KR20130092561A - 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 펩티드 - Google Patents

유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 펩티드 Download PDF

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안네 케르버
토비아스 베윌레
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이 치료용 약제의 제조를 위한, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 용도로서, 상기 약제가 임의로, 바람직하게는 a) 호르몬 조정제, b) 파골세포 활성 조정제, c) 암 화학치료제, 및/또는 d) 방사선요법으로부터 선택되는, 하나 이상의 암 공동치료제와 조합되어, 단독으로, 동시에 또는 이시에 본 발명의 투여량 요법으로 사용되는 용도에 관한 것이다.

Description

유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 펩티드 {PEPTIDE FOR USE IN THE TREATMENT OF BREAST CANCER AND/OR BONE METASTASES}
본 발명은 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 종양 (tumor) (또는 종양 (tumour)) 및 종양 전이 치료를 위한 특정 치료 형태로서, 임의로 바람직하게는 상기 펩티드와 함께 투여될 때 효능을 상가적으로 또는 상승적으로 증강시키는 암 공동치료제 또는 다른 암 공동치료 치료 형태 예컨대 화학치료제, 면역치료제, 예를 들어 항체, 방사성면역접합체 및 면역사이토카인 및 또는 방사선 요법과 함께, 인간에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 치료 형태에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 용도로서, 상기 약제는 임의로 하기와 조합되어 사용되는 용도에 관한 것이다:
a) 호르몬 조정제,
b) 파골세포 활성 조정제,
c) 암 화학치료제, 및/또는
d) 방사선요법. 또한, 본 발명은 상기 약제를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제의 투여는 시기적절하게 제어되는 방식으로 (timely controlled manner) 실시될 수 있다. 하나 이상의 암 공동치료제 또는 다른 암 공동치료 형태를 사용하는 요법은 바람직하게는 종양 세포 및 종양 내피 세포 증식에 대한 각각의 개별 치료제의 저해 효과를 상승적으로 증가시켜, 바람직하게는 개별 성분을 단독으로, 함께 또는 본 발명의 요법이 아닌 또다른 요법에서 투여할 때보다 효과적인 치료를 초래할 것이다. 바람직하게는, 상기 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 본원에서 사용되는 용어 "특이적 인테그린 리간드" 의 바람직한 예이다.
혈관 내피 세포는 3 가지 이상의 RGD-의존성 인테그린, 예를 들어 비트로넥틴 수용체 αvβ3 또는 αvβ5 뿐만 아니라 콜라겐 유형 I 및 IV 수용체 αvβ1 및 α2β1, 라미닌 수용체 α6β1 및 α3β1, 및 피브로넥틴 수용체 α5β1 을 함유하는 것으로 알려져 있다 (Davis et al., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206). 평활근 세포는 6 가지 이상의 RGD-의존성 인테그린, 예를 들어 αvβ3 및 αvβ5 를 함유하는 것으로 알려져 있다.
다양한 인테그린 α 또는 β 서브유닛에 면역특이적인 모노클로날 항체를 사용한 시험관 내에서의 세포 접착의 저해는 여러가지 세포 유형 예를 들어 미세혈관 내피 세포의 세포 접착 과정에서 비트로넥틴 수용체 αvβ3 이 관여함을 보여줬다 (Davis et al., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).
인테그린은 세포 수용체의 하나의 클래스로서, 세포외 매트릭스 단백질에 결합하고, 세포-세포외 매트릭스 및 세포-세포 상호작용 (일반적으로 세포 접착 사건으로 언급됨) 을 매개하는 것으로 알려져 있다. 인테그린 수용체는 α 및 β 서브유닛으로 형성되는 비공유적으로 연합된 이질이량체 당단백질 복합체의 구조적 특성을 공유하는 단백질의 하나의 패밀리를 구성한다. 비트로넥틴 수용체는 비트로넥틴에 대한 그의 본래의 우선적 결합 특성에 따라 명명되었으며, 현재 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ8 로 지명되는 4 가지 상이한 인테그린을 언급하는 것으로 알려져 있다. αvβ1 은 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. αvβ3 은 여러가지 리간드, 예를 들어 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴 및 폰 빌레브란트 인자에 결합한다. αvβ5 는 비트로넥틴에 결합한다. 상이한 생물학적 기능을 하는 상이한 인테그린 뿐만 아니라 생물학적 특이성 및 기능을 공유하는 상이한 인테그린 및 서브유닛이 존재함이 명백하다. 다수의 인테그린에 대한 리간드 내의 하나의 중요한 인지 자리는 Arg-Gly-Asp (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 위에서 확인된 모든 리간드에서 발견된다. αvβ3 에 의한 RGD 인지의 분자적 기초가 확인되었다 (Xiong et al., 2001). 이러한 RGD 인지 자리는 RGD 서열을 함유하는 선형 및 환형 (폴리)펩티드에 의해 모방될 수 있다. 그러한 RGD 펩티드는 인테그린 기능의 저해제 또는 길항물질로 각각 알려져 있다. 그러나, RGD 펩티드의 서열 및 구조에 따라, 저해의 특이성이 변경되어 특이적 인테그린을 표적화할 수 있음에 주목해야 한다. 인테그린 특이성이 다른 다양한 RGD 폴리펩티드가, 예를 들어, 문헌 [Cheresh, et al., 1989, Cell 58, 945, Aumailley et al., 1991, FEBS Letts. 291, 50], 및 다수의 특허 출원 및 특허 (예를 들어 미국 특허 제 4,517,686 호, 제 4,578,079 호, 제 4,589,881 호, 제 4,614,517 호, 제 4,661,111 호, 제 4,792,525 호; EP 0770 622) 에서 기재되었다.
새로운 혈관의 생성, 또는 혈관형성은 악성 질환의 성장에서 핵심 역할을 수행하고, 이는 혈관형성 저해제의 개발에 큰 관심을 초래했다.
그럼에도 불구하고, 임상 시험에서 및 시장에서 잠재적 혈관형성 저해제를 이용하는 다양한 조합 요법이 연구 중에 있지만, 이들 요법의 결과는 충분히 효과적이지 않다. 그러므로, 증가된 효능 및 감소된 부작용을 나타낼 수 있는 추가의 조합을 개발할 필요가 당업계에 여전히 존재한다.
