CH525898A - Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats - Google Patents

Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

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CH525898A
CH525898A CH423470A CH423470A CH525898A CH 525898 A CH525898 A CH 525898A CH 423470 A CH423470 A CH 423470A CH 423470 A CH423470 A CH 423470A CH 525898 A CH525898 A CH 525898A
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dihydrochloride
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acid
alkyl
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Wander Ag Dr A
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Abstract

Title cpds. of formula (I) (where R1 is di- or trimethylene in which the individual H-atoms may be replaced by alkyl gps. which together contain is not >6 C-atoms, R2 is H or is not >6C alkyl, n is 0 or 1, and A is CO or-CO-B-CO in which B is R4 substd. phenylene, R4 substd. phenylene amino, R4 substd. phenylene-diamino or styrylene, R4 being H, halogen, amino, NO2, OH, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl), which are esp. useful as tuberculostats, for the therapy of trypanosoma infections, and for combating cancer, are prepd. by reacting corresponding cpds. in which the terminal heterocyclic gps. are replaced by gps. of formula -C(=NR2)-O-Alkyl with diamines of formula H2-N-R1-NH2, the products being isolated in the form of the free base or of an acid addition salt.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel
EMI1.1     

EMI1.2     
 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I ist n 0 oder 1.   Rl    bedeutet eine Di- oder Trimethylengruppe, worin einzelne Wassertoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein kön nen.   R2    stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen dar. A bedeutet -CO- oder  -CO-B-CO-, wobei B Phenylen R4-substituiertes Pheny len, Phenylenamino, R4-substituiertes Phenylenamino,
Phenylendiamino, R4-substituiertes Phenylendiamino od.



   Styrylen darstellt. R4 ist Halogen, Amino, Nitro, Hy droxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Ami    nocarbonyl.   



   Die Verbindungen der Formel I werden erhalten.



   wenn man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     

EMI1.4     
  worin A, R2 und n die genannte Bedeutung-haben, mit einem Diamin der Formel
H2N-R1-NH2 (III) worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, Sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar. wenn das   Chlorion    die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck   z.B.    Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypano   sómenerkrankungen,    sowie zur Krebsbekämpfung, ins   besol;ídere    zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400% und mehr. Der Wirkstoff kann in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i.v. oder i.p. gespritzt werden.



   Zur   Bekämpfung    anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tu   berkulosebekämpfung    eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann.



  Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Beispiel I
15 g 4,4'-Bis-iminoäther-terephthalanilid-Dihydrochlorid, welches durch Stägiges Stehenlassen des entsprechenden Dinitrils in gesättigter alkoholischer Salzsäure erhalten wurde, werden mit 30 ml Äthylendiamin 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend
1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann saugt man überschüssiges Äthylendiamin ab, suspendiert den Rückstand in   200ml    Wasser, setzt kalte wässerige 2n Sodalösung im   Überschuss    zu und nutscht ab. Man löst das noch feuchte Produkt unter Erwärmen in verdünnter Essigsäure, versetzt mit Eisessig und kühlt ab. Das ausgefallene Salz wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,5g des Diacetats der Base der Formel
EMI2.1     
 vom Schmelzpunkt grösser als 3600C.



   In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.  



     Tabelle I   
EMI3.1     

 Bei- <SEP> Produkt <SEP> # <SEP> Smp.
<tb>



  spiel <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> 2 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> *
<tb>  <SEP> 3 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C*
<tb>  <SEP> 4 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb>  <SEP> 5 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb>  <SEP> 6 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI4.1     

 7 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 8 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> 9 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400 C
<tb> 12 <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 13 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340 C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  

   <SEP> 296 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI5.1     

 15 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 16 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 260 C
<tb> 17 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 210 C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI6.1     

 22 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 240 C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> ab <SEP> 340 C <SEP> Braun  <SEP> färbung
<tb> 25 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 410 C <SEP> *
<tb> 26 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400 C  

   <SEP> *
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> (glasig)
<tb> 28 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 362 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI7.1     

 29 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365 C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285 C <SEP> *
<tb> 33 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C
<tb> 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 292 <SEP> - <SEP> 296 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI8.1     

 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 300 C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 305-308 C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> 

   Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 288 C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260 C <SEP> *
<tb> 42 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP>  > 330 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI9.1     

 43 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP> ca.

