CH459172A
CH459172A - Process for the preparation of polybasic compounds

Info

Publication number: CH459172A
Application number: CH1755965A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Hirt; Rudolf Dr Fischer
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1961-09-11
Filing date: 1961-09-11
Publication date: 1968-07-15
Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur   Herstellung    mehrbasischer Verbindungen der Formel:
EMI1.1     
 oder von   Säure-Additiomsalzen    davon. In Formel I bedeutet A Phenylen,   Rl-substituiertes    Phenylen, Styrylen, Phenylendivinylen, Vinylendiphenylen oder Pyridylen. R, ist Halogen,   Amino,      Nitro,    Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl.



  Die Reste R sind direkt oder über des   Zwischenglied    -NH- mit dem Kern verknüpfte basische Gruppen der Formel:
EMI1.2     
 in welcher   R2    und   R,.    gleich oder verschieden sind und   Wasserstoffatome,      Alkoxyalkylgruppen    oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Die oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen be  deutet   
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man ein Amin der Formel:

  
EMI1.3     
 worin R die genannte Bedeutung hat, oder ein Säu  re-Additionssalz    davon mit einer Dicarbonsäure der Formel:    HQ 0 C-A-COOH (III)    worin A die genannte Bedeutung hat, oder einem   reak-    tionsfähigen funktionellen Derivat davon, z. B. mit einem Säurehalogenid, einem gemischtem Säureanhydrid, wie dem Anhydrid eines Kohlensäuremonoesters, oder mit   einem    Ester der Säure, insbesondere einem aktivierten Ester, wie Cyanmethylester, umsetzt und das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt.



   Die Umsetzung des Amins mit der Säure beziehungsweise dem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat erfolgt zweckmässig in der Weise, dass. man das Amin oder ein Säure-Additionssalz desselben in einem nichtwässerigen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, bei Zimmertemperatur mit dem Säurehalogenid versetzt. Eine andere geeignete Ausführungsweise besteht darin, dass man eine wässerige Lösung des Amins, beziehungsweise eines Säure-Additionssalzes davon, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumacetat, Soda, Natriumhydroxyd, Pyridin oder dgl., mit einer Lösung des Säurehalogenids in einem mit Wasser   nicht    mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, kräftig rührt.

   Zur Reinigung ist es zweckmässig, beispielsweise das erhaltene Hydrochlorid in die Base zu verwandeln, aus dieser das wasserlösliche Formiat oder Acetat zu bilden und aus der wässerigen Lösung gegebenenfalls durch Zusatz von Chlorionen wieder das Hydrochlorid auszufällen.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien dieje  nigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salicylsäure und dgl. erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketoncarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke   eignen.    Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das   Chiorion    die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100   o/o    gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung vons 1 bis 500 mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu   400 0/0    und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebs arten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Z. B. können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann.



  Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Beispiel 1
6,0 g p-Imidazolino-anilin-Dihydrochlorid in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid und   10 mol    absolutem Pyridin werden mit 2,3 g Terephthalsäurechlorid   vermischt.    Aus der homogenen Lösung beginnt sich das Kondensationsprodukt sofort abzuscheiden. Nach vierstündigem Stehenlassen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und setzt konzentrierte Natronlauge zu, um bei der Reaktion freigewordene Salzsäure zu binden. Die erhaltene organische Base mit der Formel:
EMI2.1     
 wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Sie fällt in einer Menge von 2,6 g mit einem Schmelzpunkt  >    400     C an.



   Durch Lösen der Base in heisser, verdünnter Essigsäure, Klären mit Kohle und Zugeben von verdünnter Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches abgenutscht wird und nach dem Waschen mit Wasser und Aceton und Trocknen am Vakuum. in einer Menge von 2,7 g mit einem Schmelzpunkt  >  4000 C vorliegt.



  Beispiel 2
Man löst 16,U g   p-lmidazolino-anilin    in verdünnter Essigsäure, versetzt mit 40 ml 500/oiger Natriumacetatlösung und lässt unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur eine benzolische Lösung von 10,0 g Terephthalsäurechlorid zutropfen. Nach Entfernen des Benzols am Vakuum setzt man die Base in der Hitze durch Zusatz von Natronlauge frei. Die erhaltene Base wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Sie ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Base.



