FR2882654A1 - Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques - Google Patents
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Abstract
Utilisation des dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ainsi que des pathologies à risque thrombotique.
Description
La présente invention a pour objet l'utilisation des dérivés de la
diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ainsi que des pathologies à risque thrombotique.
L'invention concerne en particulier l'utilisation du dérivé de diosmétine 6,8-diallyl-5, 7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-4-one pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies io thrombotiques.
Le processus physiologique de l'hémostase est déclenché par l'altération des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, soit pour des raisons accidentelles, soit pour des raisons pathologiques plus complexes. II vise à l'obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes distinctes mais intriquées et dépendantes l'une de l'autre: l'hémostase primaire et la coagulation plasmatique.
L'hémostase primaire est le mécanisme d'urgence mettant en jeu les plaquettes sanguines circulantes qui adhèrent à l'endothélium pour former 20 le thrombus blanc ou clou plaquettaire.
Secondairement, le thrombus plaquettaire est consolidé par la constitution d'un réseau de fibrine qui enserre les plaquettes agrégées dans ses mailles. La fibrine insoluble est générée à partir d'une protéine plasmatique soluble, le fibrinogène, sous l'action de la thrombine, produit final de la cascade d'activation enzymatique du système de la coagulation.
Enfin, le thrombus fibrino-plaquettaire est résorbé par le phénomène de la fibrinolyse. En effet, grâce à sa capacité à diminuer la quantité de fibrine dans la circulation vasculaire, la fibrinolyse permet à l'organisme de lutter contre la survenue de thromboses ainsi qu'à détruire le thrombus ayant initialement arrêté une hémorragie.
La fibrinolyse met principalement en oeuvre la plasmine, enzyme protéolytique, qui dégrade les longues chaînes de fibrine polymérisées en D-dimères. Cette enzyme est présente dans le plasma sous forme d'un zymogène, le plasminogène, qui est activé en plasmine par différentes sérines-protéases présentes à la surface du caillot fibrino-plaquettaire. Ces sérines-protéases sont en particulier les activateurs de plasminogène de type tissulaire (t-PA), essentiellement libérés par les cellules endothéliales activées, et de type urokinase (u-PA) dont la libération sous forme de pro-urokinases est beaucoup plus ubiquitaire. t0
La fibrinolyse est elle-même régulée négativement par un système à trois composantes comprenant les inhibiteurs de la plasmine (a2-antiplasmine et a2-macroglobuline), les inhibiteurs de l'activation du plasminogène (PAI1 ou Plasminogen Activator Inhibitor de type 1, PAI-2) et l'inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI).
Le principal inhibiteur des activateurs du plasminogène est le PAI-1. La protéine PAI-1, appartenant à la superfamille des Serpins (Serin Protease Inhibitor), est une glycoprotéine de 379 acides aminés (47KDa) dépourvue en cystéine mais très riche en résidus méthionines. La protéine PAI-1, produite par de nombreux types cellulaires tels que les cellules endothéliales, les monocytes, les hépatocytes, les fibroblastes, les adipocytes et mégacaryocytes, est présente dans le plasma et les plaquettes. Le site actif du PAI-1, situé à l'extrémité C-terminale de la protéine en position (Arg346-Met347), se comporte comme un pseudosubstrat pour les activateurs du plasminogène de type tissulaire. Les principales protéines cibles du PAI-1 sont donc le t-PA et l'u-PA.
Compte-tenu des mécanismes de régulations de l'hémostase et de la 30 fibrinolyse à l'échelle de l'organisme, une corrélation positive entre un taux élevé de PAI-1 et une augmentation des risques de thromboses veineuses et artérielles a été démontrée. Cette corrélation positive est rapportée, en particulier, dans les cas des pathologies dont l'origine est la thrombose veineuse ou artérielle tels que l'infarctus du myocarde (Hamsten et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction, 1987, Lancet 2, 3-9), l'angor (Wieczorek et al. Tissue-type plasminogen activator and tissue plasminogen activator inhibitor activities as predictor of adverse events in unstable angina, 1994, Am J Cardiol, 74, 424-429), la claudication intermittente, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde (Schulman et al. to The significance of hypofibrinolysis for the risk of recurrence of venous thromboembolism, 1996, Thromb Haemost, 75, 307-611), l'embolie pulmonaire ainsi que pour les pathologies dans lesquelles les risques thrombotiques sont augmentés telles que l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le diabète, l'obésité, les anomalies génétiques de la coagulation sanguine ou les anomalies acquises de la coagulation.
