Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten der Formel :
EMI1.1
worin die Reste R gleich oder verschieden sind und Athylen oder Trimethylen, in welchem einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 4 C-Atomen ersetzt sein können, bedeuten, sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die gewünschten Produkte werden erfindungs- gemäss erhalten, wenn man ein Mono-oder Dinitril der Formel :
EMI1.2
worin einer der Reste R'die Nitrilgruppe und der andere die Nitrilgruppe oder einen basischen Rest der Formel :
EMI1.3
worin R die genannte Bedeutung hat, darstellt, mit Schwefelwasserstoff oder alkoholischer Salzsäure und dann mit einem Diamin der Formel : H*aN-R-NHo X worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Beispielsweise wird das Mono-oder Dinitril in Dimethylformamid gelöst, und in die Lösung wird in Gegenwart einer starken Base, wie Piperidin oder Triäthylamin, bei Zimmertemperatur Schwefelwasser- stoffgas eingeleitet. Das dabei gebildete Thioamid kann mit Wasser ausgefällt und ohne Lösungsmittelzusatz mit einem Überschuss des gewünschten Diamins auf etwa 110 C erhitzt werden. Die Isolierung der Produkte geschieht z. B. in üblicher Weise.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Mono-oder Dinitrile können ihrerseits z. B. erhalten werden, wenn man ein Amin der Formel :
EMI1.4
oder ein Additionssalz davon, mit einer Carbonsaure der Formel :
EMI1.5
EMI2.1
oder einem reaktionsfähigen Derivat, insbesondere dem Anhydrid, Halogenid, Ester oder Thioester einer solchen, umsetzt, wobei einer der beiden Ausgangsstoffe einen Phenylenrest, der andere zwei Phenylen- reste aufweisen soll.
Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien die jenigen der Schwefeläure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Citronensäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und dergleichen erwähnt.
Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der
Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-hepta- gluconsäure,
Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbindungen gemäss Formel I und ihre Salze sind neue Verbindungen, welche biologische Wirkungen zeigen. Sie besitzen eine stark wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien und Protozoen, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Trypanosomen, und können somit als Chemotherapeu- tika verwendet werden. Ferner eignen sie sich zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Schliesslich können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Ubertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Uberlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Uberlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Uberlebenszeit z. B. bei täglicher Verabreichung von 3, 7 mg/kg des Produktes gemäss nachfolgendem Beispiel 1 311%.
Im Gegensatz zu andern antileukämischen Verbin dungen, welche i. v. oder i. p. injiziert werden müssen, ist diese Substanz auch bei oraler Verabreichung wirksam.
Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Be kämpfung von Tuberkulose und Trypanosomenerkrankungen, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behan- delt werden. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Träger-und Hilfsstoffe enthalten.
Beispiel 1
Durch Kondensation von p-Aminobenzonitril mit p-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 4-Nitro-4'cyanobenzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-4'- cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyanobenzoesäurechlorid zu 4'-Cyano-4-(p-cyanobenz- amido)-benzanilid kondensiert wird.
In eine Suspension von 110 g dieses Dinitrils vom Schmelzpunkt 320-325 C in einem Gemisch aus 110 ml Piperidin und 330 ml Dimethylformamid leitet man unter Kühlen bei einer Temperatur von höchstens 50 C Schwefelwasserstoffgas ein. Es bildet sich eine klare Lösung, aus welcher sich ein gelber Feststoff abscheidet. Die Schwefelwasserstoffzufuhr wird nach einer Stunde unterbrochen, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Abkühlen auf 0 C wird der gelbe Fest- stoff durch Filtrieren isoliert, mit Dimethylformamid, Dimethylformamid/Methanol und Methanol gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 123 g 4'-Thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoylbenzamido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 328 C (Zersetzung).
In 300 g 1,3-Diaminopropan trägt man 106 g des oben erhaltenen Dithioamids ein und erwärmt das Gemisch langsam auf dem Dampfbad. Nach 3stündigem Erhitzen setzt man 300 ml Methanol zu und kocht während einer weiteren Stunde unter mässigem Rückfluss ein. Dann versetzt man das Re aktionsgemisch mit 2 Liter Wasser, isoliert den abgeschiedenen Feststoff durch Filtrieren und wäscht ihn mit Wasser, Methanol und nochmals mit Wasser.