  Bei gleicher Weiterbehandlung wie in Beispiel 1 liefert sie 10,2 g Dihydrochlorid.



   Beispiel 3 5 g einer Verbindung der Formel:
EMI2.2     
  werden in 100 ml Wasser aufgerührt. Dazu gibt man Lävulinsäure in   100/oigem    Überschuss. Unter Rühren und leichtem Erwärmen geht die Base vollständig in Lösung. Nach Stehenlassen während 8 Stunden wird die Lösung klar filtriert. Auf Zusatz von Aceton erhält man das feste Lävulinat, welches sich ohne bestimmten Schmelzpunkt bei   300C    C zu zersetzen beginnt.



   Beispiel 4 3 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.1     
 werden in 60 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz der doppelt äquimolaren Menge Milchsäure erhält man eine klare und haltbare Lösung des milchsauren Salzes.



  Die Lösung wird mit Glucose isotonisch gemacht und eignet sich für Injektionszwecke.



   Beispiel 5 3 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.2     
 werden in 60 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz von Glykolsäure in 100/oigem   Überschuss    erhält man eine klare und haltbare Lösung in der für Injektionszwecke geeigneten Konzentration. Auf Zusatz von Isopropanol scheidet sich das feste Glykolat aus, welches sich ohne bestimmten Schmelzpunkt bei   300C    C zu zersetzen beginnt.



   Beispiel 6 4 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.3     
 werden in 80 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz der doppelt äquimolaren Menge Glutaminsäure erhält man eine klare und haltbare Lösung in der für Injektionszwecke geeigneten Konzentration.



   Bei gleichem Vorgehen wie in den bisherigen Bei spielen erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.



   Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung er  findungsgemäss    erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren   Kon    zentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.



   Bei   leukämisch    gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem   erfindungsge-    mäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durch  schnittliche      Überlebenszeit    der Kontrollen zu 100   O/o      ge    setzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der   angel    gebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von   200 O/o,    dass die behandelten   Leukämie-Tiere    doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.



   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755* (=Ca), Ehrlich Ascites* (=EA) und Sarcom
180* (=Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100   O/o    gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B.   27 0/o    bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27 O/o desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte    Klassiesungssystem       Tabelle I   
EMI4.1     

 Bei- <SEP> CHs-N <SEP> Smp.
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<tb>  <SEP> N112
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<tb>  <SEP> 3500 <SEP> 0 <SEP> 
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 12 <SEP> /\NH-0O/\C <SEP> O-NH/\ <SEP> 

  Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> - <SEP> 34000
<tb>  <SEP> Im <SEP> Im
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<tb>  <SEP> Im <SEP> Cl <SEP> Im
<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI5.1     

 Bei- <SEP> CH2-N <SEP> Smp.
<tb> spiel <SEP> Produkt <SEP> Im <SEP> = <SEP> CHN$C <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> 17 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 5? <SEP> Oi/C <SEP> O-NHIm <SEP> 4000 <SEP> C
<tb>  <SEP> 18 <SEP> Diformiat
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<tb>  <SEP> 25 <SEP> Cl <SEP> Dihydrochlorid
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<tb> Im <SEP> Im
<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI6.1     

 Bei- <SEP> CHs-N <SEP> Smp.
<tb> spiel <SEP> - <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> CH2-NH
<tb>  <SEP> 26 <SEP> Im-NHNH-C <SEP> OC <SEP> O-NHNH-Im <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 3200 <SEP> C <SEP> *
<tb>  <SEP> 27 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> g <SEP> 3400 <SEP> C <SEP> *
<tb>  <SEP> 28 <SEP> NO2 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> m <SEP> 2400 <SEP> C
<tb>  <SEP> 29 <SEP> HN <SEP> NH <SEP> Dihydrochlortd
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<tb>  <SEP> HsN <SEP> NH
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<tb>  <SEP> 3650 <SEP> C <SEP> *
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<tb>  <SEP> H2N <SEP> NH2
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<tb>  <SEP> 3800 <SEP> C <SEP> *
<tb>  <SEP> u,

  l <SEP> I <SEP> NH-CH3
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<tb>  <SEP> Z <SEP> NH-C2H5
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<tb>  <SEP> 3450 <SEP> C <SEP> *
<tb>  <SEP> o1 <SEP> C, <SEP> ONHC\
<tb>  <SEP> o <SEP> I
<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI7.1     

