JPS6259209A - ２−アミノメチルフエノ−ル誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、公知物質である２−アミノメチルフェノール
誘導体の新規な治療剤に関する。さらに詳しく言えば、
本発明は２−アミノメチル−４−ｔθｒｔ−ジチル−６
−プロピオニルフェノールおよびその非毒性の酸付加塩
を有効成分として含有する抗動脈硬化剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、動脈硬化はその成因が解明されておらず、もっば
ら血清中のコレステロール値のみが問題とされてきた。

そのため動脈硬化治療剤としても、血清コレステロール
値を低下させる薬剤の研究開発が主として行なわれてき
た。

しかし、これらの薬剤は、単にコレステロール値を低下
させるだけであって、動脈硬化そのものに対しては満足
すべき効果が得られていないのが現状である。

最近、動脈硬化発症のメカニズムに対するひとつの新し
い考え方が受は入れられつつある。すなわち、Ｘ線照射
を行なった家兎の胸部大動脈には粥状硬化様病変が発現
し、この時病変部の過酸化脂質が増加していることや、
兎のコレステロール負荷実験において発生した大動脈粥
状硬化巣に過酸化脂質が認められることなどから、動脈
硬化の発症進展に過酸化脂質が関与している可能性が指
摘されている〔最新医学、３３巻、６９１ページ（１９
７８年）参照のこと〕。

そして、動脈硬化発症の原因としては、■　過酸化脂質
によって反応性に富むフリーラジカルが生じ、それが引
き金となってさらに多くの過酸化脂質が産生じ、この過
酸化脂質が動脈壁における細胞膜に損傷を起こし、その
結果、その部位の血管透過性が充進し、いわゆる炎症が
誘導され、そこに高コレステロール負荷がかかること、
及び ■　過酸化脂質が動脈壁の蛋白質と複合体を形成し、こ
れを核としてコレステロールあるいはコレステロールエ
ステルなどが動脈壁に沈着すること、さらには ■　過酸化脂質が弾力線維であるエラスチンやコラーゲ
ンの崩壊を引き起こすこと、 などが考えられているし八木国夫ほか編集「血管壁−動
脈硬化を中心に、過酸化脂質と疾患」（１９８１年医学
書院（東京）発行）、　　１００イージ；油化学、１４
巻、　１４−”−”＞（１９６４年）；および八木国夫
ほか編集「過酸化脂質と動脈硬化、過酸化脂質と疾患Ｊ
　（１９８１年医学書院（東京）発行）。

２１９ページ参照のこと〕。

また、アラキドン酸代謝系からみた場合、ＰＧ工２の産
生低下あるいはＴＸＡ２の産生先進などによって生じる
血小板機能異常などによる微小循環障害も動脈硬化の発
症進展に関与していると言われていル〔ニー（−エム・
コツト（Ｇｏｔｔｏ、ＡｏＭ、）　　ラｍ集［゛アテロ
スクレロシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　）　
、第５版」（１９７９年、スプリンガーバアーラツダ（
ＳｐｒｉｎｇｅｒＶθｒｌａｇ　）　にュヨーク）発行
）、７６２ページ　参照のこと」。

一方、２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−
プロピオニルフェノールおよびその非毒性の酸付加塩（
以下、本発明化合物と記載する。）は、本出願人が先に
提案した特開昭５５−１９２１４号明細書に開示されて
おシ、その中で該化合物は消炎、鎮痛、下熱、利尿、降
圧作用を有するので抗炎症剤、鎮痛剤、下熱剤、利尿又
は排尿剤、降圧剤として利用することができると記載さ
れている。その後、本発明化合物は′ＰＧＧ２をＰＧＨ
２に変換するハイドロパーオキシダーゼ活性を充めてＰ
ＧＨ２の生成を促進させると共に、ＰＧＧ２からＰＧＨ
２を生じる際に放出されるフリーラジカルを捕捉し過酸
化脂質の生成を抑制する性質、さらにＴｘＡ２の生合成
を阻害するので、その結果としてＰＧ工２の産生を増加
させる性質を有していることが見い出された〔アルカイ
ブ　インターナショナル　ファーマコダイナミック　セ
ラビー（Ａｒｃｈ、■ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

Ｔｈｅｒ、）、　２６１巻、　３ｉ６−＜−ジ（１９８
３年〕参照のこと〕。また、村上らは脳卒中易発症性高
血圧自然発症うツ）　（ＳＨＲ８Ｐ）に本発明化合物を
投与すると、脳及び心肥大の抑制及び腸管膜動脈瘤形成
の抑制が見られることを報告している〔第６６回日本薬
理学会近畿部会要旨集（大阪）、１８−！！−ジ（１９
８３年）参照のこと〕。