Der Feststoff wird in einem Gemisch aus 2 Liter Wasser und 150 g Milchsäure suspendiert. Die Suspension wird zur Abscheidung von Schwefel aufgekocht, mit Kohle filtriert und nochmals kurz gekocht, bis sich kein Schwefelwasserstoff mehr entwickelt. Man filtriert heiss bei 70 C und versetzt das klare, heisse Filtrat mit einer Lösung von 200 g Kochsalz in 500 ml Wasser, wobei sich sofort ein Niederschlag bildet. Dieser wird nach Stehenlassen über Nacht durch Filtrieren isoliert, mit Wasser und Athanol gewaschen und am Vakuum getrocknet.
Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in 1 Liter 80 % iger Ameisensäure von 70 C, filtriert und versetzt das Filtrat bei 60 C mit 400 ml absolutem Athanol und 100 ml äthanolischer Salzsäure.
Der gebildete Niederschlag wird nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit absolutem Athanol und Ather gewaschen und am Vakuum bei 40 C über Natriumhydroxyd auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhält 123 g 4'- (1, 4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)-4- (p [1, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido)-benzanilidWdihydrochlorid, welches ab 400 C Braunfärbung zeigt.
Beispiel 2
8,0 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden mit 30 ml Athylendiamin vermischt und während 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Methanol, isoliert den ausgefallenen Feststoff durch Filtrieren, löst ihn heiss in einem Gemisch aus Wasser und Propionsäure, filtriert die heisse Lösung nach einer Stunde mit Kohle und versetzt das heisse Filtrat mit wässriger Kochsalzlösung. Der ausgefallene hellgelbe Feststoff wird bei 30 C durch Filtrieren isoliert, mit Wasser, Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 8,8 g 4'- (2-Imidazelin-2-yl)-4-(p-[2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid, welches ab 380 C Braunfärbung zeigt.
Beispiel 3
10,0 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden auf dem Dampfbad mit 20 g 1,2-Diaminopropan erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Man erhält 6,0 g 4'- (4-[oder 5]-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-4-(p- [4- (oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 355 C (Zersetzung).
Beispiel 4
Durch Kondensation von p-Aminobenzonitril mit m-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 3-Nitro-4'- cyanobenzanilid wird katalytisch zu 3-Amino-4'cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyano benzoesaurechlorid zu 4'-Cyano-3- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert wird.
In eine Suspension von 35 g dieses Dinitrils (Schmelzpunkt 285 C) in einem Gemisch aus 40 ml Piperidin und 120 ml Dimethylformamid leitet man während 1/2 Stunde Schwefelwasserstoffgas ein. Die erhaltene klare Lösung wird über Nacht stehengelas- sen und dann mit Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Essigsäure, Wasser, Methanol und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 41 g 4'-Thiocarbamoyl-3-(p-thiocarbamoyl- benzamido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 240 C (Zersetzung).
11 g dieses Dithioamids werden mit 20 g 1, 2-Di- aminopropan vermischt und auf dem Dampfbad während einer Stunde erwärmt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert zur Isolierung des entstandenen Feststoffes, wäscht mit Wasser und löst ihn in einem kochenden Gemisch aus Wasser und Milchsäure. Man filtriert die heisse Lösung mit Kohle und versetzt das Filtrat mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung, wobei sich ein Feststoff abscheidet. Dieser wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum über Natriumhydroxyd getrocknet. Die so erhaltene Base wird in wenig absolutem Athanol gelöst, und die Lösung wird mit 20 ml äthanolischer Salzsäure und hierauf mit Äther versetzt.
Der dabei ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 13 g
4'- (4- [oder 5]-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-3-p [4- (oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-yl]- benzamido)-benzanilid-dihydrochl'orid vom Schmelzpunkt 255-265 C (Zersetzung).
Beispiel 5
15 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden mit 30 ml 1,3-Diaminopropan vermischt und auf dem Dampfbad eine Stunde erwärmt. Das Reaktions- gemisch wird sodann mit Wasser versetzt, wobei sich ein Feststoff abscheidet, welcher durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in einem kochenden Gemisch aus Wasser und Milchsäure gelöst wird. Man filtriert die heisse Lösung mit Kohle und versetzt das klare Filtrat heiss mit 10% iger Salzsäure. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, welcher bei 50 C durch Filtrieren isoliert, mit verdünnter Salzsäure, Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.
