JPH09151137A - 平滑筋細胞増殖抑制剤 - Google Patents
平滑筋細胞増殖抑制剤Info
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- JPH09151137A JPH09151137A JP7314278A JP31427895A JPH09151137A JP H09151137 A JPH09151137 A JP H09151137A JP 7314278 A JP7314278 A JP 7314278A JP 31427895 A JP31427895 A JP 31427895A JP H09151137 A JPH09151137 A JP H09151137A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ＰＴＣＡ後の血管再狭窄、動脈硬化、虚血性血
管障害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎
又は移植臓器において見られる血管炎などの細胞増殖性
血管炎に対する予防・治療薬並びに血管壁肥厚抑制剤を
提供することにある。 【解決手段】インターフェロンを有効成分とする平滑筋
細胞増殖抑制剤。
管障害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎
又は移植臓器において見られる血管炎などの細胞増殖性
血管炎に対する予防・治療薬並びに血管壁肥厚抑制剤を
提供することにある。 【解決手段】インターフェロンを有効成分とする平滑筋
細胞増殖抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はインターフェロン
（以下、ＩＦＮと略す）を有効成分とする平滑筋細胞増
殖抑制剤に関する。
（以下、ＩＦＮと略す）を有効成分とする平滑筋細胞増
殖抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、日本人の死亡率の上位を占める脳
卒中、心臓病の主原因は、血管の老化、損傷、機能低下
と考えられている。例えば、冠動脈硬化症は、動脈壁に
加えられるさまざまな刺激・傷害による内皮細胞の脱落
や機能障害に端を発し、マクロファージ、リンパ球の内
皮下への浸潤と脂質の取り込みによる泡沫細胞化、内皮
細胞傷害部位に対する血小板付着とその活性化に誘発さ
れる平滑筋細胞の遊走・増殖によるプラーク形成へと進
む。プラークが破綻し、潰瘍を形成すると血栓が生じ、
心筋梗塞などの危険な症状に至る。動脈が傷害されたあ
とに起こる血管壁の細胞増殖性の変化は内膜肥厚につな
がり、病態の悪化をもたらす。
卒中、心臓病の主原因は、血管の老化、損傷、機能低下
と考えられている。例えば、冠動脈硬化症は、動脈壁に
加えられるさまざまな刺激・傷害による内皮細胞の脱落
や機能障害に端を発し、マクロファージ、リンパ球の内
皮下への浸潤と脂質の取り込みによる泡沫細胞化、内皮
細胞傷害部位に対する血小板付着とその活性化に誘発さ
れる平滑筋細胞の遊走・増殖によるプラーク形成へと進
む。プラークが破綻し、潰瘍を形成すると血栓が生じ、
心筋梗塞などの危険な症状に至る。動脈が傷害されたあ
とに起こる血管壁の細胞増殖性の変化は内膜肥厚につな
がり、病態の悪化をもたらす。
【０００３】血管が物理的傷害を受けた後に起こる細胞
増殖性の血管病変の代表例としては、経皮的冠状動脈形
成術（ＰＴＣＡ）施行後の血管再狭窄を挙げることがで
きる。ＰＴＣＡは狭心症・心筋梗塞などの虚血性心疾患
の治療法の一つであり、開胸手術をすることなく経皮的
にバルーン・カテーテルを血管内に挿入し、冠動脈狭窄
部位を拡張させて治療するものである。1977年にGruent
zig により臨床導入されて以来、ＰＴＣＡはそれまでの
外科的な血管バイパス術に代わり、虚血性心疾患の代表
的治療法として広く施行されてきた。これまでのＰＴＣ
Ａ施行技術上の進歩および経験の蓄積により、ＰＴＣＡ
施行直後の虚血症状改善率は９０％を越え、かつ、死亡
例や心筋梗塞発作誘発などの副作用の発現も非常に少な
く、優れた治療法として評価されている。
増殖性の血管病変の代表例としては、経皮的冠状動脈形
成術（ＰＴＣＡ）施行後の血管再狭窄を挙げることがで
きる。ＰＴＣＡは狭心症・心筋梗塞などの虚血性心疾患
の治療法の一つであり、開胸手術をすることなく経皮的
にバルーン・カテーテルを血管内に挿入し、冠動脈狭窄
部位を拡張させて治療するものである。1977年にGruent
zig により臨床導入されて以来、ＰＴＣＡはそれまでの
外科的な血管バイパス術に代わり、虚血性心疾患の代表
的治療法として広く施行されてきた。これまでのＰＴＣ
Ａ施行技術上の進歩および経験の蓄積により、ＰＴＣＡ
施行直後の虚血症状改善率は９０％を越え、かつ、死亡
例や心筋梗塞発作誘発などの副作用の発現も非常に少な
く、優れた治療法として評価されている。