En effet, le niveau plasmatique de PAI-1 est élevé chez 30% des patients atteints de thromboembolisme veineux (Tabernero et al. Incidence of increased plasminogen activator inhibitor in patients with deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism, 1989, Thromb Res, 56, 565-570). La conséquence en est un dysfonctionnement général du système fibrinolytique et notamment une chute du t-PA. Les mêmes observations ont été réalisées chez des patients souffrant d'une hypertension pulmonaire consécutive à une embolie (Huber et al. Fibrinogen, t-PA and PAI-1 plasma levels in patients with primary pulmonary hypertension, 1994, Am J Crit Gare Med, 150, 929-933). Dans ce cas particulier, l'élévation du taux de PAI-1 est due aux cellules endothéliales localisées au niveau de la zone de thrombose qui présentent une augmentation de la libération de PAI-1 liée à une induction soit par la thrombine soit par un médiateur libéré par les plaquettes.
Etant donné qu'un taux élevé de PAI-1 est délétère dans un contexte de syndromes cardio-vasculaires, il a été imaginé de restaurer une activité fibrinolytique normale afin d'éviter la survenue d'événements thrombotiques chez des patients à risque.
Le contrôle du processus de fibrinolyse constitue donc un problème central dans les pathologies cardio-vasculaires médicales.
Les anticoagulants et les antiplaquettaires constituent des traitements classiques dans un large champ de pathologies cardiovasculaires. Leur to intérêt dans le cadre de la prévention d'accidents ainsi que pour les urgences cardiovasculaires a été démontré dans des études épidémiologiques. Cependant, le rapport risque/bénéfice doit toujours être pesé car les accidents liés aux anticoagulants et aux antiplaquettaires sont dominés par les hémorragies qui peuvent remettre en question le pronostic fonctionnel ou vital. En effet, la complication principale des traitements par anticoagulants et antiplaquettaires est le saignement.
Les anticoagulants administrés par voie parentérale sont en particulier l'héparine non fractionnnée (HNF), les héparines fractionnées (HBPM) et l'acénocoumarol (Sintrom ). Les études épidémiologiques ont montré que la classe thérapeutique des héparines fractionnées et non fractionnées dans le cadre du traitement d'un épisode thromboembolitique induit 0 à 7% de saignements majeurs avec une mortalité allant de 0 à 2%. L'anticoagulant Sintrom , développé dans le traitement prophylactique et curatif des manifestations thromboemboliques, provoque également des événements hémorragiques majeurs engageant le pronostic vital jusqu'à 2, 2% des cas. Compte-tenu de l'augmentation critique des risques hémorragiques dans l'association Sintrom et antiplaquettaire tel que l'aspirine, le rapport risque/bénéfice de cette association ne doit pas être sous-estimé lors des choix thérapeutiques.
