DE1040786B

DE1040786B - Process for the production of high molecular weight tri- (arylamino) -triazine condensation products which are excellent for their antiviral activity

Info

Publication number: DE1040786B
Application number: DEC10049A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Neher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1953-10-14
Filing date: 1954-10-04
Publication date: 1958-10-09

Description

Verfahren zur Herstellung höhermolekularer, durch Antivirus-Wirkung ausgezeichneter Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Tri-(arylamino) -triazin-Kondensationsprodukten mit dem Rest gemäß der Formel wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels - N H - R - N H-Resten miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel - N H - R - N HZ verbunden ist und worin n eine solche Zahl darstellt, daß das Molekulargewicht der Verbindung größer als 4000 ist, sowie ihren Salzen. Hierbei bedeutet R einen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel Ar oder Ar - Z - Ar, wobei Ar einen Arylenrest und Z eine direkte Bindung oder einen niedrigen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen - C - C-, -CH = CH-, -CH,-CH,- oder die Gruppen - N H - - S -, - S - S -, bezeichnet. Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit Methylalkohol veresterte Sulfogruppe.Process for the preparation of higher molecular weight tri- (arylamino) -triazine condensation products which are distinguished by their antiviral action. The subject matter of the invention is the preparation of tri- (arylamino) -triazine condensation products with the remainder according to the formula where within the condensation product all triazine rings are linked to one another by means of - NH - R - N H residues and each triazine ring carbon atom not linked to such a residue is linked to the residue of the formula - NH - R - N HZ and in which n is such a number represents that the molecular weight of the compound is greater than 4000, as well as its salts. Here, R denotes a radical of the formula Ar or Ar - Z - Ar substituted by a free or esterified sulfo group, where Ar is an arylene radical and Z is a direct bond or a lower, divalent hydrocarbon radical, especially the groups - C - C -, --CH = CH-, -CH, -CH, - or the groups - NH - - S -, - S - S -, denoted. An esterified sulfo group is, in particular, a sulfo group esterified with methyl alcohol.

Die Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte können weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Aiylenresten Methyl- oder zusätzliche freie oder veresterte Sulfogruppen. Auch das einzelne Kondensationsprodukt kann verschiedene Reste R enthalten.The tri- (arylamino) -triazine condensation products can have further substituents wear, so in particular on the Aiylenresten methyl or additional free or esterified sulfo groups. The individual condensation product can also be different R contains residues.

Die Erfindung betrifft insbesondere Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte der obigen Formel und ihre Salze, worin R einen solchen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest darstellt, in dem Ar einen Phenylen-(1,4)-rest bedeutet und Z für eine direkte Bindung oder für einen niedrigen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen - C - C-, - CH = CH -, - CH, - CH, -,oder für dieGruppen - N H - - S - - S - S -, steht und n eine solche Zahl ist, daß das Molekulargewicht zwischen 104 und 10s liegt.The invention relates in particular to tri- (arylamino) -triazine condensation products of the above formula and their salts, in which R is a radical substituted by a free or esterified sulfo group, in which Ar is a phenylene (1,4) radical and Z for a direct bond or for a lower, divalent hydrocarbon radical, especially the groups - C - C-, - CH = CH -, - CH, - CH, -, or for the groups - NH - - S - - S - S - , and n is a number such that the molecular weight is between 104 and 10s.

