CN102423316A - 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇复方制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102423316A
CN102423316A CN201110460772XA CN201110460772A CN102423316A CN 102423316 A CN102423316 A CN 102423316A CN 201110460772X A CN201110460772X A CN 201110460772XA CN 201110460772 A CN201110460772 A CN 201110460772A CN 102423316 A CN102423316 A CN 102423316A
Authority
CN
China
Prior art keywords
paclitaxel
ginsenoside
preparation
compound preparation
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201110460772XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102423316B (zh
Inventor
窦桂芳
杨雷琼
王彬
孟志云
朱晓霞
甘慧
吴卓娜
顾若兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Field Blood Transfusion Chinese Academy of Military Medical Sciences
Original Assignee
Institute of Field Blood Transfusion Chinese Academy of Military Medical Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Field Blood Transfusion Chinese Academy of Military Medical Sciences filed Critical Institute of Field Blood Transfusion Chinese Academy of Military Medical Sciences
Priority to CN 201110460772 priority Critical patent/CN102423316B/zh
Publication of CN102423316A publication Critical patent/CN102423316A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102423316B publication Critical patent/CN102423316B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种紫杉醇复方制剂及其制备方法。该紫杉醇复方制剂是将紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3按重量比1∶0.1-0.5混合后得到的复方制剂。本发明较现有的紫杉醇药物具有以下优点:1)疗效好;2)毒性低,具有较高的口服安全性;2)服用方便;3)制备工艺简单,成本低,适于大规模工业化生产。本发明将在紫杉醇药品的制备及临床应用领域发挥重要作用,应用前景广阔。

Description

一种紫杉醇复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药品领域,特别是涉及一种紫杉醇复方制剂及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中提出的一种化合物,是微管的特异性稳定剂,可促进微管的装配和保持微管稳定。紫杉醇是通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明,紫杉醇具有显著的放射增敏作用,可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。通过II-III临床研究,紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌,对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。但是,紫杉醇口服难吸收,血药浓度很低,口服给药很难达到抗癌疗效,目前市场上多用紫杉醇的注射剂。由于紫杉醇水溶性差,临床上一般用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂,但聚氧乙烯蓖麻油刺激性强,致敏率高,限制了紫杉醇的进一步应用。
发明内容
为解决现有紫杉醇口服难吸收,血药浓度低,口服给药很难达到抗癌疗效的问题,本发明提供了一种可显著提高口服紫杉醇血药浓度且具有较通常口服药具有更好抗癌效果的紫杉醇复方制剂。
为解决上述技术问题,本发明采取以下技术方案:一种紫杉醇复方制剂,是将紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3混合后得到的复方制剂。
所述紫杉醇为纯品,纯度为98%(质量百分含量)以上。
所述20(s)-人参皂苷Rg3既可为纯品也可为粗品,所述粗品是指用提取、萃取、层析等提取方法获得的纯度在70-80%的20(s)-人参皂苷Rg3提取物,所述纯品是将粗品进行纯化后得到的纯度为97%(质量百分含量)以上的20(s)-人参皂苷Rg3提取物。
