TW576744B - Pharmaceutical composition for controlling tumors - Google Patents

Description

576744 五、發明說明（3) (cisplatin)，環磷醯胺，得卡貝哄（dacarbazine)，艾福 斯麥（ifosfamide)或羅木斯丁（i〇mustine)。 較佳的抗生素範例為布力黴素（b 1 e 〇 m y c i η)，度塞羅碧 辛（doxorubicin)(亞力黴素（Adriamycin))，艾德路辛 (idarubicin)或步利卡徽素（piicamyCin)。 較佳的抗代謝物範例為磺醯胺或葉酸拮抗劑，諸如，例 如5 -氟尿嘧啶（5 -F U )，鏑嘌呤，胺甲蝶呤，或硫鳥嘌呤， 或帶有葉酸鈣之5-FU(琉可福靈（ieucovorinD。

較佳的生物及免疫調節劑範例為干擾素a 2 a，白間素2 (interleukin 2)或利服米素（levamis〇le)。 車父佳的激素及其拮抗劑範例為夫路麥得（f 1 u t am i d e )， 格塞瑞麟（goserelin)，米特坦（mit〇tane)或特木塞分 (tamoxifen)。

較佳的芥氣衍生物範例為麥爾分蘭（melphaU

斯丁或氮芥氣。 I 較佳的i W範例為特塞恩（taxanes)，諸如得系 (docetaxel)或卜利特爾（pacUtaxel)，及艾特、白塞网 (etoposide)，威蠟斯丁（vinblastine)或威諾瑞兵土 (vinorelbine)。 八

其他化學治療藥劑音# u、+、f、，μ μ # · 千Μ思扣上述以外的物質，諸如亞^ (altretamine)，克举六、 、 兄杀力兵（cladnbme)，吉西特兵 (gemcitabine)，琉可玆虛… ·、 π』钿靈（leucovonn)，利服米素 C levamisole) 5 ^ ▲ 丄丄·、 反将斯特丁（pentostatm)或艾力諾 C 1 r1 notecan) 〇

576744 五、發明說明（4) 在基質金屬代蛋白酶（MMP)抑制劑中，例如M.懷特克 (Whit taker)等人.藥物發現及發展現況丨，157_ 1 64 ( 1 9 98 ) 中所述’下列化合物較佳，例如布避木斯特 (baltimastat) (BB_94)) ’ 木力木斯特（marimastat) (BB-2516)，BB-3644，艾羅木斯特（il〇niastat),米特斯 特（metastat) ’ AG-3340，BAY- 1 2 - 9 5 6 6，AE-941/鈕歐斯 特（neovastat) ， CGS-27023A ， RS-li3456 ， RS_130830 ，

Ro-32-3555 ’ R〇一31-9790 ， CT-1746 ， CT-1418 ， D-1927 ， D-21 63 °

蛋白激酶抑制劑述於例如G.麥克馬何恩（McMah〇n)等人· 藥物發現及發展現況1, 1 3卜1 46 ( 1 9 98 )及L· M·斯瑞恩 (Strawn)等人·藥物發展現況7, 553-573 (1998)。根據本 發明製劑，下列的受體酪胺酸激酶抑制劑特別佳：CGp 7 9 78 7，SU-101 (HWA 48 6，拉路麥（leflunomide)，亞瑞 瓦（Arava)) ， SU-5416 ， SU-5271 (PD-153035)， PD- 1 73074，SU- 6 6 6 8，ZD- 1 83 9，CP-3 5 8 774。

將環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)及 / 或其一種生理學 上可接受鹽類及至少一種化學治療藥劑及/或其一種生理 學上可接受鹽類及/或血管生成抑制劑及/或其一種生理學 上可接受鹽類與至少一種固態，液態或半液態賦型劑或輔 助物質一起轉換成適當的曰用劑量形式後，可製備本發明 新穎醫藥製劑，此法所得之製劑可用於人類的醫藥產品咬 獸醫用藥品，特別是用以治療腫瘤。適當的載體物質為有 機或無機物質，其適用於經腸（例如口服，舌下或肛門），

