DE1134071C2 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW DERIVATIVES OF TETRACYCLIN-ANTIBIOTICA - Google Patents

PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW DERIVATIVES OF TETRACYCLIN-ANTIBIOTICA

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DE1134071C2
DE1134071C2 DE1960E0020145 DEE0020145A DE1134071C2 DE 1134071 C2 DE1134071 C2 DE 1134071C2 DE 1960E0020145 DE1960E0020145 DE 1960E0020145 DE E0020145 A DEE0020145 A DE E0020145A DE 1134071 C2 DE1134071 C2 DE 1134071C2
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    • C07C2603/42Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/461,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

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Description

2 Mol Formaldehyd und etwa 1 Mol Lysin umsetzt. Die so erhaltenen Produkte sind bei parenteraler und oraler Anwendung wirksam.2 moles of formaldehyde and about 1 mole of lysine are converted. The products thus obtained are at parenteral and oral application effective.

Die Umsetzung zwischen den drei vorstehend erwähnten Komponenten kann in einem Ein-Stufen-Verfahren durchgeführt werden, indem man gleichzeitig alle drei Komponenten miteinander umsetzt. Man kann aber auch derart verfahren, daß man zuerst den Formaldehyd mit einer der beiden anderen Komponenten umsetzt und dann die verbleibende Komponente ——-^ zufügt.The reaction between the three components mentioned above can be carried out in a one-step process by reacting all three components with one another at the same time. Man but can also proceed in such a way that the formaldehyde is reacted first with one of the other two components and then the remaining component ——- ^ adds.

Als Tetracyelin-Antibiotica wird vorzugsweise Tetracyclin in Form der freien Base verwendet. Dei Formaldehyd wird vorzugsweise in der Form von wäßrigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. Ar Stelle von Formaldehyd kann man auch Verbindunger verwenden, die Formaldehyd unter den Reaktions· bedingungen zu bilden vermögen.Tetracycline in the form of the free base is preferably used as the tetracycline antibiotics. Dei Formaldehyde is preferably used in the form of aqueous or alcoholic solutions. Ar Instead of formaldehyde, one can also use compounds which formaldehyde under the reaction the ability to create conditions.

Die Umsetzung wird zwecVmäßig in Gegenwart vor Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wieThe reaction is carried out in the presence of solvents or diluents Organic solvents such as

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver- Methanol, oder Gemische aus Wasser und organischer fahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 55 Lösungsmitteln verwendet. Wasser allein kann nicht aii Tetracyelin-Antibiotica, die in Wasser leicht löslich Lösungsmittel verwendet werden. Sind, dabei einen nahezu neutralen pH-Wert ergeben Die Ein-Stufcn-Reaktion wird zweckmäßig bei 6kei und bei oraler, intravenöser und intramuskulärer An- eiwas erhöhten Temperatur, z. B. 30 bis 40°C, durch Wendung wirksam sind. geführt, wohei Methanol oder Gemische aus MethanoThe present invention relates to a methanol, or mixtures of water and organic drive for the production of new derivatives of the 55 solvents used. Water alone cannot be used aii tetracyeline antibiotics, which are readily soluble in water solvents. Are, besides, a nearly neutral pH value yield the A-Stufcn reaction is conveniently carried out at 6kei and by the oral, intravenous and intramuscular arrival eiwas elevated temperature, eg. B. 30 to 40 ° C, are effective by turning. led, wohei methanol or mixtures of methano

Der Ausdruck »Tetracyelin-Antibiotica« soll, wenn 6o und wenig Wasser als Lösungsmittel verwendet werden er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, Wenn man in 2Wei Stufen arbehet, kann man bei Chlortetracychn, Oxytetracyciin, Tetracyclin, Des- spielswcise'Lysin mit 1 MoI Formaldehyd in wäßrig® methyltetracychn und solche Derivate dieser Verbin- oder alkoholischer Lösung oder mit 2 Mol Form düngen umfassen, die antibiotisch wirksam sind. aldchyd in wäßriger Lösung umsetzen. Das so gebildet.The term "Tetracyelin antibiotics" should, if 6o and a little water are used as solvents used in the present specification, if you ar behet in 2wei steps, you can at Chlortetracychn, Oxytetracyciin, tetracycline, Des spielswcise'Lysin 1 MoI formaldehyde in wäßrig® methyltetracychn and such derivatives of this compound or alcoholic solution or fertilize with 2 mol form include that are antibiotic. convert aldchyd in aqueous solution. So formed.