所述紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3的重量份数比优选为1∶0.1-0.5。
需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料,所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等,必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等。
所述紫杉醇复方制剂的剂型可采用口服液、胶囊、片剂、粒剂、粉剂等口服剂型。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的第二个目的是提供一种上述紫杉醇复方制剂的制备方法。
本发明所提供的紫杉醇复方胶囊制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)颗粒的制备:将紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3分别按比例混合,再与淀粉混匀,以10%(淀粉量,质量浓度)淀粉浆制软材,将软材过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒于60℃烘干,干颗粒用20目筛整粒,即得。
2)硬胶囊的填充:将制的颗粒平铺在有机玻璃板上,厚度约为囊体高度的1/3-1/4,捏取囊体,切口向下插入物料层,反复多次,直至装满整个囊体,套上囊帽即可。
人口服用量一般为60-100mg/m2体表面积/天,可以一次或多次使用,疗程为15至30天。
本发明提供了一种紫杉醇复方制剂及其制备方法。本发明的复方制剂中,20(s)-人参皂苷Rg3可促进紫杉醇的吸收,提高了紫杉醇的相对生物利用度(将紫杉醇的生物利用度提高了2-10倍),从而增强了口服紫杉醇的抗癌疗效,克服了紫杉醇口服疗效差的问题,并可降低其毒副作用。紫杉醇口服难吸收的原因是在人体肠道上存在P-糖蛋白,它能够将一些吸收后的药物再外排回肠道,而紫杉醇就是P-糖蛋白外排的底物,20(s)-人参皂苷Rg3能够抑制P-糖蛋白,因而本发明的紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3的复方制剂能够促进紫杉醇的吸收,提高其血药浓度,增强疗效。此外,20(s)-人参皂苷Rg3也具有抗癌效果,两者合用能增强口服紫杉醇的抗癌疗效,具有协同增效作用。本发明较现有的紫杉醇药物具有以下优点:
1)疗效好;由于紫杉醇水溶性差,口服生物利用度低,抗癌疗效较差,而紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3的复方制剂能够提高紫杉醇的生物利用度,同时20(s)-人参皂苷Rg3本身也具有抗癌疗效和增强免疫力的作用,这样就大大提高了抗癌效果。
2)毒性低,具有较高的口服安全性;紫杉醇注射剂的溶剂如聚氧乙烯蓖麻油刺激性较强,长期使用患者顺应性较差,而紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3的复方制剂为口服制剂,就避免了这一缺点。
3)服用方便;紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3的复方制剂为口服制剂服用方便。
4)制备工艺简单,成本低,适于大规模工业化生产。
综上所述,本发明将在紫杉醇药品的制备及其临床应用领域发挥重要作用,应用前景广阔。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
附图说明
图1为静脉注射紫杉醇和口服紫杉醇的药时曲线图。
图2为单独服用紫杉醇、同时服用20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇及口服20(s)-人参皂苷Rg3 30min后再口服紫杉醇的药时曲线图。
图3为单独服用紫杉醇和与不同剂量的20(s)-人参皂苷Rg3合用后紫杉醇的药时曲线图。
图4为紫杉醇分别与20(s)-人参皂苷Rg3纯品和粗品复方给药的药时曲线图。
具体实施方式
实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例和试验中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1-4、紫杉醇复方制剂的制备
本发明实施例1-4紫杉醇复方制剂的配方如表1所示。
表1实施例1-4紫杉醇复方制剂的配方(按重量份配制)
  编号   紫杉醇   20(s)-人参皂苷Rg3
  实施例1   1份,纯度98%   0.1份,纯度97%
  实施例2   1份,纯度98%   0.25份,纯度97%
  实施例3   1份,纯度98%   0.5份,纯度97%
  实施例4   1份,纯度98%   0.25份,纯度70%
重量份的单位为千克或克,可按需要量的大小设计1份的基数数值。
制备本发明紫杉醇复方制剂可用常规的制剂方法,紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3可以作为复合药用活性成分先行按比例混合,也可以在制剂过程中在辅料中按比例混合。以下以制备胶囊为例简述其制备过程:
1)颗粒的制备:将紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3分别按比例混合,再与淀粉混匀,以质量浓度为10%的淀粉浆制软材,将软材过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒于60℃烘干,干颗粒用20目筛整粒,即得药物颗粒。2)硬胶囊的填充:将制的颗粒平铺在有机玻璃板上,厚度约为囊体高度的1/3-1/4,捏取囊体,切口向下插入物料层,反复多次,直至装满整个囊体,套上囊帽即可。
