TW575421B - Medicine for coronary artery disease - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575421 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 1.技術領域： 本發明為關於一種因血管狹窄病變引起之疾病的治療 及/或預防劑。 更詳細者，即有關一種有效成份含具有基質金屬蛋白 酶抑制活性之化學式（I)

(式中，所有記號與後述表相同含意。）所示的氧肟酸衍生 物或其無毒性鹽之因血管狹窄病變引起的疾病之治療及/ 或預防劑。 2.背景技術 基質金屬蛋白酶（以下簡稱為MMP。）為活性中心含 鋅之中性金屬蛋白酶，目前已知者有一級結構不同之20 種以上的分子種類。具體而言，即有：間質性膠原蛋白酶 (MMP-1)、白血球膠原蛋白酶（MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、明膠蛋白酶 A(MMP-2)、明膠蛋白酶 B(MMP-9)、組織基質水解酶1(ΜΜΡ-3)、組織基質水解酶 2(ΜΜΡ·10)、細胞基質水解酶（MMP-7)、金屬彈性蛋白酶 (ΜΜΡ-12)等。 ΜΜΡ在生理狀況下可分解膠原蛋白、昆布胺酸 (laminine)、蛋白多醣、纖維間蛋白、彈性蛋白、明膠等， 因此導致關節組織 '骨骼組織、結締組織等成長及組織更 生。而一般認為在病理上各種組織之破壞是由於MMP調 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 312508 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575421 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 節功能受損，促使MMP表現或活性異常上昇所致。 另一方面，一般認為血管變狹窄是由於血管内皮受傷 後形成血栓，或者形成新的内膜所引起。詳言之，即血管 内皮之損傷使血小板黏著於血管壁，因此形成血栓或產生 成長因子而使手滑肌細胞發生游走及增生，形成新的内 膜’結果造成血管狹窄。 狹窄性血管病變會造成各種疾病，其例可舉如： PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty * 經 皮性經管冠狀動脈造形術）等引起之血管障礙後再狹窄、 不安定性狹心症、急性心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、或 慢性動脈阻塞症等。 狹心症多數是因冠狀動脈之粥樣硬化症，造成心肌的 氧氣要求及供應量失衡，引起局部性缺血狀態。依其發作 方式，可分為安定性狹心症及不安定性狹心症，不安定性 狹心症指經6個月以上之無症狀期間後再發生之狹心症、 3至4週内新發作之勞力性狹心症等。而其中亦被指出有 50至80%會轉移成急性心肌梗塞。 急性心肌梗塞為狹心症之病症更進一步變成血管内腔 阻塞、血流停止，因此氣氣及營養無法到違心肌，造成其 部份壞死之狀態。 暫時性腦缺血發作呈現之症狀與臑中風相同但為暫時 性狀態。其中發生於内頸動脈區域者，一般認為其原因是 由於粥樣硬化部份產生之血小板血栓有部份剝落，造成微 小之栓塞。 裝·！1 (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁) 訂-----7--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 312508 575421 A7 _ B7 五、發明說明（3 ) 陵性動脈阻塞症之代表症為阻塞性動脈硬化症 (ASO · arteriosclerosis obliterans)。該症為動脈硬化所由 來’由於動脈之狹窄及阻塞造成血流減少而伴隨缺血症狀 的發生。 近年來，對嚴重之血管狹窄病變引起的疾病已確定 PTCA為高成功率之治療法，因此被廣泛使用。即對狹心 症及心肌梗塞等狹窄血管以膨起之球導管擴張血管之治療 法。但是其最大之問題點是在PTCA成功例中確定有30 至40%狹窄再發之點。該狹窄再發一般認為是由於球導 管造成血管損傷，因此形成血栓，之後再由於平滑肌細胞 之游走及增生，產生細胞外基質之膠原蛋白或蛋白多醣等 導致血管肥厚所引起者。但最近亦得知，一度由導管擴張 之血管亦會慢性地收縮。然而，此嚴重之問題仍然無法解 決，其治療及/或預防法並未確定。 最近漸漸已明瞭MMP與動脈硬化及血管肥厚之關 聯。例如有報告指出MMP-1、2、3及9會在人類動脈粥 樣硬化斑中表現[J. Clin. Invest。94(69)，2493_503(1994); Pro. Nat. Acad. Sci.5 88(18), 8154-8(1991); Circulation. 91(8)，2125-31(1995)];以餵飼過量膽固醇兔子的動脈所 做之研究中，亦發現在動脈硬化症灶中MMP-12有過量 表現[Am· J. Pathol·，153(1)，109-119(1998)]。另外，亦有 報告指出MMP-2、9之表現及活性增加與血管損傷後平 滑肌細胞之游走及增生有關[Cir. Res·，75(3)，539-45(1994)] 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----7—— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 312508 575421 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 五、發明說明（4 ) 另外，亦有一些關於MMP抑制劑的報告。例如有報 告指出GM6001[3-(N-羥基胺甲醯基）_2(扑異丁基丙醯基_ L-色胺酸•甲醯胺]會抑制平滑肌細胞之游走[cir. Res 78 38-43(1996)]; BB94[Baltimastat; 3(S)-(N-羥基胺甲醯基）- 2 (R)-異丁基-4-(2-噻嗯基硫代）丁醯基_L_苯基丙胺酸•甲 醢胺]可依用量抑制平滑肌細胞之游走、增生，意謂著 可以抑制動脈損傷後之内膜肥厚[Arteri〇scler Thromb. Vase· Biol” 78，38-43(1996)] 〇 3.發明揭示 目前對血管狹窄病變引起之疾病極期待能有治療及/ 或預防劑，而ΜΜΡ抑制劑有望能成為其治療及/或預防 劑。然而’當然並非所有已知之ΜΜΡ抑制劑均對血管狹 窄病變引起之疾病有效，而且目前亦仍未達實現之地步。 在上述狀況下，本發明人等刻意檢討之結果，初次發 現化學式(I)所示之氧肟酸衍生物或其非毒性鹽對因血管 狹窄病變引起之疾病有效，從而完成本發明。 亦即，本發明為一種因血管狹窄性病變引起之疾病的 治療及/或預防劑，其有效成份含有化學式（夏）