오늘날 종양 혈관계는 건강한 조직의 혈관계와 상이한 것으로 알려져 있다. 그러한 혈관계는 종양의 특성이고, 건강한 조직의 안정적, 휴면 혈관계와 상이하다. 종양 혈관계는 종종 알파-v-인테그린 시리즈, 특히 αvβ3 및 αvβ5 의 특이적 세포 접착 분자의 증가된 발현 및 프라이밍을 특징으로 한다. 활성화되었을 때, 이들 인테그린은 혈관형성을 추진하는 성장 인자, 예를 들어 VEGFA 및 FGF2 에 대한 세포 반응을 증강시킨다: VEGFA 는 원래 혈관 투과 인자로 호칭되었고, SRC 키나제 경로를 통해 작용하여 국부적 혈관 투과성을 증가시킨다. VEGRF2 는 활성화되었을 때 αvβ3 인테그린의 활성을 증가시킨다.
게다가, 고체 종양은 숙주로부터 발달하는 유도된 폐쇄 (cooped) 혈관계에 의존한다. 이러한 혈관계는 정상 숙주 혈관계와 구별되는 특이한 분자 특성을 갖는다: 그것은 활성화되는 경향, 즉 종양-유래 인자 예컨대 VEGF, FGF 등의 영향 아래 세포 주기를 진행하는 경향이 있으며, 내피 활성화 마커 예컨대 ICAM, VCAM 및 알파-v-시리즈 인테그린, 예를 들어 αvβ3 및 αvβ5 를 리간드 적격 (competent) 상태로 발현한다. 그것은 결손 세포외 매트릭스를 갖고, 고전적으로 누출성으로 기술된다. 종양 혈관계의 비정상적 성질로 인해, 혈류를 통해 전신 적용되는 요법에 흔히 종양이 저항한다는 점이 주목할 만하다.
전이 과정은 다단계 사건이고, 암의 가장 끔찍한 양상을 대표한다. 진단시, 암은 빈번히 자신의 자연사에서 멀리 진행된 상태이고, 전이의 존재는 흔한 사건이다. 실제로, 약 30% 의 환자에서 임상 진단시 전이를 탐지할 수 있고, 추가 30% 의 환자에서 전이가 잠재한다. 전이는 전파될 수 있고, 상이한 기관에 동시에 침입하거나 특정 기관에 국소화할 수 있다. 국소화된 질환의 경우, 수술을 치료법으로 선택할 수 있으나, 재발 및 예후는 다수의 기준 예컨대 절제가능성, 환자의 임상 상황, 및 전이의 수에 의존한다.
절제술 후 재발이 흔하며, 이는 진단시 미세전이 중심이 존재함을 시사한다. 전신 화학요법은 이상적 설정이지만 단지 소수의 환자들만 그것으로 치유되고, 대부분의 전신 화학요법은 실패한다. 다수의 생리적 장벽 및 약동학적 파라미터가 전신 화학요법의 효능을 감소시키는 역할을 한다.
간, 폐 및 림프절은 여과 기관이므로 전이 경향이 있다. 특히 결장직장 기원의, 전이의 불량한 화학감도는 연구자들이 약물의 농도 및 시간을 증가시키는 방법을 사용할 것을 강제했다. 이러한 중요하고 연약한 기관에 대한 부작용을 감소 또는 제한할 필요가 항신생 물질의 관류를 위한 간 격리 기술의 개발을 초래했다 (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). 1981 년도부터, 수정 및 기술적 개선이 지속적으로 도입되었다. 간 전이는 기원이 상이할 수 있고, 그것의 화학감도는 조직 유형 및 열 존재시 그의 반응에 따라 다를 수 있다.
암, 특히 전이의 전신 치료를 위한 새로운 치료 전략을 개발할 필요가 당업계에서 증가하고 있다. 그러므로 본 발명의 목적은 그러한 새로운 전략을 개발하는 것이었다. 그것은 전신 치료에 적용가능해야 하고, 적용되는 암 치료제의 투여량을 감소시키고/거나 효능을 증가시켜야 한다. 추가의 목적은 종양 혈관계를 정상화시켜서 종양 전신 치료제의 전달을 증가시키는 것, 즉 종양 혈관계를 비-종양 조직 혈관계의 기능으로 재설정하는 것이었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 그들의 기원에서 독립적인 유방암 및/또는 뼈 전이를 앓는 인간, 특히 인간 암 환자를 위한 더욱 효과적인 양호한 용인되는 치료를 제공하여, 바람직하게는 증강된 전체 생존률 (Overall Survival: OS), 무진행 생존 (PFS: Progression-Free Survival), 삶의 질 (Quality Of Life: QOL) 및/또는 증가된 중앙 생존기간 (Median Survival) 을 초래하는 것이다.
본 발명은 바람직하게는, 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 명시된 화학치료제 및/또는 암 공동치료제와 조합된, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염인, 특이적 인테그린 리간드를 치료적 유효량으로 개체에게 투여하는 유방암 및/또는 뼈 전이 요법에서 새로운 개념에 기초하는 신규한 약학적 치료법을 처음으로 기술한다. 유리하게는, 이는 바람직하게는 본원에서 기재된 하나 이상의 요법에 따라 실시될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 유방암 및/또는 뼈 전이 치료용 약제의 제조를 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 용도 및 상기 약제를 사용하는 유방암 및/또는 뼈 전이 치료 방법으로서, 상기 약제는 임의로 상기 펩티드 이외의 하나 이상의 암 공동치료제와 조합되어 사용되고, 상기 암 공동치료제는 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
a) 호르몬 조정제,
b) 파골세포 활성 조정제,
c) 암 화학치료제, 및
d) 방사선요법. 상기 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제는 바람직하게는 아래 기재된 바와 같다.