本发明复方制剂中,所用紫杉醇为纯品,纯度为98%(质量百分含量)以上,可商购获得。
所用20(s)-人参皂苷Rg3,既可为纯品也可为粗品,粗品是指用提取、萃取、层析等提取方法获得的纯度在70-80%的20(s)-人参皂苷Rg3提取物,纯品是将粗品进行纯化后得到的纯度为97%(质量百分含量)以上的20(s)-人参皂苷Rg3提取物,纯品和粗品均可商购获得。
试验1、检测静脉注射和口服两种给药方式对紫杉醇绝对生物利用度的影响
试验目的:本试验的目的是检测静脉注射和口服两种给药方式对紫杉醇绝对生物利用度的影响。
试验对象:雄性SD大鼠,180g-220g,军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);紫杉醇注射液(浙江海正药业股份有限公司,国药准字HZ0059378)。
试验方案:
1、实验分组:
1)紫杉醇静脉注射组,用紫杉醇注射液,注射剂剂量2mg/Kg体重,(n=5);
2)紫杉醇口服组,用紫杉醇纯品,口服剂量40mg/Kg体重,(n=5)。
2、动物实验过程:
紫杉醇静脉注射组,不禁食,自由饮水。分别于给药前0min及给药后1min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
3、样品处理过程:
取分离好的血浆100ul,加150ul乙腈(含内标200ng/ml)涡旋3min,14000r离心30min,取上清进样。
4、色谱-质谱条件
色谱柱:Hypersil GOLD(2.1mm×100mm,5μm);流动相:水(含0.1%的甲酸)-甲醇(含0.1%的甲酸);流速:0.2mL·min-1;等度洗脱:甲醇90%,水10%,5min;进样量:5μL。
电离方式:ESI(Positive mode);毛细管温度(TEM):400℃;Ion spray Voltage(IS):5000v;Collision GAS(CAD):6psi;Curtain GAS(CUR):10psi;Ion SourceGAS1:30psi;Ion Source GAS2:10psi;扫描模式:多离子监测(MRM);检测离子反应为m/z 876.5→308.1(紫杉醇),DP voltage:141v,Collision energy(CE):41v;m/z285→193(内标地西泮),DP voltage:95v,Collision energy(CE):46v;运行时间:5min。
结果如图1(■静注紫杉醇(iv),●口服紫杉醇(po);横坐标为取血点的时间,纵坐标为紫杉醇对数血药浓度)所示,与静脉注射组相比,紫杉醇口服难吸收,其绝对生物利用度仅为0.5-5%。
试验2、检测20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇合用及给药方式对紫杉醇生物利用度的影响
试验目的:本试验的目的是检测20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇合用及给药方式对紫杉醇生物利用度的影响。
试验对象:雄性SD大鼠,180g-220g,军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);纯度为97%的20(s)-人参皂苷Rg3纯品(购自上海同田生物技术有限公司,10123032)。
实验方案:
1、实验分组:
1)单独口服紫杉醇,口服剂量40mg/Kg体重;
2)紫杉醇(40mg/Kg体重)和20(s)-人参皂苷Rg3(10mg/Kg体重)同时口服;
3)口服20(s)-人参皂苷Rg3(10mg/Kg体重)30min后再口服紫杉醇(40mg/Kg体重)。
2、动物实验过程:
单独口服紫杉醇组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
口服20(s)-人参皂苷Rg330min后再口服紫杉醇组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于紫杉醇给药前0min及紫杉醇给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
3、样品处理过程:
取分离好的血浆100ul,加150ul乙腈(含内标200ng/ml)涡旋3min,14000r离心30min,取上清进样。
4、色谱-质谱条件
色谱柱:Hypersil GOLD(2.1mm×100mm,5μm);流动相:水(含0.1%的甲酸)-甲醇(含0.1%的甲酸);流速:0.2mL·min-1;等度洗脱:甲醇90%,水10%,5min;进样量:5μL。
电离方式:ESI(Positive mode);毛细管温度(TEM):400℃;Ion spray Voltage(IS):5000v;Collision GAS(CAD):6psi;Curtain GAS(CUR):10psi;Ion SourceGAS1:30psi;Ion Source GAS2:10psi;扫描模式:多离子监测(MRM);检测离子反应为m/z 876.5→308.1(紫杉醇),DP voltage:141v,Collision energy(CE):41v;m/z285→193(内标地西泮),DP voltage:95v,Collision energy(CE):46v;运行时间:5min。