(式中，R表氫原子、Ch燒基、或有取代之cig燒 基，R2表氫原子或Ci〜8烷基。）所示之氧肟酸衍生物或其 無毒性鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 312508 裝-------訂-----Μ--- (請先閱讀背面之注意事項#!填寫本頁) f填

575421 五、發明說明（5 ) 化學式⑴所不之氧肟酸衍生物為W099/19296號發明 說明書中記載之化入物盔 取ϋ匕σ物，為一種具有MMP抑制作用之化 合物。 該說明書中記載含化學式⑴所示化合物之胺基丁酸 7生物具有ΜΜΡ抑制活性，因此對風濕性關節炎、骨關 節炎、骨骼吸收異常、f質疏鬆症、牙周病、間質性腎臟 炎、動脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細胞之轉 移浸潤及增殖疾病、自體免疫疾病（克隆氏症、休葛蘭氏 症等）、白血球系細胞游出及浸潤血管引起之疾病 '血管 新生、多發性硬化症、大動脈瘤、子宮内膜症等為有效。 但並無化學式（1)所示化合物對因血管狹窄病變引起之疾 病有效的記載。 由於據報告MMP-2及9與血管平滑肌細胞之游走及 增生有關，因此對MMP-2及/或MMP-9具有抑制活性之 化合物有望可抑制血管之肥厚，而由於據報告MMp_i2 在動脈硬化病灶中有過度表現，因此對MMP-12具有抑 制活性的化合物亦有望可抑制動脈硬化。然而，是否確實 顯示有其效果，不以對象症病之病理模型試驗亦無法得 知0 本發明人等因此以高膽固酵飼育之倉鼠血管狹窄模型 試驗數種MMP抑制劑。其結果唯有化學式（I)所示化合物 可抑制平滑肌細胞之游走及增生，同時可抑制血管肥厚。 此為目前初次發現之事實。 因此由本實驗模型之有效結果可知化學式所示之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公~ '---- 5 312508 J------^-----r----I (請先閱讀背面之注意事項#{填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575421 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) A7

本發明化合物對因血管狹窄病變引起之疾病，具體言之即 由PTCA等引起之血管傷害後再狹窄至不安定狹心症、 急性心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、或慢性動脈阻塞症等 之治療及/或預防上為有效，更好的是在pTCA後再狹窄 之治療及/或預防上有效。 4.圖式之簡單說明 第1圖所示為以本發明之活性成份投藥時抑制血管肥 厚之結果圖。 第2圖所示為以本發明之活性成份投藥時抑制平滑肌 細胞增生之結果圖。 第3圖所示為以本發明之活性成份投藥時抑制平滑肌 細胞游走之結果圖〇 5 ·發明之詳細說明 本發明中使用化學式（I)