Des traitements plus récents à action fibrinolytique ou thrombolytique ont été développés, ils accélèrent la dissolution des caillots intravasculaires en favorisant la transformation du plasminogène inactif en plasmine active (Marder VJ., Thrombolytic therapy: foundations and clinical results in Haemostasis and Thrombosis , Fourth Edition 2001, Editors Colman RW et al.). Ces fibrinolytiques ou thrombolytiques sont exclusivement administrés par voie parentérale, soit par voie intraveineuse générale en perfusion ou en bolus, soit par voie locale par exemple intra-coronaire ou intra-artérielle. En outre ces compositions pharmaceutiques doivent être to administrées le plus tôt possible après la constitution du thrombus pour tenter de le dissoudre et lever ainsi l'obstruction du vaisseau. Ces nouveaux thrombolytiques consistent donc en des analogues de l'activateur tissulaire du plasminogène ou t-PA comme par exemple: l'altéplase obtenu par génie génétique est identique au t-PA, la rétéplase est un analogue simplifié du t-PA humain ou le ténectéplase est une protéine recombinante proche du t-PA endogène et présentant une plus grande affinité pour la fibrine du thrombus. Ces fibrinolytiques ont rapidement montré leurs limites compte-tenu de leurs utilisations dans l'urgence hospitalière et de leurs difficultés d'administrations, par exemple par introduction d'un cathéter dans l'artère thrombosée.
D'autres perspectives thérapeutiques ont été envisagées afin de moduler le taux de PAI-1 dont l'augmentation est corrélée aux accidents thromboemboliques. En particulier, des anticorps monoclonaux ont été développés en tant qu'inhibiteurs de l'activité du PAI-1. Le MAI 12 est un anticorps murin spécifique du PAI-1 humain n'interférant ni avec le PAI-2 ni avec le t-PA ou l'a2-antiplasmine. En bloquant l'interaction du PAI-1 avec le t-PA, cet anticorps monoclonal augmente la fibrinolyse in vitro et in vivo (Levi et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 activity results in promotion of endogenous thrombolysis and inhibition of thrombus extension in models of experimental thrombosis, 1992, Circulation, 85, 305-312).
L'anticorps monoclonal CLB-2C se fixe quant à lui entre les positions 128 et 145 de la séquence d'acides aminés de la vitronectine et empêche donc la fixation de la protéine PAI-1 à celle-ci en accélérant son inactivation. En dépit de l'efficacité de ces anticorps monoclonaux dans des modèles in vitro et in vivo, ces inhibiteurs spécifiques de PAI-1 sont inexploitables d'un point de vue médical compte-tenu des difficultés liés au défaut d'humanisation des anticorps, des risques d'immunogénicité et des coûts de développement.
Io La présente invention a donc pour but de proposer une stratégie alternative aux mécanismes de modulation de la fibrinolyse déjà disponibles à des fins préventives et curatives des pathologies thrombotiques, en vue de remédier au moins en partie aux inconvénients de traitements connus des accidents thromboemboliques. Cette stratégie alternative est fondée sur l'inhibition de l'expression du gène PAI-1.
L'invention propose à ce titre l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques. Les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont les composés de formule générale (I) :
H
dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3- dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl) méthyle ou 3-acétyloxy-2-25 hydroxypropyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; OCH3 OR6 (I) - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule io (l') : 0 COOH
OH
étant entendu que: - l'un au moins des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si R1, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La préparation des composés de formule générale (I) est décrite dans le brevet EP 0 709 383.