Es ist bekannt, daß in Wasser leicht lösliche Derivate °5 Zwischenprodukt kann aus der Lösung isoliert, ii des Tetracycline erhalten werden, wenn man Tetra- Methanol und wenig Wasser gelöst und.dann zu de cyclm mit Formaldehyd und bestimmten Amino- Lösung des Tetracyclins in Methanol bei einer Tempe verbindungen, z. B. einem Dialkylamin, Piperidin, ratUr von ungefähr 30 bis 400C gegeben werden.It is known that derivatives which are easily soluble in water ° 5 intermediate can be isolated from the solution, ii of the tetracycline can be obtained if tetra-methanol and a little water are dissolved and then to de cyclm with formaldehyde and certain amino solution of the tetracycline in Methanol at a Tempe connections, z. B. a dialkylamine, piperidine, ratU r from about 30 to 40 0 C are given.

Wenn man Tetracyclin und Formaldehyd in der ersten Stufe umsetzt, wird die Umsetzung zweckmäßig d^chgeführt, indem man Tetracyclin in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Butanol, suspendiert, den Formaldehyd bei normaler Temperatur zufügt und das so erhaltene Gemisch etwa 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Abkühlen ausgefällt und isoliert Das isolierte Produkt und die äquivalente Menge Lysin werden in «inen» geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst, und die Lösung wird, wie vorstehend erwähnt, auf eine geringfügig erhöhte Temperatur erhitztWhen tetracycline and formaldehyde are reacted in the first stage, the reaction becomes convenient carried out by suspending tetracycline in a suitable diluent such as butanol, adding the formaldehyde at normal temperature and the mixture thus obtained is heated to boiling under reflux for about 30 minutes. The reaction product will precipitated and isolated by cooling. The isolated product and the equivalent amount of lysine are in "In" a suitable solvent such as methanol, dissolved, and as mentioned above, the solution is heated to a slightly elevated temperature

Die chemische Konstitution der Reaktionsprodukte ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Wahrscheinlich ist das Reaktionsprodukt ein Lysinomethyltetracyclin der allgemeinen FormelThe chemical constitution of the reaction products has not yet been fully elucidated. Probably the reaction product is a lysinomethyltetracycline of the general formula

A —CH,-B,A —CH, -B,

worin A den Rest eines Tetracyclin-Antibioticums und B den Rest von Lysin darstellen.wherein A is the remainder of a tetracycline antibiotic and B represent the remainder of lysine.

Die Analyse bestätigt die Richtigkeit dieser Annahme. Die optische Drehung der Reaktionsprodukte ist verschieden von den Werten des entsprechenden Tetracydin-Anribioticums bzw. Lysins. Das Reaktions-The analysis confirms the correctness of this assumption. The optical rotation of the reaction products is different from the values of the corresponding tetracycline anribiotic or lysine. The reaction

produkt ist gegenüber Wasser verhältnismäßig stabil. Die wäßrigen Lösungen der Reaktionsprodukte bleiben bei Zimmertemperatur etwa 24 Stunden klar. Dadurch wird es ermöglicht, die Reaktionsprodukte durch Gefriertrocknung ihrer wäßrigen Lösungen zu isolieren.product is relatively stable to water. The aqueous solutions of the reaction products remain clear for about 24 hours at room temperature. This enables the reaction products to pass through Isolate freeze-drying of their aqueous solutions.

Bezüglich der therapeutischen Eigenschaften der neuen Produkte wurde folgendes festgestellt:Regarding the therapeutic properties of the new products, the following was found:

Die Blutspiegel von Patienten, die teils einer Behandlung mit dem erfindungsgemäß hergestellten L-Lysinomethyltetracyclin, teils mit Pyrrolidinomethyl-The blood levels of patients who, in part, underwent a treatment with the prepared according to the invention L-lysinomethyltetracycline, partly with pyrrolidinomethyl-

iS tetracyclin (einem Produkt entsprechend der deutschen Auslegeschrift 1044806) und teils mit Tetracydinhydrochlorid unterworfen wurden, sind in Abb. 1 gezeigt. Die Produkte wurden intravenös verabreicht Aus Abb. 1 ist ersichtlich, daß das gemäß der Erfindung i S tetracycline (a product according to the German Auslegeschrift 1044806) and partly subjected to tetracycline hydrochloride are shown in Fig. 1. The products were administered intravenously. From Fig. 1 it can be seen that according to the invention

ao hergestellte Produkt zu höheren Blutspiegeln führt als die beiden anderen Produkte. Jeder Patient erhielt 100 mg (berechnet auf Tetracyclinbase). Diese Dosis wurde in jedem Fall auf einmal verabreicht.ao manufactured product leads to higher blood levels than the other two products. Each patient received 100 mg (calculated on a tetracycline base). This dose was administered all at once in each case.