  <SEP> Bei <SEP> CHN <SEP> Smp.
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  \Cl <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
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<tb>     Itabelle I (Fortsetzung)

     
EMI8.1     

 Bei- <SEP> CH2-N <SEP> Smp.
<tb> spiel <SEP> - <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> CH2-NH
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<tb>  <SEP> U <SEP> NCH3 <SEP> 3200 <SEP> C
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<tb>  <SEP> CH2-NH <SEP> NH-CH
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  <SEP> spiel <SEP> unter <SEP> Zersetzung
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   <SEP> 48 <SEP> CH3-CH <SEP> N <SEP> N-C <SEP> H-CHs <SEP> Dihydrochlortd
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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI10.1     

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<tb>  <SEP> CNH-CO/\CO-N <SEP> ca.

   <SEP> 3400 <SEP> C
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EMI11.1     

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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI12.1     


<tb>  <SEP> CHN <SEP> Smp.
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  Dihydrochlorid
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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI13.1     

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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI14.1     

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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)   
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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI16.1     

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<tb>  <SEP> CH2-NH
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<tb>     Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI17.1     

  <SEP> Smp.
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Tabelle II Produkt Tuberkulo- Cancerostatische Wirkung    gemäss statische Leukämie Solide Krebsarten Beispiel Wirkung
Dosis i.p. Überlebens- Typus Dosis i.p. Gewichts mg/kg/Tag zeit% mg/kg/Tag reduktion %   
1 (2HC1) 5,5 25 330
1 (Base) 30 200
2 (2HC1) 5,5 25 330
2 (Base) 30 200
7 15 270
8 30 320
9 5,6 5,5 250 10 5,8 10 350 11 6,6 20 400 12 6,8 13 6,0 14 6,2 15 5,2 16 6,0 17 5,5 30 380 18 30 367 Ca 120 37 19 5,7 315 250 20 6,1 250 170 21 5,4 22 6,8 24 5,2 25 5,1 26 6,8 5 300 27 5,7 30 180 28 6,0 30 6,0 15 200 31 7,0 1 200 32 7,0 3 155 33 7,0 8 175 34 7,3 35 7,0 36 4,8 38 6,8 21 140 39 7,4 43 5,8 45 5,8 46 5,0 47 5,6 49 4,8 50 6,1 53 30 212 54 60 275   55 5,2 6Q 266 
Tabelle II (Fortsetzung)

   Produkt   Tuberkulo-Caneerostatisehe    Wirkung gemäss   statische      Beispiel Wirkung Leukämie Solide Krebsarten
Dosis i.p. Überlebens- Typus Dosis i.p. Gewichts-    mg/kg/Tag zeit % mg/kg/Tag reduktion %
61 7,2
62 6,9
63 6,1
64 5,5
65 6,0
66 7,3 15 271
67 5,3
68 6,4 3,7 306
69 7,0 7,5 148
70   6,0   
71 6,2
73 7,2 3,7 248
74 6,9 60 233
75 6,0 120 179
76 5,9 3,7 133
77. 6,7 15 268
78 6,5 7,5 318
79 5,6 60 234
80 5,6 60 189
81 7,0 6 269
82 6,6 7,5 171
83 60 196
84 150 241
85 180 256
86 45 291
87 7,0 7,5 204
88 7,0 3,2 238
89 7,4
90 6,4
91 6,4 30 132
93 6,9 4,5 143
94 Sa 125 44
98 5,3 101 6,7 103 6,1 104 6,2 105 5,0 106 6,3 107 6,2 108 6,2 109 6,8 110 5,2 111 6,5 112 7,0 113 6,3 114 7,2 115 7,0 15 142   



  
 



  Process for the preparation of polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of polybasic compounds of the formula:
EMI1.1
 or acid addition salts thereof. In formula I, A denotes phenylene, Rl-substituted phenylene, styrylene, phenylenedivinylene, vinylenediphenylene or pyridylene. R 1 is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl.



