CN102198150B

CN102198150B - 双活性成分抗肿瘤药物及其应用

Info

Publication number: CN102198150B
Application number: CN 201010133858
Authority: CN
Inventors: 刘秀均; 甄永苏; 郑艳波; 李毅; 吴淑英
Original assignee: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL CO Ltd; Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Current assignee: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL CO Ltd; Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2030-03-26
Also published as: CN102198150A

Abstract

本发明公开了一种双活性成分抗肿瘤药物及其应用，所述抗肿瘤药物包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；所述第一活性成分为A、B或C中的两种以上；所述A包括双嘧达莫、双嘧达莫在药学上可接受的衍生物或双嘧达莫在药学上可接受的类似物或其药学上可接受的盐；所述B包括乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或乌苯美司在药学上可接受的类似物或其药学上可接受的盐；所述C包括地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或地塞米松在药学上可接受的类似物；所述第二活性成分包括紫杉醇、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨或酪氨酸激酶抑制剂。本发明的抗肿瘤药物组合，作用于多靶点、多通路；抗肿瘤效果明确显著。

Description

双活性成分抗肿瘤药物及其应用

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的药物，尤其涉及一种包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的药物与抗肿瘤化疗药物的抗肿瘤药物。

背景技术

目前临床应用的抗肿瘤药物，其毒性是困扰肿瘤化疗的一个突出问题。寻找自身低毒，作用于肿瘤微环境的特定环节或分子靶点，以提高抗肿瘤效果或降低其毒性，成为研究抗肿瘤药物的一个新途径，也是临床治疗肿瘤的迫切需要。

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见病。当今世界，人们对抗肿瘤药物的需求迫切。据2007的资料，全球新诊断的癌症患者1200万人，因癌症死亡760万人。据2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成的资料表明：恶性肿瘤在我国城市和农村的死亡原因构成分别为28.5％和24.8％，均居于死亡原因的第一位.WHO资料表明：癌症是主要的导致死亡的疾病，癌症患者将持续增加。癌症作为死亡原因，于2008占13.8％，2015将占15.2％，2030将占17.6％。抗肿瘤药物则是销售额增长最快的药物，近几年在10类药物中其增长率居第一位，预计2010年将达到600亿美元。癌症治疗受到更大关注，将进一步推动抗肿瘤药物研发。

当今中国社会抗肿瘤新药研发面临较好的机遇：生物医药科学的发展，为研制新型抗肿瘤药物提供重要的理论基础与技术支持；医疗卫生事业的发展，对治疗重大疾病药物提出更高的要求；国内和国际市场的持续增长需求，可能带来巨大的经济效益；国家设立“重大新药创制”重大专项，将大大促进我国新药研究与开发。

目前研制抗肿瘤新药的策略包括二方面：1.作用于肿瘤细胞的药物：主要通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞分化起作用。2.调节肿瘤微环境的药物：主要通过以下几个方面起作用：(1)抑制肿瘤血管新生成或干扰肿瘤血管网络；(2)调节肿瘤内浸润的免疫细胞及相关细胞因子；(3)调节生长因子分泌与生长因子受体表达；(4)抑制特定酶的分泌与调节相应抑制因子；(5)干扰肿瘤细胞内与细胞外的物质传输、摄取与外排。

双嘧达莫(Dipyridamole，DPM)及其药学上可接受的衍生物或类似物如单哌潘生丁(mopidamole)、BIBW22BS、RA25或其药学上可接受的盐，为非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成的作用。双嘧达莫还具有抑制血小板凝聚，预防血栓形成的作用。

双嘧达莫化学名为：2，2′，2″，2″′-[(4，-二哌啶基嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，6-二基)双次氮基]-四乙醇，分子式为C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量为504.63，化学结构式如下所示：

双嘧达莫是一种有效的核苷转运抑制剂，通过阻断平衡型核苷转运蛋白hENT1(NatMed，1997，3：89-93)和hENT2(Biochem.J，1997，328：739-43)而抑制核苷转运。核苷酸是构成DNA和RNA大分子的亚单位，控制核苷酸的生物合成可影响细胞增殖。核苷酸的生物合成有两条途径，即从头合成和核苷补救。目前用于肿瘤化疗的抗代谢药可抑制“从头合成”，但不能阻断“核苷补救”。因此，控制“核苷补救”途径在肿瘤化疗中具有重要意义。核苷转运是指细胞外核苷通过细胞膜进入细胞内的过程，是“核苷补救”的第一步。抑制核苷转运将可能阻断“核苷补救”。本研究组的研究首次证明：双嘧达莫作为核苷转运抑制剂可增强抗代谢药acivicin对肿瘤细胞的杀伤作用。阻断核苷合成的补救途径是抗肿瘤药物的策略之一，能对抗外源性核苷对于抗代谢类药的抵消作用。