놀랍게도, 전신 적용된 본원에 기재된 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 의해 종양 혈관계가 기능적으로 정상화될 수 있음이 밝혀질 수 있다. 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 바람직하게는 종양에 들어가는, 본원에 기재된 암 공동치료제의 양, 특히 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및 암 화학치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 공동치료제의 양을 증가시킨다. 상기 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제는 바람직하게는 아래 기재된 바와 같다. 또한, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 바람직하게는 전신 면역사이토카인 요법 이후 종양에 들어가는 백혈구의 수를 증가시키는 것으로 밝혀질 수 있고, 항-종양 항체 요법에서 종양 구획에 들어가는 항체의 양을 직접 또는 간접적으로 증가시키거나, 항-종양 백신에 대한 접근을 증가시킬 수 있다.
게다가, 종양 혈관계의 이러한 기능적 정상화는 종양의 대사 변화, 예를 들어 종양 중 더 높은 산소 농도를 초래함으로써, 산소 의존성 요법, 예컨대 외부 빔 방사선요법을 더욱 효과적으로 만들 수 있다고 여겨진다.
암 공동치료제의 증가된 국소적 양은 종양 저항 메카니즘의 극복을 돕는다고 여겨지며, 치료 지수를 향상시킨다.
하나의 구현예에서 본 발명은 공동치료제로서, 바람직하게는 세포독성 물질, 화학치료제 및 면역독성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료적 활성 화합물, 및 경우에 따라 상기 물질의 효능을 증강시키거나 상기 물질의 부작용을 감소시킬 수 있는 기타 약리적 활성 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 치료적 활성 조성물은 또한 적어도 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및, 단일 패키지에 또는 별도의 용기에, 바람직하게는 본원에 기재된, 하나 이상의 암 공동치료제, 예를 들어 본원에 기재된 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제를 포함하는 패키지를 포함하는 약학적 키트로 제공될 수도 있다. 이들 조합에 의하는 요법은 임의로 방사선 치료를 추가로 포함할 수 있다. 상기 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제는 바람직하게는 아래 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 방사선요법 전에 또는 후에, 바람직하게는 방사선요법 전에 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이를 치료하기 위한 새로운 치료 형태에 관한 것이다.
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 방사선요법 전에 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이를 치료하기 위한 이러한 새로운 치료 형태에서 바람직한 특색은 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 추가의 암 공동치료제 전에 투여되는 것이다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 따라, 방사선 또는 방사선요법은 암 공동치료제로서 이해되어야 한다.
일반적으로, 이러한 사전 적용은 추가의 암 공동치료제의 적용 전 1 ~ 8 시간 (h), 바람직하게는 1 ~ 5 h, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3 h 에 실시된다. 더욱더 바람직하게는, 이러한 사전 적용은 추가의 암 공동치료제의 적용 전 2 ~ 8 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 6 h, 더욱 바람직하게는 2 ~ 4 h 에, 예컨대 추가의 암 치료제의 적용 전 1 ~ 2 h, 2 ~ 3 h, 3 ~ 6 h, 2 ~ 5 h 또는 3 ~ 7 h 에 실시된다. 본 발명에 관하여, 이러한 사전 적용 또는 투여는 또한 "정시 투여 (timed administration)" 또는 "정시 적용 (timed application)" 으로도 언급된다.
본 출원에 포함된 데이타에 의해 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 효과는 비-인간 동물, 특히 랫트에서, 이러한 사전 적용이 바람직하게는 추가의 암 공동치료제의 적용 전 1 ~ 8 시간 (h), 바람직하게는 1 ~ 5 h, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3 h 에 실시되는 경우; 더욱더 바람직하게는 이러한 사전 적용이 추가의 암 공동치료제의 적용 전 2 ~ 8 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 6 h, 더욱 바람직하게는 2 ~ 4 h 에, 예컨대 추가의 암 치료제의 적용 전 1 ~ 2 h, 2 ~ 3 h, 3 ~ 6 h, 2 ~ 5 h 또는 3 ~ 7 h 에 실시되는 경우에 성취된다. 본 발명에 관하여, 이러한 사전 적용 또는 투여는 또한 "정시 투여" 또는 "정시 적용" 으로도 언급된다.
그러나, 인간 동물을 사용한 실험의 데이타는 바람직하게는 위에/아래 기재되고 논의된 "사전 적용" 의 시간이 1 ~ 4, 특히 2 ~ 4 배 지연 또는 증대될 수 있음을 보여준다. 비-인간 동물, 특히 설치류, 예컨대 랫트와 인간 동물 사이의 이러한 반응 또는 반응 시간 차이가 당업계에 알려져 있고 집중적으로 논의되고 있다. 출원인은 이러한 이론에 구속되지 않기를 원하지만, 이러한 차이가 적어도 부분적으로는 상이한 종류의 동물의 상이한 반감기 (t1/2) 를 반영하는, 상이한 종의 상이한 약동학적 거동에 의해 야기된다고 여긴다. 예를 들어, 시클로펩티드와 같은 화합물의 경우, 랫트에서의 반감기는 보통 10-30 분이지만, 동일한 화합물의 인간 동물에서의 반감기는 2 ~ 6 시간, 특히 3 ~ 4 시간이다.
따라서, 본 출원의 주제는 위에/아래 기재된 치료 방법 및/또는 제조 방법으로서, 상기 사전 적용이 바람직하게는 추가의 암 공동치료제의 적용 전 1 ~ 32 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 32 h, 더욱 바람직하게는 2 ~ 24 h, 더욱더 바람직하게는 4 ~ 24 h, 더욱더 바람직하게는 6 ~ 20 h, 특히 6 ~ 16 h 에 실시되거나; 또는 대안적으로 바람직하게는 이러한 사전 적용이 추가의 암 공동치료제의 적용 전 6 ~ 32 시간 (h), 바람직하게는 10 ~ 24 h, 더욱 바람직하게는 12 ~ 20 h 에 실시되는 방법이다. 본 발명에 관하여, 이러한 사전 적용 또는 투여는 또한 "정시 투여" 또는 "정시 적용" 으로도 언급된다.