(式中’ R表風原子、C烧基、或以-〇R2取代之c^ 8烧 基，R表氫原子、Ch燒基、苯甲基、或以c18燒氧基 取代之Cn院基。）所示之氧膀酸衍生物或其無毒性鹽。 化學式（I)所示化合物可依照W099/19296號發明說明 書中記载之方法製造。 本發明中Ci〜8烧基為甲基、乙基、丙基、丁基、戍 基、己基、庚基、辛基及其異構物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 312508 (請先閱讀背面之注音？事項^填寫本頁) •JII 裝 寫太 訂-----^--- 575421 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 A7 ___ B7 五、發明說明（7 ) 本發明中由-OR2取代之烷基為由1個-OR2取代 之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及 其異構物。 本發明中由（^〜8烷氧基取代之Ci 8烷基為由1個選 自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、 庚氧基、辛氧基及其異構物之基取代之甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構物。 本發明中 ΟΑΑ/υ 表存在有不對稱碳原子之異構物或其混合物之鍵結，具體 言之即表向紙面正面之鍵結， 丨丨丨__ 及表向紙面反面之鍵結， 或表其混合物。 本發明中除非特別指明否則均包含其異構物β例如烷 基及燒氧基即包括直鏈及支鏈者。同時，本發明中亦包括 全部因不對稱碳原子之存在等而產生之異構物（R、S體、 «、万體、鏡像對稱異構物、非對稱異構物）、具旋光性 之光學活性體（D、L、d、1體）、可層析分離之極性異構 物（高極性異構物、低極性異構物）、互變異構物、其任意 比例之混合物、消旋混合物。 本發明中R所表之基’各官能基均適宜，但最好是 氫原子、Ch烷基、或由一個_〇r2取代之4烧基。 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Gx 297公爱） ------

31250S -裝 i ------訂—：— (請先閱讀背面之注意事項,填寫本頁) m 575421 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7_____ 五、發明說明（8 ) 本發明中R2所表之基，各官能基均適宜，但最妤是 氫原子、Ci~4烷基、苯甲基、或由1個Ci~4烷氧基取代之 C 1〜4規基。 本發明中可用之化合物具體可例舉如：N-羥基-5-羥 基-2(S)-甲基-4(SH4-苯氧基苯甲醯基）胺基戊醯胺、N-羥 基-5-甲氧基甲基化氧-2(S)-甲基-4(SH4-苯氧基苯甲醯基） 胺基戊醯胺、N-羥基-5-乙氧基甲基氧基-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲醯基）胺基戊醯胺、N_羥基-5_乙氧基甲基氧 基-2(R)-甲基-4(RHN-(4-苯氧基苯基羰基）胺基]戊醯胺、 N·羥基-5-乙氧基甲基氧基-2(R)-甲基_4(S)_[N_(4-苯氧基 笨基羰基）胺基]戊醯胺、N-羥基-5-苯甲基氧基甲基氧基_ 2(S)_甲基-4(S)-(4-笨氧基苯甲醢基）胺基戊醯胺、及羥 基-5·(2-甲氧基乙氧基）甲基氧基-2(S)_甲基-4(S)-(4-苯氧 基苯甲醯基）胺基戊醯胺或其無毒性鹽。 本發明中使用之化合物亦可用鹽之形態。鹽以無毒 性、水溶性者為佳。 適宜之鹽可舉如：鹼金屬（鉀、鈉等）鹽、驗土金屬（妈、 錤等）鹽、銨鹽、藥理上容許之有機鹽（四甲基銨、三乙基 胺、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、苯甲基胺、苯乙基胺、 哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三（羥基甲基）胺、離胺酸、 精胺酸、N-甲基葡聚醣等）鹽。 本發明中使用之化合物或其無毒性鹽可以一般方法轉 換為其水合物◊ 6·發明之最佳實施形態 本紙張尺錢时關家鮮（CNS)A4麟（2ϋ97公餐） ------^ 8 312508 (請先閱讀背面之注意事項,填寫本頁)

Si 裝---- —9 ϋ n al 訂-----:--- 五、發明說明) 本發明化合物可以例如以下之實驗證明其對因血管狹 窄病變引起之疾病的有效性。 [實驗方法] 倉鼠狹窄血管模型之製備： 以0.5%膽固醇飼料養雄倉氣（G〇ld，SLC，Japan; 4〇至 5〇g)4週，使其LDL值為正常倉鼠之4至6倍。再於戊巴 比妥（50mg/kg)麻醉下，以前端粗削之2FG導管（ρ〇ϊ^χ)剝 離倉鼠之頸動脈内膜。 (1)血管肥厚抑制效果 在頸動脈内膜損傷後觀察2週。以化學式（η)