第8頁 576744 五、發明說明（5) 非經腸或局部（例如經皮）投藥者，且不會與化合物反應， 例如水，蔬菜油，τ醇，聚丙二醇，醋酸甘油醋及其他脂 肪酸甘油酯，甘油，大豆卵填脂，碳水化合物（諸如乳糖 或澱粉），硬脂酸鎂，滑石粉，纖維素。特別適用於口服 投藥者為錠片，塗覆錠片，膠囊，糖漿，懸浮液或液滴， 適合肛門投藥者為坐劑，適合非經腸投藥者為溶液，較佳 者為油溶液或水溶液，懸浮液，乳化液或灌輸劑亦可，適 合局部投藥者為油膏，乳液或貼片。活性成分亦可冷凍乾 燥之，而所製的冷凍乾燥劑（例如）可用以製備注射用的產 品。製劑可滅菌及/或含有輔助物質（諸如保存劑，穩定劑 及/或潮濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，缓衝劑，呈 色劑及/或香料，製劑中亦可含有其他的活性成分，例如 其他降血壓或利尿的物質，亦可含有維生素及/礦物鹽 類，特別是有利代謝過程的物質。 根據本發明製劑可用以控制病理上與血管生成相關的疾 病，血栓症，心肌梗塞，冠狀心臟疾病，動脈硬化症，腫 瘤，骨質疏鬆症，發炎及感染症。通常，其用以控制腫 瘤，換言之，其可抑制腫瘤的生長及轉移作用。 環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)可與控制疾病及抑制 其部分形式之（其中a v間質素（特別α v /3 3及a: v /5 5)涉及的 疾病）藥劑組合使用。在非-腫瘤疾病的例子，環（A r g - G 1 y - A s p - D - P h e - N M e - V a 1)可與此疾病主要的治療藥劑組合使 用，病理學包括血栓症，心肌梗塞，動脈硬化症，發炎， 中風，心絞痛，腫瘤，骨質溶解疾病（諸如骨質疏鬆症），

第9頁 576744 五、發明說明（7) 視各種因 齡，體重 途徑，排 較佳的。 因此， 與病理血 臟疾病， 之醫藥產 除此之 病理血管 動脈硬化 除此之 Phe-NMe-學治療藥 用，以控 新穎醫 時或連續 本發明亦 (a)有 ⑴有 套組包 瓶。例如 或以冷束 與1 - 1 0毫克/公斤的劑量。然而，每位病患的特定劑量端 素而定，例如所使用特定化合物的效果，病患年 ，一般健康狀況，性別，飲食狀況，投藥時間及 解時間，藥物組合及疾病的嚴重性。口服投藥是 本發明亦關於所述醫藥製劑的用途，以生產控制 管生成相關的疾病，血栓症，心肌梗塞，冠狀心 動脈硬化症，腫瘤，骨質疏鬆症，發炎及感染症 品。 外，本發明係關於所述醫藥製劑的用途，以控制 生成疾病，血栓症，心肌梗塞，冠狀心臟疾病， 症，腫瘤，骨質疏鬆症，發炎及感染症。 外，本發明係關於連續使用環（A r g - G 1 y - A s p - D -Val)及/或其一種生理學上可接受之鹽類或與化 劑及/或其一種生理學上可接受之鹽類組合使 制腫瘤。 藥製劑成分較佳是組合投藥，然而，其亦可以同 投藥方式單獨投藥。 關於一種套組，其包括個別包裝 效含量的環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe_Val)及 效含量的化學治療藥劑。 括適當的容器，諸如盒子，個別瓶子，袋子或安 ，套組可包括單獨個別之安瓶，其内含溶解形式 乾燥形式之有效含量的環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-

第11頁 576744 五、發明說明（8) N M e - V a 1 )及化學治療藥劑。 WO 9 8 1 4 1 9 2揭示各種適合測定具有醫藥效果之化合物濃 度的生物試驗。 環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)，化學治療藥劑或血 管生成 關的酸 的酸及 此反 者。因 碳酸鉀 驗土金 另一 如，在 後進行 上可接 酸，氫 胺續酸 狀，芳 硫酸’ 酸，丙 酸，乳 酸，尼 酸，2 - 抑制劑假若含有酸性官能基，可以鹼將其轉換成相 加成鹽，例如，在惰性溶劑（諸如乙醇）下，將等量 鹼反應，而後進行蒸發作用。 應特別適合的鹼包括能提供生理學上可接受鹽類 此，可以驗（例如氫氧化納或氫氧化奸或碳酸納或 )將酸轉換成相對應的金屬鹽類，特別是鹼金屬或 屬鹽類，亦可轉換成相對應的銨鹽。 方面，鹼性官能基可轉換成相關的酸加成鹽，例 惰性溶劑（諸如乙醇）下，將等量的鹼與酸反應，而 蒸發作用。此反應特別適合的酸包括能提供生理學 受鹽類者。因此，可使用無機酸，例如硫酸，頌 鹵酸（諸如氫氣酸或氫溴酸），填酸（諸如正填酸， )，亦可使用有機酸，特別是脂肪族，脂肪族環 香脂肪族或芳香族或雜環單驗或多驗叛酸，續酸或 例如甲酸，乙酸，丙酸，三甲基乙酸，二乙基乙 二酸，琥珀酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二 酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄庚酸，壞血 古丁酸，異尼古丁酸，甲烷或乙烷磺酸，乙烷二磺 經基乙院績酸，苯石黃酸，對-甲苯石黃酸，萘單-及二 磺酸，月桂基硫酸。生理學上不可接受的鹽類（例如苦味

第12頁 576744 五、發明說明（9) 酸鹽類）可用分離及/或純化式I化合物。 另外，本發明關於一種醫藥製劑σ，其包括及/或 5間質素抑制劑及/或其—種生理學上可接受之越類及 至少一種MMP抑制劑及/或其—種生理學上可接受的^類， 本發明係關於一種醫藥製劑’其包括a ^及/或a ^間 質素抑制劑及/或其一種生理學上可接受之鹽類及至少一 種酿胺酸激酶抑制劑及/或其—種生理學的鹽類。 較佳的0： J 3及Q： J 5間質素抑制劑為（例如）Ep 〇 77() 622 ’ EP 0710 657’ EP 0 820 988 ’ EP 0 820 991 ， W0 94/12181 ’ WO 94/08577 ， EP 〇 518 586 ， e095/32710 ， WO 96/00574 ， WO 96/00730或DE 198 50 131 中所述者。 在Μ Μ P抑制劑及酪胺酸激酶中，上述者較佳。 試驗組合治療範例： 利用卡奇奇（Kakeji)(F·米捷斯（Mitjans))等人·，細胞 科學雜誌1 0 8 : 2 8 2 5 - 2 8 3 8 ( 1 9 9 5 ))所述相似的方法進行腫 瘤生長延緩試驗： 路易士肺腫瘤細胞（2X10E6)注入8-10週大的C57BL老鼠 體中，第四天時，每天以i.p.方式投與環（Arg-Gly-Asp -D-Phe-NMe-Val)，每日測量腫瘤生長（Β·Α·太煦（Teicher) 等人·，國際癌症雜誌5 7 : 9 2 0 - 9 2 5 ( 1 9 9 4 ))，一旦腫瘤達 到特定的體積（約1 0 0 mm3)時，腫瘤注入第7天後，利用腹 腔注入法注入各式細胞毒性組合治療劑，例如：從第7天 製11天，每天投與5-敗尿定（30毫克/公斤）或亞力黴素 (Adriamycin) (1.8毫克/公斤），在第7，9及11天，投與.

第13頁 576744 五、發明說明（11) 1 a升利用放射線法除菌，此溶液可用於眼藥水形 範例D :油膏 v 1 N 〜 將 5〇〇笼：克％(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-

Val)及/或其一種吐 蕴卞丨你〇 〇 p： 士裡生理學上可接受鹽類，5 0 0毫克化學治療 樂劑與99. 5克的石蠟脂混合。 範例E :錠片 以慣用的方法，蔣]八a w V.1n ^ ^ A ^ % (Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe- ai)及/或其一種生. 制,... 里子上可接受鹽類，1公斤化學治療藥