본 출원의 추가의 주제는 위에/아래 기재된 치료 방법 및/또는 제조 방법으로서, 상기 사전 적용이 바람직하게는 추가의 암 공동치료제의 적용 전 18 ~ 23 h 시간 (h), 바람직하게는 20 ~ 23 h, 더욱 바람직하게는 20 ~ 22 h 에 실시되거나; 또는 대안적으로 바람직하게는 이러한 사전 적용이 추가의 암 공동치료제의 적용 전 25 ~ 32 h 시간 (h), 바람직하게는 25 ~ 30 h, 더욱 바람직하게는 26 ~ 30 h 에 실시되는 방법이다. 본 발명에 관하여, 이러한 사전 적용 또는 투여는 또한 "정시 투여" 또는 "정시 적용" 으로도 언급된다.
그러나, 본 발명의 더욱 바람직한 양상에서, 특이적 인테그린 리간드의 정시 투여는 (환자가 인간 또는 비인간 동물인지 여부와 무관하게) 하나 이상의 암 공동치료제의 적용 전 1 ~ 10 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 8 h, 더욱 바람직하게는 2 ~ 6 h, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 8 h, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 6 h, 특히 4 ~ 8 h 에, 예를 들어 1 ~ 2 h, 1 ~ 3 h, 1 ~ 4 h, 2 ~ 3 h, 2 ~ 4 h, 2 ~ 6 h, 2 ~ 8 h, 2 ~ 10 h, 3 ~ 4 h, 3 ~ 10 h, 4 ~ 6 h, 4 ~ 10 h, 5 ~ 8 또는 5 ~ 10 h 에 실시된다. 이는 하나 이상의 암 공동치료제가 외부 빔 방사선을 포함하거나 외부 빔 방사선으로 이루어지는 경우에 특히 바람직하다. 본 발명에 관하여, 이러한 사전 적용 또는 투여는 또한 "정시 투여" 또는 "정시 적용" 으로도 언급된다.
(상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의) 상기 정시 투여 또는 정시 적용에 관하여, 상기 사전 투여 또는 적용에 대해 제시된 시간은 바람직하게는 개별적 투여 또는 적용의 개시 또는 시작을 언급한다. 따라서, 예를 들어, 특이적 인테그린 리간드가 완료에 1 또는 2 시간이 걸리는 정맥내 주입에 의해 투여되는 경우에, 개별적 암 공동치료제를 적용하기 3 시간 전에 시작하는 특이적 인테그린 리간드의 투여가 본 발명에 따른 하나 이상의 암 공동치료제의 적용 전 3 h 의 정시 투여 또는 정시 적용으로 여겨져야 한다. 사전 적용/사전 투여의 이러한 정의는 당업자의 이해와 완전히 일치한다.
상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 환자에게 본원에 기재된 정시 투여로 투여되는 경우, 바람직하게는 조합되는 하나 이상의 암 공동치료제에 대하여 시간이 맞춰진다. 둘 이상의 암 공동치료제와 조합된 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 정시 투여에 관하여, 바람직하게는 둘 이상의 암 공동치료제에 대하여 시간이 맞춰지고, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 암 공동치료제에 대하여 시간이 맞춰진다. 하나 이상의 암 공동치료제가 방사선요법, 특히 본원에 기재된 방사선요법을 포함하는 경우, 정시 투여는 바람직하게는 적어도 방사선요법을 언급한다.
특히 바람직하게는, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 정시 투여는 방사선요법을 시간-관련 암 공동치료제로서 언급한다. 따라서, 정시 투여에서, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 사전 투여는 바람직하게는 방사선요법의 투여 전 시간을 언급한다. 그러나, 많은 경우에, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 정시 투여 및 방사선요법의 투여 또는 전달이 실시되는 시간 범위 (time window) 내에 방사선요법 이외의 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 정시 투여는 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및 방사선요법의 투여를 언급하고, 부가적 암 공동치료제는 바람직하게는 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여 후, 예컨대 이러한 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여 후 1 ~ 2 또는 1 ~ 3 시간에, 그러나 바람직하게는 방사선요법의 투여 또는 전달 전, 바람직하게는 방사선요법의 투여 또는 전달 전 1 시간 이상 내에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 전 1 시간 이상에, 예를 들어 방사선요법의 투여 또는 전달 전 1 ~ 2 또는 1 ~ 3 h 에 투여된다.
그러나, 본 발명의 임의의 조합의 투여에 방사선 요법이 임의로 동반될 수 있다고 이해되어야 하며, 상기 방사선 치료는 바람직하게는 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여 후에 실시될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법의 상이한 물질들의 투여는 임의로 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 실시될 수도 있다.
종양은 그의 발달 및 성장을 위한 대안적 경로를 유발하는 것으로 알려져 있다. 하나의 경로가 차단되는 경우 종양은 다른 수용체 및 신호전달 경로를 발현 및 사용하여 또다른 경로로 전환하는 능력을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조합은 종양의 그러한 가능한 발달 전략 중 여럿을 차단함으로써 바람직하게는 다양한 치료 유익을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 조합은 바람직하게는 종양, 유사 종양 (tumor-like) 및 종양증 (neoplasia disorder) 및 종양 전이, 더욱 바람직하게는 유방의 종양, 유사 종양 및 종양증 및 종양 전이, 더욱더 바람직하게는 유방의 종양, 유사 종양 및 종양증 및 그의 종양 전이, 특히 종양 세포 표면에 존재하는 관련 호르몬 수용체의 활성화에 의해 발달하고 성장하는 것을 치료하고 예방하는데 유용하다.
바람직하게는, 본 발명의 상이한 조합 물질은 적은 투여량으로, 즉 임상 상황에서 종래에 사용되던 것보다 적은 투여량으로 투여된다. 개체에게 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 물질 및 요법의 투여량을 감소시키는 것의 유익은 더 많은 투여량과 연관되는 유해 효과의 발생의 감소를 포함한다. 예를 들어, 위에 및 아래 기재된 물질의 투여량을 감소시킴으로써, 더 많은 투여량에서 관찰되는 것에 비해 구역 및 구토의 빈도 및 중증도가 감소될 것이다. 유해 효과 발생의 감소에 의해, 암 환자의 삶의 질의 개선이 기대된다. 유해 효과 발생 감소의 추가 유익은 환자 순응도의 개선, 유해 효과 치료에 필요한 입원 회수의 감소, 및 유해 효과와 연관되는 통증의 치료에 필요한 진통제 투여의 감소를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 방법 및 조합은 더 많은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수도 있다.
