JPH0573728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔技術分野〕 本発明は新規動脈硬化症予防・治療剤に関す
る。 〔従来技術〕 ２−（４−メトキシフエニル）−３−アルカノイ
ルオキシ−５−〔２−（ジアルキルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンは既知化合物
であり、優れた降圧作用および／または脳・冠血
管拡張作用を有していることが知られている（特
開昭59−225174号公報）。 しかしながら、従来、この化合物の抗動脈硬化
作用については全く知られていない。 動脈硬化症は病理学的に粥状動脈硬化症、メン
ケベルグ型動脈硬化症（中膜硬化症）および細動
脈硬化症の３群に分けられる。粥状動脈硬化症は
冠状動脈、脳底動脈、腎動脈、胸・腹部大動脈な
どの内膜に脂肪沈着やプラーク形成がおこるもの
であり、一方メンケベルグ型動脈硬化症は大腿動
脈などの四肢の中程度の太さの動脈に好発し、中
膜の石灰化をきたすものである。更に細動脈硬化
症は、腎・副腎、脾、卵巣、膵などの細動脈にみ
られる硬化性変化である。 近年、これらの動脈硬化症について研究が進
み、血管内膜での中膜平滑筋細胞の無制限な増殖
と細胞内のコレステロールの異常蓄積が成因とな
り得ると考えられ、かかる成因とプロスタサイク
リン（PGI₂）の関係が注目されて来ている。例
えば、ウサギを高コレステロール食で飼育する
と、該ウサギの動脈硬化の進展と共に動脈のプロ
スタサイクリン生成能は低下することが知られて
いる。 またヒトの動脈硬化病巣部位ではプロスタサイ
クリンの生成能は正常部位の半分以下に低下して
いることが知られている〔現代医療、12、909
（1980）〕。 一方、Hajjarらはウサギ大動脈の中膜平滑筋
細胞の培養系にプロスタサイクリンを添加すると
細胞のACEH（Acid cholesteryl ester
hydrolase）活性が増大し、コレステロールの細
胞内への沈着が抑制されることを報告している
〔ジヤーナル、オブ、クリニカル、インベステイ
ゲイシヨン、70、479（1982）〕。更に、動脈硬化を
おこした部位の血管中膜平滑筋細胞についても、
培養系でプロスタサイクリンを添加することによ
り、該細胞中のコレステロール含量が低下するこ
とが報告されている〔ランセツト、２、521
（1983）〕。 また、動脈硬化症予防・治療作用を有する類似
化合物としてはジルチアゼム〔化学名：ｄ−３−
アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン〕が知られている（特開昭59−
157021号公報）。 〔解決しようとする問題点〕 本発明は、かかる状況に鑑み、血管中膜平滑筋
細胞のプロスタサイクリン生成能増強作用を有す
ると共に、抗動脈硬化作用を有する新規な動脈硬
化症の予防・治療剤を提供しようとするものであ
る。 〔本発明の構成及び効果〕 本発明は一般式