肿瘤治疗方面，双嘧达莫能够增强多种抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿霉素、依托泊苷、长春花碱、顺铂等的细胞毒活性。分子机理研究表明双嘧达莫一方面通过抑制“核苷补救”途径增强核苷类药物的抗癌效果；另一方面，双嘧达莫通过抑制P糖蛋白的活性，增加了P糖蛋白依赖的药物在细胞内的积累，从而增强了抗肿瘤药物的生物活性(Cancer Res，1993，53：1974-7)。

乌苯美司(Ubenimex，Bestatin，BEN)及其药学上可接受的衍生物或类似物包括AHPA-Val、Bestatin Hydrochloride等。乌苯美司是1976年由日本学者Umezawa等从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivoreticuli)的发酵液中分离得到的小分子二肽化合物，能竞争性抑制多种氨肽酶活性，通过促进机体的免疫功能和直接作用于肿瘤组织而发挥双重抗肿瘤作用。1987年，作为具有免疫调节功能的抗癌新药在日本上市。

乌苯美司化学名为：N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，分子式为C₁₆H₂₄N₂O₄，分子量为308.38，结构式为：

乌苯美司显示出多方面的免疫活性，不仅能够增强淋巴细胞的功能，而且能够激活单核巨噬细胞，使NK细胞的杀伤活力增强。分子机理研究表明其作用靶点是位于免疫细胞表面的亮氨酸氨肽酶(Leu-AP)及氨肽酶B(AP-B)，这两种酶可以催化底物氨基端的裂解，使抗原分子灭活。乌苯美司通过与酶活性中心的锌离子螯合，抑制了氨肽酶的活性。由于具有免疫增强功能，乌苯美司常用于肿瘤化疗、放疗及手术后的辅助治疗，可配合化疗、放疗及联合用于白血病、多发性骨髓瘤以及肺癌、乳腺癌等实体瘤的治疗。

乌苯美司还能通过直接作用于肿瘤组织而发挥抗肿瘤活性。氨肽酶N(CD13)在肿瘤新生血管内皮细胞高表达，通过降解细胞外基质、促进内皮细胞的侵袭及调节某些生长因子和细胞因子的活性，促进肿瘤血管的形成(Int J Cancer，1993，54：137-43)。某些肿瘤细胞如人纤维肉瘤HT-1080细胞氨肽酶N也呈现高表达，与肿瘤细胞的侵袭转移密切相关(Int J Cancer，1993，54：137-43)。乌苯美司能够抑制氨肽酶N的活性，从而有效的抑制肿瘤血管的形成及预防肿瘤细胞的转移。此外，乌苯美司还能够直接诱导肿瘤细胞的凋亡(Biomed Pharmacother.1996；50：283-9)，从而发挥抗肿瘤作用。

糖皮质激素，如地塞米松(Dexamethason，DEX)及其药学上可接受的衍生物或类似物，如醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸钠、氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、倍他米松等具有消炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克等药理作用。至今，上市的地塞米松衍生物已达12种以上。地塞米松广泛应用于多种疾病的治疗，如自身免疫性疾病、过敏、炎症、哮喘及皮肤科、眼科疾病等。

地塞米松化学名为：9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基(11β，16α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，分子式为C₂₂H₂₉FO₅，分子量为392.46，结构式如下图所示：

糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。分子药理学研究表明，地塞米松主要通过细胞内的糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor，GR)发挥作用。激素与受体的结合导致分子伴侣(如hsp90)从GR解离，GR活化；活化的GR进入核内，通过与糖皮质激素应答元件或其他转录因子如NF-kB相互作用调节基因的转录。糖皮质激素-受体复合物位于炎症调节网络的顶端，能够抑制多条炎症通路。以前列腺素的合成为例，糖皮质激素通过诱导和激活Annexin I，诱导MKP-1以及抑制COX-2的转录，抑制前列腺素的合成，控制炎症反应。近来的研究表明糖皮质激素-受体复合物还能通过非转录途径快速的调节炎症反应(Nat Med，2002，8：473-9)。肿瘤与炎症关系密切，炎症的发生促进了肿瘤的发生发展。地塞米松通过多条通路控制炎症反应，抑制肿瘤的发展。