Plus particulièrement, les dérivés de diosmétine utilisés selon l'invention 25 sont les dérivés suivants, décrits dans le brevet EP 0 709 383, de formules (II) à (XVII) : io (II) 7-allyloxy-5-hydroxy-2-(3hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (III) 5,7-dihydroxy-2-[3(2,3-dihydroxypropyloxy)-4-méthoxyphényl]-4H-1-benzopyran-4-one (IV) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1benzopyran-4-one OCH3 OH
HO
OCH3 OH
OH (IV)
(V) 5,7-d i-(2,3-d ihydroxypropyloxy)-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl) -4H-1benzopyran-4-one (VI) 5-hydroxy-2-[(4-méthoxy-3-pivaloyloxyphényl)-7-(2,3dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one OCH3 CH3 O- C -C- CH3 Il O LH3 (VII) 5-allyloxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxyphényl)-7-[(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one
OH
H CO (VII)
OCH3 OH (V)
OH
(VIII) 6-aIIyI-5-hydroxy-2-(2-aIIyI-3-hydroxy-5-méthoxyphényl)-7-(2,3dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one (VIII) (IX) 5-hydroxy-2-(3hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6-propyl-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H1-benzopyran-4-one (X) (R, S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2propylphényl)-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one
OH
HO (X) Il
(XI) (R) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one (XII) (S) 5-hydroxy-2-(3hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3- dihydroxypropyloxy)-4H-1benzopyran-4-one (XIII) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2propylphényl)-7-(3- io acétyloxy-2-hydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4one H3C C O Il o
OH
(XIII) (XIV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-2-propyl-3-(6-carboxy-3,4,5trihydroxytétrahyd ropyran-2-yl-oxy)-phényl]-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)4H-1-benzopyran-4-one
OH (XIV)
(XV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-3-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phényl]-7-(2,3dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one
OH
OH (XV)
(XVI) 5,7- dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6,8-dipropyl4H-1-benzopyran-4-one OCH3
OH
OH O CH3 (XVI) Plus avantageusement, le composé préféré de formule (I) selon l'invention est le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) : H2C (XVII) La présente invention porte donc sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine de formule (I) : OCH3 OR6 (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2, 2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-5 hydroxypropyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2, 3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2, 3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') :
OCOOH
OH
étant entendu que: - l'un au moins des groupements RI, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si RI, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
Conformément à l'acception usuelle dans le cadre de l'invention, l'expression pathologies thrombotiques se définit par toute pathologie provoquée par la formation d'une thrombose dans le système cardio-vasculaire (veines, artères, coeur, micro-circulation).
1s L'obstruction locale du vaisseau par un caillot ou l'obstruction à distance par embolisation du caillot sont responsables des signes cliniques des pathologies thrombotiques. Les thromboses veineuses profondes apparaissent essentiellement dans les jambes; si elles s'embolisent dans les poumons, elles vont provoquer l'embolie pulmonaire. Les thromboses artérielles surviennent le plus souvent associées à une pathologie vasculaire, la plus commune étant l'athérosclérose. Elles sont responsables d'une ischémie tissulaire par arrêt du flux sanguin dans l'artère, par exemple l'infarctus du myocarde dans le cas d'une thrombose coronarienne, ou en aval dans la micro-circulation après embolisation, dans le cadre par exemple d'un accident vasculaire cérébral (AVC) après embolisation d'un thrombus intracardiaque ou carotidien. Enfin, la thrombose micro-circulatoire est en général une complication de la coagulation intra-vasculaire disséminée dans laquelle des micro-thrombi produisent une nécrose ischémique.
Le terme préventif selon l'invention correspond à un traitement à visée préventive ayant pour objectif de diminuer le risque de développer une thrombose dans des contextes pré-disposants tels que dans les maladies athérosclérotiques, le diabète ou le syndrome métabolique. En outre, le terme préventif peut s'entendre comme la prévention secondaire qui est destinée à diminuer la prévalence en réduisant l'évolution et la durée de la maladie. La prévention secondaire est essentielle suite à des accidents cardio-vasculaires et des accidents vasculaires cérébraux afin de réduire le risque de récidive.
On entend par traitement , un traitement à visée curative prescrit aux fins de soigner une thrombose compliquée ou non d'une embolie.
L'invention porte, de manière préférée, sur l'utilisation du 6,8-diallyl5,7-15 dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4one de formule (XVII) : H2C OCH3
OH
OH O CH2 (XVII) pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la 20 prévention et/ou le traitement des pathologies thrombotiques.
La présente invention porte, en outre, sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies à risque thrombotique.
Par pathologies à risque thrombotique , on entend toute pathologie au cours de laquelle des événements thrombotiques surviennent. Les pathologies aggravant l'athérosclérose comme l'hypercholestérolémie, le diabète, l'hypertension, l'obésité, le tabagisme ainsi que la fibrillation auriculaire sont les principales pathologies à risque thrombotique artériel. Les anomalies génétiques ou acquises des protéines de la coagulation, la chirurgie orthopédique sont les principales pathologies à risque thrombotique veineux, mais on peut encore citer l'obésité, certains traitements hormonaux, certains cancers et leurs traitements, la grossesse, les causes d'immobilisation prolongée. Enfin, le choc septique est la principale pathologie à risque pour les thromboses micro-circulatoires.