  <SEP> 360 C
<tb> 44 <SEP> # <SEP> Dihydrat
<tb>  <SEP> 242-246 C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> Hydrat
<tb>  <SEP> 256 C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 240 C <SEP> *
<tb> 47 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255-270 C
<tb> 48 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 49 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 240-250 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI10.1     

 50 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C
<tb> 51 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP>  > 300 C
<tb> 52 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320-330 C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 400 C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 298 C <SEP> *
<tb> 56 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I 

   (Fortsetzung)   
EMI11.1     

 57 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 292 C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 61 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 352 C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI12.1     

 64 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245 C
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 268 C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290-295 C
<tb> 68 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 300 C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 287 C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # 

   <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI13.1     

 71 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 355 C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 330-335 C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 75 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 77 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 325 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI14.1     

 78 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245 C
<tb> 79 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C
<tb> 80 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C
<tb> 81 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285 C
<tb> 82 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C 

   <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 335 C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI15.1     

 85 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 89 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 235 C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI16.1     

 91 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 354 C <SEP> *
<tb> 92 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 328 C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290 C
<tb> 95 <SEP> # <SEP> 

   Base
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 96 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 325 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI17.1     

 97 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C <SEP> *
<tb> 98 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 99 <SEP> # <SEP> Base <SEP> 285 C
<tb>  <SEP> 285 C
<tb> 100 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 101 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > :

  :350 C <SEP> *
<tb> 102 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 360 C
<tb> 103 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI18.1     

 104 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 304 C
<tb> 105 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260 C <SEP> *
<tb>  Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebs arten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lange überlebten wie die unbehandelten.

 

   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom   755*    (= Ca), Ehrlich   Astes    (= EA) und Sarcom 180* (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100% gesetzt wurde.   Einen    der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z.B. 27% bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte
Klassierungssystem     Tabelle II   
EMI19.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 5,0
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 5,6 <SEP> 5,5 <SEP> 250
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5,8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 6,8
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 6,0
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 6,2
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 5,2
<tb> 10 <SEP> 6,0
<tb> 11 <SEP> 5,5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb> 12 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 13 <SEP> 5,7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 14 <SEP> 6,1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 15 <SEP> 5,4
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI20.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 16 <SEP> 6,8
<tb> 18 <SEP> 5,2
<tb> 19 <SEP> 5,1
<tb> 20 <SEP> 5,0
<tb> 21 <SEP> 6,8 <SEP> 5 <SEP> 300
<tb> 22 <SEP> 5,7 <SEP> 30 <SEP> 180
<tb> 23 <SEP> 6,0
<tb> 25 <SEP> 6,8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 26 <SEP> 5,8
<tb> 28 <SEP> 6,4
<tb> 29 <SEP> 6,3
<tb> 30 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI21.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 275
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5,1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 6,0
<tb> 40 <SEP> 7,3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5,3
<tb> 42 <SEP> 6,4 <SEP> 3,7 <SEP> 306
<tb> 43 <SEP> 7,0 <SEP> 7,5 <SEP> 148
<tb> 44 <SEP> 6,0
<tb> 45 <SEP> 6,2
<tb> 48 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 50 <SEP> 5,6
<tb> 52 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI22.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 53 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 54 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 55 <SEP> 6,7 <SEP> 15 <SEP> 268
<tb> 56 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5 <SEP> 318
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 234
<tb> 58 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 59 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 60 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 61 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 62 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 63 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 64 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 65 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 66 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 67 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI23.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> 

   i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 68 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 69 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 70 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 71 <SEP> 6,4
<tb> 74 <SEP> 6,5
<tb> 75 <SEP> 6,1
<tb> 78 <SEP> 6,5
<tb> 79 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 150
<tb> 80 <SEP> 6,2
<tb> 81 <SEP> 5,7
<tb> 82 <SEP> 5,4
<tb> 83 <SEP> 5,2
<tb> 84 <SEP> 4,9
<tb> 85 <SEP> 5,1
<tb> 86 <SEP> 5,3
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI24.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. 

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 87 <SEP> 5,1
<tb> 88 <SEP> 6,2
<tb> 93 <SEP> 6,4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 97 <SEP> 5,3
<tb> 100 <SEP> 6,7
<tb> 102 <SEP> 6,1
<tb> 103 <SEP> 6,2
<tb> 104 <SEP> 6,2
<tb> 105 <SEP> 5,4
<tb>  



  
 



  Process for the preparation of polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of polybasic compounds of the formula
EMI1.1

EMI1.2
 as well as acid addition salts thereof. In formula I, n is 0 or 1. Rl denotes a di- or trimethylene group in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a total of at most 6 carbon atoms. R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms. A means -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R4-substituted phenylene, phenylenamino, R4-substituted phenylenamino,
Phenylenediamino, R4-substituted phenylenediamino or.



   Styrylene represents. R4 is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl.



   The compounds of the formula I are obtained.



   when you have a compound of the formula
EMI1.3

EMI1.4
  in which A, R2 and n have the stated meaning with a diamine of the formula
H2N-R1-NH2 (III) in which R1 has the meaning mentioned, is reacted, the reaction product being isolated in the form of the free base or an addition salt with a suitable inorganic or organic acid.



   The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I include those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like. The salts of hydroxycarboxylic acids, ketocarboxylic acids and aminocarboxylic acids are distinguished by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid, levutamic acid and levutamic acid.



   Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base going into solution. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The resulting soluble salts produce stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, common salt cannot be used to produce isotonic solutions. if the chlorine ion would precipitate the polybasic compound; in such cases, e.g. Glucose.



   The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomes, as well as for combating cancer, especially for combating leukemia. In addition, they can be used as intermediate products for the preparation of other, in particular pharmacologically active compounds.



   The antileukemic effect is achieved in the mouse artificially made leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in the survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time with daily administration of 1 to 500 mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400% and more. The active ingredient can be administered i.v. in an aqueous solution or suspension that has been made isotonic. or i.p. be injected.



   For combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis, other drug forms and modes of administration are also suitable. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally, whereby a depot effect can occur.



  In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form that contain the usual excipients in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.



   Example I.
15 g of 4,4'-bis-iminoether-terephthalanilide dihydrochloride, which was obtained by leaving the corresponding dinitrile to stand for days in saturated alcoholic hydrochloric acid, are left to stand with 30 ml of ethylenediamine for 8 hours at room temperature and then
Heated under reflux for 1 hour. Excess ethylenediamine is then suctioned off, the residue is suspended in 200 ml of water, an excess of cold aqueous 2N soda solution is added and the residue is filtered off with suction. The still moist product is dissolved in dilute acetic acid with warming, glacial acetic acid is added and the mixture is cooled. The precipitated salt is filtered off with suction, washed with water and dried. 11.5 g of the diacetate of the base of the formula are obtained
EMI2.1
 with a melting point greater than 3600C.



   In the same way as in Example 1, the products indicated in Table I below are also obtained.



     Table I.
EMI3.1

 For- <SEP> product <SEP> # <SEP> Smp.
<tb>



  play <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 370 <SEP> *
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C *
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 C
<tb> Table I (continued)
EMI4.1

 7 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 8 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> 9 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 C
<tb> 12 <SEP> diformate
<tb> <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 13 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb>

   <SEP> 296 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI5.1

 15 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 16 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 260 C
<tb> 17 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 210 C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 320 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI6.1

 22 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 240 C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> from <SEP> 340 C <SEP> brown <SEP> coloring
<tb> 25 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 410 C <SEP> *
<tb> 26 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 C

   <SEP> *
<tb> 27 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 C <SEP> (glassy)
<tb> 28 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 362 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI7.1

 29 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 C <SEP> *
<tb> 33 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 330 C
<tb> 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 292 <SEP> - <SEP> 296 C
<tb> Table I (continued)
EMI8.1

 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 300 C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 305-308 C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP>

   Dihydrochloride
<tb> <SEP> 288 C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 C <SEP> *
<tb> 42 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP>> 330 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI9.1

 43 <SEP> # <SEP> dihydrochloride hydrate
<tb> <SEP> approx.

  <SEP> 360 C
<tb> 44 <SEP> # <SEP> dihydrate
<tb> <SEP> 242-246 C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> hydrate
<tb> <SEP> 256 C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 240 C <SEP> *
<tb> 47 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255-270 C
<tb> 48 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 49 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 240-250 C
<tb> Table I (continued)
EMI10.1

 50 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 C
<tb> 51 <SEP> # <SEP> dihydrochloride hydrate
<tb> <SEP>> 300 C
<tb> 52 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 320-330 C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 400 C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 298 C <SEP> *
<tb> 56 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 C <SEP> *
<tb> Table I

   (Continuation)
EMI11.1

 57 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 292 C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 61 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 352 C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 63 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI12.1

 64 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 245 C
<tb> 65 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 268 C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290-295 C
<tb> 68 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 300 C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 287 C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> #

   <SEP> base
<tb> <SEP>> 360 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI13.1

 71 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 355 C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 330-335 C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 74 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 75 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 76 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 77 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 325 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI14.1

 78 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 245 C
<tb> 79 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 C
<tb> 80 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C
<tb> 81 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 C
<tb> 82 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C

   <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 335 C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI15.1

 85 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 89 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 235 C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI16.1

 91 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 354 C <SEP> *
<tb> 92 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 328 C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 C
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290 C
<tb> 95 <SEP> # <SEP>

   base
<tb> <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 96 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 325 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI17.1

 97 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 C <SEP> *
<tb> 98 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 99 <SEP> # <SEP> Base <SEP> 285 C
<tb> <SEP> 285 C
<tb> 100 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 101 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>>:

  : 350 C <SEP> *
<tb> 102 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 360 C
<tb> 103 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 360 C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI18.1

 104 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 304 C
<tb> 105 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 C <SEP> *
<tb> Chemotherapeutic effect of the products
In the following table II information on the tuberculostatic or cancerostatic effect of products obtainable according to the invention are compiled.



   The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.



   The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially caused.