Abb.Fig.

jugjmi M jugjmi M

0,50.5

L-LysinomethyltetracyclinL-lysinomethyltetracycline PyrrolidinomethyltetracyclinPyrrolidinomethyl tetracycline TetracyclinhydrochloridTetracycline hydrochloride

Mikrobiologische Bestimmung auf Agarplatte mit Bacillus cei'eus varietas mycoides ATCC 9634Microbiological determination on agar plate with Bacillus cei'eus varietas mycoides ATCC 9634

\t \ t -

Stundenhours

1 21 2

1212th

Aus Abb. 2 ist ersichtlich, daß das gemäß der wenn die Produkte intramuskulär verabreicht werden.From Fig. 2 it can be seen that this is the case when the products are administered intramuscularly. Erfindung hergestellte Produkt bei einer Beobachtung- 65 Jeder Patient erhielt 250 mg (berechnet auf TetracycHn-Invention manufactured product at one observation- 65 Each patient received 250 mg (calculated on TetracycHn-

dauer bis zu 24 Stunden auch höhere Blutspiegcl gibt base). Dj«se Dosis wurde in jedem Fall auf einmal ver-duration up to 24 hours also higher blood levels gives base). In each case, this dose was taken all at once.

äls Pyrrolidinomethyltetracyclin (ein Produkt ent- abreicht, sprechend der deutschen Auslegeschrift 1044806),as pyrrolidinomethyltetracycline (a product delivered speaking of the German interpretative document 1044806),

Abb.Fig.

L'Lysinomcthyltetracydin PyrrolidinoracthyltetracycHn L'Lysinomcthyltetracydin PyrrolidinoracthyltetracycHn

Mikrobiologische Bestimmung auf Agarplatte mit Bacillus, cereus varietas mycoides ATCC 9634Microbiological determination on agar plate with Bacillus, cereus varietas mycoides ATCC 9634

Stundenhours

/ 2 / 2

Abb. 3 zeigt die Blutspiegel, die sich mit dem erfindungsgemäß hergestellten L-Lysinomethyltetracyclin und Tetracyclinhydrochlorid ergeben, wenn die Produkte oral verabreicht werden. Jeder Patient erhielt 150 mg (berechnet auf Tetracyclinbase) alle 6 Stunden.FIG. 3 shows the blood levels that result with the L-lysinomethyltetracycline produced according to the invention and tetracycline hydrochloride when the products are administered orally. Every patient received 150 mg (based on tetracycline) every 6 hours.

Abb. 3 zeigt die Blutspiegel, die nach 6, 12, 30 und 54 Stunden erhalten wurden. Die Blutspiegel, die mit dem gemäfi der Erfindung hergestellten Produkt erhalten wurden, waren höher als die Blutspiegel, die mit Tetracyclinhydrochlorid erhalten wurden.Fig. 3 shows the blood levels after 6, 12, 30 and 54 hours were obtained. The blood levels obtained with the product manufactured according to the invention were higher than the blood levels obtained with tetracycline hydrochloride.

3-3-

Abb.Fig.

L-Lysinomethyltetracyclin TetracyclinhydrochloridL-Lysinomethyltetracycline Tetracycline Hydrochloride

Mikrobiologische Bestimmung auf Agarplatte mit Bacillus cereus varietas mycoides ATCC 9634Microbiological determination on agar plate with Bacillus cereus varietas mycoides ATCC 9634