  The radicals R are basic groups of the formula linked directly or via the intermediate member -NH- to the core:
EMI1.2
 in which R2 and R ,. are identical or different and denote hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms, or together form a die or trimethylene group in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a total of 6 carbon atoms, and R4 is hydrogen or a Alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms be means
The desired compounds (I) are obtained if an amine of the formula:

  
EMI1.3
 in which R has the meaning mentioned, or an acid re-addition salt thereof with a dicarboxylic acid of the formula: HQ 0 C-A-COOH (III) where A has the meaning mentioned, or a reactive functional derivative thereof, e.g. B. with an acid halide, a mixed acid anhydride, such as the anhydride of a carbonic acid monoester, or with an ester of the acid, especially an activated ester such as cyanomethyl ester, and the reaction product wins as a free base or in the form of an acid addition salt.



   The reaction of the amine with the acid or the reactive functional acid derivative is expediently carried out in such a way that. The amine or an acid addition salt thereof in a non-aqueous solvent, preferably dimethylformamide, in the presence of an acid-binding agent such as pyridine, at room temperature with the Acid halide added. Another suitable embodiment is that an aqueous solution of the amine, or an acid addition salt thereof, in the presence of an acid-binding agent, for. B. sodium acetate, soda, sodium hydroxide, pyridine or the like., With a solution of the acid halide in a water-immiscible solvent such as benzene, stirred vigorously.

   For purification, it is advisable, for example, to convert the hydrochloride obtained into the base, to form the water-soluble formate or acetate from this and, if necessary, to precipitate the hydrochloride again from the aqueous solution by adding chlorine ions.



   The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their addition salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I include those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, salicylic acid and the like. The salts of hydroxycarboxylic acids, ketone carboxylic acids and aminocarboxylic acids are distinguished by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid, levulinic acid and glutamic acid.



   Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base going into solution. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The soluble salts obtained result in stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, table salt cannot be used to produce isotonic solutions if the chlorine would precipitate the polybasic compound; in such cases z. B. glucose.



   The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomal diseases, and for combating cancer, in particular for combating leukemia. In addition, they can be used as intermediate products for the preparation of other, in particular pharmacologically active compounds.



   The antileukemic effect is achieved in mice artificially rendered leukemic through the transfer of cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time for daily administration of 1 to 500 mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400% and more. The active ingredient is in an optionally made isotonic aqueous solution or suspension i. v. or I. p. injected.



   For combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis, other drug forms and modes of administration are also suitable. For example, carcinomas, sarcomas or foci of tuberculosis can be treated locally, whereby a depot effect can occur.



  In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form that contain the usual excipients in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.



   example 1
6.0 g of p-imidazolino-aniline dihydrochloride in a mixture of 80 ml of dimethylformamide and 10 mol of absolute pyridine are mixed with 2.3 g of terephthalic acid chloride. The condensation product begins to separate out immediately from the homogeneous solution. After standing for four hours, the reaction mixture is diluted with water and concentrated sodium hydroxide solution is added in order to bind the hydrochloric acid liberated in the reaction. The obtained organic base with the formula:
EMI2.1
 is sucked off and washed with water. It is obtained in an amount of 2.6 g with a melting point> 400 C.



   By dissolving the base in hot, dilute acetic acid, clarifying with charcoal and adding dilute hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained, which is suction filtered and after washing with water and acetone and drying in vacuo. is present in an amount of 2.7 g with a melting point> 4000 C.