【０００４】ところがＰＴＣＡ施行に成功した症例の中
でも、その後同じ部位で血管が再狭窄を起こす症例が約
３０−４０％程度あり、その場合再度ＰＴＣＡを施行す
るか血管バイパス術を行わざるを得ず、これが臨床上最
大の問題点となっている。ＰＴＣＡ後再閉塞を起こし死
亡した症例の剖検結果では、ＰＴＣＡにより血管が拡大
した部位は、細胞増殖性の内膜肥厚により再閉塞してい
ることが明らかにされている（Human Pathol．20,477-4
85,1989)。ＰＴＣＡ後に生ずる血管壁内膜肥厚は、血管
の内皮傷害が原因であると考えられ、血管中膜層から平
滑筋細胞が遊走し、内膜層で増殖を重ねることによっ
て、内膜肥厚が形成されると報告されている。しかし、
この現象は、生理学、薬理学的にはほとんど解明されて
おらず、血小板由来の１２−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸（１２−ＨＥＴＥ）が培養平滑筋細胞の遊走作用
を促進することや、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）が
平滑筋細胞の遊走や増殖促進作用を有することが知られ
ているのみである。しかしながら、実際にこれらの因子
が動脈硬化性の血管内膜の肥厚やＰＴＣＡ後の再肥厚に
直接関与しているかどうかを確かめた報告はなく、これ
らの阻害あるいは拮抗物質が血管の内膜肥厚を抑制した
との知見も今のところない。
でも、その後同じ部位で血管が再狭窄を起こす症例が約
３０−４０％程度あり、その場合再度ＰＴＣＡを施行す
るか血管バイパス術を行わざるを得ず、これが臨床上最
大の問題点となっている。ＰＴＣＡ後再閉塞を起こし死
亡した症例の剖検結果では、ＰＴＣＡにより血管が拡大
した部位は、細胞増殖性の内膜肥厚により再閉塞してい
ることが明らかにされている（Human Pathol．20,477-4
85,1989)。ＰＴＣＡ後に生ずる血管壁内膜肥厚は、血管
の内皮傷害が原因であると考えられ、血管中膜層から平
滑筋細胞が遊走し、内膜層で増殖を重ねることによっ
て、内膜肥厚が形成されると報告されている。しかし、
この現象は、生理学、薬理学的にはほとんど解明されて
おらず、血小板由来の１２−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸（１２−ＨＥＴＥ）が培養平滑筋細胞の遊走作用
を促進することや、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）が
平滑筋細胞の遊走や増殖促進作用を有することが知られ
ているのみである。しかしながら、実際にこれらの因子
が動脈硬化性の血管内膜の肥厚やＰＴＣＡ後の再肥厚に
直接関与しているかどうかを確かめた報告はなく、これ
らの阻害あるいは拮抗物質が血管の内膜肥厚を抑制した
との知見も今のところない。
【０００５】現在までに、ＰＴＣＡ後再狭窄率を低下さ
せるために全身薬物療法、例えば抗血小板剤、血液凝固
阻止薬、コルチコステロイド、細胞増殖抑制、トロンボ
キサンＡ２阻害剤、脂質低下剤およびカルシウムチャン
ネル遮断薬なども試みられてきたが、いずれの薬剤も実
際に臨床で検討した結果では、血管再狭窄に対する明ら
かな有用性は認められていない。血中に存在する生理活
性ペプチド、アンジオテンシンII（Ang II) が、強力な
血圧上昇作用を有することは広く知られているところで
あり、カプトプリル、セタプリル、シラザプリルなどの
AngII 合成阻害剤が、すでに臨床において高血圧治療薬
として多用されたいる。その後、パウエルらは、ラット
にAngII 合成酵素（ACE)阻害剤を予め投与しておくとバ
ルーニングにより総頸動脈の内皮を剥離し傷害を与えた
後の内膜肥厚が抑制されることを報告した（Science, 2
45, 186-188, 1989)。さらにナフティランらはラット血
管平活筋細胞を用いて、AngII が増殖促進に働くことを
示した（Hypertension13,706-711, 1989 および J.Cli
n.Invest. 83, 1419-1424, 1989)。これらの事実からAn
gII は従来知られている血圧上昇作用以外にも、動脈が
傷害された後に起こる血管壁の細胞増殖性変化にも関与
していると考えられるようになった。
せるために全身薬物療法、例えば抗血小板剤、血液凝固
阻止薬、コルチコステロイド、細胞増殖抑制、トロンボ
キサンＡ２阻害剤、脂質低下剤およびカルシウムチャン
ネル遮断薬なども試みられてきたが、いずれの薬剤も実
際に臨床で検討した結果では、血管再狭窄に対する明ら
かな有用性は認められていない。血中に存在する生理活
性ペプチド、アンジオテンシンII（Ang II) が、強力な
血圧上昇作用を有することは広く知られているところで
あり、カプトプリル、セタプリル、シラザプリルなどの
AngII 合成阻害剤が、すでに臨床において高血圧治療薬