Stunden 54 Hours 54

Tabelle 4 zeigt die Toxizität gegenüber Mäusen von Tetracyclinhyiirochlorid, Pyrrolidinomethyltetracyclin (einem gemäß dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1044806 hergestellten Produkt) und L-Lysinomelhyltetracyelin (einem gemäß der Erfindung hergestellten Produkt). Der Ausdruck DL50 bedeutet die akute Toxizität in mg/kg. Die Produkte wurden intravenös verabreicht. Das Volumen jeder Dosis betrug 0,4 bis 0,6 ml/20 g. Die Dosen wurden mit einer Geschwindigkeit von I ml/Minute verabreicht. Aus Tabelle 4 ergibt sich, daß die Toxizität des gemäß der Erfindung hergestellten Produktes beträchtlich geringer ist als die Toxizitäten der beiden anderen Produkte.Table 4 shows the toxicity towards mice of tetracycline hyiirochloride, pyrrolidinomethyltetracycline (a product produced according to the method of German Auslegeschrift 1044806) and L-lysinomethyltetracycline (a product produced according to the invention). The expression DL 50 means the acute toxicity in mg / kg. The products were administered intravenously. The volume of each dose was 0.4-0.6 ml / 20 g. The doses were administered at a rate of 1 ml / minute. From Table 4 it can be seen that the toxicity of the product prepared according to the invention is considerably lower than the toxicities of the other two products.

lösliches, gelbes Pulver erhalten; es schmilzt oberhalb 2000C unter langsamer Zersetzung. Ausbeute 5,8 g, = 85 0/0 der Theorie.soluble yellow powder obtained; it melts above 200 ° C. with slow decomposition. Yield 5.8 g = 85 0/0 of the theory.

Analyse für Berechnet gefundenAnalysis for Calculated found

C 57,79%, H 6,35%, N 9,25%; C 57,59%, H 6,82%, N 8,52%.C 57.79%, H 6.35%, N 9.25%; C 57.59%, H 6.82%, N 8.52%.

Tabelle 4Table 4

DL60 DL 60

DLU, berechnet auf Tetracyclinhydro- chlorid DL U , calculated on tetracycline hydrochloride

TetracyclinhydrochloridTetracycline hydrochloride

220220

220220

Pyrrolidinomethyl tetracyclinPyrrolidinomethyl tetracycline

125125

115115

L-Lysino-L-lysino

methyl-methyl-

tetracyclintetracycline

320320

253253

Aus den Abb. 1 bis 3 und Tabelle 4 ergibt sich die Möglichkeit die Dosis des L-Lysänomethyltetracyclins zu vermindern, um die gleichen Biutspiegel und die gleichen therapeutischen Effekte zu erhalten, die mit Pyrrolidinomethyltetracyclin oder Tetracyclinhydrochlorid erhältlich sind.From Figs. 1 to 3 and Table 4, the possibility of the dose of L-lysenomethyltetracycline results to reduce in order to obtain the same blood levels and the same therapeutic effects as with Pyrrolidinomethyltetracycline or Tetracycline Hydrochloride are available.

Beispiel 1example 1

5 g Tetracyclinbase werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 2,25 g von L-Lysinhydrochlorid in 7 ml Wasser und 1 ml 38%igem Formaldehyd gegeben.5 g of tetracycline base are dissolved in 100 ml of methanol. 2.25 g of L-lysine hydrochloride in 7 ml of water and 1 ml of 38% formaldehyde are added to this solution.

Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum bei einer niedrigen Temperatur beinahe zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und iyophiüsiert. Er wird schließlich im Vakuum über P,OS getrocknet.The solution is left to stand at room temperature for 3 hours and then concentrated almost to dryness in vacuo at a low temperature. The residue is dissolved in 25 ml of distilled water and lyophilized. It is finally dried over P, O S in a vacuum.

Die so erhaltene hellgelbe Substanz schmilzt bei 190 bis 195C. Ausbeute 6,8 g = 94,5·/, der Theorie.The light yellow substance thus obtained melts at 190 until 195C. Yield 6.8 g = 94.5 · /, of theory.

Analyse für CMHMN,On-HCl:Analysis for C M H M N, O n -HCl:

Berechnet ... C 54,49·/,. H 5,99%, N 8.76%; gefunden ... C 55.18%. H 6,71%, N 8,58%.Calculated ... C 54.49 · / ,. H 5.99%, N 8.76%; found ... C 55.18%. H 6.71%, N 8.58%.

Feuchtigkeit 7,78% (bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode).Moisture 7.78% (determined according to the Karl Fischer method).

Das Produkt kann in ein saure-Additions-Salz über-* ίο geführt werden <z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Oxal-, Zitronen- und Ascorbinsäure). Die Bildung der Additionssalze kann durch Lösen des Produktes in Wasser und Zugabe der äquivalenten Menge Säure erfolgen.The product can be converted into an acidic addition salt- * ίο <z. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or with organic acids such as formic, acetic, oxalic, citric and ascorbic acid). The addition salts can be formed by dissolving the product in water and adding the equivalent amount of acid.