【式】 （但し、R¹，R²，R³及びR⁴は低級アルキル基
を表す。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする動脈
硬化症予防・治療剤である。 本発明の有効成分たる化合物〔〕としては、
上記一般式においてR¹，R²，R³およびR⁴がメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基もしくは
ヘプチル基の如き低級アルキル基である化合物が
あげられる。 これら化合物は分子内に２個の不斉炭素を有す
るため、２種の立体異性体（即ち、シスおよびト
ランス異性体）もしくは４種の光学異性体（即
ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランスお
よび（−）−トランス異性体）が存在するが、本
発明はこれらの各異性体およびその混合物のいず
れをも包含するものである。 しかし、一般的にはシス異性体が医薬として好
ましい。 本発明の有効成分である化合物〔〕は血管中
膜平滑筋細胞のプロスタサイクリン生成能を顕著
に増強させると共に、優れた抗動脈硬化作用を有
するものである。 例えば、ラツト大動脈平滑筋培養細胞に（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オンを加えて該細胞のプ
ロスタサイクリン生成能を調べたところ、上記化
合物は優れたプロスタサイクリン生成能増強作用
を示した。また、ウサギの実験的粥状動脈硬化症
及びラツトのメンケベルグ型動脈硬化症に対する
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの効果を調べ
たところ、上記化合物はいずれの動脈硬化症に対
しても優れた改善効果を示した。従つて、本発明
の薬剤は各種の動脈硬化症、例えば、粥状動脈硬
化症、メンケベルグ型動脈硬化症（中膜硬化症）、
細動脈硬化症等の予防・治療に用いることができ
る。 上記本発明の薬剤の有効成分たる化合物〔〕
は遊離塩基あるいは薬理的に許容し得る酸付加塩
のいずれの形でも医薬用途に用いることが出来
る。かかる薬理的に許容し得る酸付加塩としては
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
過塩素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩の如き無機酸
付加塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩または２−
（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩の如き
有機酸付加塩が挙げられる。 化合物〔〕またはその薬理的に許容し得る酸
付加塩は経口もしくは非経口投与に適した賦形剤
とともに、経口的にも非経口的にも投与すること
ができる。本発明の薬剤は経口的、非経口的のい
ずれの投与形態をとる場合にも通常用いられる医
薬担体をもちいて適当な製剤とすることができ
る。かかる医薬担体としては、例えば結合剤（シ
ロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、
トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形
剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウ
ム、ソルビツト、グリシンなど）、潤滑剤（ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど）、崩壊剤（バレイシヨデ
ンプンなど）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウムなど）があげられる。剤型としては、錠剤、
丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き薬剤であ
つてもよい。更に、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射用蒸溜水、生理的食塩水、ブドウ
糖水溶液等用いて注射剤、点滴注射剤として投与
できる他、グリセリン、プロピレングリコール、
単シロツプ、エタノール、脂肪油、エチレングリ
コール、ソルビツト等を用いて懸濁液、分散剤、
乳剤として投与することができる。 本発明の有効成分である化合物〔〕またはそ
の酸付加塩の投与量は投与すべき患者の年齢、体
重、疾患の種類および程度などによつても若干変
動するが約0.05〜60mg／Kg／day、好ましくは約
0.05〜10mg／Kg／dayであり、経口的に投与する
場合には約0.5〜10mg／Kg／day、非経口的に投与
する場合には約0.05〜２mg／Kg／dayであるのが
とりわけ好ましい。 本発明の有効成分である化合物〔〕は、例え
ば特開昭59−225174号公報記載の方法により製す
ることができる。 以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細
に説明する。 実験例 １ （大動脈平滑筋細胞に対するプロスタサイクリ
ン生成促進作用） ラツト大動脈平滑筋細胞を、増殖用成育培地中
で単層とさせたのち、増殖用培地を除去し、測定
用培地を加えて37℃で15分間保生する。ついで、
培地を除去し、検体化合物（濃度：１×10^-5Ｍ）
を含む測定用培地を新たに加えて37℃、５％CO₂
−95％空気の湿潤下で24時間培養する。培養終了
後、上清中に存在する６−keto PGF₁α（プロス
タサイクリンの代謝産物）をラジオイムノアツセ
イ法にて測定し、（６−keto PGF₁αの生成増加
率を指標として検体化合物のプロスタサイクリン
生成促進作用を調べた。 尚、検体化合物Ａとして、本発明の有効成分で
ある（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マレイン
酸塩を、検体化合物Ｂとして、既知化合物である
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩（特開昭59−157021号
公報記載）を用いた。 （注）上記で用いた各培地の組成は次の通りで
ある。 増殖用成育培地：イーグルの最低必須培地
（MEM）＋10％牛胎児血清 測定用培地：イーグルの最低必須培地（MEM）
＋10mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（PH7.4） 〈結果〉 結果は下記第１表に示す通りである。

【表】 す。
〈考察〉 上記第１表から明らかな通り、本発明の有効成
分を添加した場合は、無添加の場合に比べてプロ
スタサイクリンが80％も増加しているのに対し、
既知化合物を添加した場合は、無添加の場合に比
べてプロスタサイクリンは20％しか増加していな
い。 プロスタサイクリンは細胞へのコレステロール
沈着を抑制し、動脈硬化の状態にある血管平滑筋
細胞のコレステロール含量を低下させるので、プ
ロスタサイクリン生成促進効果が大きいほど動脈
効果症予防・治療作用が強いといえるので、既知
化合物と比べてプロスタサイクリン生成促進効果
が４倍も優れた本発明の有効成分は、優れた動脈
硬化症予防・治療効果を有することが明らかであ
る。 実験例 ２ （粥状動脈硬化症に対する効果） ウサギ（雄、体重約2.4Kg、１群10羽）を12週
間にわたつて高脂肪食（普通食にコレステロール
および大豆油をそれぞれ0.5％および３％となる
ように添加したもの）で飼育した。 一方、このような実験条件で惹起される大動脈
の粥状動脈硬化症に対する検体化合物の効果を調
べるために高脂肪食飼育開始と同時に検体化合物
30mg／Kgを水溶液として、毎日一回一定時刻に胃
カテーテルにより投与し、実験開始12週間後、ウ
サギを麻酔（エーテルおよびペントバルビタール
を併用）下に殺処分し、弓・胸部大動脈の内膜面
に占める粥腫性病変の割合（粥腫形成率）を調べ
た。 尚、検体化合物として（＋）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩を用いた。 〈結果〉 その結果は下記第２表に示す通りであり、検体
化合物投与群は、非投与群に比較して粥腫形成率
が低いことが明らかである。 検体化合物投与群におけるこの効果は、粥状硬
化性病変、即ち、血中コレステロールの血管壁へ
の沈着、血管内膜の線維化に伴うアテローム形
成、続く該アテロームの破綻による潰瘍形成、が
本発明化合物のプロスタサイクリン生成増強効果
により抑制されることを類推させるものである。