として多用されたいる。その後、パウエルらは、ラット
にAngII 合成酵素（ACE)阻害剤を予め投与しておくとバ
ルーニングにより総頸動脈の内皮を剥離し傷害を与えた
後の内膜肥厚が抑制されることを報告した（Science, 2
45, 186-188, 1989)。さらにナフティランらはラット血
管平活筋細胞を用いて、AngII が増殖促進に働くことを
示した（Hypertension13,706-711, 1989 および J.Cli
n.Invest. 83, 1419-1424, 1989)。これらの事実からAn
gII は従来知られている血圧上昇作用以外にも、動脈が
傷害された後に起こる血管壁の細胞増殖性変化にも関与
していると考えられるようになった。
【０００６】その後、代表的なACE 阻害剤であるシラザ
プリルを用いて、595 名のＰＴＣＡを施行した患者を対
象に血管再狭窄に対する防止効果、安全性などの有効性
についてヨーロッパにおいて検討された（Circulation,
86(1), 100-110, 1992)。しかしながら、その結果は、
平均血管腔径および虚血性症状の発現頻度において対照
群と統計学的に有意差が認められなかった。
プリルを用いて、595 名のＰＴＣＡを施行した患者を対
象に血管再狭窄に対する防止効果、安全性などの有効性
についてヨーロッパにおいて検討された（Circulation,
86(1), 100-110, 1992)。しかしながら、その結果は、
平均血管腔径および虚血性症状の発現頻度において対照
群と統計学的に有意差が認められなかった。
【０００７】この状況は、同質な病理像・臨床症状を示
す動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎又は移植
臓器において見られる血管炎などの細胞増殖血管炎並び
に血管壁肥厚についても同様である。なお、移植臓器に
おいて見られる細胞増殖性血管炎とは、各種不全臓器に
対する移植手術後の慢性期に出現する。血管内膜の肥厚
を特徴とする細胞増殖性血管病変であり、移植手術時の
血管損傷ならびに拒絶反応による免疫・炎症機構の活性
化が原因となって生起する。とりわけ心臓移植後早期に
多く発現する冠動脈硬化は、accelerated coronary art
e-riosclerosisと呼ばれ、臓器移植の予後あるいは生存
年数を決定付ける重要な因子であるのとともに、有効な
予防・改善薬のないことが実施上あるいは普及上での重
要な問題となっている。
す動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎又は移植
臓器において見られる血管炎などの細胞増殖血管炎並び
に血管壁肥厚についても同様である。なお、移植臓器に
おいて見られる細胞増殖性血管炎とは、各種不全臓器に
対する移植手術後の慢性期に出現する。血管内膜の肥厚
を特徴とする細胞増殖性血管病変であり、移植手術時の
血管損傷ならびに拒絶反応による免疫・炎症機構の活性
化が原因となって生起する。とりわけ心臓移植後早期に
多く発現する冠動脈硬化は、accelerated coronary art
e-riosclerosisと呼ばれ、臓器移植の予後あるいは生存
年数を決定付ける重要な因子であるのとともに、有効な
予防・改善薬のないことが実施上あるいは普及上での重
要な問題となっている。
【０００８】このように生命にもかかわる重篤な疾患あ
る細胞増殖性血管病変に対し有効な予防・治療薬がない
のは、病変が複雑な機構が絡み合って進展するからであ
り、新しい作用機構を持つ予防・改善薬の創出が望まれ
ている。
る細胞増殖性血管病変に対し有効な予防・治療薬がない
のは、病変が複雑な機構が絡み合って進展するからであ
り、新しい作用機構を持つ予防・改善薬の創出が望まれ
ている。
【０００９】ＩＦＮは抗ウイルス活性を持つ蛋白質とし
て発見され、すでに肝炎や脳腫瘍、悪性黒色腫などの悪
性腫瘍の治療薬として臨床に供されている。その後の研
究からＩＦＮには細胞増殖抑制作用や抗腫瘍活性、免疫
系の活性化など生体防御機構に係わる多面的な生物活性
を有することが報告され、各分野の臨床への適用の可能
性が期待されている。ＩＦＮは、現在、抗原性の違いか
らα、β、γおよびωの４型に分類されており、各タイ
プのＩＦＮは抗ウイルス活性には大差はないが、産生細
胞や誘発条件、また、遺伝子や構造特性、レセプターな
どに違いが見られる。このようにＩＦＮは多面的な生物
活性を有する物質であるが、血管病変や虚血による組織
傷害など循環器疾患分野における作用について検討され
たものは少ない。
て発見され、すでに肝炎や脳腫瘍、悪性黒色腫などの悪
性腫瘍の治療薬として臨床に供されている。その後の研
究からＩＦＮには細胞増殖抑制作用や抗腫瘍活性、免疫
系の活性化など生体防御機構に係わる多面的な生物活性
を有することが報告され、各分野の臨床への適用の可能
