CN1636590A - 包含环肽和化学治疗剂或血管生成抑制剂的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药用制剂环－(Arg－Gly－Asp－D－Phe－NMe－Val)和/或其一种生理上安全的盐。本发明也涉及至少一种化学治疗剂和/或其一种生理上安全盐和/或一种血管生成抑制剂和/或其一种生理上安全的盐。

Description

包含环肽和化学治疗剂或血管生成抑制剂的药用制剂
本分案申请的母案申请日为1999年9月9日、国家申请号为99813387.6、发明名称为“包含环肽和化学治疗剂或血管生成抑制剂的药用制剂”。
技术领域
本发明涉及新的药用制剂，所述药用制剂包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐和/或血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
这种新制剂可以用来控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
本发明基于这样一个目的：提供药用制剂形式的、其特性优于用于相同目的的已知药用制品的新药用制品。
通过发现所述新制剂，已经达到该目的。
背景技术
环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)公开于EP 0 770 622中，具体用作整联蛋白抑制剂，特别是抑制αv、β3或β5整联蛋白受体与配体之间的相互作用，例如血纤蛋白原与αvβ3整联蛋白受体的结合。在整联蛋白αvβ3、αvβ5、αIIbβ3和αvβ1、αvβ6和αvβ8的情况下，该化合物显示出特别的活性。
这种效应可以例如通过J.W.Smith等描述的方法(J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990))检测。
本发明将被认为是与EP 0 770 622有关的选择发明。
WO 98/14192提及包含非肽玻连蛋白受体拮抗剂与化学治疗剂的组合的药用制品。J.Folkman在Nature Medicine 1，27-30中描述了抗血管生成疗法与化学疗法联合的效应。
在Lewis肺癌系统中可以显示出环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)与化学治疗剂联合的效应。常规化学治疗剂对Lewis肺癌的影响仅是不充分的(Y.Kakeji和B.A.Teicher，Invest.New Drugs 15：39-48(1997))。与Kakeji类似地进行了延迟肿瘤生长的方法(F.Mitjans等，J.Cell Sci.108：2825-2838(1995))。
发明内容
本发明涉及新的药用制剂，所述药用制剂包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐和/或血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
本发明还涉及一种药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐。
本发明具体涉及所述的药用制剂，其特征在于，使用选自以下的一种化学治疗剂：
a)烷化剂，
b)抗生素，
c)抗代谢药物，
d)生物制剂和免疫调节剂，
e)激素及其拮抗剂，
f)芥子气衍生物，
g)生物碱，
h)基质金属蛋白酶的抑制剂(MMP抑制剂)，
i)蛋白激酶抑制剂，
k)其它化学治疗剂。
优选的烷化剂的实例为白消安、卡铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺或洛莫司汀。优选的抗生素的实例为博来霉素、阿霉素、伊达比星或普卡霉素。优选的抗代谢药物的实例为磺胺或叶酸拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤或5-FU与亚叶酸钙(亚叶酸)。生物制剂和免疫调节剂的实例是干扰素a2A、白介素2或左旋咪唑。优选的激素及其拮抗剂的实例包括氟他胺、戈舍瑞林、米托坦或他莫昔芬。优选的芥子气衍生物的实例是美法仑、卡莫司汀或氮芥。优选的生物碱的实例是taxane，例如docetaxel或paclitaxel，也包括依托泊苷、长春碱或vinovelbine[sic]。其它化学治疗剂是指不能分配到上述组的化学治疗剂，例如六甲蜜胺、克拉屈滨、吉西他滨、亚叶酸、左旋咪唑、喷司他丁或伊立替康。
在例如M.Wittaker[sic]等在Current Opinion in Drug Discovery &Development 1，157-164(1998)中也描述的基质金属蛋白酶抑制剂(MMP抑制剂)中，优选以下化合物，例如baltimastat(BB-94)、marimastat(BB-2516)、BB-3644、ilomastat、metastat、AG-3340、BAY-12-9566、AE-941/neovastat、CGS-27023A、RS-113456、RS-130830、Ro-32-3555、Ro-31-9790、CT-1746、CT-1418、D-1927、D-2163。
例如G.McMahon等在Current Opinion in Drug Discovery &Development 1，131-146(1998)中和L.M.Strawn等在Exp.Opin.Invest.Drugs 7，533-573(1998)中描述了蛋白激酶抑制剂。在按照本发明的制剂中，特别优选以下受体酪氨酸激酶抑制剂：CGP 79787、SU-101(HWA 486、来氟米特、Arava)、SU-5416、SU-5271(PD-153035)、PD-173074、SU-6668、ZD-1839、CP-358774。
在按照本发明的制剂中，也包括所述血管生成抑制剂和/或所述化学治疗剂所谓的前体药物衍生物，即例如用烷基或酰基修饰的化合物，糖或寡肽在机体中容易被切割，产生按照本发明的活性化合物。所述前体药物衍生物包括例如也为5-FU前体药物的化学治疗剂capecitabine，如例如Inpharma No.1142，13-14(1998)中所述。