Besonders wertvoll sind Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte der genannten Formel, worin R für einen Rest der Formel steht und deren Molekulargewicht zwischen 104 und 10s liegt, oder Mischungen solcher Kondensationsprodukte mit verschiedenen Werten von n, und die Salze und Ester davon. Hervorzuheben ist das im Beispiel 1 beschriebene Gemisch von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten der genannten Formel, worin R den Rest bedeutet, das einen Zersetzungsbeginn bei 280°C aufweist und sich hauptsächlich aus Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten dieser Formel von einem mittleren Molekulargewicht von etwa 30 000 und 420 000 zusammensetzt, und seine Salze.Tri- (arylamino) -triazine condensation products of the formula mentioned, in which R is a radical of the formula, are particularly valuable and whose molecular weight is between 104 and 10s, or mixtures of such condensation products with different values of n, and the salts and esters thereof. The mixture of tri- (arylamino) -triazine condensation products of the formula mentioned, described in Example 1, should be emphasized, in which R is the remainder Means which has an onset of decomposition at 280 ° C. and is composed mainly of tri- (arylamino) -triazine condensation products of this formula with an average molecular weight of about 30,000 and 420,000, and its salts.

Die neuen Kondensationsprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Antivirus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. So wird durch die genannten Kondensationsprodukte in einer Konzentration von 10-s die Vermehrung von Influenza- oder New-Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt. Ihre Verabfolgung an Laboiatoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Virus.The new condensation products have valuable pharmacological properties Properties. So they show a pronounced antivirus effect. They are supposed to be Medicines, especially for diseases caused by viruses in humans and animals, or as intermediate products for the manufacture of medicinal products. The condensation products mentioned in a concentration of 10-s the multiplication of influenza or New Castle disease virus in incubated chick embryos inhibited. Its administration to laboratory animals (e.g. rabbits) causes a significant change in the tissue and blood in the sense of a reduction in the Susceptibility to virus.

Die USA.-Patentschrift 2 467 523 beschreibt Polymerisate aus 2,4,6-trisubstituierten 1,3,5-Triazinen und Polyalkylenpolyaminen, die zur Entfernung von Anionen aus flüssigen -Medien geeignet sind. Dabei werden aromatische Amine, wie die in der vorliegenden Erfindung verwendeten, nicht erwähnt; es handelt sich somit nur um aliphatische Verbindungen. Zudem enthalten sie die Sulfogruppen nicht, die als wesentliches Charakteristikum in den vorliegenden antivirusaktiven Kondensationsprodukten vorhanden sind.US Pat. No. 2,467,523 describes polymers made from 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazines and polyalkylene polyamines, used to remove Anions from liquid media are suitable. Aromatic amines such as those used in the present invention are not mentioned; it is thus just about aliphatic compounds. In addition, they do not contain the sulfo groups that as an essential characteristic in the present antiviral condensation products available.

Die deutsche Patentschrift 892 751 beschreibt Kondensationsprodukte von heterocyclischen Verbindungen, welche die Gruppierung - C (Halogen) = N - enthalten, mit wasserlöslichen Verbindungen, welche neben primären und,'"oder sekundären Aminogruppen einen lipophilen Rest enthalten. Dieser lipophile Rest kann cyclisch oder kettenförmig sein und enthält mindestens 6 Kohlenstoffatome, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein können. Antivirusaktive Kondensationsprodukte der vorliegenden Art sind in dieser Patentschrift nicht beschrieben.The German patent specification 892 751 describes condensation products of heterocyclic compounds which contain the grouping - C (halogen) = N -, with water-soluble compounds, which in addition to primary and, '"or secondary amino groups contain a lipophilic residue. This lipophilic radical can be cyclic or chain-like and contains at least 6 carbon atoms, which are also interrupted by heteroatoms could be. Antiviral condensation products of the present type are in not described in this patent specification.

Die neuen Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden für die Herstellung von Arylamino-triazinen gewonnen.The new tri- (arylamino) -triazine condensation products are after methods known per se for the preparation of arylamino-triazines obtained.

Erfindungsgemäß setzt man Verbindungen der Formel worin die Buchstaben X funktionelle Gruppen, vorzugsweise Halogenatome, insbesondere Chloratome, darstellen, mit Diaminen der Formel H,N-R-NHZ unter Austausch aller Reste X um, oder man bringt bei dieser Umsetzung erhältliche Zwischenprodukte miteinander oder mit den genannten Ausgangsstoffen zur Reaktion.According to the invention, compounds of the formula are used in which the letters X represent functional groups, preferably halogen atoms, in particular chlorine atoms, with diamines of the formula H, NR-NHZ with replacement of all radicals X, or intermediate products obtainable in this reaction are reacted with one another or with the starting materials mentioned.