Beispiel 3Example 3

2.4 ml 38%iger wäßriger Formaldehyd werden zn einer Lösung von 6 g Tetracyclin in 200 ml Methanoi bei einer Temperatur von 30 C gegeben.2.4 ml of 38% aqueous formaldehyde are added to a solution of 6 g of tetracycline in 200 ml of methanol given at a temperature of 30 C.

2 g L-Lysin werden in einer Mischung von 3,4 mi Wasser und 12 ml Methanol gelöst und zu der erste» Lösung zugegeben. Das Verfahren wird analog Beispiel 2 durchgeführt Das Produkt ist ein gelbes Pulver, das löslich in Wasser ist und sich langsam oberhalb 190°C zu zersetzen beginnt. Ausbeute 6g = 74% der Theorie. {%]$ ~ -195° (0,5% Wasser).2 g of L-lysine are dissolved in a mixture of 3.4 ml of water and 12 ml of methanol and added to the first solution. The process is carried out analogously to Example 2. The product is a yellow powder which is soluble in water and slowly begins to decompose above 190.degree. Yield 6g = 74% of theory. {%] $ ~ -195 ° (0.5% water).

Beispiel 4Example 4

Zu einer Lösung von 5 g Tetracyclinbase in 200 ml Methanol werden langsam unter Rühren bei Zimmertemperatur 1,78 g L-Hydroxymethyllysin, gelöst in 1,5 ml Wasser und 2 ml Methanol, gegeben.To a solution of 5 g of tetracycline base in 200 ml 1.78 g of L-hydroxymethyl lysine, dissolved in methanol, are slowly added with stirring at room temperature 1.5 ml of water and 2 ml of methanol are added.

Der Niederschlag wird nach 90 Minuten abfiltrieit, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet.The precipitate is filtered off after 90 minutes, washed with ether and dried at 50 ° C. in vacuo.

Das so erhaltene Produkt ist ein gelbes Pulver, das sich langsam oberhalb 200eC zersetzt. Ausbeute 5 g = 73,7% der Theorie,The product obtained in this way is a yellow powder that slowly decomposes above 200 ° C. Yield 5 g = 73.7% of theory,

Analyse fürAnalysis for

Berechnet gefundenCalculated found

Feuchtigkeit: 6,7%.Moisture: 6.7%.

C 57,79%, H 6,35%, N 9,25%; C 57,12%, H 6,33%, N 9,44%.C 57.79%, H 6.35%, N 9.25%; C 57.12%, H 6.33%, N 9.44%.

Das L-Hydroxymethyllysin kann wie folgt erhalten werden: I Mol L-Lysin wird in einer kleinen Menge von wiOrigetn Methanol gelöst. Zu der so erhaltenen Losing wird eine Lösung von I Mol Formaldehyd ia Methanol zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird aus-The L-hydroxymethyllysine can be obtained as follows be: I mole of L-lysine is dissolved in a small amount of white methanol. To the thus obtained Losing a solution of I moles of formaldehyde ia Methanol added. The reaction product is

SS gcfällt,abnhricrt end mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen.SS precipitates, decelerates with a small amount of methanol washed.

Beispiel SExample p Beispiel 2Example 2

I ml 38%iger wäßriger Formaldehyd wird zu einer Lösung von 5 g Tetracyclinbase "« 160 ml Methanol gegeben: unter Rühren wird bei 30' C 1.75 g nt-Lysin ia 3 ml Wasser end 10 ml Methanol gegeben. Nach wenigen Minuten bildet sich ein Niederschlag. Das Rühren wird engefähr 2 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird abdltncrt und mit einer geringen Menge Methanol—Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60 C wird an in Wasser sehr leichtI ml of 38% aqueous formaldehyde is converted into a solution of 5 g of tetracycline base "" 160 ml of methanol given: 1.75 g of nt-lysine is added at 30 ° C. while stirring ia 3 ml of water and 10 ml of methanol are added. To A precipitate forms a few minutes. Stirring is continued for about 2 hours. Of the Precipitation is removed and with a slight Amount of methanol-ether washed. After drying in vacuo at 60.degree. C. it becomes very light in water I ml 38%igcr wäßriger Formaldehyd wird zu einer Lösung von 5 g Tetracyclin in 160 ml Methanol gegeben. Unter Rehren bei 3OC werden 1.75 g L-Lysmhase in 3 ml Wasser und 10 ml Methanol zugegeben. Nach «enigcn Minuten beginnt die Ausfällung. Das Rühren wml 2 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol-Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60 C wird ein gelbes, in Wasser leicht lösliches Polver erhalten; es schmilzt oberhalb 200X eaterI ml of 38% aqueous formaldehyde becomes one Added a solution of 5 g of tetracycline in 160 ml of methanol. While stirring at 3OC, 1.75 g of L-Lysmhase in 3 ml of water and 10 ml of methanol are added. Precipitation begins after a few minutes. That Stirring continued for 2 hours. The precipitation is filtered off and washed with a small amount of methanol-ether. After drying in vacuo at 60 C it becomes yellow, easily soluble in water Polver received; it melts above 200X eater

