CN110393702A - 含有利奈唑胺的口服干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有利奈唑胺的口服干混悬剂，由利奈唑胺和药用辅料组成，其中所述药用辅料包含稳定剂、防腐剂以及其他辅料如填充剂、助悬剂、助流剂中的一种或多种。本发明还提供了所述该口服干混悬剂的制备方法，工艺简单，成本较低，适合商业化生产。

Description

含有利奈唑胺的口服干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种利奈唑胺口服干混悬剂及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺，化学名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

利奈唑胺是恶唑烷酮类化学物中第一个获得上市许可的全新类型的抗生素，2000年，FDA批准上市销售，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SST)以及万古霉素肠球菌(VRE)感染等。

目前国内利奈唑胺市场销售的制剂，即临床上给药制剂为口服的固体片剂和静脉大输液两种剂型。这两种剂型均有缺点，如口服固体片剂，虽然携带、临床用药、患者服药顺应性比大输液方便，但由于口服片剂规格较大0.6g，加上辅料，片子接近0.9g左右，片子过大，对于儿童、老人或其他吞咽困难的患者来说，服药困难；另对7天或以上的新生儿或其他年龄段的儿童来说，临床用药须按10mg/kg每8小时或12小时的剂量给药利奈唑胺，因此，不同体重的新生儿或儿童根据体重，其服用利奈唑胺的剂量是不同的，但口服片剂过大，硬度高，分剂量困难且不准确。此外，静脉大输液对于普通患者来说，服药较不方便，需去医院或诊所进行静脉点滴，安全性隐患较口服制剂高。颗粒剂或干混悬剂适用于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。

发明专利CN102973500中提供了一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法，组分为利奈唑胺、枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、注射用水，该制剂为注射液，从处方可知其没有口服液体制剂常用辅料，比如矫味剂、甜味剂等，完全为注射剂常用辅料；其方法也为注射液的制备工艺，非口服液体制剂及其制备方法。

发明专利CN201210525618.0、CN201410401123.6、CN201510567368.0、CN201210581947.7、CN201110207573.8中均提供了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方法，所含物料均为片剂常规物料，如甘露醇、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等，其制备方法也是采用片剂的常规工艺进行制备。此类口服固体制剂仍然存在难以分剂量、分剂量后给药量不准确、片子规格大难以吞咽的缺点。

发明专利CN201210732013.3中提供了一种小儿用的冻干口腔片及其制备方法，该专利处方含利奈唑胺、甘露醇、明胶、枸橼酸钠、三氯蔗糖、碳酸氢钠等物料，此专利组合物有一定的优势，无需用水，无需咀嚼，4s钟能快速崩解。但仍存在小儿需要根据体重给予利奈唑胺难以分剂量的问题，另外发明中口腔崩解片即使在快，也需经过固体状态崩解后再分散过程而发挥药效，比起液体制剂，其崩解发挥疗效仍较慢。此外采用冷冻干燥方式制备片剂，需特殊冷冻干燥设备、工艺周期长且复杂、制造成本高，本身利奈唑胺主药规格较大，比如上市口服片剂主药规格为0.6g，原料成本高，再加上高额的制造成本，必然给患者增加经济负担。

介于大容量注射剂携带、临床用药的不方便、患者顺应性差，口服固体制剂难以分剂量或分剂量不准确的特点，因此有必要开发一种服药方便、易于分剂量且剂量准确的制剂。本发明的利奈唑胺口服干混悬剂能填补此空白，为革兰阳性(G+)球菌引起的感染患者提供一种携带便利、服药方便、易于分剂量的口服制剂。

当前国内没有利奈唑胺干混悬剂上市，现有技术中缺乏对利奈唑胺干混悬剂的研究。

发明内容

发明人研究发现，在制备利奈唑胺口服干混悬剂时，稳定剂为枸橼酸钠和枸橼酸，并且枸橼酸和枸橼酸钠的比例为1:1～1:2，防腐剂为苯甲酸钠，并且苯甲酸钠的用量为0.4％～0.6％，所得到的该产品具有颗粒美观、质量稳定、价格低廉、生产简单，并且利奈唑胺具有良好溶出行为等特点。