地塞米松还能够抑制肿瘤血管的生成，Yano A等运用前列腺癌进行的研究显示地塞米松能够抑制肿瘤血管(Clin Cancer Res，2006，12：3003-9)及淋巴管的生成(Clin Cancer Res，2006，12：6012-7)，Wilson C等的研究显示地塞米松能够增强多西紫杉醇抗肿瘤血管生成的活性(Br J Cancer，2008，99：2054-64)。

在肿瘤治疗方面，地塞米松可减轻癌症患者化疗时的某些副作用，减轻化疗后的恶心呕吐症状。地塞米松也常用于一些恶性血液病的治疗，有方案将地塞米松与沙利度胺(thalidomide)联合(thal/dex)用于新确诊的多发性骨髓瘤的治疗(M.D.Anderson Cancer Center)，也有方案将地塞米松与环磷酰胺、长春新碱和阿霉素联合(Hyper-CVAD)用于难治复发性急性淋巴细胞白血病的治疗(M.D.Anderson Cancer Center)。脑肿瘤治疗方面，地塞米松常用来抑制肿瘤相关的血管的通透性，以减轻水肿的发展。

试验证明，单独使用上述药物，对于肿瘤治疗的效果还不十分理想，因此，如何选择合适的药物，联合使用，以提高治疗肿瘤的效果，是本领域一个重要的研究课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种双活性成分抗肿瘤药物及其应用，以克服现有技术存在的缺陷，以满足临床应用的需要。

本发明所述的双活性成分抗肿瘤药物，包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；

术语“独立”，指的是，两个活性成分单独存在，相互不混合，仅仅是联合使用。

所述第一活性成分为A、B或C中的两种以上；

所述A包括双嘧达莫、双嘧达莫在药学上可接受的衍生物或双嘧达莫在药学上可接受的类似物，所述双嘧达莫在药学上可接受的衍生物包括单哌潘生丁(mopidamole)、BIBW22BS或RA25等或双嘧达莫药学上可接受的盐等；

所述B包括乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或乌苯美司在药学上可接受的类似物或其药学上可接受的盐，所述乌苯美司在药学上可接受的衍生物包括AHPA-Val、或Bestatin Hydrochloride等；

所述C包括地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物或地塞米松在药学上可接受的类似物，所述地塞米松在药学上可接受的衍生物或类似物如醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸钠、氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、倍他米松等糖皮质激素；

所述第二活性成分包括但不限于紫杉醇、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨或酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼等；

第一活性成分和第二活性成分的重量比为：

第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.001～1；

优选的为：第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.01～1；

特别优选的为：第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.02～0.5；

优选的，所述第一活性成分含有A和B，重量比为：A∶B＝0.001～200∶1；

特别优选的为：A∶B＝0.025～22.5∶1；

优选的，所述第一活性成分，含有B和C，重量比为：B∶C＝0.001～3000∶1；

特别优选的为：B∶C＝0.5～450∶1；

优选的，所述第一活性成分，含有A和C，优选的重量比为：A∶C＝1∶0.00001～100；

特别优选的为：A∶C＝1∶0.0005～0.05；

进一步优选的，所述第一活性成分含有A、B和C，重量比为：A∶B∶C＝1∶0.00001～32000∶0.00001～1600；

特别优选的为：A∶B∶C＝1∶0.001～1000∶0.0001～10；

最优选的重量比为：A∶B∶C＝50～150∶20∶1；

最优选的重量比为：A∶B∶C＝100∶10～40∶1；

最优选的重量比为：A∶B∶C＝200∶40∶1～3；

最优选的重量比为：A∶B∶C＝100～400∶20～80∶1～3；

所述第一活性成分的制备方法，为常规的物理混合的方法；

动物试验证明，本发明的双活性成分抗肿瘤药物，在动物体内具有显著的抗肿瘤活性，三者显示出协同增效作用，且系统毒性低，可望成为一种具有抗肿瘤活性的新药物，所述的肿瘤，包括但不限于肝癌、鳞癌或肺癌等。