Vorteilhaft geht man so vor, daß man beispielsweise Cyanursäurechlorid mit dem Diamin, wie Benzidin-2,2'-disulfosäure, zweckmäßig in Form eines Metallsalzes, wie des Natriumsalzes, in wäßriger Lösung bei 90 bis 100°C reagieren läßt. Hierbei treten alle 3 Chloratome des Cy anursäurechlorids in Reaktion.It is advantageous to proceed in such a way that, for example, cyanuric acid chloride with the diamine, such as benzidine-2,2'-disulfonic acid, expediently in the form of a metal salt, like the sodium salt, can react in aqueous solution at 90 to 100 ° C. Here all 3 chlorine atoms of the cy anuric acid chloride react.

Man kann auch die Reaktion z. B. so durchführen, daß man die reagierenden Komponenten zuerst bei einer solchen Temperatur, bei der nur ein oder zwei Chloratome des Cyanursäurechlorids reagieren, z. B. 20 bzw. 60°C, aufeinander einwirken läßt und die gebildeten Zwischenprodukte bei einer auf die Reaktionstemperatur des zweiten bzw. dritten Chloratoms gesteigerten Reaktionstemperatur weiterreagieren läßt, wonach vollständige Umsetzung eintritt. Es liegt auf der Hand, daß man durch Zugabe anderer Diaminodiarylverbindungen in der zweiten und bzw. oder dritten Stufe Kondensationsprodukte mit verschiedenartigen Diaminodiarylresten erhalten kann.You can also use the reaction z. B. perform so that you can react Components first at such a temperature at which only one or two chlorine atoms of the cyanuric acid chloride react, e.g. B. 20 or 60 ° C, can act on each other and the intermediates formed at one to the reaction temperature of the second or third chlorine atom can continue to react at increased reaction temperature, after which full implementation occurs. It is obvious that one can by adding others Diaminodiaryl compounds in the second and / or third stage condensation products with various types of diaminodiaryl radicals.

Es ist auch möglich, verschiedene Diamine gleichzeitig der genannten Umsetzung zu unterwerfen, so daß gemischte Kondensationsprodukte oder Mischungen entstehen.It is also possible to use different diamines at the same time Subject to implementation so that mixed condensation products or mixtures develop.

Entstehen verfahrensgemäß Mischungen von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten, so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistische Effekte verbesserte Wirkung besitzen können.If the process produces mixtures of tri- (arylamino) triazine condensation products, so these can by known methods, for. B. physical processes, from each other be separated; however, it can also be advantageous to use the mixtures as such to use because they have an improved effect through synergistic effects can.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Produkte in Form der freien Sulfonsäuren, deren Estern oder Salze. Ester und Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Säuren verwandeln, während andererseits aus den freien Säuren durch Umsetzung mit Basen, wie Metallhydroxyden oder -carbonaten, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze oder durch Veresterung, z. B. mit Diazomethan, die Ester gewonnen werden.Depending on how you work, you get the new products in the form of free sulfonic acids, their esters or salts. Esters and salts can be found in more usual Wise transform into the free acids, while on the other hand from the free acids by reaction with bases such as metal hydroxides or carbonates, e.g. B. Alkali or alkaline earth hydroxides or ammonia, the corresponding salts or by esterification, z. B. with diazomethane, the esters are obtained.