性が期待されている。ＩＦＮは、現在、抗原性の違いか
らα、β、γおよびωの４型に分類されており、各タイ
プのＩＦＮは抗ウイルス活性には大差はないが、産生細
胞や誘発条件、また、遺伝子や構造特性、レセプターな
どに違いが見られる。このようにＩＦＮは多面的な生物
活性を有する物質であるが、血管病変や虚血による組織
傷害など循環器疾患分野における作用について検討され
たものは少ない。
【００１０】本発明は、ＰＴＣＡ後血管再狭窄、動脈硬
化、虚血性血管傷害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節
性動脈周囲炎、又は移植臓器において見られる血管炎な
どの細胞増殖性血管病変並びに血管壁肥厚に対し、血管
平滑筋細胞の増殖を抑制する因子を治療として開発すべ
きことが課題として上げられる。
化、虚血性血管傷害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節
性動脈周囲炎、又は移植臓器において見られる血管炎な
どの細胞増殖性血管病変並びに血管壁肥厚に対し、血管
平滑筋細胞の増殖を抑制する因子を治療として開発すべ
きことが課題として上げられる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこの課題を解
決すべく産業上及び医療上有用な平滑筋細胞増殖抑制剤
を提供することにある。
決すべく産業上及び医療上有用な平滑筋細胞増殖抑制剤
を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記の課題は、以下の本
発明により達成される。すなわち本発明は、ＩＦＮを有
効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤である。
発明により達成される。すなわち本発明は、ＩＦＮを有
効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明が対象とする疾患は、平滑
筋細胞の増殖が関与している、ＰＴＣＡ後血管再狭窄、
動脈硬化、虚血性血管傷害後の内膜肥厚、末梢動脈閉
塞、結節性動脈周囲炎、又は移植臓器において見られる
血管炎などの細胞増殖性血管病変並びに血管壁肥厚を伴
う疾患である。
筋細胞の増殖が関与している、ＰＴＣＡ後血管再狭窄、
動脈硬化、虚血性血管傷害後の内膜肥厚、末梢動脈閉
塞、結節性動脈周囲炎、又は移植臓器において見られる
血管炎などの細胞増殖性血管病変並びに血管壁肥厚を伴
う疾患である。
【００１４】ＩＦＮはすでに肝炎や脳腫瘍、悪性黒色腫
などの悪性腫瘍に対する治療薬として認可されている
が、本発明に用いられるＩＦＮは、αおよびβ型、ある
いはこれらのアミノ酸配列を含むコンセンサス型や、ハ
イブリッド型のいずれも使用することができる。また由
来も天然型、遺伝子組換え型、化学合成型のいずれでも
良いが、天然型ＩＦＮβが好ましく用いられる。
などの悪性腫瘍に対する治療薬として認可されている
が、本発明に用いられるＩＦＮは、αおよびβ型、ある
いはこれらのアミノ酸配列を含むコンセンサス型や、ハ
イブリッド型のいずれも使用することができる。また由
来も天然型、遺伝子組換え型、化学合成型のいずれでも
良いが、天然型ＩＦＮβが好ましく用いられる。
【００１５】天然型ＩＦＮβの生産では、線維芽細胞お
よびその樹立株化細胞が好んで用いられる。遺伝子組換
え型技術を利用してＩＦＮを調製する場合には、宿主細
胞として、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細
胞、マウスＣ１２７細胞などの哺乳動物細胞、カイコ、
夜盗蛾などの昆虫細胞、大腸菌、枯草菌、酵母などの微
生物などを用いることができる。さらに、マウス、ラッ
ト、ハムスター、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシな
どを用いることができる。
よびその樹立株化細胞が好んで用いられる。遺伝子組換
え型技術を利用してＩＦＮを調製する場合には、宿主細
胞として、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細
胞、マウスＣ１２７細胞などの哺乳動物細胞、カイコ、
夜盗蛾などの昆虫細胞、大腸菌、枯草菌、酵母などの微
生物などを用いることができる。さらに、マウス、ラッ
ト、ハムスター、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシな
どを用いることができる。
【００１６】このようにして調製されたＩＦＮβは、原
料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出液、生体抽
出液から種々のクロマトグラフィーにより、精製分離す
ることができる。用いるクロマトグラフィーは、ＩＦＮ