所示之試驗藥N-經基·5 -乙氧基甲基氧基_2(；5)_甲基_4(S)_ (4-笨氧基苯甲醯基）胺基戊醯胺在血管内膜損傷前口服投 藥1次，之後繼續1曰2次口服投藥2週（2、6、20mg/kg/ 曰）。在血管損傷後第15日，在戊巴比妥（5〇mg/kg)麻醉 下取出受傷害之血管作成約2mm的冷凍標本^再將該切 片切成三部份。各為間隔100私m之環切切片，再以蘇木 精（Hematoxylin Eosin; Η·Ε)染色。再以電腦影像解析裝置 (Ν1Η Image)計算抑制之肥厚面積對血管面積之肥厚面積 比例（即狹窄率（Steneosisi area)%)。每一切片測定3次， 平均其值，結果如第1圖所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 312508 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 575421 A7 ---- B7 五、發明說明（10 ) (2) 對血管平滑肌細胞增生之抑制效果 以上述化學式（Π)所示之試驗藥N_羥基_5_乙氧基甲 基氧基_2(S)-甲基苯氧基苯甲醯基）胺基戊醯胺在 血管内膜損傷前口服投藥1次，之後1日2次口服投藥 (20mg/kg/曰）。另以5_溴_2_去氧_尿啶（Brdu; 50mg/kg)在 倉鼠内膜損傷後取出頸動脈前1、8、16及24小時皮下注 射注入之。 頸動脈損傷後第1曰及第7曰取出損傷之血管，製成 冷/東標本。Brdu(+)細胞再依序以鼠單株抗體（SIGMA)、 及結合過氧化酶之羊抗鼠Ig抗髏染色，以二胺基苯甲咬 (DAB)檢驗。另外為確定總細胞數，切片以蘇木精染色。 再以以下之計算式計算中膜及新生内膜之Brdu陽性率 (Brdu index)。

Brdu陽性率=[DAB(+)細胞數/蘇木精（+)細胞數】χ i〇Q 由第2圖所示結果可知在損傷後第7日即可明顯抑制 增生。 (3) 對血管平滑肌細胞游走之抑制效果 試驗藥及Brdu之投藥與上述（2)同樣。 在頸動脈損傷後第3、5及7日自倉鼠取出損傷之血 管。以PBS洗淨血管後，將其置入〇 3%過氧化氳/冷乙 醇溶液中。再於含1%BSA之PBS稀釋之5〇/〇羊血清中浸 潰45分鐘，以防止非選擇性蛋白結合。再於含 之PBS中以組織蛋白HI單株擴體浸潰6〇分鐘。之後切 片再於含1%BSA之PBS稀釋的1%^鼠4抗體中澪潘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）----- 312508 ^ · I I-----t-----^---% π寫本頁) 575421 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（11 ) > 45刀鐘。再測定由DAB呈色之組織蛋白⑴⑴細胞之數 目（Cells/mm ) ’測定由中膜游走至内膜之平滑肌細胞。 、、口果如第3圖所示。由第3圖可知在内膜表面平滑肌細胞 之數目控制組有明顯之減少。 7·產業上利用之可能性 由上述結果可知，化學式（I)所示化合物在以高膽固 醇飼料飼月之血管狹窄模型+，不只可抑制血管平滑肌細 胞之游走、增生，尚可極強地實際抑制血管肥厚形成。因 此，可以判斷化學式⑴所示化合物對血管之狹窄有抑制 作用’因此本化合物可有效治療及/或預防因血管狹窄病 變引起之疾病。 ， [毒性]

因本發明化合物之毒性極低，可知使用於醫藥上十分 安全。例如N-羥基-5-乙氧基甲基氧基_2(s)_甲基一（SHZ 苯氧基苯甲醯）胺基戊醮胺用於大鼠單次口服投藥時最低 致死量為2000mg/kg以上。 [醫藥品之適用性] 本發明化學式（I)所示之氧肟酸衍生物或其無毒性鹽 對基質金屬蛋白酶，例如明膠酶及組織基質水解酶等具有 強力抑制作用，因此可用以治療及/或預防包括人類之動 物，且特別是人類之因血管狹窄病變引起的疾病。 本發明化合物、其無毒性鹽、酸加成鹽或其水合物可 用於上述目的，通常是以全身或局部，口服或非口服形態 投藥。 〜 · I I I I II 1 訂· I I 1^11 I 1' (請先閱讀背面之注意事項#<填寫本頁)