本发明的双活性成分抗肿瘤药物，可以以组合物的形式，分别将含有第一活性成分的组合物和含有第二活性的组合物，通过口服或口服加注射的方式施加于需要治疗的患者，以双活性成分抗肿瘤药物的总量计，剂量一般为100～500mg/人/天，具体可根据患者的年龄、体重、病情等，由医师决定。

所述组合物，包括治疗有效量的所述的抗肿瘤药物和医学上可接受的载体；

优选的，所述组合物中，所述抗肿瘤药物的重量含量为0.5～99.9％；

所述医学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂，如淀粉、蔗糖等，粘合剂，如纤维素衍生物明胶、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉等。

本发明的优点与积极效果在于：本发明涉及的抗肿瘤药物组合的特点是作用于多靶点、多通路；抗肿瘤效果明确显著，迄今尚未见有国内外的相关报道。

本发明的双活性成分抗肿瘤药物，主要通过作用于肿瘤微环境达到有效治疗肿瘤的目的。调节肿瘤微环境药物的特点是作用于多靶点、多通路；由细胞毒类药物引起的毒副作用可望减轻。体内外实验以及病理组织学方法研究结果表明，包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的二种或三种成分的药物组合具有显著的抗肿瘤活性，且系统毒性低，可望成为一种具有抗肿瘤活性的新药物。此组合物与抗肿瘤化疗药物联合能够明显增强抗肿瘤化疗药物对肿瘤生长的抑制作用，且作用持久，对生存时间也较抗肿瘤化疗药物有明显的延长。

附图说明

图1双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松与吉非替尼合用对裸鼠移植人鳞癌A431的肿瘤生长抑制作用。

图2双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松与吉西他滨合用对裸鼠移植人肺癌PG的肿瘤生长抑制作用。

具体实施方式

以下所列实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例中，各个药物的简称分别为：双嘧达莫(DPM)，乌苯美司(BEN)，地塞米松(DEX)，紫杉醇(Taxol)，阿霉素(ADM)，顺铂(DDP)，丝裂霉素(MMC)，氟尿嘧啶(5-FU)。

实施例1

配方：双嘧达莫分别为1mg、5mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg或1600mg，乌苯美司分别为1mg、10mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1600mg或3200mg，将双嘧达莫和乌苯美司搅拌混合，即可。

实施例2

配方：双嘧达莫分别为1mg、5mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg或1600mg，地塞米松分别为0.1mg、1mg、10mg、20mg、40mg、80mg或160mg。将双嘧达莫和地塞米松搅拌混合，即可。

实施例3

配方：乌苯美司分别为1mg、10mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1600mg或3200mg，地塞米松分别为0.1mg、1mg、10mg、20mg、40mg、80mg或160mg。将乌苯美司和地塞米松搅拌混合，即可。

实施例4

配方：双嘧达莫分别为1mg、5mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg或1600mg，乌苯美司分别为1mg、10mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1600mg或3200mg，地塞米松分别为0.1mg、1mg、10mg、20mg、40mg、80mg或160mg，将三种药物搅拌混合，即可。

实施例5

包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与化疗药物合用的体内抗肿瘤活性研究——对小鼠肿瘤生长的抑制作用。

1材料与方法

1.1药品与试剂：双嘧达莫：标准品，购自中国药品生物制品检定所；乌苯美司：原料药，浙江普洛康裕制药有限公司惠赠；地塞米松：标准品，购自中国药品生物制品检定所；双嘧达莫片：山西亚宝药业集团股份有限公司生产；醋酸地塞米松片：天津力生制药股份有限公司生产；乌苯美司(百士欣)胶囊：浙江普洛康裕制药有限公司生产；紫杉醇：北京协和药厂生产；阿霉素(多柔比星)：浙江海正药业股份有限公司生产；顺铂：齐鲁制药有限公司生产；丝裂霉素：日本协和发酵工业株式会社生产；氟尿嘧啶(5-FU)：上海旭东海普药业有限公司生产；小鼠肝癌H₂₂细胞以腹水形式在昆明小鼠体内传代。