これまで述べてきた動脈硬化の発症進展に関する報告及
び本発明化合物に関する最近の報告から、本発明化合物
の動脈硬化への適用の可能性が示唆される。しかしなが
ら、これらの事実は適用の可能性を間接的に示唆するに
過ぎない。すなわち、−動脈硬化の発症における報告に
おいては、動脈硬化の原因がすべて過酸化脂質であるこ
とを示すものではなく、単に関与の可能性を示すだけで
あるし、また村上らの実験は動脈硬化のモデル動物を用
いた実験ではなく、本発明化合物が血管壁に対して何ら
かの作用を及はしていること、及び本発明化合物が血小
板凝集抑制作用を有していることを示す傍証にほかなら
ない。従って、ここまでの事実を考慮しても本発明化合
物が本当に動脈硬化に有効であるかどうかは全く不明の
状態にあシ、それを確認するためには、実際の動脈硬化
発症のモデルにおける有効性をチェックする必要がある
。

〔問題点を解決するための手段〕

今回、本発明者は初めて動脈硬化発症ラビット（自然発
症型と薬物発症型）に本発明化合物を投与してその効果
を確認し、抗動脈硬化剤として十分有用であることを見
い出し本発明を完成した。

〔発明の構成〕

従って、本発明は、構造式 で示される２−アミノメチル−４−ｔθｒｔ−ブチル−
６−プロピオニルフェノールおよびその非毒性ノ酸付加
塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤に関する。

式（Ｉｌで示される化合物の非毒性の酸付加塩としては
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩のごとき無機酸塩または酢酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩
、グルコン酸塩のごとき有機酸塩が挙げられるが、好ま
しくは塩酸塩である。

式（Ｉ）で示される化合物およびその非毒性の酸付加塩
、およびそれらの製造方法については、特開昭５５−１
９２１４号明細書および米国特許第４２４５０９９号明
細書に詳しく記載されておシ、特に式（Ｉｌで示される
化合物の塩酸塩については、前記明細書実施例２（ｄ）
で特定して記載されている。

〔効果〕

本発明に含まれる構造式（Ｉ）で示される化合物及びそ
の非毒性の酸付加塩は、動脈硬化病変の進展を強力に阻
止する効果を有しておシ、かつ毒性が非常に少ないこと
から、極めて有効な抗動脈硬化剤として用いることがで
きる。

さらに、本発明の化合物及びその非毒性の酸付加塩は、
血中コレステロール値にはほとんど影響を与えなかった
ことを考慮すれば、コレステロールの低下を主作用とす
る従来の抗動脈硬化剤とは全（異った作用機序を有する
新しいタイプの抗動脈硬化剤であると考えられる。

本発明の化合物の有効性は、胸部大動脈の粥状硬化に対
して確認されているが、同様のメカニズムで発症すると
考えられるあらゆる血管部位の動脈硬化に対して有用で
あると断言できる。従って本発明の抗動脈硬化剤は、大
動脈硬化症、冠動脈硬化症、肺動脈硬化症、脳動脈硬化
症などの動脈硬化様病変の治療および予防だけでなく、
動脈硬化様病変に起因する脳梗塞、脳出血およびそれら
の後遺症の治療及び予防にも有用である。

一般式（Ｉｌで示される化合物及びその非毒性の酸体型
、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によシ異なる
が、通常成人ひとｐ当り、１回にっき１ｍｑ〜１０００
■、好ましくは１０Ｔｎ９〜２００２１！１ｉ’の範囲
で１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひとシ
当シ、１回につき１ｒｎ９〜１０００　ｍｇの範囲で、
１日１回から数回静脈内投与されるかまたは１日１時間
〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤ラクトースのような安
定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶
解補助剤を含有していてもよい。錠剤または火剤は必要
によシ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど
の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
いし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチ
ンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、工リキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
ｐ処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
クリコール、ホリエチレンクリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラ
クトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アス
パラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは
例えばバクテリア保留フィルターを通す沖過、殺菌剤の
配合または照射によって無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

〔実験例、実施例〕

以下、実験例及び実施例によシ本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定さ
れるものではない。

実験例　Ｉ ＷＨＨＬラビットに自然発症した動脈粥状硬化に対する
効果 〔実験の意義〕 血中コレステロールの代謝に最も重要な役割をもつロー
デンシティ−リボプロティン　リセプタ−（１ｏｗ　ｄ
ｅｎｓｉｔｙ　１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒθｃｅｐｔ
ｏｒ　）が欠損しているＷＨＨＬラビットは生下時よシ
漸次高コレステロール血症が発症し、未成熟期に大動脈
粥状硬化が必発する。