Par exemple, un taux élevé de triglycérides tel que dans l'hypercholestérolémie est un marqueur particulièrement aggravant du risque cardio-vasculaire en général et de la thrombose en particulier. II existe une corrélation entre un taux élevé de VLDL et de PAI-1 libéré par les hépatocytes et les cellules endothéliales (Allison et al. Effects of native triglyceride-enriched and oxidatively modified LDL on plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells, 1999, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 19, 1354-1360) (Mussoni et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrinolytic activity, 1992, Arterioscler Thromb, 12, 19-27).
L'invention s'étend également à l'utilisation de dérivés de la diosmétine, comme principe actif, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
De préférence, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la diosmétine selon l'invention en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable destinée à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
Par principe actif , on entend toute substance responsable des propriétés pharmacodynamiques ou thérapeutiques de la composition pharmaceutique. Dans le contexte de l'invention, on entend par excipients toute substance à laquelle on incorpore le principe actif d'un médicament afin d'en faciliter la préparation ainsi que l'administration et d'en conditionner la consistance, la forme ainsi que le volume. i0
De plus, les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique sont sous une forme convenant à l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
De préférence, les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont utilisés pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotiques. L'administration par voie orale des compositions pharmaceutiques destinées aux pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique est particulièrement adaptée aux traitements à visée préventive du fait de leur facilité de prise par les patients.
Enfin, la posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1: Inhibition in vitro de l'expression du PAI-1 1) Culture cellulaire lo L'étude est réalisé sur une lignée d'hépatocytes humains HepG2 (ATCC, n HB-8065). Les cellules sont cultivées dans un milieu MEM (minimal essential medium) with glutamax-1 (GibcoTM) à 10% SVF (sérum de veau foetal), 1% acides aminés non essentiels, 1% pyruvate de sodium, et supplémenté en pénicilline et streptomycine.
2) Clonage du promoteur PAI-1 a) amplification du promoteur par PCR Un fragment de 2,5 kb, correspondant au promoteur PAI-1, s'étendant des nucléotides en position -2442 à +136, a été amplifié par PCR et souscloné (Lopez et al., 2000, Atherosclerosis, 152, 359-366). Dans un volume réactionnel final de 50 NI, 2,5 unités de Platinium Taq DNA polymerase High Fidelity (Invitrogen) sont mis en présence de 300 ng d'ADN génomique humain (Clontech), 300pM de dNTP (deoxynucléotides tri-phosphate) (Clontech), 300nM d'amorces dans un milieu contenant le tampon spécifique de l'enzyme, supplémenté par 1,5 mM de MgCl2 et différentes concentrations de PCRx Enhancer System (Invitrogen) qui facilite l'amplification des séquences particulièrement difficiles (0 à 4x). Le jeu d'amorces utilisé (Chen et al. Differential mechanisms of PAI-1 gene activation by transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha in endothelial cells, 2001, Thrmb Haemost, 86, 1563-72) est le suivant: 5'-TTACGCGTGGGTTTGGGGCTGGACTTG-3' (SEQ ID NO.1) et 5'CGAGATCTCAGAGGTGCCTTGCGATTGG-3' (SEQ ID NO.2).