  Example 2
16 U g of p-imidazolino-aniline are dissolved in dilute acetic acid, 40 ml of 500% sodium acetate solution are added and a benzene solution of 10.0 g of terephthalic acid chloride is added dropwise with vigorous stirring at room temperature. After removing the benzene in vacuo, the base is released in the heat by adding sodium hydroxide solution. The base obtained is filtered off with suction and washed with water. It is identical to the base prepared according to Example 1.



  With the same further treatment as in Example 1, it gives 10.2 g of dihydrochloride.



   Example 3 5 g of a compound of the formula:
EMI2.2
  are stirred up in 100 ml of water. Levulinic acid is added in 100% excess. The base dissolves completely with stirring and gentle heating. After standing for 8 hours, the solution is filtered clear. When acetone is added, the solid levulinate is obtained, which begins to decompose at 300C without a specific melting point.



   Example 4 3 g of a compound of the formula:
EMI3.1
 are stirred up in 60 ml of water. By adding twice the equimolar amount of lactic acid, a clear and durable solution of the lactic acid salt is obtained.



  The solution is made isotonic with glucose and is suitable for injections.



   Example 5 3 g of a compound of the formula:
EMI3.2
 are stirred up in 60 ml of water. Adding a 100% excess of glycolic acid gives a clear and durable solution in the concentration suitable for injection purposes. When isopropanol is added, the solid glycolate separates out and begins to decompose at 300C without a specific melting point.



   Example 6 4 g of a compound of the formula:
EMI3.3
 are stirred up in 80 ml of water. By adding twice the equimolar amount of glutamic acid, a clear and durable solution is obtained in the concentration suitable for injection purposes.



   Using the same procedure as in the previous examples, the products given in Table I below are also obtained.



   Chemotherapeutic effect of the products
In the following Table II, information on the tuberculostatic or cancerostatic effect of the products available according to the invention is compiled.



   The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.



   The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially induced.



   In mice made leukemic (leukemia 1210 *), the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared with untreated control animals, the average survival time of the controls being set at 100%. For example, a survival time of 200% achieved with the given dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated animals.



   Adenocarcinoma 755 * (= Ca), Ehrlich ascites * (= EA) and sarcoma were found in solid tumors, the type of which is given in the third column from the right
180 * (= Sa) examined. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 100%. A weight reduction given in the column on the right to z. B. 27% thus means that the weight of the tumors in treated mice was only 27% of that in the controls.



  * The information refers to the classification system used by the CCNSC, Table I
EMI4.1

 At- <SEP> CHs-N <SEP> Smp.
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<tb> <SEP> 3500 <SEP> 0 <SEP>
<tb> <SEP> Cl
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  Dihydrochloride
<tb> <SEP> - <SEP> 34000
<tb> <SEP> In <SEP> In
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<tb> <SEP> 31500
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<tb> <SEP> 14 <SEP> / \ NH-C <SEP> O / \ CO-NH / \ <SEP> dihydrochloride
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<tb> <SEP> Im <SEP> NHs <SEP> Im
<tb> <SEP> 15 <SEP> / \ NH-CO / \ CO-NH / \ <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 2800 <SEP> 0 *
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<tb> <SEP> 16 <SEP> \ NH-0O / \ CO-NH / \ <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP> 3600 <SEP> C <SEP> *
<tb> <SEP> Im <SEP> Cl <SEP> Im
<tb> Table I (continued)

     
EMI5.1

 At- <SEP> CH2-N <SEP> Smp.
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<tb> <SEP> 17 <SEP> dihydrochloride
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<tb> <SEP> 18 <SEP> Diformiat
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<tb> <SEP> Iniff / \ NH-C <SEP> Oi / C <SEP> O-NHIm
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<tb> Table I (continued)

     
EMI6.1

 At- <SEP> CHs-N <SEP> Smp.
<tb> play <SEP> - <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> product
<tb> <SEP> CH2-NH
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<tb> <SEP> m <SEP> 2400 <SEP> C
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<tb> <SEP> 3650 <SEP> C <SEP> *
<tb> <SEP> 7CNH-COC <SEP> O-NHC \
<tb> <SEP> H2N <SEP> NH2
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<tb> <SEP> 3800 <SEP> C <SEP> *
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  l <SEP> I <SEP> NH-CH3
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<tb> <SEP> 3450 <SEP> C <SEP> *
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<tb> <SEP> o <SEP> I
<tb> Table I (continued)
EMI7.1