βに親和性を有するものであればいずれでも良いが、例
えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸カルシウムを吸
着素材とするカラム、ヘパリンや色素、疎水量をリガン
ドとするカラム、金属キレートカラム、イオン交換カラ
ム、ゲル濾過カラムなどである。
料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出液、生体抽
出液から種々のクロマトグラフィーにより、精製分離す
ることができる。用いるクロマトグラフィーは、ＩＦＮ
βに親和性を有するものであればいずれでも良いが、例
えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸カルシウムを吸
着素材とするカラム、ヘパリンや色素、疎水量をリガン
ドとするカラム、金属キレートカラム、イオン交換カラ
ム、ゲル濾過カラムなどである。
【００１７】ＩＦＮは、大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制
することから、血管平滑筋細胞の異常増殖を原因とする
様々な疾患、例えば、ＰＴＣＡ後の血管再狭窄、動脈硬
化、虚血性血管障害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節
性動脈周囲炎又は移植臓器において見られる血管炎など
の細胞増殖性血管炎に対する予防薬、治療薬、および血
管壁肥厚抑制剤になりうる。
することから、血管平滑筋細胞の異常増殖を原因とする
様々な疾患、例えば、ＰＴＣＡ後の血管再狭窄、動脈硬
化、虚血性血管障害後の内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節
性動脈周囲炎又は移植臓器において見られる血管炎など
の細胞増殖性血管炎に対する予防薬、治療薬、および血
管壁肥厚抑制剤になりうる。
【００１８】本発明に用いるＩＦＮβは、そのままもし
くは自体公知の薬理学に許容される担体、賦形剤などと
混合した医薬組成物として、経口または非経口に投与す
ることができる。経口投与のための剤形としては、具体
的には錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マル
トース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ムなどが挙げられる。
くは自体公知の薬理学に許容される担体、賦形剤などと
混合した医薬組成物として、経口または非経口に投与す
ることができる。経口投与のための剤形としては、具体
的には錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マル
トース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ムなどが挙げられる。
【００１９】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、座薬、
経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経皮吸収剤などが挙げられ
る。溶液製剤は、自体公知の方法、例えば、ＩＦＮを通
常、注射剤に用いられた無菌の水溶液に溶解、あるいは
抽出液に懸濁、さらに乳化してリポソームに包埋させた
状態で調製され得る。固体製剤としては、自体公知の方
法、例えば、ＩＦＮβにマンニトール、トレハロース、
ソルビトール、ラクトース、グルコースなどを賦形剤と
して加え、凍結乾燥物として調製され得る。さらにこれ
を粉体化して用いることもできるゲル化剤としては、自
体公知の方法、例えば、ＩＦＮβをグリセリン、ポリエ
チレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など
の増粘剤や多糖に溶解した状態で調製され得る。
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、座薬、
経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経皮吸収剤などが挙げられ
る。溶液製剤は、自体公知の方法、例えば、ＩＦＮを通
常、注射剤に用いられた無菌の水溶液に溶解、あるいは
抽出液に懸濁、さらに乳化してリポソームに包埋させた
状態で調製され得る。固体製剤としては、自体公知の方
法、例えば、ＩＦＮβにマンニトール、トレハロース、
ソルビトール、ラクトース、グルコースなどを賦形剤と
して加え、凍結乾燥物として調製され得る。さらにこれ
を粉体化して用いることもできるゲル化剤としては、自
体公知の方法、例えば、ＩＦＮβをグリセリン、ポリエ
チレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など
の増粘剤や多糖に溶解した状態で調製され得る。