结果如图2(■单独服用紫杉醇,●20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇同时服用,▲服用20(s)-人参皂苷Rg3 30min后再口服紫杉醇;横坐标为取血点的时间,纵坐标为紫杉醇对数血药浓度)所示,20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇同时服用比单独服用紫杉醇的生物利用度提高了11倍,各组AUC(药时曲线下面积)与F(生物利用度)如表2所示。当紫杉醇的给药剂量相同时,F(生物利用度)=AUC紫杉醇和20(s)-人参皂苷Rg3同时服用/AUC单独口服紫杉醇,AUC为药时曲线下面积,而给与20(s)-人参皂苷Rg3 30min后再给紫杉醇的生物利用度降低。试验结果表明,与20(s)-人参皂苷Rg3合用能够提高紫杉醇的生物利用度,且与给药方式有很大的关系,20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇同时服用为优选的给药方式。
表2实验2各组AUC(药时曲线下面积)与F(生物利用度)
试验3、检测20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇合用时20(s)-人参皂苷Rg3的给药剂量
试验目的:本试验的目的是检测20(s)-人参皂苷Rg3和紫杉醇合用时20(s)-人参皂苷Rg3的给药剂量。
试验对象:雄性SD大鼠,180g-220g,军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);纯度为97%的20(s)-人参皂苷Rg3纯品(购自上海同田生物技术有限公司,10123032)。
实验方案:
1、实验分组:
1)单独口服紫杉醇,口服剂量40mg/Kg体重;
2)紫杉醇(40mg/Kg体重)和低剂量(5mg/Kg体重)的20(s)-人参皂苷Rg3同时口服;
3)紫杉醇(40mg/Kg体重)和中剂量(10mg/Kg体重)的20(s)-人参皂苷Rg3同时口服;
4)紫杉醇(40mg/Kg体重)和高剂量(20mg/Kg体重)的20(s)-人参皂苷Rg3同时口服。
2、动物实验过程:
单独口服紫杉醇组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和低剂量20(s)-人参皂苷Rg3同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和中剂量20(s)-人参皂苷Rg3同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和高剂量20(s)-人参皂苷Rg3同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
3、样品处理过程:
取分离好的血浆100ul,加150ul乙腈(含内标200ng/ml)涡旋3min,14000r离心30min,取上清进样。
4、色谱-质谱条件
色谱柱:Hypersil GOLD(2.1mm×100mm,5μm);流动相:水(含0.1%的甲酸)-甲醇(含0.1%的甲酸);流速:0.2mL·min-1;等度洗脱:甲醇90%,水10%,5min;进样量:5μL。
电离方式:ESI(Positive mode);毛细管温度(TEM):400℃;Ion spray Voltage(IS):5000v;Collision GAS(CAD):6psi;Curtain GAS(CUR):10psi;Ion SourceGAS1:30psi;Ion Source GAS2:10psi;扫描模式:多离子监测(MRM);检测离子反应为m/z 876.5→308.1(紫杉醇),DP voltage:141v,Collision energy(CE):41v;m/z285→193(内标地西泮),DP voltage:95v,Collision energy(CE):46v;运行时间:5min。
结果如图3(■单给紫杉醇,●紫杉醇和低剂量L 20(s)-人参皂苷Rg3,▲紫杉醇和中剂量M 20(s)-人参皂苷Rg3,
Figure BDA0000127962780000081
紫杉醇和高剂量H 20(s)-人参皂苷Rg3;横坐标为取血点的时间,纵坐标为紫杉醇对数血药浓度)所示,与单独服用紫杉醇相比,紫杉醇和低剂量或中剂量的20(s)-人参皂苷Rg3合用,紫杉醇的生物利用度均提高了2.40和3.41倍,而紫杉醇和和20(s)-人参皂苷Rg3高剂量合用,紫杉醇的生物利用度仅提高了1.06倍(参见表3)。试验结果表明,紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3的复方制剂中,两者比例对药效有很大影响,紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3的重量份数比优选为1∶0.1-0.5。
表3实验3各组AUC(药时曲线下面积)与F(生物利用度)
试验4、检测20(s)-人参皂苷Rg3粗品对紫杉醇生物利用度的影响
试验目的:本试验的目的是检测20(s)-人参皂苷Rg3粗品和紫杉醇合用时对紫杉醇生物利用度的影响。
试验对象:雄性SD大鼠,180g-220g,军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);纯度为97%的20(s)-人参皂苷Rg3纯品(购自上海同田生物技术有限公司,10123032)。纯度为70%的20(s)-人参皂苷Rg3粗品(深圳市福源堂参茸有限公司,70%)。
实验方案:
1、实验分为3组:
1)单独口服紫杉醇,口服剂量40mg/Kg体重;
2)紫杉醇(40mg/Kg体重)和中剂量(10mg/Kg体重)的20(s)-人参皂苷Rg3纯品同时口服;
3)紫杉醇(40mg/Kg体重)和中剂量(10mg/Kg体重)的20(s)-人参皂苷Rg3粗品同时口服。
2、动物实验过程:
单独口服紫杉醇组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和中剂量20(s)-人参皂苷Rg3纯品同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
紫杉醇和高剂量20(s)-人参皂苷Rg3粗品同时口服组,实验前禁食24h,自由饮水。分别于给药前0min及给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h眼眶取血,每个时间点500ul,所采血样置1.5ml肝素化管中,8000r离心10min分离血浆,-20℃冷冻备用。
3、样品处理过程:
取分离好的血浆100ul,加150ul乙腈(含内标200ng/ml)涡旋3min,14000r离心30min,取上清进样。
4、色谱-质谱条件
色谱柱:Hypersil GOLD(2.1mm×100mm,5μm);流动相:水(含0.1%的甲酸)-甲醇(含0.1%的甲酸);流速:0.2mL·min-1;等度洗脱:甲醇90%,水10%,5min;进样量:5μL。
电离方式:ESI(Positive mode);毛细管温度(TEM):400℃;Ion spray Voltage(IS):5000v;Collision GAS(CAD):6psi;Curtain GAS(CUR):10psi;Ion SourceGAS1:30psi;Ion Source GAS2:10psi;扫描模式:多离子监测(MRM);检测离子反应为m/z 876.5→308.1(紫杉醇),DP voltage:141v,Collision energy(CE):41v;m/z285→193(内标地西泮),DP voltage:95v,Collision energy(CE):46v;运行时间:5min。
结果如图4(■单独服用紫杉醇,●紫杉醇和中剂量20(s)-人参皂苷Rg3纯品,▲紫杉醇和中剂量20(s)-人参皂苷Rg3粗品)所示,紫杉醇分别与20(s)-人参皂苷Rg3纯品和粗品合用,紫杉醇的生物利用度分别提高了3.41倍和1.58倍(参见表4),表明紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3粗品也可做成复方制剂,以提高紫杉醇的疗效。
表4实验4各组AUC(药时曲线下面积)与F(生物利用度)
Figure BDA0000127962780000101
试验5、药效检测
试验目的:本试验的目的是检测20(s)-人参皂苷Rg3纯品和紫杉醇合用时对紫杉醇抗癌疗效的影响。
试验对象:BALB/C裸鼠(雌,18-22g,5-7周龄),军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);纯度为97%的20(s)-人参皂苷Rg3纯品(购自上海同田生物技术有限公司,10123032);纯度为70%的20(s)-人参皂苷Rg3粗品(深圳市福源堂参茸有限公司,70%);紫杉醇注射液(浙江海正药业股份有限公司,国药准字HZ0059378);按本发明实施例制备的复方药。
实验方案:
1、实验分为7组:
1)模型对照组:生理盐水
2)阳性对照组:紫杉醇注射液静注,20mg/kg体重
3)紫杉醇口服组:紫杉醇口服,40mg/kg体重
4)实验组1:实施例1复方制剂,紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(4mg/kg体重)
5)实验组2:实施例2复方制剂,紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(10mg/kg体重)
6)实验组3:实施例3复方制剂,紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(20mg/kg体重)
7)实验组4:实施例4复方制剂,紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3粗品(10mg/kg体重)
2、动物实验过程:
1)MCF-7(人乳腺癌细胞)接种
在MCF-7细胞在对数生长期时,消化,计数(6.25*106个细胞/ml),接种于BALB/C裸鼠背部,0.1ml瘤液/只。
2)原代瘤接种
取肿瘤已长大的BALB/C裸鼠,处死,剥离肿瘤,称重,将肿瘤剪碎,放入组织研磨器,按瘤重∶生理盐水=1g∶3ml的比例加入生理盐水,研碎后过滤网(120目),按0.1ml瘤液/只接种于小鼠右前肢腋皮下,每组10只。
3)分组及给药
取体重及肿瘤体积均一的荷瘤BALB/C裸鼠24只,随机分为4组,使每组的平均体重为18g,平均瘤体积在0.02cm3。在分组后第1天、第5天、第9天、第13天按照各组既定剂量给药,共4次。每隔1天记录一次体重及瘤体积。末次给药后4h剥离肿瘤,称重,计算抑瘤率。
肿瘤抑制率计算公式:
抑制率%=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%
3、实验结果:见表5。
表5实验5各组抑瘤效果
试验6:小鼠毒性实验
试验目的:本试验的目的是考察20(s)-人参皂苷Rg3纯品和紫杉醇合用时是否有毒性。
试验对象:小鼠(雌,18-22g,5-7周龄),军事医学科学院实验动物中心提供,健康状况良好。
试验材料:纯度为98%的紫杉醇纯品(购自上海同田生物技术有限公司,11042931);纯度为97%的20(s)-人参皂苷Rg3纯品(购自上海同田生物技术有限公司,10123032);纯度为70%的20(s)-人参皂苷Rg3粗品(深圳市福源堂参茸有限公司,70%);紫杉醇注射液(浙江海正药业股份有限公司,国药准字HZ0059378);按本发明实施例制备的复方药。
实验方案:
1、实验分为7组:
1)生理盐水组
2)20(s)-人参皂苷Rg3纯品口服组:20mg/kg体重
3)紫杉醇口服组:40mg/kg体重