  <SEP> With <SEP> CHN <SEP> Smp.
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  \ Cl <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> CHH
<tb> <SEP> 34 <SEP> CHs-N <SEP> -CH8 <SEP> dihydrochloride
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   <SEP> u
<tb> <SEP> 38 <SEP> CH2-N <SEP> N-CH <SEP> dihydrochloride
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<tb> Itabelle I (continued)

     
EMI8.1

 At- <SEP> CH2-N <SEP> Smp.
<tb> play <SEP> - <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> product
<tb> <SEP> CH2-NH
<tb> <SEP> 40 <SEP> HN <SEP> Cl <SEP> NH <SEP> dihydrochloride hydrate
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<tb> <SEP> 42 <SEP> / \ NH-CO / \ CO-NH / \ <SEP> dihydrochloride
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   <SEP> 2600 <SEP> C <SEP> *
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<tb> <SEP> 7
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<tb> Table I (continued)
EMI9.1

  <SEP> play <SEP> under <SEP> decomposition
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   <SEP> 48 <SEP> CH3-CH <SEP> N <SEP> N-C <SEP> H-CHs <SEP> dihydrochloride
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<tb> Table I (continued)
EMI10.1

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<tb> play <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
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EMI11.1

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<tb> Table I (continued)

     
EMI12.1


<tb> <SEP> CHN <SEP> Smp.
<tb> play <SEP> * under decomposition
<tb> <SEP> 3 <SEP> In <SEP> = <SEP> 7C
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<tb> Table I (continued)
EMI13.1

  <SEP> Rei- <SEP> CH2-N <SEP> Smp.
<tb> <SEP> play <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> Product <SEP> In <SEP> = <SEP> CH2NH7C
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  8-OCH8
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<tb> <SEP> F
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<tb> Table I (continued)

     
EMI14.1

 With <SEP> CH2-N <SEP> sinp.
<tb> play <SEP> product <SEP> Im = <SEP> CH-N $ <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> 7C
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<tb> Table I (continued)
EMI15.1


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<tb> 101 <SEP> SCH8 <SEP> Base
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<tb> 102 <SEP> OH <SEP> base
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<tb> 103 <SEP> NH2 <SEP> base
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<tb> <SEP> NH-CO-CH3
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<tb> <SEP> O-NH
<tb> <SEP> HsC-N <SEP> H> · / \ NHC <SEP> 6o <SEP> NH-CH3 <SEP> 3300 <SEP> C
<tb> <SEP> CH3
<tb> Table I (continued)

     
EMI16.1

 With- <SEP> CHN <SEP> Smp.
<tb> play <SEP> product <SEP> In <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> CH2-NH
<tb> 106 <SEP> H3C-N <SEP> N-CHs <SEP> I3
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<tb> 108 <SEP> HsC-N <SEP> N-CH3 <SEP> dihydrochloride
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<tb> <SEP> Cl
<tb> 109 <SEP> NO2 <SEP> dihydrochloride
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<tb> <SEP> 0 <SEP> NH- (CH2) a-O <SEP> CH8
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<tb> <SEP> HsC <SEP> CH2 <SEP> 3070 <SEP> C
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  Z <SEP> 3540 <SEP> C
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<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> HsC2 <SEP> C2Hs
<tb> Table I (continued)
EMI17.1

