CN101342143A - 抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺 - Google Patents

Abstract

一种应用于化学药制剂领域中的抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺，它的产品制备工艺是，精密称取处方量的多西他赛20－25克，加入无水乙醇2000－3000毫升，搅拌使其完全溶解，加入处方量经灭菌的聚三梨酯80500－800毫升，搅拌混合至澄清，无菌条件下，采用微孔滤膜和除菌除热源过滤器的两次过滤法，确保无菌无热源，然后定量分装于西林瓶中，在线半压盖，规定的温度、真空度、时间下真空干燥，除去乙醇后，密塞，轧盖。该工艺彻底除菌、除热源制备工艺流程比较简便，制作成本较低，患者易于接受，解决患者痛苦，疗效明显，用药安全可靠。

Description

抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺

技术领域：

本发明涉及化学药制剂领域中的一种抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺。

背景技术：

在第18届国际抗癌症联盟大会上，世界卫生组织发表的一项研究报告表明，全球癌症状况将日益严重，今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。为应对上述严峻形势，报告呼吁各国制订反癌症的全国计划和具体实施方案，并特别强调对癌症预防、早期检查和早期治疗的重要意义。报告说，各国如能充分利用全球现有的知识和技术，尽可能实施最佳手段对癌症进行预防和治疗，每年可挽救数百万，甚至近千万癌症患者的生命。全人类与癌症的斗争进入攻艰阶段。

我国流行病学调查表明，2003年我国城市居民恶性肿瘤致死率为94例/10万人，癌症成为第一位致死疾病，死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌；农村居民恶性肿瘤患者病死率更高，为104例/10万人，居全部死亡疾病之首，其中死亡率最高的10种癌症分别是肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌。据国家卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数估计在450万人左右。2003年统计的104家肿瘤医院中，门诊诊治的肿瘤患者共406万人次，住院35.2万人次，出院34.8万人次。国家卫生部所属非专科医疗机构全部出院的肿瘤患者(含死亡、好转、未愈、治愈)14.72万人，出院者平均住院日22.8天。全国各级肿瘤医院全部住院床位总数26,685张，平均每所医院床位数243张。平均全年开放病床22,652张，床位使用率为83.5％。我国肿瘤患者就诊的主要场所为肿瘤专科医院。

我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。

多西他赛(别名：多西紫杉醇、Docetaxel，英文简字DOC)为半合成紫杉类抗肿瘤药，它从根本上″冻结″由微管组成的细胞内骨架，从而抑制癌细胞分裂。在一个细胞周期中微管聚合然后解聚，多西他赛促进微管聚合并阻碍其解聚，从而阻止大量癌细胞分裂，导致癌细胞死亡。多西他赛通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。

目前国内外在生产多西他赛同类制剂中多采用滤膜过滤和旋转蒸发的方法。该方法存在的问题是：a、菌和热源处理不彻底；b、有关物资及乙醇含量不稳定；c、灌装效果不好；工艺流程比较复杂，设备厂房等安装造价较高，产品质量也不稳定。为了提高产品质量，弥补不足，我们研究发明了新的制备工艺。因此，研制一种抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺，非最终灭菌小油针一直是国内外急待解决的新课题。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种疗效明显，用药安全可靠，(彻底除菌、除热源)制备工艺流程比较简便，制作成本较低，患者易于接受，解决患者痛苦的抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺。

本发明的目的是这样实现的：它的产品制备工艺是，精密称取处方量的多西他赛20-25克，加入无水乙醇2000-3000毫升，搅拌使其完全溶解，加入处方量经灭菌的聚三梨酯80 500-800毫升，搅拌混合至澄清，无菌条件下，采用微孔滤膜和除菌除热源过滤器的两次过滤法，确保无菌无热源，然后定量分装于西林瓶中，在线半压盖，规定的温度、真空度、时间下真空干燥，除去乙醇后，密塞，轧盖。

本发明的要点在于它的产品制作工艺。其工艺配制原理是，多西他赛的作用机制是为促进微管的组装并使增强微管的稳定性，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增值，多西他赛组中性粒细胞减少性发热、粘膜炎、消化道反应更轻，该制剂通过二次过滤，减少产品中的杂质，提高产品质量，有效率高，能延长生存，提高生活质量。

药理毒理：药理作用，多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。毒理研究，遗传毒性：在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，多西他赛表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。生殖毒性：在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg(按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50)，未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期(每21天给药1次，连续6个月)的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时(按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15)，可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。药代动力学：对癌症病人进行了剂量为20-115mg/m2的药代动力学研究。当剂量为75-115mg/m2，静脉滴注1-2小时时，其AUC呈剂量相关性。本品的药代特点符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉滴注给予多西他赛100mg/m2，平均峰浓度为3.7ug/ml，AUC为4.6ug/ml·h，总体清除率和稳态分布为21L/h/m2与113L。多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75％和6％，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，多西他赛的血浆蛋白结合率超过约94-97％，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。体外研究表明，多西他赛被CYP3A4同功酶所代谢，这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。适应症：1.多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。2.多西他赛适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。用法用量：多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注一小时，每三周一次。根据计算病人所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74mg/ml。

抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺与现有技术相比，具有构思科学新颖、独创制备工艺、疗效明显，用药安全可靠，制备工艺流程比较简便，制作成本较低，患者易于接受，解决患者痛苦等优点，将广泛地应用于化学药制剂领域中。

具体实施方式：

它的产品制备工艺是，精密称取处方量的多西他赛22克，加入无水乙醇2500毫升，搅拌使其完全溶解，加入处方量经灭菌的聚三梨酯80 500毫升，搅拌混合至澄清，无菌条件下，采用微孔滤膜和除菌除热源过滤器的两次过滤法，确保无菌无热源，然后定量分装于西林瓶中，在线半压盖，规定的温度、真空度、时间下真空干燥，除去乙醇后，密塞，轧盖。

抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺的临床报告：多西他赛为半合成紫杉类抗肿瘤药，它从根本上″冻结″由微管组成的细胞内骨架，从而抑制癌细胞分裂。在一个细胞周期中微管聚合然后解聚，多西他赛促进微管聚合并阻碍其解聚，从而阻止大量癌细胞分裂，导致癌细胞死亡。多西他赛通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。多西他赛适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。经多年临床观察在治疗晚期或转移性乳腺癌、晚期或转移性非小细胞肺癌等病症方面取得了很好疗效。现报告如下：

一、临床资料

30例晚期转移性乳腺癌、晚期转移性非小细胞肺癌病症患者，其中男16例，女14例，年龄最大患者72岁，最小患者18岁，患者应用一般治疗晚期或转移性乳腺癌、晚期或转移性非小细胞肺癌病症药物疗效不太明显治疗效果较差。

二、临床观察

应用治疗晚期转移性乳腺癌、晚期转移性非小细胞肺癌的药物给患者治疗，起效一般很快，平均(20-28)天就可见到症状改善，患者的体质和生活质量很快能得到明显提高。较重者使用3-5个疗程，生命存活率7-10年。(同时使用本工艺生产的多西他赛在临床试验中体现出良好的安全性：I～IV度白细胞减少多西他赛组的发生率为60.6％，对照组的发生率为76.5％，两组间的差异具有统计学显著意义(P＝0.048)；III～IV白细胞减少多西他赛组的发生率为24.2％，对照组的发生率为42.6％，两组间的差异具有统计学显著意义(P＝0.024)；余血液学毒性两组间无统计学显著差异。总体多西他赛组I～IV转氨酶升高的发生率显著低于对照组(P＝0.019)、I～IV脱发的发生率显著低于对照组(P＝0.003)、I～IV发热的发生率显著低于对照组(P＝0.024)。)

三、治疗情况

治疗显效患者18例占60％；治疗有效患者9例占30％；治疗效果不太明显患者3例占10％。

四、典型病例

1、宋某男70岁，2003年7月发病，经部队医院检查发现该患者为晚期或转移性乳腺癌病症患者，使用一些药物其疗效均不明显，使用抗肿瘤药《多西他赛注射液》2个疗程，上述病症明显变化和改善，又使用抗肿瘤药《多西他赛注射液》4个疗程，病症消失。

2、李某女46岁，2002年3月发病，经市第三医院确诊为晚期或转移性非小细胞肺癌病患者，使用一些药物其疗效均不明显，使用抗肿瘤药《多西他赛注射液》后，患者的体质和生活质量明显提高，使用2个疗程后，病症消失。

五、小结

本发明抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺对于治疗应用治疗晚期或转移性乳腺癌、晚期或转移性非小细胞肺癌患者病症具有显著的收敛疗效，起效一般很快，平均20-28天就可见到症状改善，患者的体质和生活质量很快能得到明显提高。较重者使用3-5个疗程，生命存活率7-10年。临床观察证明该药总有效率为48％以上，疗效明显，见效快。尤其在安全心方面本产品降低了其他同类产品在治疗时产生的骨髓抑制的副作用，及降低了治疗时伴随转氨酶升高的发生率。因此具有一定的科学性、适用性，具有广泛的推广应用价值。

Claims (1)

1、一种抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺，其特征是：它的产品制备工艺是，精密称取处方量的多西他赛20-25克，加入无水乙醇2000-3000毫升，搅拌使其完全溶解，加入处方量经灭菌的聚三梨酯80 500-800毫升，搅拌混合至澄清，无菌条件下，采用微孔滤膜和除菌除热源过滤器的两次过滤法，确保无菌无热源，然后定量分装于西林瓶中，在线半压盖，规定的温度、真空度、时间下真空干燥，除去乙醇后，密塞，轧盖。