劑，4公斤乳糖，1 ?八序庄 n , \Z A斤馬鈴薯澱粉，0. 2公斤滑石粉及 U · 1么斤硬脂酸錯之、、H人 .1Λ^ , 欠錢吧合物壓成錠片，每個所製錠片中含 有10毫克活性成分。 範例F :塗覆錠片 —利用範例Ε相似的方法壓錠，而後利用慣用的方法，將 蔗糖，馬鈴薯澱粉，滑石粉，黃耆膠及呈色劑塗覆錠片 上0 範例G :膠囊 以f貝用的方法’將2公斤環（Arg一Giy一ASp一D-Phe-NMe_

V a 1)及/或其一種生理學上可接受鹽類，2公斤化學治療藥 劑混合物裝填至硬質動物膠膠囊中，每個所製的膠囊中含 有2 0毫克活性成分。 範例Η :安瓶 1公斤環（Arg-Gly-Asp-D —Phe-NMe-Val)及 / 或其一種生 理學上可接受鹽類，1公斤化學治療藥劑之兩次蒸餾水（6 〇

第15頁 576744 五、發明說明（12) 公升）溶液經過濾除菌，分裝至安瓶中，無菌條件下冷凍 乾燥，並無菌封裝。每個安瓶中含有1 0毫克活性成分。 範例I :套組 製備非經腸投藥用套組 藥劑中含有 500毫克環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)及 /或其一種生理學上可接受鹽類及500毫克吉西特兵 (gemcitabine)氫氯酸，其製法如下： 各為500毫克的兩種化合物溶解於40毫升蒸餾水中，無 菌下過濾溶液，分裝至1 0毫升安瓶中，並經冷凍乾燥。 靜脈或肌肉内注射時，加入1 0毫升5 %葡萄糖水溶液。

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Claims (1)

1. 576744 88116003. 曰

   六、f請專利範圍 1. 一種用於控制腫瘤之醫藥組合物’其包括環（Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)及/或其—種生理學上可接受鹽 類及一種化學治療藥劑及/或其一種生理學上可接受鹽 類，其中該化學治療藥劑係選自由下列所組成之群中之任 一化合物： a)烧化劑， b )抗生素’ c )抗代謝物’ d)生物或免疫調節劑， e )激素及其括抗劑’ f )芥氣衍生物， g)生物驗， h )基質金屬蛋白酶抑制劑（Μ Μ P抑制劑）， i )蛋白激酶抑制劑，及 j )其他抗腫瘤之活性化物。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特徵在於 該化學治療藥劑係選自由下列所組成之群中之任一化合 物：得系塞爾（docetaxel)，卜利特爾（paciitaxel)，卡 步雷丁（carboplatin)，西斯雷丁（cispUtin) ，5_FU 及葉 酸鈣，艾力諾肯（irinotecan)，環鱗醯胺 (cyclophosphamide),卡木斯丁（carmustine)，度塞羅碧 辛（doxorubicin)，威 瑞兵（Vin〇reibine)，格塞瑞麟 (goserelin) ’ 及吉西特兵（gemcitabine)。 3·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包括環

   第18頁 576744 案號 88116003 正 修 T兵 ?特 SP西 S-A吉 Ji&ly及 和-G類 請 g變 申厂鹽 ;A受 六C 接可 可上 上學 學理 理生 生種 ^Loul 種一 一其 其或 或/ /及 及 鹽一 受4 接 中 群 之 效效' 烷抗抗生激芥 。用有有任}}>>}} 類種}}之abcdef 控 於 量量 化 化生代物素氣 套 藥 醫 之 瘤 *1?1 0 劑， 節劑 調抗， ，疫拮物 彳環化沐，，物免其生 .的的合劑素謝或及衍 劑 藥 療 治 學 物 之 裝 包 別 個 括 包 其 成 及組 }所 li a列 V I下 6 Μ由 Ν I 自 he選 -P係 "D其 驗金 物質 生基 劑 制 抑 酶 白 蛋 屬 劑 制 抑 物 及化 ，性 劑活 制之 抑瘤 酶腫 激抗 白他 蛋其

   O:\59\59845-921212.ptc 第19頁