CN100450486C - 双嘧达莫在制备抗恶性肿瘤药物中的应用 - Google Patents

双嘧达莫在制备抗恶性肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了双嘧达莫的新用途，即在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。本发明的药物除制成胶囊外，还可以制成片剂、粉剂、粒剂、口服液、注射液等多种形式。当采用胶囊、片剂、粉剂或粒剂时，所添加的辅料可为药用淀粉，糊精，β-CD及微晶纤维素中的任意一种，双嘧达莫与药用淀粉，糊精，β-CD及微晶纤维素的重量份数比分别为1∶5-15、1∶0.05-0.5、1∶0.01-0.5、1∶0.05-0.5。双嘧达莫具有毒性小、对肿瘤的疗效高、广谱抗癌的优点，对人的白血病、实体癌抑瘤率达40%-96%，临床试用总有效率达64.7%以上，在医学上将具有广阔的应用前景。

Description

双嘧达莫在制备抗恶性肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及化合物的新用途，特别是涉及双嘧达莫在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤已成为各国的常见病和多发病，其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，严重威胁到人类的健康与生存。双嘧达莫(Dipyridamole，DP)是上世纪80年代合成的一种非肿瘤治疗药物，临床上用于治疗冠心病，并作为心血管扩张剂载入中华人民共和国药典(2000年版)和美国药典(XX I-XXIII)，但因其存在所谓“冠状动脉偷窃”现象，即与肝素、香豆素类及纤维蛋白溶解药合用时可引起出血倾向，故临床上已趋不用。
DP的分子式为C24H10N8O4，其化学结构式如式I所示，分子量为504.65道尔顿，橙黄色。DP具有毒性小的特点，按2.15g/Kg或10.62g/Kg(相当临床拟用量的2814倍)的剂量给小鼠口服DP，均未出现动物急性毒性反应；再分别按175、187.5及93.75g/Kg的剂量，每日一次，给三组实验大鼠口服DP，连续给药6个月，观察并记录各项指标(包括外周血相，血液生化，肝功、肾功等主要脏器指数及组织学检查结果)，均未见异常，证明DP也无长期毒性反应。
Figure C20041008886100031
发明内容
本发明发明人的研究表明，双嘧达莫具有抗恶性肿瘤的作用，可以在制备抗恶性肿瘤的药物中得到广泛应用。
以双嘧达莫为活性成分的抗恶性肿瘤药物，需要的时候，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等。
以双嘧达莫为活性成分的抗恶性肿瘤药物除制成胶囊外，还可以制成片剂、粉剂、粒剂、口服液、注射液等多种药物形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。当采用胶囊剂型、片剂、粉剂、粒剂时，所添加的辅料可为药用淀粉，糊精，β-CD(β-环糊精)及微晶纤维素中的任意一种，双嘧达莫与药用淀粉，糊精，β-CD及微晶纤维素的重量份数比分别为1∶5-15、1∶0.05-0.5、1∶0.01-0.5、1∶0.05-0.5。
胶囊可采用铝塑封包装，每粒胶囊的重量约为225mg，其中有效成分双嘧达莫的重量约为25mg，成人口服用量一般为75-100mg/天，疗程为10至20天。