【００２０】いずれの製剤においても、安定化剤として
ヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α２マクロ
グロブリン、アミノ酸などを添加することができ、ま
た、分散剤あるいは吸収促進剤としてＩＦＮβの生理活
性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、イオ
ン界面活性剤、非イオン界面活性剤などを添加すること
ができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に応じて加
えることができる。
ヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α２マクロ
グロブリン、アミノ酸などを添加することができ、ま
た、分散剤あるいは吸収促進剤としてＩＦＮβの生理活
性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、イオ
ン界面活性剤、非イオン界面活性剤などを添加すること
ができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に応じて加
えることができる。
【００２１】本発明に用いるＩＦＮは、有効成分もしく
は有効成分の一つとして、単独または作用機構の異なる
他の薬剤と合わせて使用することができる。例えば、内
皮細胞特異的増殖因子（ＶＥＧＦ）などと併用すること
により相乗的な効果が期待できる。ＶＥＧＦは、すでに
ＰＴＣＡ後の血管再狭窄の改善に有効性が報告されてい
るが（Callow,A.D. et al. Growth Factors, 10, 223-2
28, 1994) その作用機構はＩＦＮと異なる。つまり、Ｖ
ＥＧＦの再狭窄予防効果は、内皮細胞の特異的増殖活性
とＰＧＩ２産生増強作用によることが考えられるが、Ｉ
ＦＮにはこれら作用が認められない。ＩＦＮは実施例に
示したように血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、内膜肥厚
の予防・改善に係わる。
は有効成分の一つとして、単独または作用機構の異なる
他の薬剤と合わせて使用することができる。例えば、内
皮細胞特異的増殖因子（ＶＥＧＦ）などと併用すること
により相乗的な効果が期待できる。ＶＥＧＦは、すでに
ＰＴＣＡ後の血管再狭窄の改善に有効性が報告されてい
るが（Callow,A.D. et al. Growth Factors, 10, 223-2
28, 1994) その作用機構はＩＦＮと異なる。つまり、Ｖ
ＥＧＦの再狭窄予防効果は、内皮細胞の特異的増殖活性
とＰＧＩ２産生増強作用によることが考えられるが、Ｉ
ＦＮにはこれら作用が認められない。ＩＦＮは実施例に
示したように血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、内膜肥厚
の予防・改善に係わる。
【００２２】こうして得られた精製ＩＦＮβ標品は、上
述した剤形に製剤化され平滑筋細胞増殖抑制剤として用
いることができる。投与量は、患者の年齢、体重、投与
対象疾患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じて適
宜決定されるが、一般には１−１０００万単位／日、好
ましくは１０−６００万単位／日の範囲で投与される。
述した剤形に製剤化され平滑筋細胞増殖抑制剤として用
いることができる。投与量は、患者の年齢、体重、投与
対象疾患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じて適
宜決定されるが、一般には１−１０００万単位／日、好
ましくは１０−６００万単位／日の範囲で投与される。
【００２３】
【実施例】次に、実施例をあげて本発明をさらに具体的
に説明するが、これらに限定されるものではない。
に説明するが、これらに限定されるものではない。
【００２４】実施例１ 各種ＩＦＮおよび各種増殖因子のヒト大動脈平滑筋細胞
の増殖に対する作用を調べ図１に示した。ヒト大動脈平
滑筋細胞を２４穴マイクロプレートに１０％ＦＣＳを含
むＳ−ＢＭ培地（クラボウ）を用いて１万個／ウエルで
接種し、細胞が十分に接着した６時間後に各濃度のｂＦ
ＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦ
Ｎγを含むイーグルＭＥＭ培地（無血清）に培地交換し
た。３７℃４８時間培養し、増殖した細胞数をコールタ
ーカウンターで測定した。これより、ＩＦＮは対照に比
べて平滑筋細胞の増殖を有意に抑制した。また、増殖抑
制作用はＩＦＮαおよびＩＦＮβが特に強かった。比較
のために用いた増殖因子は、いずれも平滑筋細胞に対し
て増殖促進作用を示した。グラフは３回の繰り返し実験
のうちの代表例を示した。カラムおよびバーは平均±S.