因此本发明首先提供了一种利奈唑胺口服干混悬剂，含有：

其中稳定剂为枸橼酸钠和枸橼酸，枸橼酸和枸橼酸钠的用量比为1:1～1:2，防腐剂为苯甲酸钠。

本发明中枸橼酸和枸橼酸钠为稳定剂，并且枸橼酸和枸橼酸钠的用量比为1:1～1:2时，制备的利奈唑胺口服干混悬剂产品稳定，同时利奈唑胺能达到快速释放，复溶后溶液的pH值在3～5，可以保证抑菌剂苯甲酸钠具有最佳的抑菌效果。

为保证利奈唑胺干混悬剂在复溶后具有良好的抑菌效果，本发明使用苯甲酸钠为防腐剂，并且苯甲酸钠的用量为0.4％～0.6％。当使用苯甲酸钠为抑菌剂后可以保证该产品复溶后保存在25℃条件下保存21天，该产品的微生物仍是可以符合要求的。

本发明人通过研究发现，当利奈唑胺粒径D(v，0.9)控制在20μm以下时，以枸橼酸和枸橼酸钠为稳定剂，苯甲酸钠为防腐剂，结合其它辅料制备利奈唑胺口服干混悬剂，产品外观良好，性状稳定，具有良好的溶出行为。

本发明人通过研究发现，当利奈唑胺粒径D(v，0.9)控制在20μm以上时，利奈唑胺干混悬剂采用123ml水复溶后，制备得到的混悬液呈现蛋花状，并且溶出过程中API漂浮在溶出杯表面，导致溶出异常。当利奈唑胺粒径D(v，0.9)控制在20μm以下时，利奈唑胺干混悬剂采用123ml水复溶后，制备得到的均一的混悬液，产品具有良好的溶出行为。

根据本发明，D(v，0.9)具有如下的含义，即当D(v，0.9)＝20μm时，表示在所描述的整个颗粒群体中，有占总体积90％的粒子的粒径小于等于20μm。

根据本发明，利奈唑胺粒径D(v，0.9)的粒径小于等于20μm。

根据本发明，利奈唑胺粒径D(v，0.9)的粒径小于等于10μm。

根据本发明所述的口服干混悬剂，其中填充剂选自氯化钠、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇或阿拉伯糖醇中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠或黄原胶中的一种或多种；矫味剂选自酸奶味香精、橙子味香精或薄荷味香精中的一种或多种；甜味剂选自糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或多种；助流剂选自微粉硅胶。

根据本发明所述的口服干混悬剂，其中填充剂选自蔗糖；助悬剂选自黄原胶；矫味剂选自酸奶味香精；甜味剂选自阿斯巴甜。

根据本发明的一个优选实施方案，所述的利奈唑胺干混悬剂含有：

其中枸橼酸和枸橼酸钠的比例为1:1～1:2

根据本发明所述的利奈唑胺口服干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将填充剂、部分助悬剂、稳定剂、甜味剂、活性成分置于湿法制粒机中进行制粒，

得到湿颗粒1；

2)将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；

3)干颗粒2、防腐剂、香精、助流剂和剩余助悬剂置于总混桶中进行混匀，得到混颗

粒3；

4)将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。

根据本发明，能够得到更加稳定，快速溶出的利奈唑胺口服干混悬剂。本发明采用湿法制粒工艺制备利奈唑胺口服干混悬剂，工艺简单，成本节约，更适合商业化生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。

实施例1：

2个处方使用不同粒径的利奈唑胺，其中：处方1使用利奈唑胺粒径D(v，90)＝18μm，处方2使用的利奈唑胺粒径D(v，90)＝28μm。

制备方法为：将蔗糖、1/3部分黄原胶、枸橼酸和枸橼酸钠、阿斯巴甜、利奈唑胺置于湿法制粒机中进行制粒，得到湿颗粒1；将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；干颗粒2、苯甲酸钠、香精、和剩余黄原胶置于总混桶中进行混匀，得到混颗粒3；将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。利奈唑胺干混悬剂每袋重量66g。

采用pH6.8(0.05M磷酸缓冲液)作为溶出介质，转速为25rpm，对处方1、处方2测定溶出曲线。所得结果见表1.