   In mice made leukemic (leukemia 1210 *), the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared with untreated control animals, the average survival time of the control animals being set at 100%. For example, a survival time of 200% achieved with the specified dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated animals.

 

   Adenocarcinoma 755 * (= Ca), Ehrlich Astes (= EA) and Sarcom 180 * (= Sa) were examined on solid tumors, the type of which is given in the third column from the right. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 100%. A weight reduction indicated in the column on the right, e.g. 27% therefore means that the weight of the tumors in treated mice was only 27% of that in the controls.



  * The information relates to that used by the CCNSC
Classification system Table II
EMI19.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb> <SEP> 2 <SEP> 5.0
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5.6 <SEP> 5.5 <SEP> 250
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5.8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb> <SEP> 5 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6.8
<tb> <SEP> 7 <SEP> 6.0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 6.2
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5.2
<tb> 10 <SEP> 6.0
<tb> 11 <SEP> 5.5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb> 12 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 13 <SEP> 5.7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 14 <SEP> 6.1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 15 <SEP> 5.4
<tb> Table II (continued)
EMI20.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 16 <SEP> 6.8
<tb> 18 <SEP> 5.2
<tb> 19 <SEP> 5.1
<tb> 20 <SEP> 5.0
<tb> 21 <SEP> 6.8 <SEP> 5 <SEP> 300
<tb> 22 <SEP> 5.7 <SEP> 30 <SEP> 180
<tb> 23 <SEP> 6.0
<tb> 25 <SEP> 6.8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 26 <SEP> 5.8
<tb> 28 <SEP> 6.4
<tb> 29 <SEP> 6.3
<tb> 30 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5.8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> Table II (continued)
EMI21.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 275
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5.1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 6.0
<tb> 40 <SEP> 7.3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5.3
<tb> 42 <SEP> 6.4 <SEP> 3.7 <SEP> 306
<tb> 43 <SEP> 7.0 <SEP> 7.5 <SEP> 148
<tb> 44 <SEP> 6.0
<tb> 45 <SEP> 6.2
<tb> 48 <SEP> 5.0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 50 <SEP> 5.6
<tb> 52 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> Table II (continued)
EMI22.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 53 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 54 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 55 <SEP> 6.7 <SEP> 15 <SEP> 268
<tb> 56 <SEP> 6.5 <SEP> 7.5 <SEP> 318
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 234
<tb> 58 <SEP> 6.2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 59 <SEP> 4.7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 60 <SEP> 6.9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 61 <SEP> 6.9 <SEP> 7.5 <SEP> 219
<tb> 62 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 63 <SEP> 6.0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 64 <SEP> 5.9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 65 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 66 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 67 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> Table II (continued)
EMI23.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP>

   i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 68 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 69 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 70 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 71 <SEP> 6.4
<tb> 74 <SEP> 6.5
<tb> 75 <SEP> 6.1
<tb> 78 <SEP> 6.5
<tb> 79 <SEP> 5.0 <SEP> 250 <SEP> 150
<tb> 80 <SEP> 6.2
<tb> 81 <SEP> 5.7
<tb> 82 <SEP> 5.4
<tb> 83 <SEP> 5.2
<tb> 84 <SEP> 4.9
<tb> 85 <SEP> 5.1
<tb> 86 <SEP> 5.3
<tb> Table II (continued)
EMI24.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> static
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 87 <SEP> 5.1
<tb> 88 <SEP> 6.2
<tb> 93 <SEP> 6.4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 97 <SEP> 5.3
<tb> 100 <SEP> 6.7
<tb> 102 <SEP> 6.1
<tb> 103 <SEP> 6.2
<tb> 104 <SEP> 6.2
<tb> 105 <SEP> 5.4
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel EMI25.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin n 0 oder 1 ist, R1 Di- oder Trimethylen bedeutet, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zu'sammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C Atomen darstellt, A -CO- oder -CO-B-CO- ist, wobei B Phenylen, R4-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R4-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R4substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen bedeutet, und R4 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI25.2 worin A, R2 und n die genannte Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel H2N-R1-NH2 worin R1 die genannte Bedeutung hat, PATENT CLAIM Process for the preparation of polybasic compounds of the formula EMI25.1 or of acid addition salts thereof, where n is 0 or 1, R1 is di- or trimethylene, in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with not more than 6 carbon atoms A is -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R4-substituted phenylene, phenylenamino, R4-substituted phenylenamino, phenylenediamino, R4-substituted phenylenediamino or styrylene, and R4 is halogen, amino, nitro, hydroxy, Is alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl, characterized in that a compound of the formula EMI25.2 wherein A, R2 and n have the meanings mentioned, with a diamine of the formula H2N-R1-NH2 where R1 has the meaning mentioned, umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert. reacted, the reaction product being isolated in the form of the free base or an addition salt with a suitable inorganic or organic acid.
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