Le programme de PCR, sur appareil Perkin Elmer 2400, présente une initiation à température élevée à 94 C pendant 2 min puis une amplification sur 35 cycles. Le produit de PCR est ensuite précipité 1h à -80 C en présence d'acétate d'ammonium 7,5 M et d'éthanol. Après centrifugation à 14000 rpm à 4 C, le culot est resuspendu dans l'éthanol 70% et de nouveau centrifugé à 14000 rpm à 4 C. Le culot obtenu est alors séché puis repris dans l'eau.
b) digestion de la séquence promotrice La séquence amplifiée est ensuite digérée en deux étapes par les enzymes de restriction Bgl Il et Mlu I. La séquence amplifiée est digérée 1 h30 à 37 C en présence de 1 unité/pl d'enzyme et 100 pg/ml de BSA (Bovine Serum Albumin). Après chaque digestion, le produit obtenu est systématiquement purifié sur colonnes Micro Bio-Spin Chromatography (Bio-Rad) afin d'éliminer les sels du tampon.
c) construction du plasmide PGL3 / PAI-1 Le plasmide pGL3 Basic (Promega), contenant le gène luciférase de la luciole Firefly, est digéré par les enzymes de restriction Bgl II et Mlu I selon le même protocole que pour l'insert puis purifié sur gel d'agarose Low Melting 1%. La ligation du vecteur plasmidique pGL3-Basic et de l'insert correspondant au promoteur PAI-1 a été réalisée par la T4 DNA Ligase (LigaFastTM Rapid DNA Ligation System de Promega). Par convention, lors d'une ligation il est utilisé un excèdent d'insert équivalent au triple de la quantité de vecteur. De plus, cet insert étant deux fois plus court que le vecteur (2, 5kb contre 4, 8kb), le maintien de l'équilibre stoechiométrique nécessite une masse double de vecteur. II a donc été mis en réaction, 37,5 ng d'insert et 25 ng de vecteur pGL3 Basic en présence de 3 unités de T4 ligase, à température ambiante.
3) Transfection de cellules d'hépatocytes Le plasmide PGL3/PAI-1 est transfecté dans des cellules HepG2. La transfection a lieu dans des plaques présentant des cellules à 50% de confluence, en déposant dans chacun des puits de la Lipofectin (1 mg/ml) et 1,5 pg de plasmide PGL3/PAI-1. La lipofectin est activée durant 30 min dans un milieu OPTIMEM (GIBCOTM) puis mis en contact 15 min avec les plasmides préalablement dilués dans le milieu. Les cellules sont incubées 6 heures à 37 C dans une atmosphère à 5% CO2 et 95 % 02. Le milieu de io transfection est retiré et remplacé pendant la nuit par un milieu de culture enrichi afin de stabiliser les cellules.
L'induction de l'expression des gènes rapporteurs est réalisée durant 24h dans un milieu sans sérum MEM. Les cellules sont grattées et lysées dans un tampon de lyse (kit Dual- Luciferase , Promega) puis conservées à 20 C.
ts La phase d'induction est de 24h pour les cellules HepG2, en présence de TGFI31 (1 ng/ml). Durant cette phase inductive, il peut être ajouté un inhibiteur d'expression du PAI-1, 4h avant le TGF331 et resté au contact des cellules jusqu'à la fin des 24h de phase inductive.
4) Détermination de l'activité du promoteur L'activité du promoteur PAI-1 est déterminée par une quantification de l'activité luciférase produite (kit Dual- Luciferase , Promega). Dans chaque puits est ajouté une solution de luciférine, le substrat de la luciférase Firefly.
Il en résulte une émission de lumière. La plaque est incubée 10 min àl'obscurité puisque l'activité luciférase est sensible à la lumière, puis débute une lecture au luminomètre pour quantifier les photons émis (Wallac, Perkin Elmer), le résultat obtenu étant la moyenne de cpm (coups par minute) sur une période de 5s.
5) Résultats Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one nommé arbitrairement composé A et le T686 de formule 3(E)-benzylidène-4(E)-(3,4,5-triméthoxybenzylidène) pyrrolidine-2,5-dione (inhibiteur de référence de l'expression du PAI-1 de Tanabé) ont été testés à la concentration de 10pM sur les cellules HepG2 à l'état basal et après induction avec le TGF31. L'activité du promoteur PAI-1 est mesurée en condition contrôle et en présence d'inhibiteurs en état basal et induit. Les to activités, exprimées en cpm et en pourcentage des observations contrôles, sont illustrées dans le tableau 1.