4)实施例1复方制剂:紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(4mg/kg体重)
5)实施例2复方制剂:紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(10mg/kg体重)
6)实施例3复方制剂:紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3纯品(20mg/kg体重)
7)实施例4复方制剂:紫杉醇(40mg/kg体重)+20(s)-人参皂苷Rg3粗品(10mg/kg体重)
2、动物实验过程:
取小鼠70只,随机分为7组,每组10只。按照各组既定剂量给药,连续给药7天,给药途径为口服灌胃,观察实验鼠给药后有无中毒表现及死亡情况。
3、实验结果:
结果表明,观察期各组小鼠均未出现明显异常和死亡,说明所用药物对正常小鼠没有明显毒性。

Claims (10)

1.一种紫杉醇复方制剂,是将紫杉醇和20(s)与人参皂苷Rg3混合后得到的复方制剂。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇为纯品,纯度为98%(质量百分含量)以上。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述20(s)-人参皂苷Rg3既可为纯品也可为粗品,所述粗品是指用提取、萃取、层析等提取方法获得的纯度在70-80%的20(s)-人参皂苷Rg3提取物,所述纯品是将粗品进行纯化后得到的纯度为97%(质量百分含量)以上的20(s)-人参皂苷Rg3提取物。
4.根据权利要求1或2或3所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3的重量份数比为1∶0.1-0.5。
5.根据权利要求4所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3纯品的重量份数比为1∶0.1-0.25。
6.根据权利要求4所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3纯品的重量份数比为1∶0.25。
7.根据权利要求4所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3粗品的重量份数比为1∶0.25。
8.根据权利要求1至7任一所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:在所述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料,所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂,必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素。
9.根据权利要求1至8任一所述的紫杉醇复方制剂,其特征在于:所述紫杉醇复方制剂的剂型为口服液、胶囊、片剂、粒剂或粉剂等口服剂型。
10.一种权利要求1-9任一项所述紫杉醇复方制剂的制备方法,包括先将紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3按重量比混合,再按常规方法制备制剂的过程;
具体紫杉醇复方胶囊制剂的制备,包括以下步骤:
1)颗粒的制备:将紫杉醇与20(s)-人参皂苷Rg3分别按比例混合,再与淀粉混匀,以10%(淀粉的质量浓度)的淀粉浆制软材,将软材过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒于60℃烘干,干颗粒用20目筛整粒,即得药物颗粒;
2)硬胶囊的填充:将制的要去颗粒平铺在有机玻璃板上,厚度约为囊体高度的1/3-1/4,捏取囊体,切口向下插入物料层,反复多次,直至装满整个囊体,套上囊帽即可。
CN 201110460772 2011-12-31 2011-12-31 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法 Active CN102423316B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110460772 CN102423316B (zh) 2011-12-31 2011-12-31 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110460772 CN102423316B (zh) 2011-12-31 2011-12-31 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102423316A true CN102423316A (zh) 2012-04-25
CN102423316B CN102423316B (zh) 2013-08-21

Family

ID=45957406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110460772 Active CN102423316B (zh) 2011-12-31 2011-12-31 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102423316B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114432245A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 厦门本素药业有限公司 一种人参皂苷紫杉醇脂质体、其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771042A (zh) * 2002-06-11 2006-05-10 博新药业有限公司 用于治疗癌症之皂甙或皂甙配基组合物