종양, 바람직하게는 그의 혈관계에서 알파-v-인테그린 시리즈의 특이적 세포 접착 분자, 특히 αvβ3 및 αvβ5 의 증가된 발현 및 프라이밍을 나타내는 종양은, 본 발명에 따른 조합 및 치료 요법에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 치료 내의 조합은 바람직하게는 놀라운 상승 효과를 나타낸다. 임상 연구 동안 약물 조합의 투여시 실제의 종양 수축 및 붕괴를 관찰할 수 있었고, 한편 유의한 유해 약물 반응은 탐지되지 않았다.
본 발명의 추가의 구현예는 바람직하게는 하기와 관련된다:
암 치료를 위한 조합 요법으로서 정시 및 조합 사용되는 약제로서, 바람직하게는 2 개의 구별되는 (별개의) 적용 형태 내에, 하기를 포함하는 약제의 제조 방법:
a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 함유하는 조성물, 및
b) 하나 이상의 알킬화 화학치료제를 함유하는 조성물, 및 임의로
c) a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학치료제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제.
하기를 포함하는, 대상에서의 암의 치료 방법:
a) 대상에게 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 투여하는 단계,
b) 대상에게 하나 이상의 알킬화 화학치료제를 투여하는 단계, 및 임의로
c) 대상에게 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학치료제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여하는 단계.
하나 이상의 인테그린 리간드가 αv 인테그린 저해제, 바람직하게는 avβ3 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 약제 또는 방법.
하나 이상의 암-공동치료제가 화학치료제, 세포독성 물질, 면역독성제 및 방사선요법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 약제 또는 방법.
하기의 독립적 투여 형태를 포함하는 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료용 세트:
a) 치료적 유효량의 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),
b) 및 임의로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제:
i) 호르몬 조정제,
ii) 파골세포 활성 조정제,
및/또는
iii) 암 화학치료제,
임의로 상기 a) 는 b) 에 따른 하나 이상의 암 공동치료제의 적용 전 1 ~ 8 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 7 h, 가장 바람직하게는 1 ~ 3 h 에 투여된다. 상기 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제는 바람직하게는 아래 기재된 바와 같다.
상기 세트의 추가의 특징은, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및 그의 사용 방법에 대한 상세한 지침, 및/또는 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 조합된 하나 이상의 암 공동치료제 및 그의 사용 방법에 대한 상세한 지침을, 바람직하게는 특이적 패키징, 특이적 패키지 삽입물 (package insert) 등의 형태로, 제공하는 것이 유리할 것이라는 점이다.
그러므로, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 인간에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위해 고안된, 하나의 활성 성분으로서의, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어지는 약제로서, 임의로 추가의 암 공동치료제와 조합되어 사용되고 (예를 들어 방사선요법의 경우 바람직하게는 추가의 암 공동치료제 전에 사용됨), 용기 등에 함유되고, 상기 용기는 상기 약제를 상기 치료에서 사용하는 방법 및 예를 들어 상기 적용 일정에 관해 임의로 상기 약제를 하나 이상의 암 공동치료제와 조합하여 사용하는 방법에 대한 상세한 지침 및/또는 기타 기술 정보를 글 형태로 제공하는 약제이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 인간에서의 암 치료용 약제의 제조를 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 용도로서, 상기 약제는 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 둘 이상의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 셋 이상의 암 공동치료제와 조합되어, 특히 하나, 둘, 셋 또는 넷의 암 공동치료제와 조합되어 사용되고, 상기 암 공동치료제는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도이다:
i) 호르몬 조정제,
ii) 파골세포 활성 조정제,
및/또는
iii) 암 화학치료제.
상기 구현예에서, 상기 호르몬 조정제, 파골세포 활성 조정제 및/또는 암 화학치료제는 바람직하게는 아래 기재된 바와 같다. 상기 구현예에서, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 및 하나 이상의 암 공동치료제는 별개의 적용 형태로 (내에) 제공되고/거나 제형화된다. 상기 구현예에서, 암은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같고, 더욱 바람직하게는 유방암, 뼈 전이, 유방암 및 그의 뼈 전이, 유방암의 뼈 전이, 유방암 이외의 고체 암의 뼈 전이, 및 골수종 및/또는 그의 골병변으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 추가의 바람직한 구현예는 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 위에, 아래 및 청구항에 기재된 약학적 조성물 또는 약학적 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 키트를 사용하는 약학적 치료에는 방사선 요법이 동시에 또는 순차적으로 동반될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합 및 방법은 다양한 유익을 제공한다. 본 발명에 따른 조합은 바람직하게는 종양, 유사 종양 및 종양증의 치료 및 예방에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 조합 물질은 적은 투여량으로, 즉 임상 상황에서 종래에 사용되던 것보다 적은 투여량으로 조합되어 투여된다. 포유류에게 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 물질 및 요법의 투여량을 감소시키는 것의 유익은 더 많은 투여량과 연관되는 유해 효과의 발생 감소를 포함한다. 예를 들어, 화학치료제 예컨대 메토트렉세이트, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신, 시스플라틴 및/또는 멜팔란의 투여량을 감소시킴으로써, 더 많은 투여량에서 관찰되는 것에 비해 구역 및 구토의 빈도 및 중증도가 감소될 것이다. 본 발명의 인테그린 길항물질과 조합된 화합물, 조성물, 물질 및 요법에 대해 유사한 유익이 예상된다. 유해 효과 발생을 감소시킴으로써, 암 환자의 삶의 질 개선이 예상된다. 유해 효과 발생 감소의 추가 유익은 환자 순응도의 개선, 유해 효과 치료에 필요한 입원 회수의 감소, 및 유해 효과와 연관되는 통증 치료에 필요한 진통제 투여의 감소를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 방법 및 조합은 더 많은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수도 있다.