Activité en cpm 0 inhibition/contrôle Contrôle 1430 59 Composé oA 445 121 69 Basal (**) T686 (10pM) 473 143 67 (**) Contrôle 3440 242 Composé A 765 138 78 I ( ) Induit (TGF3) T686 (10pM) 1641 173 52 (00) Tableau 1: Mesure de l'activité du promoteur PAI-1 en présence de 6, 8diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-4-one ou T686 (24h) en condition basale ou induite par TGF(31 (1 ng/ml). ** p<0.01 par rapport au contrôle à l'état basal, O p<0. 01 par rapport au contrôle à l'état induit.
ANOVA 1 facteur, post test Dunnett (n=6).
Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-4-one et le T686 (10pM) inhibent l'expression du gène PAI-1 en condition basale et en condition induite par le TGFp1. Le 6,8-diallyl-5,7dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (69%) est aussi puissant que le T686 (67%) en condition basale en outre il est nettement plus puissant en condition induite (78% d'inhibition versus 52% pour le T686; p<0.01, ANOVA 1 facteur, post test Newman Keuls).
io EXEMPLE 2: Evaluation in vivo de l'activité antithrombotique de dérivés de la diosmétine 1) Animaux Les études ont été réalisées sur des rats mâles CD pesant entre 250 et 400g (Charles River Laboratories). Le protocole expérimental, pratiqué sur des lots de 6 à 8 rats, comprend un lot pour chaque composé testé à comparer à un lot contrôle dans lequel les rats sont traités avec un solvant. Ces rats sont utilisés pour étudier les effets d'un antithrombotique sur un modèle de thrombose artérielle induite par le FeCI3 sur l'aorte abdominale (Tanaka et al. Z- 335, a new thromboxane A2 receptor antagonist, prevents arterial thrombosis induced by ferric chloride in rats, 2000, Eur. J. Pharmacol., 401, 413-418).
2) Modèle de thrombose artérielle induite Les rats sont traités par le composé à tester, par exemple le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-a llyl-3hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (30mg/kg/j) par administration per os par gavage pendant 5 jours avant d'induire la thrombose artérielle chez ces rats. Les rats sont anesthésiés au pentobarbital 50mg/kg par administration intra-péritonéale et leurs aortes abdominales sont dégagées après laparatomie. Une pastille de 8mm de diamètre saturée en chlorure de fer (FeCI3 50%), comme agent causal, est déposée sur l'aorte pendant 10 minutes de manière à endommager l'endothélium et induire la formation d'un caillot. Dans les 20 minutes suivants la création du modèle de thrombose artérielle, le caillot formé est retiré de l'aorte et pesé.
3) Résultats Le modèle de thrombose artérielle induite par le chlorure de fer sur l'aorte abdominale chez le rat permet de vérifier l'efficacité des dérivés de la diosmétine selon l'invention en tant qu'agents antithrombotiques et en particulier du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A).
L'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one est évalué en fonction du poids du caillot retiré de l'aorte, cette activité sera d'autant plus importante que le poids du caillot sera faible.
Poids du caillot Contrôle 10,6 0,7 mg Composé A 7,6 0,4 mg Tableau 2: Mesure de l'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A) en fonction du poids du caillot par rapport au contrôle (sans gavage) (n=6).
Le 6,8-d iallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl) -4H-1benzopyran-4-one permet de nettement et significativement diminuer le poids du caillot par rapport au contrôle; cette diminution du caillot est de l'ordre de 30%.
Claims (6)
1. Utilisation de dérivés de la diosmétine de formule (I) OCH3 OR6 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3- dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl) méthyle ou 3-acétyloxy-2-5 hydroxypropyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle to (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl) méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (C1-05) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') : (I)
OCOOH
HOOH
OH
étant entendu que: - l'un au moins des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et s - si R1, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, i0 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
2. Utilisation du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) : (XVII) pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
3. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 ou 2 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies à risque thrombotique.
4. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à 3 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
to
5. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à 4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
6. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable destinée à la prévention et/ou le traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
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