509608/375509608/375

langsamer Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 82%; ry]» 200° (0,5% Wasser).slow decomposition. The yield is 82%; ry] »200 ° (0.5% water).

Analyse für C2,H3l)N4O,0:Analysis for C 2 , H 3l) N 4 O, 0 :

Berechnet... C 57.79%, H 6,35%, N 9,25%;
gefunden ... C 57,30%. H 5,95%, N 9,02%.
Calculated ... C 57.79%, H 6.35%, N 9.25%;
found ... C 57.30%. H 5.95%, N 9.02%.

Feuchtigkeit: 10,49%.Moisture: 10.49%.

Beispiel 6Example 6

1,1 ml 35%ig;r alkoholischer Formaldehyd werden au einer Lösung von 5 g Tetracyclin in 200 ml Methanol gegeben. 1,65 g i.-Lysin werden unter Rühren bei 35°C In einem Gemisch von 5 ml Wasser und 7 ml Methanol gelöst und zu der ersten Lösung gegeben. Die Suspension wird 90 Minuten gerührt und dann filtriert^ Der Niederschlag wird mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 5,2 g eines gelben Pulvers, das sich oberhalb 200* C zu ze-setzen beginnt.1.1 ml of 35% strength alcoholic formaldehyde au a solution of 5 g of tetracycline in 200 ml of methanol given. 1.65 g of i.-lysine are added at 35 ° C. with stirring Dissolved in a mixture of 5 ml of water and 7 ml of methanol and added to the first solution. The suspension is stirred for 90 minutes and then filtered ^ The precipitate is washed with a small amount of ether washed. The yield is 5.2 g of a yellow powder which begins to set above 200 ° C.

Entsprechende Produkte wurden aus Oxytetracyclin, Dcsmethylchlortetracyclin und Desmethyltetracyclin hergestellt, wenn an Stelle des im Beispiel 6 verwendeten Tetracyclins die vorstehend genannten Antibiotica verwendet wurden.Corresponding products were made from Oxytetracycline, Dcsmethylchlortetracycline and Desmethyltetracycline produced when the above-mentioned antibiotics are used in place of the tetracycline used in Example 6 became.

Die chemisch-physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Produkte sind wie folgt:The chemico-physical properties of the products obtained are as follows:

Derivat des OxytetracyclinsOxytetracycline derivative

Zersetzt sich langsam bei 24O0C
[ft]? = —100° ± 4 (0,5% in Wasser)
Decomposes slowly at 24O 0 C
[ft]? = -100 ° ± 4 (0.5% in water)

Derivat des Desmethylchlortetracyclins
Zersetzt sich langsam bei 190° C
{<*]? = —242° ± 4 (0,5% in Wasser)
Desmethylchlorotetracycline derivative
Slowly decomposes at 190 ° C
{<*]? = -242 ° ± 4 (0.5% in water)

Derivat des Desmethyltetracydins
Zersetzt sich langsam bei 180° C
[Λ]» = —238° ± 4 (0,5% in Wasser)
Desmethyltetracydine derivative
Decomposes slowly at 180 ° C
[ Λ ] »= —238 ° ± 4 (0.5% in water)

Beispiel 7Example 7

10,5 g Tetracyclinbase werden in 160 ml tertiärem Butanol suspendiert: zu dem so erhaltenen Gemisch werden 4,1 ml 38%iger wäßriger Formaldehyd und einige wenige Kristalle von Natriumcarbonat unter Rühren zugegeben.10.5 g of tetracycline base are suspended in 160 ml of tertiary butanol: to the mixture thus obtained 4.1 ml of 38% aqueous formaldehyde and a few crystals of sodium carbonate are under Stirring added.