1.2动物：昆明小鼠(清洁II级)为雌性，6～8周龄，体重18～22g，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证编号SCXK(军)2007-004。

1.3实验方法

1.3.1根据剂量初筛结果，设计动物实验治疗的给药方式和剂量。取体重为18-22g的昆明种小鼠，随机分组，每组10只。取小鼠肝癌H₂₂腹水，以生理盐水稀释成细胞数为7.5×10⁶个/ml的悬液，0.2ml/只，接种于小鼠腋窝皮下。接种肿瘤后第3天开始治疗，对照组给予生理盐水，其余各组分别给予相应实施例中的药物，给药方法如下：第一活性成分(双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松两种以上)每天口服给药共10次，第二活性成分如紫杉醇(Taxol)，阿霉素(ADM)，顺铂(DDP)，丝裂霉素(MMC)，氟尿嘧啶(5-FU)等口服或注射给药。短期观察的实验于第14天处死小鼠称体重，分离肿瘤称瘤重，计算抑制率。

1.3.2长期观察的实验期间，每周测量2次肿瘤的长径a和短径b，并记录动物体重。以公式V＝ab²/2计算瘤体积，绘制肿瘤生长曲线，计算抑瘤率，采用Student’s t检验比较组间差异。观察动物死亡情况，绘制动物生存曲线，并以Kaplan-Meier法求出中位生存时间。

2.结果：结果见表1～3。

2.1包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与化疗药合用用于治疗小鼠肝癌H₂₂，接种肿瘤后第3天开始每天给药共10次，第14天处死小鼠，分离肿瘤称瘤重，计算抑制率。实验结果表明：组合物与化疗药合用对小鼠肝癌H₂₂肿瘤生长有明显抑制作用。结果见表1。

表1包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与化疗药物合用对小鼠肝癌H₂₂肿瘤生长抑制作用

注：与对照组比较*P＜0.01；与DPM+BEN+DEX比较△P＜0.01；与相应的化疗药比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

2.2长期观察包含双嘧达莫、乌苯美司及地塞米松的二种或三种成分的抗肿瘤药物组合物与化疗药物合用对小鼠肝癌H₂₂的生长抑制作用。小鼠接种肝癌H₂₂后72h给药，每天一次，共10次，观察肿瘤生长情况以及动物生存时间。实验结果表明：组合物与化疗药物合用对小鼠肝癌H₂₂有非常显著的抑瘤作用并可明显延长荷肝癌H₂₂的小鼠平均生存时间，此作用比单独使用组合物以及化疗药物都强。结果见表2、表3。

表2包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与5FU联合对小鼠肝癌H₂₂的肿瘤生长抑制作用(13d)

与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与相对应的DPM+DEX比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与相对应的DPM+BEN比较▲P＜0.01；与相对应的BEN+DEX比较☆P＜0.01；与相对应的DPM+BEN+DEX比较★P＜0.01；与相对应的5FU比较◇P＜0.05，◇◇P＜0.01。

表3包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与5FU联合对荷肝癌H₂₂的小鼠生存时间的影响

与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与相对应的DPM+DEX比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与相对应的DPM+BEN比较▲P＜0.01；与相对应的BEN+DEX比较☆P＜0.01；与相对应的DPM+BEN+DEX比较★P＜0.05；与相对应的5FU比较◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。

实施例6

包含双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物与化疗药物合用的体内抗肿瘤活性研究——对裸鼠移植的人肿瘤的生长抑制作用。

1材料与方法

1.1药品与试剂：双嘧达莫：标准品，购自中国药品生物制品检定所；乌苯美司：原料药，浙江普洛康裕制药有限公司惠赠；地塞米松：标准品，购自中国药品生物制品检定所；双嘧达莫片：山西亚宝药业集团股份有限公司生产；醋酸地塞米松片：天津力生制药股份有限公司生产；乌苯美司(百士欣)胶囊：浙江普洛康裕制药有限公司生产；吉西他滨：法国礼来有限公司生产；吉非替尼：阿斯利康制药有限公司生产；人肝癌BEL-7402，人鳞癌A431，人肺癌PG细胞，常规体外细胞培养。

1.2动物：NIH nu/nu裸小鼠为雌性，6～8周龄，体重18～22g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号SCXK(京)2006-0009。