Man erhält 19 g
4'- (1, 4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)-3- (p [1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 295 C (Zersetzung).
Beispiel 6
6 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 4 werden mit 25 g Athylendiamin 4 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol verdünnt. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Die Lösung wird heiss filtriert und bis zur Trübung mit heisser, 10% iger Kochsalzlösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Feststoff durch Filtrieren isoliert, mit Kochsalzlösung und 1 % iger Salzsäure gewaschen und getrocknet.
Man erhält 5,5 g
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-3-(p-[2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 275 C (Zersetzung).
Beispiel 7
Durch Kondensation von m-Aminobenzonitril mit p-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 4-Amino3'-cyanobenzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-3'cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyano benzoesäurechlorid zu 3'-Cyano-4- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert wird.
In eine Suspension von 5,0 g dieses Dinitrils vom Schmelzpunkt 265-272 C in einem Gemisch aus 10 ml Piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird während 1/2 Stunde Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann mit Wasser verdiinnt, Der dabei gebildete Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser, verdünnter Essigsäure, Methanol und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhalt 5,7 g 3'-Thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoyl-benz- amido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 265 C (Zersetzung).
5,7 g dieses Dithioamids werden mit 20 ml Äthylendiamin vermischt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 2 Stunden verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methanol und Wasser, filtriert zur Isolierung des gebildeten Feststoffes, wäscht diesen neutral und löst ihn in einem heissen Gemisch aus 100 ml Wasser und 10 ml Milchsäure. Die heisse Lösung wird mit Kohle filtriert und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es scheidet sich ein Feststoff ab, welcher nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit verdünnter Salzsäure, Aceton und Äther gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.
Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in heissem Methanol/Wasser (9 : 1), versetzt die Lösung mit salzsaurem Athanol, kocht 10 Minuten, filtriert mit Kohle und verdünnt das Filtrat mit einem gleichen Volumen Aceton. Der dabei ausgefallene kristalline Feststoff wird nach Stehenlassen bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit Aceton und Ather gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,0 g
3'- (2-Imidazolin-2-yl) 4 (p-2-[imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 292 C (Zersetzung).
Beispiel 8
Durch Kondensation von p-Aminophenylimidazo- lin mit p-Nitrobenzoylchlorid erhaltenes 4-Nitro-4'- imidazolin-2-yl-benzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-4'-imidazolin-2-yl-benzanilid hydriert und mit 4-Cyanbenzoylchlorid zum 4- (2-Imidazolin-2-yl)- 4- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert.
In eine Suspension von 16 g dieses Mononitrils in 100 ml Dimethylformamid gibt man 10 g Piperidin und leitet während 1 Stunde Schwefelwasserstoffgas ein. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man die klare, grün gefärbte Lösung mit 200 ml Wasser, nutscht den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser und Alkohol.
Nach dem Trocknen erhält man 11 g
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4- (p-thiocarbamoyl- benzamido)-benanilid.
Eine Mischung von 15 g Athylendiamin und 10 g des oben erhaltenen Monothioamides wird auf dem Dampfbad während 3 Stunden erhitzt, zur Trockne eingedampft und mit 50 ml Wasser angedeben.
Man isoliert den Feststoff durch Filtration, löst ihn in der Wärme in 100 ml 2n Essigsäure, filtriert von etwas Unlöslichem ab und versetzt das klare Filtrat mit 20 ml konzentrierter Salzsäure. Das nach dem Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abgenutscht, mit Wasser, Alkohol und Ather gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6,5 g 4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4-(p-[2-imidazolin-2-yl]- benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid, welches ab 385 C Braunfärbung zeigt und welches mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 9
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 1,3-Propylendiamin an Stelle von Athylendiamin, erhält man
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4-(p-[1,4,5,6-tetrahydro
2-pyrimidinyl]-benzamido)-benzanilid- dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 320 C (Zersetzung).
Process for the preparation of benzamidobenzanilide derivatives
The invention relates to a process for the preparation of benzamidobenzanilide derivatives of the formula:
EMI1.1
in which the radicals R are identical or different and are ethylene or trimethylene, in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a total of at most 4 carbon atoms, and acid addition salts thereof.
According to the invention, the desired products are obtained if a mono- or dinitrile of the formula:
EMI1.2
wherein one of the radicals R 'is the nitrile group and the other is the nitrile group or a basic radical of the formula:
EMI1.3
in which R has the meaning mentioned, is reacted with hydrogen sulfide or alcoholic hydrochloric acid and then with a diamine of the formula: H * aN-R-NHo X in which R has the meaning mentioned.