特别优选所述的药用制剂，其特征在于使用选自以下的一种化学治疗剂：docetaxel、paclitaxel、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林或吉西他滨。
例如B.J.Braakhuis等在Semin-Oncol.1995 Aug；22(4 suppl.11)：42-6中或R.M.Mohammed等在Pancreas 1998 Jan；16(1)；19-25中描述了使用吉西他滨治疗肿瘤。
本发明还涉及一种药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和吉西他滨和/或其一种生理上可接受的盐。
本发明还涉及药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
优选的血管生成抑制剂描述于例如WO 9741844的表1中。
特别优选αvβ3和αvβ5整联蛋白抑制剂，例如EP 0 770 622中提及的化合物。
通过将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐和/或一种血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅助物质一起，转化为合适的一日剂型(daily doseform)，可以生产新的药用制剂。以该方式获得的制剂可以在人类医学或兽医学中用作药用制品，特别是用于治疗肿瘤的药用制品。合适的载体物质是适用于肠内(例如口服、舌下或直肠)、胃肠外或局部(例如经皮)给药且不与所述化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素。具有用于口服的是片剂、包衣片、胶囊、糖浆、悬浮剂或滴剂，用于直肠给药的是栓剂，用于胃肠外给药的是溶液、优选油性溶液或水溶液，也包括悬浮剂、乳剂或植入物，用于局部给药的是软膏、乳膏或膏药。也可以将所述有效成分冻干，所得的冻干粉例如用于产生注射用制品。可以将所述制剂灭菌和/或所述制剂含有辅助物质，例如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或香料。它们也可以包含另外的有效成分，例如降低血压或具有利尿效应的其它物质，但也含有维生素和/或无机盐，特别是有利于代谢过程的那些物质。
按照本发明的制剂用于控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。通常，用它们来控制肿瘤，亦即抑制肿瘤生长或肿瘤转移。
有可能与在控制其中涉及αv整联蛋白(特别是αvβ3和αvβ5整联蛋白)并且其抑制形成治疗一部分的疾病方面所用制品联合使用环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。在非肿瘤性病症的情况下，将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)与通常用于该病症治疗剂联用。所述病状包括血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤病、溶骨性疾病例如骨质疏松、病理性血管生成性疾病例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼部组织胞浆病、类风湿性关节炎、骨关节炎、发红性青光眼(rubeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉硬化、牛皮癣、血管成形术后的再狭窄、病毒感染、细菌感染、真菌感染、炎性肠病和急性肾衰竭。
在肿瘤治疗中有可能将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)结合另一种血管生成抑制剂用于以下方面：
a)手术去除肿瘤，
b)放射疗法，
c)光动力疗法，
d)与抗肿瘤选择性表位的单克隆抗体一起使用，
e)与融合蛋白一起使用，
f)与肽疫苗一起使用，和
g)基因治疗。
环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)或其盐和所述化学治疗剂和/或血管生成抑制剂的剂量优选为每剂量单位约0.1-100mg，特别优选0.2-20mg，尤其是0.1-10mg。日剂量优选约0.001-1mg/kg体重，特别是0.002-0.2mg/kg体重。
在化学治疗期间，所述肽的给药也可以为例如1-10mg/kg，每周2次。所述化学治疗剂的给药剂量可以例如也为1-10mg/kg，每周1次至每3-4周1次。然而，每个患者的具体剂量取决于各种各样的因素，例如取决于具体使用的化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、药物组合和应用所述疗法的具体病症的严重程度。优选口服。
因此，本发明也涉及应用所述药用制剂生产用于控制以下病症的药用制品：病理性血管生成性病症、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
本发明还涉及应用所述药用制剂控制病理性血管生成性病症、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
本发明特别涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐与一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐和/或一种血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐连续应用或在物理上组合应用，来生产控制肿瘤的药用制品。
本发明也涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐与一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐连续应用或在物理上组合应用，来生产用于控制肿瘤的药用制品。
此外，本发明涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐与一种化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐连续应用或在物理上组合应用，来控制肿瘤。
所述新的药用制剂的组分优选组合给予。然而，它们也可以单独、同时或连续给予。
本发明也涉及包含以下独立包装的试剂盒：
(a)有效量的环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和
(b)有效量的一种化学治疗剂。
所述试剂盒包含合适的容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。所述试剂盒可以例如包含分开的安瓿，在每个瓶中有溶解形式或冻干[sic]形式的有效量的环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和所述化学治疗剂。
WO 9814192公开了各种适用于测定具有药理学活性的化合物的生物测试。
如果存在酸性官能性，则将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)、所述治疗剂或所述血管生成抑制剂与一种基质一起，例如通过使等量的所述酸和所述碱在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发，转化为相关的酸加成盐。
特别适用于该反应中的碱是提供生理上可接受的盐的那些碱。因此，可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾)将酸转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，也可以转化为相应量的铵盐。
另一方面，例如通过使等量的所述碱和所述酸在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发，可以将碱性官能性转化为相关的酸加成盐。特别适用于该反应的酸是提供生理上可接受的盐的那些酸。因此，有可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也有可能使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族或芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸、十二烷基硫酸。具有生理上不可接受的盐的盐例如为苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化式I化合物[sic]。
本发明还涉及药用制剂，其包含一种αvβ3和/或αvβ5整联蛋白抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种MMP抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐，还涉及药用制剂，其包含一种αvβ3和/或αvβ5整联蛋白抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种酪氨酸激酶抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
优选的αvβ3和αvβ5整联蛋白抑制剂描述于例如EP 0 770 622、EP 0710 657、EP 0 820 988、EP 0 820 991、WO 94/12181、WO 94/08577、EP 0 518 586、EO 95/32710、WO 96/00574、WO 96/00730或DE 198 50131中。
在MMP抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂中，优选上述提及的那些抑制剂。
具体实施方式
联合疗法的测试实施例
类似于Kakeji的方法进行肿瘤生长的延迟(F.Mitjans等，J.Cell Sci.108：2825-2838(1995))：
给8-10周龄的C57BL小鼠注射Lewis肺癌细胞(2×10E6)。第4天，每日腹膜内给予环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)(30mg/kg)[sic]。每日测量肿瘤生长(B.A.Teicher等，Int.J.Cancer 57：920-925(1994))。一旦肿瘤达到约100mm3的特定体积后，在肿瘤接种后第7天通过腹膜内注射开始各种细胞毒性联合疗法。实例为：从第7-11天，每天给予5-氟尿嘧啶(30mg/kg)或阿霉素(1.8mg/kg)。在第7、9和11天，给予环磷酰胺(150mg/kg)、卡莫司汀(15mg/kg)或吉西他滨(2.5mg/kg)。第7天给予顺铂(10mg/kg)。
每周3次测量肿瘤，直至达到约500mm3的体积。肿瘤生长的延迟以与未治疗的对照相比，各个肿瘤达到500mm3所需的时间来计算。
以下实施例涉及药用制剂：
实施例A：管形瓶
用2N盐酸，将100g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、100g所述化学治疗剂和5g磷酸氢二钠在6L双蒸水中的溶液调至pH6.5，除菌过滤，分装到管形瓶中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每个管形瓶含有5mg所述有效成分。
实施例B：栓剂
将20g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、20g所述化学治疗剂的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，注入模中，让其冷却。每个栓剂含有20mg有效成分。
实施例C：溶液
在940ml双蒸水中，由1g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、1g所述化学治疗剂、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵制备溶液。将pH调至6.8，使体积为1L，经辐射将溶液灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D：软膏