Das Gemisch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann zum Sieden erhitzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird, während sie noch heiß ist, filtriert, um Spuren von unlöslichem S Material zu entfernen. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt, der so erhaltene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum bei 500C getrocknet.The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then heated to the boil and refluxed for 30 minutes. The solution is filtered while hot to remove traces of insoluble S material. The filtrate is cooled to room temperature, the precipitate thus obtained is filtered off and dried at 50 ° C. in vacuo.

Das Produkt ist ein hellgelbes Pulver, das in Wasser leicht löslich ist und sich oberhalb 190° C zu zersetzen beginnt.The product is a light yellow powder that is easily soluble in water and will decompose above 190 ° C begins.

Zu einer Lösung von 2 g dieser Substanz in 60 ml Methanol wird eine Lösung von 0,618 g i.-Lysin in 1 ml Wasser und 4 ml Methanol gegeben.To a solution of 2 g of this substance in 60 ml of methanol, a solution of 0.618 g of i.-lysine in Added 1 ml of water and 4 ml of methanol.

Es beginnt bald eine Ausfällung; das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 500C getrocknet. Das Produkt ist ein gelbes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das dieselben charakteristischen Merkmale besitzt wie das im Beispiel 5 beschriebene Produkt. Ausbeute 1.6 g so = 59% der Theorie. {%)',> 200° (0,5% Wasser).Precipitation soon begins; stirring is continued for 1 hour. The precipitate is filtered off and dried at 50 ° C. in vacuo. The product is a yellow powder which is readily soluble in water and has the same characteristic features as the product described in Example 5. Yield 1.6 g so = 59% of theory. {%) ',> 200 ° (0.5% water).

Analyse fürAnalysis for C29H38N4O10:C 29 H 38 N 4 O 10 : HH 6.35%.6.35%. N 9,25°/N 9.25 ° / BerechnetCalculated ... C 57,79%.... C 57.79%. HH 6,67%,6.67%, N 9,47°/N 9.47 ° / gefundenfound ... C 57,42%,... C 57.42%, ,5 Feuchtigkeit, 5 moisture : 5,47%.: 5.47%.

Beispiel 8Example 8

Zu einer Lösung von 3 g Chlortet raeyclin in 150 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 0,55 ml 38%iger wäßriger Formaldehyd und eine Lösung von 1,15 g L-Lysinhydrochlorid in 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol—Äther gewaschen. Das so erhaltene Produkt bildet nach dem Trocknen im Vakuum bei 60 C ein gelbes Pulver, das sich oberhalb 1900C zu zersetzen beginnt. Ausbeute 3,23 g = 80% dervTheorie.0.55 ml of 38% aqueous formaldehyde and a solution of 1.15 g of L-lysine hydrochloride in 3 ml of water are added to a solution of 3 g of Chlortet raeyclin in 150 ml of methanol. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and washed with methanol-ether. The product obtained after drying in vacuo at 60 C, a yellow powder, which begins to decompose above 190 0 C. Yield 3.23 g = 80% of theory v.

Analyse für C„H37ClN4O10· HCl:Analysis for C "H 37 ClN 4 O 10 · HCl:

Berechnet ... C 51,70%, H 5,68%, N 8,31 %;Calculated ... C 51.70%, H 5.68%, N 8.31%;

gefunden ... C 52,04%, H 6,07%, N 7,58%.
Feuchtigkeit: 0,99%.
found ... C 52.04%, H 6.07%, N 7.58%.
Moisture: 0.99%.

Claims (3)