CN101002785A (zh) * 2006-01-19 2007-07-25 云南天秀植物科技开发有限公司 一种抗肿瘤的药物组合物及其制备工艺
CN101015548A (zh) * 2007-02-15 2007-08-15 黄成安 一种含有磷脂分散物的复方紫杉醇制剂及其制备方法
CN101732332A (zh) * 2008-11-27 2010-06-16 北京鑫利恒医药科技发展有限公司 20(S)-人参皂苷Rg3作为制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771042A (zh) * 2002-06-11 2006-05-10 博新药业有限公司 用于治疗癌症之皂甙或皂甙配基组合物
CN101002785A (zh) * 2006-01-19 2007-07-25 云南天秀植物科技开发有限公司 一种抗肿瘤的药物组合物及其制备工艺
CN101015548A (zh) * 2007-02-15 2007-08-15 黄成安 一种含有磷脂分散物的复方紫杉醇制剂及其制备方法
CN101732332A (zh) * 2008-11-27 2010-06-16 北京鑫利恒医药科技发展有限公司 20(S)-人参皂苷Rg3作为制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
袁国荣,等: "人参皂苷Rg3 联合紫杉醇协同诱导胃癌细胞凋亡的研究", 《中华中医药学刊》, vol. 29, no. 6, 30 June 2011 (2011-06-30), pages 1383 - 1386 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114432245A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 厦门本素药业有限公司 一种人参皂苷紫杉醇脂质体、其制备方法和应用
CN114432245B (zh) * 2020-11-06 2023-10-03 上海参素药物技术有限公司 一种人参皂苷紫杉醇脂质体、其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN102423316B (zh) 2013-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102000030B (zh) 一种阿比朵尔干混悬剂及其制备方法
CN101700289B (zh) 治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的中药提取物组合物、制备方法及其在制备药物中的应用
CN101919819A (zh) 一种以Solutol HS 15作为增溶剂的抗癌药物制剂
CN104707148A (zh) 一种用于抗肝癌的聚乙二醇改性甘草次酸和姜黄素复合物及其制备方法
CN112043715A (zh) 灵芝酸a在制备改善gaba能神经元系统功能异常的药物中的应用
CN102133220B (zh) 白头翁皂苷a的制备方法
CN102423316B (zh) 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法
WO2006047931A1 (fr) Application du dipyridamole dans la fabrication de médicaments contre les tumeurs malignes
CN101428033A (zh) 一种混合构型人参皂苷Rh2及其应用
CN101062041B (zh) 葫芦素新的医药用途
CN102068509A (zh) 白头翁活性组分的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN1919339B (zh) 含有蛋白的葫芦素纳米制剂及制备方法和用途
CN100502867C (zh) 青藤碱用于抗肿瘤药物的制备
CN101322681A (zh) 一种制备蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂的方法
CN102836140A (zh) 牛蒡子苷元微乳肠溶软胶囊制剂
CN102283897A (zh) 一种防己黄芪汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
CN103169736A (zh) 一种用于癌症治疗的组合物及其制备方法
CN103156891B (zh) 预知子活性组分的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111558045A (zh) 一种治疗肺癌的药物组合物
CN1321127C (zh) 碘(*i)-23-羟基白桦酸及其制备方法和应用
CN102920746B (zh) 一种虫草斑蝥组合物、肠溶制剂及其应用和制法
CN102920702B (zh) 一种双氢青蒿斑蝥组合物、肠溶制剂及其应用和制法
CN102805768A (zh) 一种猫爪草提取物在制备抗肺癌的药物中的应用
CN103223066A (zh) 中药提取物
CN103483187A (zh) 4-乙氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸及其药用组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant