JPH0528206B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−（４−ジフエニルメチル−１
−ピペラジニル）エチルメチル（以下化合物Ｉと
略記する）またはその生理学的に許容されうる塩
を有効成分として含有する動脈硬化用剤に関す
る。 従来の技術 化合物Ｉの化学構造式は下式で表わされ、特開
昭58−201765号公報には化合物Ｉまたはその生理
学的に許容されうる塩の製造法とその理化学的性
状ならびにその作用効果として血圧下降作用、末
梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作
用および腎血管拡張作用が記載されている。 発明が解決しようとする問題点 先進国における死亡率統計で、死亡の場合の50
％以上の原因として診断される心臓血管病は、脈
管系の動脈部分における粥状硬化など硬化性変化
にその原因があることが非常に多い。 血管内腔の部分的または完全な閉塞をもたらし
得るこのタイプの動脈硬化性変化は組織損傷の原
因となり、局所的組織壊死、たとえば心臓および
脳における梗塞を誘発させ得る。 本発明は、顕著な血漿総コレステロール低下作
用を示し、かつ動脈硬化性指数を大巾に改善しう
る薬剤を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明者らは化合物Ｉについて研究を重ねた結
果、化合物Ｉが強力な血漿コレステロール低下作
用を有し、かつ動脈硬化性指数｛低比重リポ蛋白
コレステロール〔LDL＋VLDL）−Ch）〕／高比
重リポ蛋白コレステロール（HDL−Ch）｝を著
しく改善することを知見し、この知見にもとづ
き、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、化合物Ｉまたはその生理
学的に許容されうる塩を有効成分として含有する
動脈硬化用剤である。 生理学的に許容され得る塩としては、無毒性の
塩が好ましく、たとえば無機酸との塩（塩酸塩、
臭化水素塩酸、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸
との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩など）などがあげられる。 上記化合物Ｉまたはその生理学的に許容されう
る塩のうち、二塩酸塩のラツトにおける急性毒性
試験結果は以下のようである。

【表】 本化合物Ｉまたはその塩を動脈硬化用剤として
使用する場合、成人１日あたりの投与量は、経口
投与の場合５〜300mg、好ましくは10〜150mgであ
ると推定される。 本化合物を人に投与する場合、投与方法は経口
的、非経口的いずれのルートによつてもよい。経
口投与のための組成物としては、固体または液体
の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フイルムコー
テイング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロツプ剤、
乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は
自体公知の方法によつて製造され、製剤分野にお
いて通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有す
るものである。たとえば、錠剤用の担体、賦形剤
としては乳糖、でんぷん、庶糖、ステアリン酸マ
グネシウムなどがあげられる。 非経口投与のための組成物としては、たとえば
注射剤、坐剤などがあげられ、注射剤は皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含す
る。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち化
合物Ｉを通常注射剤に用いられる無菌の水性もし
くは油性液に懸濁または乳化することによつて調
製される。注射用の水性液としては生理食塩水、
等張液などがあげられ、必要により適当な懸濁化
剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、非イオン性界面活性剤などと併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジ
ルアルコールなどを併用してもよい。調製された
注射液は通常適当なアンプルに充填される。 「発明の効果」 本発明の薬剤は、強力な血漿コレステロール低
下作用を有し、かつ動脈硬化性指数｛低比重リポ
蛋白コレステロール〔LDL＋VLDL）−Ch）〕／
高比重リポ蛋白コレステロール（HDL−Ch）｝
を著しく改善することができる。 また、化合物Ｉおよびその塩は低毒性なので高
脂血症、動脈硬化症およびこれらによつて引き起
こされる種々の疾患の治療薬としてきわめて有用
である。 化合物Ｉの二塩酸塩（化合物Ｉ・2HC1）を用
い、その脂質低下作用、動脈硬化性指数の改善を
市販の動脈硬化用剤であるクロフイブレートと比
較検討した結果は以下のとおりである。

【表】 上表から明らかな如く、化合物Ｉ・2HC1は高
コレステロール血症ラツトにおいて、著しい血漿
総コレステロール低下作用を示し、かつ動脈硬化
性指数を大巾に改善した。これらの作用はクロフ
イブレートよりも明らかにすぐれている。 つぎに、本薬剤の脂質低下作用の試験方法を示
す。 試験方法 ６週令の雄ExHCラツト（Atherosclerosis28
巻、453頁、1977年参照）（各群７匹）を使用し、
CE−２飼料（日本クレア社）に１％コレステロ
ール（ch）、0.2％コール酸ナトリウム及び５％オ
リーブ油を添加した高ch食を与えた。各ラツト
は餌と水を自由に摂取した。実験期間を通して、
対照群にはアラビアゴム液を、検体群には化合物
Ｉ・2Hc1のアラビアゴム懸濁液を１日１回経口
投与した。４日後および８日後に、エーテル麻酔
下で尾静脈より採血し、遠心分離して分取した血
漿中の総ch（Ｔ−ch）を酵素法により測定した。
８日後の血漿についてAirfuge（べツクマン社）
を用いた超遠心法によりリポ蛋白を分離後、
HDL−ch（Ａ）を酵素法で測定した。血漿Ｔ−ch
値からHDL−ch値を差し引いた値を（LDL＋
VLDL）−ch（Ｂ）とし、動脈硬化性指数
（atherogenic index，Ｂ／Ａ）を計算した。検体
群と対照群の各値の比較はｔ−検定により行なつ
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
   ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
   ルボン酸２−（４−ジフエニルメチル−１−ピペ
   ラジニル）エチルメチルまたはその生理学的に許
   容されうる塩を有効成分として含有する動脈硬化
   用剤。