  <SEP> Smp.
<tb>



  With- <SEP> - <SEP> CHN <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> play <SEP> product <SEP> - <SEP>} H2N $ C
<tb> 113 <SEP> Cl <SEP> dihydrochloride
<tb> HsC2 <SEP> 4u <SEP> U <SEP> 0
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<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> HsC2 <SEP> C2Hs
<tb> 114 <SEP> HsC2-N <SEP> N-C2Hs <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> H2N · \ / \ NHC <SEP> OCO-NH <SEP> 3400 <SEP> C
<tb> <SEP> NH2
<tb> 115 <SEP> HsCN <SEP> N-C2Hs <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> \ NHNH-C <SEP> OC <SEP> O-NHNHy <SEP> from <SEP> 3300 <SEP> C <SEP> *
<tb> <SEP> HsC2-NH <SEP> NH-C2Hs
<tb> 116 <SEP> HsC-N <SEP> N-CH8 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> U <SEP> oC <SEP> O-NHN <SEP> 6 <SEP> 3450 <SEP> C <SEP> *
<tb> <SEP> H2N <SEP> NH2
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<tb> U <SEP> 3400 <SEP> C <SEP> *
<tb> <SEP> H2N <SEP> NH2
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  118 <SEP> E <SEP> each <SEP> dihydrochloride
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<tb> <SEP> H2N <SEP> NH2
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Table II Product Tuberculo- cancerostatic effect according to static leukemia Solid cancers Example effect
Dose i.p. Survival type dose i.p. Weight mg / kg / day time% mg / kg / day reduction%
1 (2HC1) 5.5 25 330
1 (base) 30,200
2 (2HC1) 5.5 25 330
2 (base) 30,200
7 15 270
8 30 320
9 5.6 5.5 250 10 5.8 10 350 11 6.6 20 400 12 6.8 13 6.0 14 6.2 15 5.2 16 6.0 17 5.5 30 380 18 30 367 Approx 120 37 19 5.7 315 250 20 6.1 250 170 21 5.4 22 6.8 24 5.2 25 5.1 26 6.8 5 300 27 5.7 30 180 28 6.0 30 6.0 15 200 31 7.0 1 200 32 7.0 3 155 33 7.0 8 175 34 7.3 35 7.0 36 4.8 38 6.8 21 140 39 7.4 43 5.8 45 5.8 46 5.0 47 5.6 49 4.8 50 6.1 53 30 212 54 60 275 55 5.2 6Q 266
Table II (continued)

   Product Tuberculosis caneerostatic effect according to static example Effect leukemia Solid cancers
Dose i.p. Survival type dose i.p. Weight mg / kg / day time% mg / kg / day reduction%
61 7.2
62 6.9
63 6.1
64 5.5
65 6.0
66 7.3 15 271
67 5.3
68 6.4 3.7 306
69 7.0 7.5 148
70 6.0
71 6.2
73 7.2 3.7 248
74 6.9 60 233
75 6.0 120 179
76 5.9 3.7 133
77. 6.7 15 268
78 6.5 7.5 318
79 5.6 60 234
80 5.6 60 189
81 7.0 6 269
82 6.6 7.5 171
83 60 196
84 150 241
85 180 256
86 45 291
87 7.0 7.5 204
88 7.0 3.2 238
89 7.4
90 6.4
91 6.4 30 132
93 6.9 4.5 143
94 Sa 125 44
98 5.3 101 6.7 103 6.1 104 6.2 105 5.0 106 6.3 107 6.2 108 6.2 109 6.8 110 5.2 111 6.5 112 7.0 113 6 , 3 114 7.2 115 7.0 15 142
Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of polybasic compounds of the formula: EMI20.1 or of acid addition salts thereof, wherein A is phenylene, R1-substituted phenylene, styrylene, phenylenedivinylene, vinylenediphenylene or pyridylene; R1 represents halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl;
the radicals R directly or via the intermediate -NH- linked to the nucleus basic groups of the formula: EMI20.2 represent, in which R2 and R8 are identical or different and denote hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms, or together form a di- or trimethylene group, in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms , and R4 is hydrogen or an alkyl group with at most 6 carbon atoms; characterized in that an amine of the formula: EMI20.3 wherein R has the meaning mentioned, or an acid addition salt thereof with a dicarboxylic acid of the formula:
HOO C-ACO OH where A has the meaning mentioned, or converts a reactive functional derivative thereof and wins the reaction product as a free base or in the form of an acid addition salt.