312508 575421 A7 Γ " -------—----- 五、發明說明（U ) 投藥量可因年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、 處理時間等而異，但—般可以成人每人每次lmg至刪mg 範圍1曰1次至數次口服投藥，或以成人每人每次 〇.1叫至100mg之範圍’丨日1次至數次非口服投藥（最 好是靜脈内投藥）’或以i曰i小時至24小時之範圍内經 靜脈持續投藥。 S然上述投藥量可依各種條件而變動，亦即有比上述 投藥量為少亦充份之場合，亦有必須超過該範圍之場合、 本發明化合物在投藥時，口服投藥可使用内服用固形 劑、内服用液劑及非口服投藥可使用注射劑、外用劑、塞 劑等。 口服投藥之内服固形劑包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散 劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。 此内服用固形劑可以一種或以上之活性物質本身，或 與賦形劑（乳糠、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉 等）、黏結劑（羥丙基纖維素、聚乙烯π比烙烧酮、偏矽酸鋁 酸鎂等）、崩解劑（纖維素乙醇酸鈣等）、潤澤劑（硬脂酸鎂 I 等）、穩定劑、助溶劑（麩胺酸、天門冬酸等）等混合，再 智依照一般方法製劑。另外，視需要亦可以包衣劑（白糖、 慧 | 明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等） 局 1 包衣，亦可包以2層以上。同時亦包括可吸收物質如明膠 f之膠囊。 合1 | 口服投藥之内服用液劑，包括藥劑上容許之水劑、懸 i浮劑、乳劑、糖漿劑、酿劑等。此液劑可由一種或以上之 (請先閱讀背面之注意事項 1填寫本頁) » 裝--------訂-----\----Λ 本紙張斤_中酬家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 12 312508 575421 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（13 ) 活性物質，以一般使用之稀釋劑（精製水、乙醇、或其混 、等）/谷解、懸浮或乳化。此外此液劑亦可含濕潤劑、 懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩 衝劑等。 非口服投藥用注射劑包括溶液、懸浮液、乳液及使用 時乂、冬劑溶解或憑浮之固形注射劑。注射劑可以一種或以 上之活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑中使用。溶劑之例 有/主射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油' 丙二醇、聚乙 二醇、乙醇等醇類及其組合。此外，此注射劑亦可另再含 安定劑、助溶劑（麩胺酸、天門冬胺酸、聚山梨糖醇酯_8〇(登 錄商標）等）、懸浮劑、♦乳化劑、減痛劑、緩衝劑、保存劑 等。其可在最後步驟中滅菌亦或以無菌操作製造、調配。 亦或製造成無菌之固形劑，例如冷凍乾燥品，再於使用前 以經無菌化或無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑溶解後使用 亦可。 非口服投藥之其他製劑為含一種或以上之活性物質， 依照一般方法配方之外用液劑、軟膏劑、塗布劑、吸入劑、 喷霧劑、塞劑及膣内投藥之子宮栓劑等。 喷霧劑除一般之稀釋劑外亦可含亞硫酸氩鈉之安定劑 及維持等張性之緩衝劑，例如氣化鈉、檸檬酸納或棒樣酸 之等張劑。喷霧劑之製造方法詳細記载於例如美國專利第 2,868,691 號及同第 3,095,355 號中。 [製劑例] 製劑例1 —裝 -------訂-----«—··. (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 312508 575421 A7 i '發明說明（14 ) 將以下各成份依照一般方法混合後打錠，即得1〇〇錢 每錢中含50mg活性成份之錠劑。 • 羥基-5-乙氧基甲基氧基-2(S)-甲基-4(3)-(4_苯氧基苯 甲驗基）胺基戊醯胺 一~5,〇g •幾甲基纖維素鈣（崩解劑） .........〇 2g •硬脂酸鎂（潤滑劑） …······〇.lg •微晶纖維素 .........4 ?g 製劑例2 將以下各成份依照一般方法混合後，溶液依一般方去 減菌再以每5ml充填注射液管，依一般方法冷凍乾燥， 即得100管每管中含20 mg活性成份之注射液管 • N·羥基·5-乙氧基甲基氧基_2(S)-甲基_4(3)_(4_苯氣基笨 甲醯基）胺基戊醯胺 2〇g •甘露糖醇 ....... 20 g •蒸館水 ………5G〇ml ti----- (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) Μ 訂-丨—,— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 312508

Claims (1)

1. ^ U7 /1 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x297公釐） 1 312508 575421 H3 醯基）胺基戊醯胺或其無毒性鹽。 3.如申請專利範圍第1項之用於血管狹窄病變引起之 疾病的醫藥組成物，其中，血管狹窄病變引起之疾 病，係經皮性經管冠狀動脈造形術後之再狹窄者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 2 312508