以双嘧达莫为活性成分的抗恶性肿瘤药物与目前临床上常用的抗代谢化疗药(如5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷等)相比，具有以下优点：1)毒性小，无明显不良反应；2)疗效明显，对人的肺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等抑瘤率可达40％-96％；3)具有广谱抗癌活性，对多种恶性肿瘤及白血病均有不同程度的抗癌作用，其中对白血病、肺癌、肝癌的疗效较佳，总有效率可达80％以上；4)可与抗代谢化疗药合用，以达到增效减毒的作用，并可降低化疗药的多药耐药性；5)主要用药途径为口服，用药方便、安全，在家庭及旅途中均可用药；6)其抗癌作用具有多种药理功能，包括阻断细胞核苷转运系统的核苷补救合成途径，其抗癌作用超过抗代谢化疗药的阻断核苷从头合成途径；体内诱生干扰素，其有效量明显低于其它低分子干扰素诱导剂；诱导肿瘤细胞分化，降低其恶性表型及标志酶活性，阻滞细胞进入S期而不损伤DNA链；逆转肿瘤细胞对多种药的耐药性，增强对化疗药的敏感性；增强NK细胞和LAK细胞的活力，提高机体免疫的功能等。以上这些性能均显示出双嘧达莫在抗癌作用中的独特之处，在医学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明胶囊剂型抗肿瘤药物的制备工艺流程图
具体实施方式
实施例1、辅料、制粒条件及包装材料对DP的影响
1、辅料选择
主要成分DP在胶囊剂中的含量很少，因而需用辅料充填，本试验将β-CD、药用淀粉、糊精及微晶纤维素分别与DP混合，在强光(4900LX)、高温(60℃)、高湿(湿度为92％)的条件下，考察上述辅料对DP的影响，具体步骤如下：
每次称取DP2.5g，分别与上述四种辅料各22.5g混匀，每份共计25g，再将其分成三小份，分别放入光照箱(4900LX)、恒温箱(60℃)和含有饱和KNO3溶液的干燥器中(湿度为92％)进行加速破坏，同时放入DP原料(对照)，测定DP含量，试验结果如表1所示：
表1辅料对DP影响的试验结果
  条件   检测项   淀粉   糊精   微晶纤维素   β-CD   DP原料
  原始   外观   橙红色   橙红色   橙红色   橙红色   黄色
  DP含量(％)   9.55   9.73   9.64   9.79   100
  加热(60℃)   外观   橙黄色   橙黄色   橙黄色   橙黄色   黄色
  (第三天)   DP含量(％)   9.63   9.50   9.60   9.84   100.29
  强光照射(4900LX) 外观 橙红色 橙红色 橙红色 橙红色 黄色
  (第三天)   DP含量(％)   9.58   9.76   9.68   9.83   100.48
  高湿(RT92％)   外观   橙红色   橙红色   橙红色   橙红色   黄色
  (第三天)   DP含量(％)   9.83   9.71   9.57   9.80   99.47
通过加速破坏试验，表明所选用辅料对DP本身的变化无明显的保护作用，说明要使药物稳定，需采取避光、隔绝空气及冷藏条件。
2、干压制粒条件的确定
以DP为活性成分的胶囊型药物的制备工艺是采用干法直接压制成粒。影响干压制粒质量的因素很多，包括辅料种类、含水量及工作压力等。本实验选择淀粉和β-CD两种辅料，在不同含水量和压力条件下制成颗粒，并对其颗粒的密度、流动性等进行测试，以水为介质测定颗粒的崩解度，结果如表2所示：
表2以水为介质测定颗粒的密度、流动性及崩解度试验结果
Figure C20041008886100051
结果表明，β-CD的压塑性好，在同样的压力和水分条件下，颗粒较紧密，淀粉在压力50Kg/cm2，水分在5％-6％的条件下，其密度与流动性均较好，二者所制得颗粒的崩解度无明显差异。
3、药品包装对其稳定性的影响
由于DP对温度、空气湿度及光照条件均较敏感，因而采取密闭、隔绝空气和避光的措施是保证药物疗效的重要因素。本实验采用干法用β-CD和淀粉填充胶囊，塑铝膜，包装成袋，将其分别置于温度为60℃和40℃下，湿度为92％的两种环境中，以未包装的相同的胶囊为对照，进行加速破坏实验，结果如表3所示：
表3药品包装对DP稳定性的影响
Figure C20041008886100061
结果表明，包装材料可大大降低药物的降解速度，起到对药物很好的保护作用。两种辅料(淀粉、β-CD)作为DP的填充剂对DP的影响无明显差异。但因β-CD的价格相对昂贵，因而本发明下述实施例中选用淀粉为本发明应用的辅料。
实施例2、DP胶囊剂的制备