도 1 은 도 1 A-D 로 이루어지고, 시험관 내에서 (A-C) 및 뼈 전이에서 (D) 의 MDA-231 세포의 인테그린의 발현을 보여준다. MDA-MB-231 세포를 αv 사슬 (17E6; A), αvβ3 (LM609; B) 또는 αvβ5 (P1F6; C) 인테그린 복합체를 인식하는 항체로 염색하고, 발현을 유동 세포분석법 (개곡선) 에 의해 평가했고, 제 2 층 시약으로 인한 염색은 최소였다 (폐곡선). 원 데이타 곡선을 제시를 위해 매끄럽게 했다. 대조군 동물로부터의 연조직 성분의 면역조직학 절편 (D) 을 αvβ3 (적색), αvβ5 (녹색) 및 DAPI (청색) 으로 염색했다. 병합된 이미지 (avβ3, αvβ5, DAPI) 뿐만 아니라 αvβ3 및 αvβ5 에 대한 단일 채널이 나타나 있다. 바 (bar), 10 ㎛. 539 x 396 ㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1).
도 2 는 도 2A, B 로 이루어지고, 골용해성 병변 및 연조직 종양의 부피 분석 (A) 뿐만 아니라 실험적 뼈전이로부터의 평균 상대적 파라미터 A 및 kep 의 정량화 (B) 를 보여준다: 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트 간의 비교. 값은 퍼센트로 제공되고, 실렌지타이드 요법이 시작된 시점인 암 세포 접종 후 제 30 일에 측정된 초기값에 상대적인 평균값으로서 제시된다. Y-축, 평균 상대값 퍼센트 (100 배); X-축, 암 세포 접종 후 일수; 에러 바, SEM; *, p<0.05; **, P<0.01. 452 x 173 ㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1).
도 3 은 도 3A-C 로 이루어지고, 비히클 처리된 및 실렌지타이드-처리된 실험적 뼈 전이의 형태적 특징을 보여준다. 골용해성 병변 (A, C) 및 연조직 종양 (B) 의 부피를 암 세포 주입 후 제 30, 35, 45 및 55 일에 각각 VCT 및 MRI 로 획득된 이미지의 분석에 의해 측정했다. 제 30 일에 이미징 후 실렌지타이드에 의한 치료를 시작했다. 비히클 처리된 (A, B: 윗칸) 뿐만 아니라 골용해 및 뼈 형성의 저해를 초래하는 실렌지타이드-처리된 동물 (A, B: 윗칸; C) 간에 뼈손실 및 연성 종양 존재량 (burden) 의 차이를 비교한다. 대표적 VCT 이미지: 3D 뼈 표면 재건, 및 MRI: T2-가중 이미징으로부터의 축방향 슬라이스 (axial slice). 화살표, 뒷다리의 근위 경골. 323 x 402 ㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1)
도 4 는 도 4A, B 로 이루어지고, 뼈 전이 진폭 A (A) 및 교환 속도 상수 kep (B) 의 기능적 파라미터를 묘사하는 DCE-MRI-획득된 컬러 맵을 보여준다: 암 세포 접종 후 제 30, 35, 45 및 55 일에 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트 간의 비교. 제 30 일에 이미징 후 실렌지타이드 처리를 시작했다. MDA-MBE-231 뼈 전이를 보유하는 랫트를 제 30 일에, 및 그 후 대조군 (윗칸) 또는 실렌지타이드 (아랫칸) 처리 후 이미징했다. 이들 컬러 맵을 DynaLab 소프트웨어를 사용하여 산출했고, 적색은 제공된 파라미터에 대한 높은 (h) 값을 나타내고, 청색은 낮은 (l) 값을 나타낸다. 실험적 및 대조군 동물에 대해 동일한 축적 범위를 사용하여 이들 이미지를 생성했다. 440 x 351 ㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1).
도 5 는 도 5 A-D 로 이루어지고, 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트의 실험적 유방암 뼈 전이의 조직 분석을 보여준다. 대조군 랫트에서의 골용해성 병변 (A; t, 종양 세포; b, 뼈; 화살표, 파골세포) 및 처리된 랫트에서의 새로운 뼈 형성 (B; b, 화살표, 파골세포) 의 헤마톡실린/에오신 염색된 절편. 대조군 동물 (C) 및 실렌지타이드-처리된 랫트 (D) 로부터의 연조직 성분의 면역조직학 절편. 녹색은 콜라겐 IV 염색을 보여주며, 한편 적색은 평활근 액틴에 대한 구조 염색을 나타낸다; 청색, 세포핵. 화살표는 평활근 액틴 및 콜라겐 IV 의 부분적 동시-국소화가 있는 대혈관을 가리키고, 이중 화살표는 녹색 및 적색 염색의 또렷한 동시-국소화가 없는 소혈관을 나타낸다. 강조표시된 구조의 확대 이미지가 아래 제시되어 있다 (A', B', C', C", D', D"). A-D, 바 100 ㎛; A'-D", 바 50 ㎛. 478 x 371㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1)
도 6 은 도 6A, B 로 이루어지고, 조직 분석의 정량화를 보여준다. 평활근 액틴 (SMA) 및 콜라겐 IV (Col. IV) 에 대해 염색된 평균 면적 분율 (fraction) 값이 검사된 퍼센트 총 면적으로서 표현되고 (A), 한편 혈관 직경은 평균값으로서 ㎛ 로 제시된다 (B). 에러 바, SEM; *, p<0.05; **, p<0.01. 548 x 152 ㎜ (72 x 72 DPI). (참조, 실시예 1)
도 7 은 유도된 동소 인간 교모세포종 U251 을 보유하는 누드 랫트의 카플란 마이어 (Kaplan Meier) 생존률 곡선을 보여준다. 흑색 사각형은 방사선 조사를 받지 않은 동물의 생존률을 나타낸다. (참조, 실시예 2).