E （ｎ＝４）を示している。統計処理はStudent T Test
により実施した。
の増殖に対する作用を調べ図１に示した。ヒト大動脈平
滑筋細胞を２４穴マイクロプレートに１０％ＦＣＳを含
むＳ−ＢＭ培地（クラボウ）を用いて１万個／ウエルで
接種し、細胞が十分に接着した６時間後に各濃度のｂＦ
ＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦ
Ｎγを含むイーグルＭＥＭ培地（無血清）に培地交換し
た。３７℃４８時間培養し、増殖した細胞数をコールタ
ーカウンターで測定した。これより、ＩＦＮは対照に比
べて平滑筋細胞の増殖を有意に抑制した。また、増殖抑
制作用はＩＦＮαおよびＩＦＮβが特に強かった。比較
のために用いた増殖因子は、いずれも平滑筋細胞に対し
て増殖促進作用を示した。グラフは３回の繰り返し実験
のうちの代表例を示した。カラムおよびバーは平均±S.
E （ｎ＝４）を示している。統計処理はStudent T Test
により実施した。
【００２５】実施例２ ＩＦＮβと増殖因子（ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ）を用い
て、内皮細胞のＰＧＩ２産生に及ぼす影響を検討した。
コラーゲンコートした２４穴プレートに、１０％ＦＣＳ
を加えたＭ１９９培地を用いて内皮細胞を５万個／穴で
接種し、細胞が接着し十分にコンフルェントになったの
を確認後、各濃度のＩＦＮβと増殖因子を添加した２％
ＦＣＳを含むＭ１９９培地に変えて２４時間培養した。
培養上清中のＰＧＩ２（安定な加水分解物6-Keto-PG-F1
αとして測定）産生量をＥＬＩＳＡ法（Cayman Chemica
l)で測定した結果を図２に示した。ＩＦＮβは内皮のＰ
ＧＩ２産生を増強しないが、ＶＥＧＦは濃度依存的に産
生を増強し、ｂＦＧＦは産生を抑制した。ＩＦＮの平滑
筋細胞増殖抑制作用は、ＰＧＩ２の誘導によるものでは
ないことが判明した。血管内膜肥厚を抑制する目的でＩ
ＦＮを使用するときは、作用機構の異なる他の増殖抑制
剤あるいは内皮細胞保護剤を併用することにより相乗的
効果が期待できる。
て、内皮細胞のＰＧＩ２産生に及ぼす影響を検討した。
コラーゲンコートした２４穴プレートに、１０％ＦＣＳ
を加えたＭ１９９培地を用いて内皮細胞を５万個／穴で
接種し、細胞が接着し十分にコンフルェントになったの
を確認後、各濃度のＩＦＮβと増殖因子を添加した２％
ＦＣＳを含むＭ１９９培地に変えて２４時間培養した。
培養上清中のＰＧＩ２（安定な加水分解物6-Keto-PG-F1
αとして測定）産生量をＥＬＩＳＡ法（Cayman Chemica
l)で測定した結果を図２に示した。ＩＦＮβは内皮のＰ
ＧＩ２産生を増強しないが、ＶＥＧＦは濃度依存的に産
生を増強し、ｂＦＧＦは産生を抑制した。ＩＦＮの平滑
筋細胞増殖抑制作用は、ＰＧＩ２の誘導によるものでは
ないことが判明した。血管内膜肥厚を抑制する目的でＩ
ＦＮを使用するときは、作用機構の異なる他の増殖抑制
剤あるいは内皮細胞保護剤を併用することにより相乗的
効果が期待できる。
【００２６】
【発明の効果】本発明により、血管平滑筋細胞の異常増
殖を原因とする様々な疾患、例えば、ＰＴＣＡ後の血管
再狭窄、動脈硬化、虚血性血管障害後の内膜肥厚、末梢
動脈閉塞、結節性動脈周囲炎、又は移植臓器において見
られる血管炎などの細胞増殖性血管炎に対する予防薬、
治療薬並びに血管壁肥厚抑制剤の提供が可能になる。
殖を原因とする様々な疾患、例えば、ＰＴＣＡ後の血管
再狭窄、動脈硬化、虚血性血管障害後の内膜肥厚、末梢
動脈閉塞、結節性動脈周囲炎、又は移植臓器において見
られる血管炎などの細胞増殖性血管炎に対する予防薬、
治療薬並びに血管壁肥厚抑制剤の提供が可能になる。
【図１】ヒト大動脈平滑筋細胞の増殖に対するα、βお
よびγ型ＩＦＮと増殖因子（ＰＤＧＦおよびｂＦＧＦ）
の作用を比較した図である。
よびγ型ＩＦＮと増殖因子（ＰＤＧＦおよびｂＦＧＦ）
の作用を比較した図である。
【図２】内皮細胞のＰＧＩ２（安定な6-Keto-PG-F1αと
して測定）産生に及ぼすＩＦＮβと増殖因子（ＶＥＧＦ
およびｂＦＧＦ）の作用を比較した図である。
して測定）産生に及ぼすＩＦＮβと増殖因子（ＶＥＧＦ
およびｂＦＧＦ）の作用を比較した図である。
Claims (5)
- 【請求項１】 インターフェロンを有効成分とする平滑
筋細胞増殖抑制剤。 - 【請求項２】 平滑筋細胞が血管平滑筋細胞である請求
項１記載の平滑筋細胞増殖抑制剤。 - 【請求項３】 血管壁肥厚を抑制する請求項１又は２記
載の平滑筋細胞増殖抑制剤。 - 【請求項４】 細胞増殖性血管病変に対する予防・治療
剤である請求項１記載の平滑筋細胞増殖抑制剤。 - 【請求項５】 細胞増殖性血管病変が、経皮的冠状動脈
形成術後の血管再狭窄、動脈硬化、虚血性血管障害後の