1、胶囊剂的配方：DP 25g，淀粉200g；
制成1000粒胶囊，每粒重225mg，每粒含DP11.1％；
2、如图1所示，本发明制备抗肿瘤DP胶囊的具体步骤如下：
1)将淀粉于80℃-90℃下干燥至含水量为3％-5％，备用；
2)取双嘧达莫与干燥后的淀粉混合，充分搅拌，至混合药粉为橙黄色，取出；
3)用干法制粒；
4)填充胶囊，抛光；
5)用双铝进行外包装即可。
实施例3、DP的抗肿瘤实验
1、体外细胞实验
选用人肺癌(A549)、人肝癌(BEL-7402)、人胃癌(BCK-823)及人白血病(HL60)四种瘤株，喃氟啶(T-207)为阳性对照药，检测不同计量的DP对体外肿瘤细胞的抑制作用。实验时，用0.1N HCl溶解DP，再用HK液(原料采购自北京化工厂)稀释至所需的培养体系中药物终浓度分别为0、20、40、80μg/ml，T-207的终浓度分别为0.3、0.6、1.2μg/ml，空白对照组不加药，将容积为30ml的方瓶中接种约1000个左右细胞，37℃培养24h后加药，再培养7-8天，取样，用结晶紫染液染色，统计含50个以上细胞团的克隆数，按下式分别计算其克隆形成率(％)及抑制率(％)，实验结果如表4所示：
Figure C20041008886100071
Figure C20041008886100072
表4不同剂量的DP对瘤株的抑制率试验结果
Figure C20041008886100073
结果表明，DP在实验浓度范围内，对四株人癌细胞均有较好的抑制作用，在相同浓度下，对各瘤株的抑制率并无明显差异(ρ＞0.05)，且高于阳性对照药喃氟啶对瘤株的抑制率(除大剂量对BCK-823瘤株的抑制率)。
2、荷瘤裸鼠试验
选用Balb/c荷瘤裸鼠试验模型，每批70只，分成空白对照组、阳性药对照组(T-20710.0mg/ml)及DP三个剂量组(20、80、200mg/Kg)，同批试验同一性别，体重20g左右，在无菌条件下饲养，每次接种瘤细胞数为106-107个/只，皮下注射7-8天长出瘤块，选择肿瘤块直径大于1cm的裸鼠试验，每日按上述剂量给药一次，连续给药30天，平行做三次试验，观察试验动物的体重、食欲、一般活动情况，活杀后测量瘤重及直径，各主要脏器(包括心、肝、肾、脾、胃等)的重量、脏器指数及其组织病理学等指标，实验结果如表5-6所示：
表5三批荷瘤裸鼠试验的抑瘤率统计
Figure C20041008886100074
Figure C20041008886100081
表6对A2780荷瘤裸鼠瘤体直径及病理学检查结果
Figure C20041008886100082
注：肿瘤结节直径若小于1cm，则表明瘤体明显缩小；无结节表明瘤体消退情况。
上述动物试验结果表明：DP对A549，BCK-823，A2780三种人癌均有较好的抑瘤效果。其中对A549的瘤体缩小率及抑瘤率较高，接近于T-207阳性对照药水平(83％-88.6％)，但各剂量组间无明显差异；对BCK-823瘤株，除20mg/Kg剂量组的肿瘤缩小率(7.22％)和抑瘤率(27.7％)较低外，其余两个剂量组的上述两项指标均随剂量的增大而增高，并超过T-207阳性对照组的水平(38.5％-56.2％)；对A2780获得了同样的效果：随用药剂量的增大，肿瘤缩小率和抑瘤率增高，相当于T-207水平(37.4％-55.8％)。A2780荷瘤裸鼠脏器病理学检查结果表明，空白对照组瘤体直径均超过1cm，未见瘤体消退现象，而T-207和DP组的瘤体直径普遍小于1cm，T-207及DP剂量组分别有1只动物和2只动物未见瘤块，而且空白对照组有5只动物的癌细胞有肌肉侵润现象，T-207及DP各组个有2只动物的癌细胞有肌肉侵润现象，但除DP的高剂量组有1只动物的发生癌细胞的脏器转移外，其余均未见癌细胞发生脏器转移，说明DP可有效防止癌细胞的扩散。
3、毒理、毒性试验
1)一般药理试验