1.3实验方法：取体外培养的人肿瘤细胞，接种于NIH nu/nu裸小鼠一侧腋窝皮下，传2-3代后，取腋下传代肿瘤，切成1.5mm³左右的小块，接种于裸小鼠一侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100～300mm³后根据肿瘤大小随机分组，并开始给药，每天一次共10次。对照组给予生理盐水，其余各组分别给予相应实施例中的药物，给药方法如下：双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松的抗肿瘤药物组合物口服给药，吉非替尼口服给药，吉西他滨注射给药。每周测量2次肿瘤的长径a和短径b，并记录动物体重。以公式V＝ab²/2计算瘤体积，绘制肿瘤生长曲线，计算抑瘤率。

2.结果：

结果见表4～5。图1～2。

2.1双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松组合物与吉非替尼合用用于治疗裸鼠移植的人鳞癌A431，实验结果表明：组合物与吉非替尼合用对裸鼠移植的人鳞癌A431肿瘤生长有非常显著抑制作用，且呈明显的量效关系，此作用比单独使用组合物以及吉非替尼都强。而且作用持久，对实验动物体重无影响。结果见表4，图1。

表4双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松组合物与吉非替尼合用对裸鼠移植人鳞癌A431的生长抑制作用(17d)

接种7d给药，每天给药一次，共10次。N＝6，观察至35天时各组动物未有死亡。与对照组比较*P＜0.01，与DPM+BEN+DEX比较△P＜0.01；与吉非替尼比较▲P＜0.05；

2.2双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松组合物与吉西他滨合用用于治疗裸鼠移植的人肺癌PG，实验结果表明：组合物与吉西他滨合用对裸鼠移植的人肺癌PG肿瘤生长有非常显著抑制作用，且呈明显的量效关系，此作用比单独使用组合物以及吉西他滨都强。而且作用持久，对实验动物体重无影响。结果见表5，图2。

表5双嘧达莫、乌苯美司与地塞米松组合物与吉西他滨合用对裸鼠移植人肺癌PG的肿瘤生长抑制作用(17d)

接种7d给药，DPM+BEN+DEX组合物每天给药一次，共10次，吉西他滨分别于第7，10，13天给药共3次。N＝6，观察至35天时各组动物未有死亡。与对照组比较*P＜0.01，与DPM+BEN+DEX比较△P＜0.05；与吉西他滨比较▲P＜0.01。

Claims

1.双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；

所述第一活性成分为A、B和C；

所述A包括双嘧达莫、双嘧达莫在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐；

所述B包括乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐；

所述C包括地塞米松、地塞米松在药学上可接受的衍生物；

重量比为：A∶B∶C＝1∶0.00001～32000∶0.00001～1600；

所述第二活性成分为紫杉醇、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨或酪氨酸激酶抑制剂；

所述双嘧达莫在药学上可接受的衍生物选自单哌潘生丁(mopidamole)、BIBW22BS或RA25，所述乌苯美司在药学上可接受的衍生物选自AHPA-Val、BestatinHydrochloride，所述地塞米松在药学上可接受的衍生物为醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸钠、氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松或倍他米松；

第一活性成分和第二活性成分的重量比为：第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.001～1。

2.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.01～1。

3.根据权利要求2所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，第一活性成分∶第二活性成分＝1∶0.02～0.5。

4.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B∶C＝1∶0.001～1000∶0.0001～10。

5.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B∶C＝50～150∶20∶1。

6.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B∶C＝100∶10～40∶1。

7.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B∶C＝200∶40∶1～3。

8.根据权利要求1所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B∶C＝100～400∶20～80∶1～3。

9.双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，包括独立的第一活性成分和独立的第二活性成分；所述第一活性成分含有A和B，所述A为双嘧达莫、双嘧达莫在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，所述B为乌苯美司、乌苯美司在药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，重量比为：A∶B＝0.001～200∶1；

所述双嘧达莫在药学上可接受的衍生物选自单哌潘生丁(mopidamole)、BIBW22BS或RA25；

所述乌苯美司在药学上可接受的衍生物选自AHPA-Val、Bestatin Hydrochloride；

10.根据权利要求9所述的双活性成分抗肿瘤药物，其特征在于，重量比为：A∶B＝0.025～22.5∶1。

11.根据权利要求1～10任一项所述的双活性成分抗肿瘤药物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、鳞癌或肺癌。