内膜肥厚、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎又は移植臓
器において見られる血管炎である請求項４記載の平滑筋
細胞増殖抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314278A JPH09151137A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314278A JPH09151137A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09151137A true JPH09151137A (ja) | 1997-06-10 |
Family
ID=18051445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7314278A Pending JPH09151137A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09151137A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002080959A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Method of treatment of hypoxia/ischaemia blutflusswiderstand |
| WO2002089828A3 (en) * | 2001-05-04 | 2003-02-06 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Interferons in the treatment of ischemia |
| WO2003075944A3 (en) * | 2002-03-12 | 2004-03-18 | Maxygen Aps | Interferon beta-like molecules for treatment of stroke |
| CN113559244A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-10-29 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | Ctrp13脂肪因子的新用途 |
-
1995
- 1995-12-01 JP JP7314278A patent/JPH09151137A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002080959A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Method of treatment of hypoxia/ischaemia blutflusswiderstand |
| WO2002080953A3 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-12 | Univ Medisch Centrum Utrecht | Method for reducing cellular damage resulting from hypoxia/ischaemia-related inflammation |
| WO2002089828A3 (en) * | 2001-05-04 | 2003-02-06 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Interferons in the treatment of ischemia |
| WO2003075944A3 (en) * | 2002-03-12 | 2004-03-18 | Maxygen Aps | Interferon beta-like molecules for treatment of stroke |
| CN113559244A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-10-29 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | Ctrp13脂肪因子的新用途 |
| CN113559244B (zh) * | 2021-08-02 | 2023-12-26 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | Ctrp13脂肪因子的新用途 |
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