采用猫和大鼠试验模型(购自军事医学科学院)，用猫(24只，雌、雄各半，体重2.4-3.7Kg，分为4组，每组6只，用药剂量分别为30、60、120mg/Kg)试验，观察DP对血压、呼吸频率、心率等影响；用鼠(40只，雌、雄各半，体重18-20g，分为4组，每组10只，用药剂量分别为60、120、240mg/Kg)试验，观察DP对大鼠自主活动情况的影响。试验结果表明，DP的三个剂量组对猫的血压、呼吸频率与幅度、心率、心律均无明显影响，对大鼠的自主活动次数也无明显影响。
2)DP的急性毒性试验
采用小鼠试验模型(购自军事医学科学院)，昆明种小鼠(40只，分为空白对照组和DP组，每组各20只)，一次最大灌胃口服给药量10.63g/Kg，相当于临床拟用量(3.75mg/Kg)的2834倍，观察28天，包括小鼠体重增减率、活动情况及死亡情况，试验结果如表7所示：
表7DP对小鼠的急性毒性试验结果
Figure C20041008886100091
试验结果表明，一次灌胃口服最大给药量10.63g/Kg，相当于临床给药量的2834倍，但试验动物均未发生急性毒性反应，仅见雄性小鼠体重的增长率高于雌性小鼠，说明DP的毒性很小。
3)长期毒性试验
采用大鼠试验模型，SPF级Wistar大鼠(购自军事医学科学院，176只，体重90-100g)，分为空白对照组及DP三个剂量组(93.75、187.5及375mg/Kg)，共四组，每组44只大鼠，空白对照组给予同剂量的生理盐水，每日灌胃给药一次，连服6个月，观察指标包括试验动物的一般生理指标及外周血相、血液生化、肝功、肾功等主要脏器器官指数及组织病理学检查检查等的变化，试验结果表明，大鼠口服不同剂量(93.75、187.5及375mg/Kg)的DP，分别为临床用药量的25、50及100倍，连续给药6个月，未见各项指标异常，不同剂量组间也无明显差异(ρ＞0.05)，说明长期服用DP是安全的，无毒性的累积效应。
实施例4、DP胶囊剂的临床试验
对已确诊为中晚期的癌症患者服用实施例2制备的DP胶囊剂后进行初步临床观察，包括疗效及不良反应等，先后对肺癌(各型)、肝癌、胃癌、肠癌、白血病、卵巢癌、淋巴癌、鼻咽癌等10多种340例恶性肿瘤患者进行观察，对其中记录资料较完整的204例病例进行初步分析，结果如表8所示：
表8DP胶囊剂的临床试验结果
注：根据国际通用标准：CR为完全缓解，PR为部分缓解，NC为无变化，PD为增大。
试验结果表明，DP对多种癌症均有较好的疗效，其中对白血病及卵巢癌的疗效尤为突出，其余病证的疗效均在同一水平上，总有效率达64.7％以上，且未见明显不良反应，仅见服药后—过性胃部不适。

Claims (6)

1、双嘧达莫在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，所述恶性肿瘤为白血病、卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌或肠癌。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为胶囊、片剂、粉剂、粒剂、口服液或注射液。
3、根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述胶囊剂、片剂、粉剂或粒剂中添加有药用淀粉，双嘧达莫与药用淀粉的重量份数比为1∶5-15。
4、根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述胶囊剂、片剂、粉剂或粒剂中添加有糊精，双嘧达莫与糊精的重量份数比为1∶0.05-0.5。
5、根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述胶囊剂、片剂、粉剂或粒剂中添加有β-CD，双嘧达莫与β-CD的重量份数比为1∶0.01-0.5。
6、根据权利要求2或3或4或5所述的应用，其特征在于：所述药物采用铝塑封包装。
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潘生丁的新用途. 刘小宁.成都医药，第20卷第1期. 1994
潘生丁的新用途. 刘小宁.成都医药，第20卷第1期. 1994 *

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