For example, the mono- or dinitrile is dissolved in dimethylformamide, and hydrogen sulfide gas is passed into the solution at room temperature in the presence of a strong base such as piperidine or triethylamine. The thioamide thus formed can be precipitated with water and heated to about 110 ° C. with an excess of the desired diamine without the addition of a solvent. The products are isolated, for. B. in the usual way.
The mono- or dinitriles required as starting materials can in turn, for. B. can be obtained by using an amine of the formula:
EMI1.4
or an addition salt thereof, with a carboxylic acid of the formula:
EMI1.5
EMI2.1
or a reactive derivative, in particular the anhydride, halide, ester or thioester of such, wherein one of the two starting materials should have a phenylene radical and the other two phenylene radicals.
The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I are those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Hydriodic acid, phosphoric acid,
Formic acid, acetic acid, propionic acid,
Butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid,
Citric acid, salicylic acid, methanesulfonic acid and the like are mentioned.
The salts of hydroxycarboxylic acids, ketocarboxylic acids and aminocarboxylic acids are distinguished by particularly good solubility, in particular the salts of
Glycolic acid, lactic acid, sugar acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosido-hepta-gluconic acid,
Levulinic acid and glutamic acid.
The compounds according to formula I obtained in the manner described and their salts are new compounds which show biological effects. They have a strong growth-inhibiting effect on various bacteria and protozoa, in particular Mycobacterium tuberculosis and trypanosomes, and can therefore be used as chemotherapeutic agents. They are also suitable for combating cancer, in particular for combating leukemia. Finally, they can also be used as intermediate products for the preparation of further, in particular pharmacologically active compounds.
The antileukemic effect is achieved in the mouse artificially made leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and manifests itself in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time is e.g. B. with daily administration of 3.7 mg / kg of the product according to the following example 1 311%.
In contrast to other antileukemic compounds which i. v. or I. p. need to be injected, this substance is also effective when administered orally.
To combat other types of cancer and for chemotherapeutic purposes, in particular to combat tuberculosis and trypanosomal diseases, other drug forms and modes of administration are also suitable. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which, in addition to the active ingredient, contain the usual carriers and auxiliaries are also suitable for such purposes.
example 1
4-Nitro-4'cyanobenzanilide obtained by condensation of p-aminobenzonitrile with p-nitrobenzoic acid chloride is catalytically hydrogenated to 4-amino-4'-cyanobenzanilide, which with p-cyanobenzoic acid chloride to give 4'-cyano-4- (p-cyanobenz-amido ) benzanilide is condensed.
A suspension of 110 g of this dinitrile with a melting point of 320-325 ° C. in a mixture of 110 ml of piperidine and 330 ml of dimethylformamide is passed in hydrogen sulfide gas with cooling at a temperature of at most 50 ° C. A clear solution forms from which a yellow solid separates. The supply of hydrogen sulfide is interrupted after one hour and the reaction mixture is left to stand overnight. After cooling to 0 C, the yellow solid is isolated by filtration, washed with dimethylformamide, dimethylformamide / methanol and methanol and dried in vacuo. 123 g of 4'-thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoylbenzamido) benzanilide with a melting point of 328 ° C. (decomposition) are obtained.
106 g of the dithioamide obtained above are introduced into 300 g of 1,3-diaminopropane and the mixture is slowly heated on the steam bath. After heating for 3 hours, 300 ml of methanol are added and the mixture is boiled under moderate reflux for a further hour. Then the reaction mixture is mixed with 2 liters of water, the deposited solid is isolated by filtration and washed with water, methanol and again with water.
The solid is suspended in a mixture of 2 liters of water and 150 g of lactic acid. The suspension is boiled to remove sulfur, filtered with charcoal and briefly boiled again until no more hydrogen sulfide develops. It is filtered hot at 70 ° C. and the clear, hot filtrate is mixed with a solution of 200 g of sodium chloride in 500 ml of water, a precipitate immediately forming. This is isolated by filtering after leaving to stand overnight, washed with water and ethanol and dried in vacuo.
For further purification, the product is dissolved in 1 liter of 80% formic acid at 70 ° C., filtered and the filtrate is treated at 60 ° C. with 400 ml of absolute ethanol and 100 ml of ethanolic hydrochloric acid.