도 8 은 새로이 진단된 교모세포종 (GBM) 환자에서의 동시 방사선요법과 함께하는 실렌지타이드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 및 테모졸로미드, 그 후 테모졸로미드 및 실렌지타이드 유지 요법의 제 I/IIa 상 시험의 결과를 보여준다. 연구는 그것의 일차 종점에 도달했다. 인테그린 저해제 RGD 펩티드 실렌지타이드 및 TMZ/RT 의 조합은 잘 용인되었고, 6 개월에서의 PFS 는 매우 유리하다. MGMT 유전자 프로모터 메틸화는 더 양호한 예후를 제공한다. (참조, 실시예 3).
도 9 및 10 은 각각 NSCLC (A549) 및 내피 세포 (HUVEC) 를 사용한 증식 검정의 결과를 보여준다. (참조, 실시예 4)
도 11 은 파클리탁셀 또는 비노렐빈과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 HUVEC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. (참조, 실시예 4)
도 12 는 파클리탁셀 또는 비노렐빈과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 NSCLC 세포에 대한 효과를 보여준다. (참조, 실시예 4).
도 13 은 파클리탁셀 또는 비노렐빈과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 신장 암종 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. (참조, 실시예 5).
도 14 는 각각 비노렐빈 또는 에토포시드와 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 SCCHN 세포 증식 (Detroit562) 에 대한 효과를 보여준다. (참조, 실시예 5).
도 15 는 도세탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 HUVEC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. 완전 EGM MV 배지에서 성장된 HUVEC 내피 세포에 대한 도세탁셀/파클리탁셀 및 실렌지타이드 조합을 이용한 일정비 검정, 분석은 개별적 조합의 그래프 및 아이소볼로그램 둘다에서 상승 효과를 보여준다 (조합 지수 (CI) < 1). (참조, 실시예 6).
도 16 은 파클리탁셀과 조합된 인테그린 리간드 실렌지타이드의 A549 NSCLC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. 조합 지수 (CI) < 1 (here: CI = 0.33) 는 개별적 조합의 상승 효과를 보여준다. (참조, 실시예 7).
도 17 은 블레오마이신/옥살리플라틴/파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 A549 NSCLC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. (참조, 실시예 8).
도 18 은 파클리탁셀/빈블라스틴과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 다양한 NSCLC 세포주에 대한 효과를 보여준다: NSCLC 세포주 Calu 6 에 대한 파클리탁셀과 조합된 실렌지타이드; NSCLC 세포주 H460 에 대한 빈블라스틴/파클리탁셀과 조합된 실렌지타이드; 10 uM 실렌지타이드 (삼각형) 의 존재 하에 빈블라스틴/파클리탁셀 (사각형) 을 계단 희석한다. (참조, 실시예 9).
도 19 는 5-FU/파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 다양한 EGFR 의존성 세포주에 대한 효과를 보여준다; 실렌지타이드 (삼각형) 의 존재 하에 5-FU/파클리탁셀 (사각형) 을 계단 희석한다; 신장 세포주 ACHN 에 대한 5-FU 또는 파클리탁셀, 실렌지타이드 2 μM 에서 일정; 신장 세포주 A498 에 대한 5-FU 또는 파클리탁셀, 실렌지타이드 2 μM 에서 일정; 신장 세포주 Caki 1 에 대한 5-FU 또는 파클리탁셀, 실렌지타이드 2 μM 에서 일정. (참조, 실시예 10).
도 20 은 에르비툭스 (세툭시맙) 와 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 암종 이종이식에서의 효과를 보여준다. (참조, 실시예 11).
도 21 은 임의로 방사선요법 (Rx) 과 조합된, 실렌지타이드 & 에르비툭스의 암종 이종이식에 있어서의 조합 효능을 보여준다; balb c nu nu 마우스에서 A431 인간 표피모양 암종 s.c.; 에르비툭스: 25 ㎎/㎏ (=0.5㎎/동물) i.p. d1 (4h pre Rx), d8, d15, d22; 실렌지타이드: 25 ㎎/㎏ i.p. 20x 5/w 1-2 h pre Rx. (참조, 실시예 11).
도 22 는 임의로 방사선요법 (Rx) 과 조합된, 실렌지타이드 & 에르비툭스의 A431/HDMVEC/U87 증식 검정에 있어서의 조합 효능을 보여준다. (참조, 실시예 12).
도 23 은 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 에토포시드의 HUVEC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. HUVEC 세포는 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 단독 또는 조합된 실렌지타이드 및 개별적 화학치료제의 존재 또는 부재 하에 배양되었다. 상대적 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 측정했다. 실렌지타이드 및 에토포시드는 상승적으로 작용하여 HUVEC 내피 세포 증식을 저해한다. 그래프에 제시된 데이타는 부가적으로 아이소볼로그램으로 나타나 있다. Dm = 중앙 효과에서의 약물 농도. 조합 지수 (CI) < 1 (여기에서: CI = 0.4) 는 상승효과를 나타낸다. (참조, 실시예 13).
도 24 는 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 약물 에토포시드, 독소루비신, 빈크리스틴 또는 멜팔란의 HUVEC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. HUVEC 세포는 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 단독 또는 일정한 농도(IC50 또는 IC70) 의 실렌지타이드와 조합된 실렌지타이드 및 개별적 화학치료제 (약물) 의 존재 또는 부재 하에 배양되었다. 관련 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 측정했다. (참조, 실시예 14).
도 25 는 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 약물 5-FU, 시스플라틴 또는 캄프토테신의 HUVEC 세포 증식에 대한 효과를 보여준다. HUVEC 세포는 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 단독 또는 일정한 농도(IC50 또는 IC70) 의 실렌지타이드와 조합된 실렌지타이드 및 개별적 화학치료제 (약물) 의 존재 또는 부재 하에 배양되었다. 관련 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 측정했다. (참조, 실시예 15).
도 26 은 완전 EGM MV 배지에서 성장하는 HUVEC 세포에 대한 에토포시드 및 실렌지타이드 조합을 이용한 일정비 검정을 보여주고, 분석은 Chou 및 Talalay 에 따라 수행되었다. Dm = CalcuSyn 소프트웨어 분석에 따른 중앙 효과에서의 약물 농도. (참조, 실시예 16).