〔実験方法〕

３月令のＷＨＨＬラビット１２匹を対照群６匹と薬物投
与群６匹に分けた。対照群には固型飼料を１日当＃）１
２（１，薬物投与群には、本発明化合物〔２−アミノメ
チル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピオニルフェノ
ール塩酸塩（以下、化合物Ａと略記する。）〕　を混合
した固型飼料を、薬物が４０Ｗ／に９／ｄａｙ　　とな
るようにし、１日Ｍ、！１）１２０１１を実験開始日よ
シ給与した。

両群とも５ケ月間飼育した。予定期間終了後層殺し、胸
部大動脈を取シ出して、長軸に沿って切開し、Ｘｅｒｏ
ｘ法に基いて病変のトレースを行ない、面積測定器Ｐｌ
ａｎｉｍｅｘ　２５　（日本レギュレータ社製）で病変
面積を測定した。結果を次表に示す。

表　１　：　ＷＨＨＬラビットに発症した動脈粥状硬化
に対する効果 〔考察〕 対照群に比較して、化合物Ａの投与群においては、病変
面積率が約騒に低下しておシ（薬物投与群は対照群に対
して有意な傾向が認められた。）、化合物Ａの動脈硬化
症に対する進展阻止効果が認められた。また、同実験で
同時に測定された血中コレステロール値は、対照群と薬
物投与群の間において差は賑められなかった。

実験例　２ 高コレステロール食によって発症した動脈粥状硬化に対
する効果 〔実験の意義〕 コレステロールを飼料とともに与え、人為的に動脈硬化
症を誘起させるもので、従来から動脈硬化の研究によく
用いられる一般的な実験モデルである。

〔実験方法〕

３月令の健康雄性家兎１８匹を対照群９匹と薬物投与群
９匹に分けた。両群に１チコレステロール含有固型飼料
を１白描、ｐ１５（ｌを給与した。さらに薬物投与群に
は化合物Ａを４０■１ｋｇ　／　ｄαｙの割合で、また
対照群には偽薬としてメレイショデンプンを実験開始日
よシ経ロ投与し、１５週間飼育した。予定期間終了後層
殺し、大動脈を取シ出して、長袖にそって切開し、固定
径拡大写真を脂で病変部を方眼紙にトレースし、病変部
と非病変部を正確に切シ抜いて、その重量を測定した。

結果を次表に示す。

〔考察〕

対照群に比較して、化合物Ａの投与群においては、病変
率が坏近くまで低下しておシ〔薬物投与群は対照１群に
対して有意な差（ｐ　（０，００１）が認められた。〕
、化合物への動脈硬化症に対する進展阻止効果が認めら
れた。

また、同実験で同時に測定された血中コレステロール値
は、対照群と薬物投与群の間において差は認められなか
った。

実験例　３ 急性毒性試験 〔実験方法〕 （α）経ロ投与＝６週令のＫＢＬ　−ＳＤ系雌雄性ラッ
ト一群１０匹として用いた。化合物Ａは蒸留水で溶解し
経口投与した。観察期間は １４日間とし、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌａ−Ｗ１１ｃｏｘｏ
ｎ法によシＬＤ５ｏ値を算出した。

（ｈ）静脈内投与＝６週令のＳｌｃ　−ＳＤ系雌雄性ラ
ット一群１０匹として用いた。化合物Ａは生理食塩水に
溶解し、静脈内投与した。観 察期間は１４日間とし、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉ
ｌｃｏｘｏｎ法によりＬＤ５ｏ値を算出した。

結果を下表に示す。

表３：急性毒性試験 〔考察〕 上記表３かられかるように、化合物Ａの毒性は、経口投
与、静脈内投与ともに非常に低いものであシ、医薬品と
して十分安全に使用できることが確認された。

実施例　１ ２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ジチル−６−プロピ
オニルフェノール塩酸塩４０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム２ｇ及び乳糖５８Ｆを均一になるまでよく混合した
後常法によシ打錠して、１錠中に４０■の活性物質を含
む１００■の錠剤１０００錠を得た。

得うれた錠剤は常法によジヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースでコーティングし、目的とする経口投与用錠剤
とした。

実施例　２ ２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピ
オニルフェノールｍ酸塩５０ｇ、マンニトール１６０ｇ
及び適量のクエン酸を注射用蒸留水５１に溶解し、溶液
を常法によシ殺菌消毒し、１０ｄ容量のアンプルに５１
１ｔｌずつ注入して、１アンプル中に５０■の活性物質
を含む静脈内持続注入用注射剤１０００本を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−
   ６−プロピオニルフェノールまたはその非毒性の酸付加
   塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。