The precipitate formed is isolated by filtration after standing overnight at 0 C, washed with absolute ethanol and ether and dried in vacuo at 40 C over sodium hydroxide to constant weight. 123 g of 4'- (1, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) -4- (p [1, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido) -benzanilide-dihydrochloride are obtained C shows brown color.
Example 2
8.0 g of the same dithioamide obtained in the same way as in Example 1 are mixed with 30 ml of ethylenediamine and heated on the steam bath for 3 hours. Methanol is then added to the reaction mixture, the precipitated solid is isolated by filtration, it is dissolved while hot in a mixture of water and propionic acid, the hot solution is filtered with charcoal after one hour and aqueous sodium chloride solution is added to the hot filtrate. The precipitated pale yellow solid is isolated by filtration at 30 ° C., washed with water, acetone and ether and dried in vacuo. 8.8 g of 4'- (2-imidazelin-2-yl) -4- (p- [2-imidazolin-2-yl] benzamido) benzanilide dihydrochloride are obtained, which from 380 ° C. shows a brown color.
Example 3
10.0 g of the same and obtained in the same way dithioamide as in Example 1 are heated on a steam bath with 20 g of 1,2-diaminopropane. The reaction mixture is worked up in the same way as in Example 1. 6.0 g of 4'- (4- [or 5] -methyl-2-imidazolin-2-yl) -4- (p- [4- (or 5) -methyl-2-imidazolin-2-yl] benzamido) -benzanilide-dihydrochloride of melting point 355 ° C (decomposition).
Example 4
3-Nitro-4'-cyanobenzanilide obtained by condensation of p-aminobenzonitrile with m-nitrobenzoic acid chloride is catalytically hydrogenated to 3-amino-4'-cyanobenzanilide, which with p-cyano-benzoic acid chloride gives 4'-cyano-3- (p-cyanobenzamido) -benzanilide is condensed.
A suspension of 35 g of this dinitrile (melting point 285 ° C.) in a mixture of 40 ml of piperidine and 120 ml of dimethylformamide is passed in hydrogen sulfide gas over a period of 1/2 hour. The clear solution obtained is left to stand overnight and then diluted with water. The precipitated solid is isolated by filtration and washed successively with water, dilute acetic acid, water, methanol and ether and dried in vacuo. 41 g of 4'-thiocarbamoyl-3- (p-thiocarbamoylbenzamido) benzanilide with a melting point of 240 ° C. (decomposition) are obtained.
11 g of this dithioamide are mixed with 20 g of 1,2-diaminopropane and heated on the steam bath for one hour. The reaction mixture is then treated with water, filtered to isolate the resulting solid, washed with water and dissolved in a boiling mixture of water and lactic acid. The hot solution is filtered with charcoal and concentrated aqueous ammonia solution is added to the filtrate, a solid separating out. This is isolated by filtration, washed with water and dried over sodium hydroxide in vacuo. The base thus obtained is dissolved in a little absolute ethanol, and the solution is treated with 20 ml of ethanolic hydrochloric acid and then with ether.
The precipitated solid is isolated by filtration, washed with acetone and ether and dried in vacuo. 13 g are obtained
4'- (4- [or 5] -Methyl-2-imidazolin-2-yl) -3-p [4- (or 5) -methyl-2-imidazolin-2-yl] -benzamido) -benzanilide-dihydrochl 'orid with a melting point of 255-265 C (decomposition).
Example 5
15 g of the same dithioamide obtained in the same way as in Example 1 are mixed with 30 ml of 1,3-diaminopropane and heated on the steam bath for one hour. The reaction mixture is then mixed with water, a solid separating out, which is isolated by filtration, washed with water and dissolved in a boiling mixture of water and lactic acid. The hot solution is filtered with charcoal and the clear filtrate is treated while hot with 10% hydrochloric acid. A solid separates out, which is isolated by filtration at 50 ° C., washed with dilute hydrochloric acid, acetone and ether and dried in vacuo.
19 g are obtained
4'- (1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl) -3- (p [1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido) benzanilide dihydrochloride, melting point 295 C (decomp ).