在无菌条件下，将500mg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、500mg所述化学治疗剂与99.5g凡士林一起混合。
实施例E：片剂
将1kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、1kg所述化学治疗剂和4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片剂，使得每片片剂含有10mg有效成分。
实施例F：包衣片
以类似于实施例E的方式，压制片剂，然后将片剂以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和色素的包衣进行包衣。
实施例G：胶囊
将2kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、2kg所述化学治疗剂以常规方式包装到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg所述有效成分。
实施例H：安瓿
将1kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐、1kg所述化学治疗剂在60L双蒸水中的溶液除菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每个安瓿含有10mg的每种所述有效成分。
实施例I：试剂盒
对于胃肠外给药的制剂(试剂盒)
该制剂含有500mg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和500mg吉西他滨盐酸盐，并且如下生产：
将两种化合物各500mg溶于40ml蒸馏水中。将溶液在无菌条件下过滤，分装到10ml安瓿中并冻干。
对于静脉内注射或肌内注射，加入10ml 5％葡萄糖水溶液。

Claims (16)

1.药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和一种或多种化合物，条件是所述化合物选自除环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制剂、其生理上可接受的盐、化学治疗剂及其生理上可接受的盐，进一步的条件是所述化学治疗剂选自：多西他赛、紫杉醇、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林或吉西他滨。
2.按照权利要求1的药用制剂，条件是所述化合物选自化学治疗剂及其生理上可接受的盐，进一步的条件是所述化学治疗剂选自：多西他赛、紫杉醇、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林或吉西他滨。
3.按照权利要求1的药用制剂，条件是所述化合物选自除环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制剂及其生理上可接受的盐。
4.按照权利要求2的药用制剂，进一步的条件是所述化学治疗剂包含吉西他滨。
5.按照权利要求1或3的药用制剂，其特征在于使用一种选自αvβ3和αvβ5整联蛋白抑制剂的血管生成抑制剂。
6.(1)环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和(2)至少一种所述化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐，和/或(3)一种血管生成抑制剂和/或其生理上可接受的盐用于生产控制选自以下的涉及αvβ3和/或αvβ5整联蛋白受体活性的病症的药物的用途：病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
7.按照权利要求6的用途，其中所述组分(2)的化学治疗剂选自：多西他赛、紫杉醇、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林和吉西他滨。
8.按照权利要求6的用途，其中所述组分(1)和(2)和/或(3)以相互独立的形式存在。
9.按照权利要求6的用途，其中所述组分(1)和(2)和/或(3)以物理混合物的形式存在。
10.按照权利要求6-9任一项的用途，其中所述疾病是肿瘤。
11.按照权利要求6-9任一项的用途，其中所述组分(3)不存在。
12.按照权利要求6的用途，其中所述组分(1)和(2)和/或(3)以独立包装的形式存在于试剂盒中。
13.(1)环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和(2)任选的至少一种所述化学治疗剂和/或其一种生理上可接受的盐，和/或(3)一种血管生成抑制剂和/或其生理上可接受的盐用于生产与放射疗法联合用于控制选自以下涉及αvβ3和/或αvβ5整联蛋白受体活性的病症的药物的用途：病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
14.试剂盒，包括以下独立的包装：
(a)有效量的环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和
(b)有效量的一种化学治疗剂，选自多西他赛、紫杉醇、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林或吉西他滨。
15.药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种MMP抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
16.药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种酪氨酸激酶抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐。
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