【表】 (注) 表中の数値は平均±標準偏差を表す。
実験例 ３ （メンケベルグ型動脈硬化症に対する効果） 自然発症高血圧ラツト（雄、12週令、１群14〜
15匹）を高脂肪食（普通食にコレステロール、硬
化綿実油、コール酸およびチオウラシルをそれぞ
れ３％、７％、0.5％および0.3％となるように添
加したもの）で７日間飼育すると共に、初めの４
日間ビタミンD₂ ８mg／Kgをオリーブ油２mlに
溶解して、胃ゾンデにより毎日一回一定時刻に投
与した。このような実験条件で惹起される大動脈
のメンケベルグ型動脈硬化症に対する検体化合物
の効果を調べるために、ビタミンD₂投与後１時
間後と７時間後に検体を水溶液として、胃ゾンデ
により４日間投与し、更に３日間、１日２回、検
体化合物のみの投与を続けた。 実験開始７日間後、ラツトをエーテル麻酔下殺
処分し、病変を調べた。 尚、検体化合物として（＋）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩を用いた。 〈結果〉 その結果は下記第３表に示す通りであり、病変
の発生頻度が低下していることが明らかである。

【表】 ラツト数を、分子は病変の認められたラツト数
をそれぞれ示す。)
実験例 ４ （大動脈内膜の肥厚抑制作用） ウサギ（雄、体重約2.9Kg、一群９〜10羽）を
８週間にわたつて高脂肪食（普通食にコレステロ
ール及び落花生油をそれぞれ0.2％及び６％とな
るように添加したもの）で飼育する。 飼育開始後、４週間目に、腹部大動脈にセツト
したバルーンで動脈壁の内皮細胞をかきとり、大
動脈障害部に内膜肥厚を惹起させた。高脂肪食に
よる飼育開始後、４週間目から検体化合物30mg／
Kgを水溶液として、毎日一回一定時刻に胃カテー
テルにより経口投与し、実験開始８週間後、ウサ
ギを麻酔（エーテル及びペンタバルビタールを併
用）下に殺処分して腹部大動脈の内膜面に認めら
れる肥厚の程度を調べ、下式で求められる肥厚率
を指標として検体化合物の大動脈肥厚抑制効果を
調べた。 尚、検体化合物Ａとして、本発明の有効成分で
ある（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マレイン
酸塩を、検体化合物Ｂとして、既知化合物である
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩（特開昭59−157021号
公報記載）を用いた。 肥厚率＝大動脈横断切片の内膜面積／大動脈横断切片の
中膜面積×100 〈結果〉 結果は下記第４表に示す通りである。

【表】

【表】 〈考察〉 ウサギ大動脈内膜の一部に障害を与え、この障
害部に認められる肥厚の程度を調べた結果、本発
明の有効成分は、検体無投与群のみならず、既知
化合物投与群に対しても肥厚抑制作用に有意差が
認められる。 即ち、本発明の有効成分は動脈硬化症予防・治
療効果が顕著に優れていることが明らかである。 実施例 １ （錠剤） （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マレイン
酸塩 45.0ｇ コーンスターチ 20.1ｇ 乳糖 82.4ｇ ポリビニルピロリドン 3.0ｇ 結晶セルロール 38.0ｇステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 合計 190.0ｇ 薬剤、乳糖およびコーンスターチをポリビニル
ピロリドンのアルコール溶液と混合し湿式造粒法
によつて混練造粒後、乾燥して顆粒とする。 ついでステアリン酸マグネシウム、結晶セルロ
ースを加え、打錠機で直径８mm、重量190mgの錠
剤を得た。 実施例 ２ （注射剤） （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マレイン
酸塩10ｇを注射用蒸留水２に溶解する。この溶
液を孔径0.22μmのメンブランフイルターで濾過
し、無菌操作にて２ml宛アンプルに分注し、熔封
して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （但し、R¹，R²，R³及びR⁴は低級アルキル基
   を表す。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする動脈
   硬化症予防・治療剤。 ２ （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
   −３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
   エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
   ５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン又はその
   酸付加塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項
   記載の動脈硬化症予防・治療剤。