Example 6
6 g of the same dithioamide obtained in the same way as in Example 4 are heated with 25 g of ethylenediamine for 4 hours on a water bath. The reaction mixture is diluted with methanol. The precipitated solid is isolated by filtration and dissolved in hot, dilute acetic acid. The solution is filtered while hot and hot, 10% sodium chloride solution is added until it becomes cloudy. After cooling, the precipitated solid is isolated by filtration, washed with sodium chloride solution and 1% hydrochloric acid and dried.
5.5 g are obtained
4'- (2-Imidazolin-2-yl) -3- (p- [2-imidazolin-2-yl] benzamido) -benzanilide dihydrochloride, melting point 275 ° C (decomposition).
Example 7
4-Amino-3'-cyanobenzanilide obtained by condensation of m-aminobenzonitrile with p-nitrobenzoic acid chloride is catalytically hydrogenated to 4-amino-3'-cyanobenzanilide, which with p-cyano benzoic acid chloride to 3'-cyano-4- (p-cyanobenzamido) -benzanilide is condensed.
In a suspension of 5.0 g of this dinitrile with a melting point of 265-272 ° C. in a mixture of 10 ml of piperidine and 30 ml of dimethylformamide, hydrogen sulfide gas is passed over 1/2 hour. The reaction mixture is left to stand overnight and then diluted with water. The solid formed in the process is isolated by filtration, washed with water, dilute acetic acid, methanol and ether and dried in vacuo. 5.7 g of 3'-thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoyl-benzamido) -benzanilide with a melting point of 265 ° C. (decomposition) are obtained.
5.7 g of this dithioamide are mixed with 20 ml of ethylenediamine and heated on the steam bath. After 2 hours, the reaction mixture is diluted with methanol and water, filtered to isolate the solid formed, washed neutral and dissolved in a hot mixture of 100 ml of water and 10 ml of lactic acid. The hot solution is filtered with charcoal and mixed with 12 ml of concentrated hydrochloric acid. A solid separates out, which, after standing overnight at 0 C, is isolated by filtration, washed with dilute hydrochloric acid, acetone and ether and dried in vacuo.
For further purification, the product is dissolved in hot methanol / water (9: 1), the solution is mixed with hydrochloric acid, boiled for 10 minutes, filtered with charcoal and the filtrate is diluted with an equal volume of acetone. The crystalline solid which has precipitated is isolated by filtration after standing at 0 ° C., washed with acetone and ether and dried. 7.0 g are obtained
3'- (2-Imidazolin-2-yl) 4 (p-2- [imidazolin-2-yl] benzamido) benzanilide dihydrochloride, melting point 292 C (decomposition).
Example 8
4-Nitro-4'-imidazolin-2-yl-benzanilide obtained by condensation of p-aminophenylimidazoline with p-nitrobenzoyl chloride is catalytically hydrogenated to 4-amino-4'-imidazolin-2-yl-benzanilide and hydrogenated with 4-cyanobenzoyl chloride condensed to the 4- (2-imidazolin-2-yl) - 4- (p-cyanobenzamido) -benzanilide.
10 g of piperidine are added to a suspension of 16 g of this mononitrile in 100 ml of dimethylformamide and hydrogen sulfide gas is passed in for 1 hour. After standing for 12 hours at room temperature, the clear, green-colored solution is mixed with 200 ml of water, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with water and alcohol.
After drying, 11 g are obtained
4'- (2-imidazolin-2-yl) -4- (p-thiocarbamoyl-benzamido) -benanilide.
A mixture of 15 g of ethylenediamine and 10 g of the monothioamide obtained above is heated on the steam bath for 3 hours, evaporated to dryness and given off with 50 ml of water.
The solid is isolated by filtration, dissolved in 100 ml of 2N acetic acid while hot, some insoluble matter is filtered off and the clear filtrate is treated with 20 ml of concentrated hydrochloric acid. The product which has crystallized out after cooling is filtered off with suction, washed with water, alcohol and ether and dried in vacuo to constant weight. This gives 6.5 g of 4'- (2-imidazolin-2-yl) -4- (p- [2-imidazolin-2-yl] - benzamido) benzanilide dihydrochloride, which shows a brown color from 385 ° C. and which is identical to the product obtained according to Example 2.
Example 9
Using the same procedure as in Example 8, but using 1,3-propylenediamine instead of ethylenediamine, one obtains
4'- (2-imidazolin-2-yl) -4- (p- [1,4,5,6-tetrahydro
2-pyrimidinyl] -benzamido) -benzanilide dihydrochloride of melting point 320 ° C. (decomposition).