表1：

批号	3min	5min	10min	15min	20min	30min	45min	60min
									W58007	97	98	99	99	99	99	100	100
处方1	95	97	97	97	96	97	97	97
									处方2	75	78	80	83	86	87	88	90

实施例3：

利奈唑胺粒径D(v，90)＝8μm。

制备方法为：将甘露醇、1/3部分黄原胶、枸橼酸和枸橼酸钠、阿斯巴甜、利奈唑胺置于湿法制粒机中进行制粒，得到湿颗粒1；将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；干颗粒2、苯甲酸钠、香精、助流剂和剩余黄原胶置于总混桶中进行混匀，得到混颗粒3；将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。利奈唑胺干混悬剂每袋重量66g。

实施例4：

利奈唑胺粒径D(v，90)＝12μm。

制备方法为：将甘露醇、蔗糖、1/3部分黄原胶、枸橼酸和枸橼酸钠、阿斯巴甜、利奈唑胺置于湿法制粒机中进行制粒，得到湿颗粒1；将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；干颗粒2、苯甲酸钠、香精和剩余黄原胶、助流剂置于总混桶中进行混匀，得到混颗粒3；将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。利奈唑胺干混悬剂每袋重量66g。

实施例5：

利奈唑胺粒径D(v，90)＝17μm。

制备方法为：将甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、枸橼酸和枸橼酸钠、阿斯巴甜、利奈唑胺置于湿法制粒机中进行制粒，得到湿颗粒1；将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；干颗粒2、苯甲酸钠、香精、助流剂和黄原胶置于总混桶中进行混匀，得到混颗粒3；将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。利奈唑胺干混悬剂每袋重量66g。

Claims (8)

1.含有利奈唑胺的口服干混悬剂，其特征在于稳定剂为枸橼酸和枸橼酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠用量的比例为1:1～1:2；防腐剂为苯甲酸钠，并且苯甲酸钠的用量为0.4％～0.6％。

2.一种含有利奈唑胺的口服干混悬剂，包含：

其中稳定剂为枸橼酸和枸橼酸钠，两者之间的比例为1:1～1:2；防腐剂为苯甲酸钠。

3.根据权利要求2所述的口服干混悬剂，其中利奈唑胺的粒径D(v，0.9)≤20μm。

4.根据权利要求2所述的口服干混悬剂，其中利奈唑胺的粒径D(v，0.9)≤10μm。

5.根据权利要求2所述的口服干混悬剂，其中填充剂选自氯化钠、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇或阿拉伯糖醇中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠或黄原胶中的一种或多种；矫味剂选自酸奶味香精、橙子味香精或薄荷味香精中的一种或多种；甜味剂选自糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或多种；助流剂为微粉硅胶。

6.根据权利要求5所述的口服干混悬剂，其中填充剂选自蔗糖；助悬剂选自黄原胶；矫味剂选自酸奶味香精；甜味剂选自阿斯巴甜。

7.根据权利要求2所述的口服干混悬剂，包含：

其中枸橼酸和枸橼酸钠的用量比例为1:1～1:2。

8.一种如权利要求2所述的利奈唑胺口服干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将填充剂、部分助悬剂、稳定剂、甜味剂、活性成分置于湿法制粒机中进行制粒，得到湿颗粒1；

2)将湿颗粒进行湿整后加入流化床或烘箱中进行干燥，得到干颗粒2；

3)干颗粒2、防腐剂、香精和剩余助悬剂、助流剂置于总混桶中进行混匀，得到混颗粒3；

4)将混颗粒3装入玻璃瓶得到利奈唑胺口服干混悬剂。