Die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen wie freie Amine reagieren. Sulfonsäuren lassen sich auch in Form ihrer Metallsalze einsetzen. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt nach solchen Ausführungsformen des Verfahrens, daß die oben als besonders wirksam bezeichneten Endstoffe entstehen.The starting materials used according to the process are known or can can be obtained by methods known per se. Instead of the free amines you can as starting materials also use those compounds that are subject to the reaction conditions how free amines react. Sulphonic acids can also be found in the form of their metal salts insert. Such starting materials are preferably used and the procedure is followed Embodiments of the method that those identified above as particularly effective End materials are created.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.The reactions take place in the presence or absence of diluents and / or catalysts and / or condensing agents, with ordinary or elevated temperature, carried out in an open or in a closed vessel under pressure.

Die neuen Kondensationsprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder deren Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.The new condensation products can be used as remedies e.g. B. in shape Pharmaceutical preparations find use, which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical suitable for enteral, parenteral or topical application contain organic or inorganic carrier material. For the formation of the same such substances come into question that do not react with the new compounds, such as z. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable Oils, benzyl alcohols, rubber, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or others known excipients.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 30g Benzidin-2,2'-disulfosäure werden in 200 cm $ Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2 n-NaOH neutral in Lösung gebracht, mit 60 g krist. NTatriumacetat in 300 cm3 Wasser vermischt und mit 12 g pulverisiertem Cyanurchlorid versetzt und 6 Stunden auf 90° erwärmt. Dann wird bei 40° von Ungelöstem filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 gestellt. Die Fällung wird abgenutscht, mit wenig Wasser nachgewaschen und bei 80° getrocknet. Zur Reinigung wird gegen Wasser dialysiert. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten der Formel wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel verbunden ist. Es beginnt sich bei 280° zu zersetzen und stellt ein hellgraues, in Wasser klar lösliches Produkt dar, das wasserlösliche Alkalisalze bildet.Example 1 30 g of benzidine-2,2'-disulfonic acid are brought into neutral solution in 200 cm $ water with the addition of the calculated amount of 2N NaOH, with 60 g of crystalline solution. N sodium acetate is mixed in 300 cm3 of water, mixed with 12 g of powdered cyanuric chloride and heated to 90 ° for 6 hours. The undissolved material is then filtered off at 40 ° and the filtrate is adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with a little water and dried at 80 °. It is dialyzed against water for cleaning. The product thus obtained corresponds to a mixture of tri- (arylamino) -triazine condensation products of the formula all triazine rings within the condensation product by means of are linked to one another and each triazine ring carbon atom not linked to such a residue is linked to the remainder of the formula connected is. It begins to decompose at 280 ° and is a light gray product that is clearly soluble in water and forms water-soluble alkali salts.

Die Diffusionskonstante D läßt sich zu 55 -10-7 ermitteln, das spezifische Volumen 1 - Vo zu 0,35. Es lassen sich ferner zwei Sedimentationskonstanten berechnen, nämlich S2o = 15,7 - 10-13 und 205 - 10-13. Daraus ergibt sich, daß im Gemisch hauptsächlich Tri-(arylamino) -triazin-Kondensationsprodukte vom mittleren Molekulargewicht etwa 30 000 und etwa 420 000 enthalten sind.The diffusion constant D can be determined as 55 -10-7, the specific one Volume 1 - Vo at 0.35. Two sedimentation constants can also be calculated, namely S2o = 15.7 - 10-13 and 205 - 10-13. It follows that in the mixture mainly Tri- (arylamino) -triazine condensation products of average molecular weight, for example 30,000 and about 420,000 are included.