Morphoün oder Piperazin, umsetzt Die Aminomethyl·. gruppe, die dadurch in das Molekül des Tetracyclins eingerührt wird, kam an ein Kohlenstoffatom des Tetracydin-Ring-Systems (deutsche Auslegeschriften 5 1044806 und 1063598) oder an das Stickstoffatom der Carbonsäureamidgruppe des Tetracyclinmoleküls (bri- Palentanspriiche: fache Patentschrift 809585 und deutsches Patent 1088481) gebunden seia^JBie so erhaltenen Amino- methylderivate sind antibakteriell genauso rksam wJe Tetracyclin, wenn man sie intravenös ; t endet; sie sind jedoch wesentlich weniger wirksam als Tetra-Morphoün or piperazine, converts the aminomethyl ·. group, which is thereby stirred into the tetracycline molecule, came to a carbon atom of the tetracycline ring system (German Auslegeschriften 5 1044806 and 1063598) or to the nitrogen atom of the carboxamide group of the tetracycline molecule (bri-Palentanspriiche: multiple patent specification 809585 and German patent 1088481 The aminomethyl derivatives obtained in this way are just as effective antibacterially as tetracycline when they are administered intravenously; t ends; however, they are much less effective than tetra- 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Deriva- cydin, wenn man sie oral anwendet (E. N. E wald und ten der Tetracyelin-Antibiotica durch Umsetzung G. S. Red in. Antibiotics and Chemotherapy, I960, von 1 Mol eines Tetiacycün-Aatibioticums mit 1 bis s. 419 bis 421).1. Process for the production of new deriva- cydin, if it is used orally (E. N. E wald and ten of the tetracyeline antibiotics by implementation G. S. Red in. Antibiotics and Chemotherapy, I960, of 1 mole of a Tetiacycün aatibiotic with 1 to s. 419 to 421). Mol Formaldehyd und 1 Mol einer dritten reak- »5 Eine Reihe von Aminosäuren sind außerdem nicht tionsfähigen, eine Aminogruppe enthaltenden Korn- befähigt, mitTetracycÜB-AntibioticisundFormaldehvd ponenten bei Temperaturen von 30 bis 400C in unter Bildung von wasserlöslichen Produkten, die eine Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, genügende Stabilität gegenüber Hydrolyse besitzen dadurch gekennzeichnet, daß als dritte vnd für parenteral Zwecke verwendet werden können, reaktionsfähige .eine Aminogruppe enthaltende ao Zu reagieren. Beispielsweise ist das durch Umsetzung Komponente Lysin verwendet wird. von 1 Mol Tetracyclin, 1 Mol Formaldehyd und 1 MolMol of formaldehyde and 1 mole of a third reactive »5 A number of amino acids are also not capable of ionization, an amino group-containing grain capable, with TetracycÜB antibiotic and formaldehyde components at temperatures of 30 to 40 0 C in with the formation of water-soluble products that have a presence Solvents, such as methanol, have sufficient stability towards hydrolysis, characterized in that reactive ao Z u containing an amino group can be used as the third vn d for parenteral purposes. For example, the reaction component lysine is used. of 1 mole of tetracycline, 1 mole of formaldehyde and 1 mole 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge- Glykokoll erhaltene Produkt in wäßriger Lösung so.nkennzeichnet, daß als Tetracyclin-Antibioticum stabil, daß das schwer losliche Tetracyclin nach kurzer Tetracyclin und Lysin als L-Lysin verwendet wer- £eit ausfällt. Wenn man Ornithin oder Arginin an den. a5 stelle von Glykokoll verwendet, werden PnSdukte er-2. The method according to claim 1, characterized in that the glycocoll obtained product in aqueous solution is stable as a tetracycline antibiotic that the poorly soluble tetracycline is used as L-lysine after a short tetracycline and lysine. If you add ornithine or arginine to the. a 5 place of glycocolla used, PnSducts are 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge- halten, die gleichfalls eine schlechte Stabilität gegenüber kennzeichnet, daß die Umsetzung zweistufig durch- Wasser besitzen.3. The method according to claim 1, characterized in that it also has poor stability indicates that the reaction is carried out in two stages by water. geführt wird, indem entweder das Tetracyclin- £s wurde nun gefunden, daß neue und besser ver-is performed by either the tetracycline £ s has now been found that new and better understood Anübioticum oder Lysin zunächst mit Formaldehyd trägliche Derivate der Tetracyelin-Antibiotica, die allein umgesetzt werden und erst das dabei gebildete 3«> eme bessere Wasserlöslichkeit und eine gute Stabilität Reaktionsprodukt mit der verbleibenden Reaktions- gegenüber Wasser besitzen, erhältlich sind, wenn man komponente zur Reaktion gebracht wird. \ Mol eines Tetracyclin-Antibioticums mit etwa 1 bisAnübioticum or lysine initially with formaldehyde-bearing derivatives of the tetracyeline antibiotics, which are converted on their own and only the resulting 3 «> eme have better water solubility and good stability is brought. \ Mole of a tetracycline antibiotic with about 1 to
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