Beispiel 2 30g 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfosäure löst man in 500 cm3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2 n-NaOH, fügt 56 g krist. Natriumacetat in 100 cm3 Wasser und 11,5 g pulverisiertes Cyanurchlorid zu und erhitzt 3 Stunden auf 90°. Nach Filtrieren fällt man die Reaktionslösung mit 1500 cm3 Aceton und zentrifugiert die Fällung ab, die anschließend durch Dialyse gegen Wasser gereinigt wird. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten der Formel wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel verbunden ist. Es bildet ein gelbes Pulver mit einem Zersetzungspunkt von über 300° und ist in Wasser gut löslich, ebenso wie sein Ammoniumsalz. Der Diffusionskonstante D = 35 - l0-7, der Sedimentationskonstante S20 = 400 - 10--13 und dem spezifischen Volumen 1 - Vo = 0,4 entspricht ein mittleres Molekulargewicht von etwa 700 000.Example 2 30 g of 4,4'-diaminostilbene-2,2'-disulfonic acid are dissolved in 500 cm3 of water with the addition of the calculated amount of 2N NaOH; Sodium acetate in 100 cm3 of water and 11.5 g of powdered cyanuric chloride are added and the mixture is heated to 90 ° for 3 hours. After filtration, the reaction solution is precipitated with 1500 cm3 of acetone and the precipitate is centrifuged off, which is then purified by dialysis against water. The product thus obtained corresponds to a mixture of tri- (arylamino) -triazine condensation products of the formula all triazine rings within the condensation product by means of are linked to one another and each triazine ring carbon atom not linked to such a residue is linked to the remainder of the formula connected is. It forms a yellow powder with a decomposition point of over 300 ° and is readily soluble in water, as is its ammonium salt. The diffusion constant D = 35 - 10-7, the sedimentation constant S20 = 400 - 10--13 and the specific volume 1 - Vo = 0.4 correspond to an average molecular weight of around 700,000.

Beispiel 3 10 g des im Beispiel 2 erhaltenen Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsproduktes werden in 200 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 Methanol vermischt und mit einer ätherischen Diazomethanlösung im fberschuß versetzt, wobei unter kräftigem Schütteln der reichlich entwickelte Stickstoff entweicht. Nach Aufhören der Gasentwicklung trennt man die methanoiisch-wäßrige Lösung ab und dampft sie im Vakuum bei 40° ein. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukt der Formel wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel verbunden ist. Es ist wasserlöslich und verhält sich in der Ultrazentrifuge sowie bei Diffusionsversuchen ganz ähnlich wie das Ausgangsmaterial.EXAMPLE 3 10 g of the tri- (arylamino) triazine condensation product obtained in Example 2 are dissolved in 200 cm3 of water, mixed with 100 cm3 of methanol and an excess of an ethereal diazomethane solution is added, with the abundant nitrogen escaping with vigorous shaking. After the evolution of gas has ceased, the methanol / aqueous solution is separated off and evaporated in vacuo at 40 °. The product thus obtained corresponds to a tri- (arylamino) -triazine condensation product of the formula all triazine rings within the condensation product by means of are linked to one another and each triazine ring carbon atom not linked to such a residue is linked to the remainder of the formula connected is. It is water-soluble and behaves in the ultracentrifuge and in diffusion tests in a very similar way to the starting material.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of higher molecular weight tri- (arylamino) -triazine condensation products with the remainder of the formula, which are distinguished by their antiviral effect where within the condensation product all triazine rings are linked to one another by means of - NH - R - N H residues and each triazine ring carbon atom not linked to such a residue is linked to the residue of the formula - NH - R - N HZ, where R is one by a Free or esterified sulfo group-substituted radical of the formula Ar or Ar - Z - Ar and Ar is an arylene radical and Z is a direct bond or a lower, divalent hydrocarbon radical, especially the groups -C_C -, - CH = CH -, - CHa-CH2 - or the groups - NH -, - S - - S - S -, and in which n represents a number such that the molecular weight of the condensation product is greater than 4000, as well as their salts according to methods known per se, characterized in that one compounds of the formula in which the letters X represent functional groups, preferably halogen atoms, in particular chlorine atoms, in a manner known per se with diamines of the formula HZN - R - N H2, in which R has the meaning given above, either with replacement of all radicals X or that if incomplete Reaction brings available intermediate products to react with one another or with the diamines mentioned and the condensation products obtained are optionally converted into their salts. Documents considered: German Patent No. 892 751; U.S. Patent No. 2,467,523.