도 27 은 일정비 증식 검정을 보여준다; 세포는 단독 또는 고정비에서의 실렌지타이드와 조합된 에토포시드 또는 시스플라틴의 존재 또는 부재 하에 72 hr 배양되었다. 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 측정했다. X-축은 사용된 화학치료제의 농도를 보여준다. 실렌지타이드 농도 비는 에토포시드:실렌지타이드의 경우 0.4:1 및 시스플라틴:실렌지타이드의 경우 1:0.5 였다. (참조, 실시예 17).
도 28 은 EMD 121974 (실렌지타이드) 에 의한 일간 치료는 모든 3 개의 투여 군 (75, 150 및 300 ㎎/㎏) 에서 MDA-MGB-468 종양의 원발성 종양 성장을 저해했다. (참조, 실시예 18).
다르게 지시되지 않으면, 본 발명에서 사용되는 용어 및 구절은 바람직하게는 아래 제시된 의미 및 정의를 갖는다. 더욱이, 이들 정의 및 의미는 본 발명을 더욱 상세히, 바람직한 구현예를 포함하여 설명한다.
다르게 지시되지 않으면, 본 발명에 따라 사용되는 화합물에 대한 언급은 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 대한 언급을 포함한다. 다르게 지시되지 않으면, 인테그린 리간드, 인테그린 길항물질, 인테그린 아고니스트에 대한 언급, 뿐만 아니라 화합물, 바람직하게는 화학적으로 유도된 화합물인 암-공동치료제에 대한 언급은, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염을 포함한다. 더욱더 바람직하게는, 다르게 지시되지 않으면, 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 대한 언급은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염, 더욱 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 염, 특히 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다.
"조합 요법" 은 바람직하게는, 바람직하게는 연속 및/또는 동시 방식으로, 조합되어 단일 치료 개념을 형성하는 둘 이상의 구별되는 화합물, 물질 또는 치료 형태의 조합을 의미한다. 따라서 조합 요법은 둘 이상의 화합물, 물질 또는 치료 형태, 셋 이상의 화합물, 물질 또는 치료 형태, 넷 이상의 화합물, 물질 또는 치료 형태, 예컨대 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯의 화합물, 물질 또는 치료 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 이는 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과, 하나, 둘, 셋 또는 넷, 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋의, 추가의 공동치료제와의 조합을 의미한다. "조합 요법" 이 바람직하게는 구별되는 및/또는 단일 약학적 조성물 또는 약제를 의미하지 않음을 아는 것이 중요하다. 대조로서, 본 발명의 바람직한 구현예에서 상기 펩티드 및 추가의 공동치료제(들)은 별개의 용기, 패키지, 약제, 제형 또는 등가물로 제공된다. 동일하게, 상기 펩티드와 방사선요법 또는 방사선 요법과의 조합은 바람직하게는 본 발명의 "조합 요법" 의 의미 안에 있다.
"치료 형태" 는 바람직하게는 당업계에 공지된 암을 치료하기 위한 임의의 수단, 용도 및/또는 제형이다. 용어 "별개의 치료 형태" 는 그러므로 암 치료를 위한 2 개의 상이한 수단, 용도 및/또는 제형이 조합됨을 의미한다. 본 발명의 의미에서 바람직하게는 첫째로 적용되는 치료 형태는 항-인테그린 활성 (동의어: 인테그린 리간드) 을 갖고 바람직하게는 상기 펩티드이고, 바람직하게는 위에 상세히 나타낸 일정에 따라, 제 2 치료 형태 전에 적용된다.
용어 "방사선요법을 포함하는 조성물" 은 바람직하게는 단순히 상기 펩티드 뒤에 방사선요법이 적용됨을 의미한다. 그러므로, 용어 "방사선요법을 포함하는 조성물" 은 본 발명의 의미에서 바람직하게는 약학적 조성물 자체에는 적용되지 않지만 방사선요법과 조합되어 사용되는 약학적 조성물에는 적용된다.
"암-공동치료제" 또는 "암 공동치료제" 는 바람직하게는 세포독성, 화학요법 또는 면역독성제면역독성제를 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 각각의 암 공동치료제는 독립적으로 하기로부터 선택된다
i) 호르몬 조정제,
ii) 파골세포 활성 조정제,
iii) 암 화학치료제,
및/또는
iv) 방사선요법.
따라서, 본 발명에 따라 사용되는 암 공동치료제의 바람직한 예는 방사선요법이다. 용어 "암-공동치료제" 및/또는 "암 공동치료제" 는 바람직하게는 표적화되는 치료제, 표적화되는 특이적 치료제 및/또는 표적화되는 특이적 물질을 또한 포함한다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "암-공동치료제" 및/또는 "암 공동치료제" 는 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드와 상이하고, 따라서 바람직하게는 그러한 특이적 인테그린 리간드를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "암-공동치료제" 및/또는 "암 공동치료제" 는 바람직하게는 본원에 기재된 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 상이하고, 따라서 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 리간드를 포함하지 않는다.
"수용체" 또는 "수용체 분자" 는 바람직하게는 리간드가 결합해서 수용체-리간드 복합체를 형성하는 하나 이상의 도메인을 포함하는 가용물 또는 막 결합 또는 막 연관 단백질 또는 당단백질이다. 아고니스트 또는 길항물질일 수 있는, 리간드에 결합함으로써, 수용체는 활성화 또는 비활성화되고, 경로 신호전달을 개시 또는 차단할 수 있다.
"리간드" 또는 "수용체 리간드" 는 바람직하게는 수용체 분자에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드는 아고니스트, 길항물질, 및 부분적 아고니스트/길항물질 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
"아고니스트" 또는 "수용체 아고니스트" 는 바람직하게는 수용체에 결합하여 수용체-아고니스트 복합체를 형성하고 상기 수용체 및 수용체-아고니스트 복합체를 각각 활성화시킴으로써, 경로 신호전달 및 나아가 생물학적 과정을 개시하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다.
"길항물질" 또는 "수용체 길항물질" 은 바람직하게는 아고니스트와 반대의 생물학적 효과를 갖는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항물질은 수용체에 결합하고, 수용체 대해 아고니스트와 경쟁함으로써 수용체 아고니스트의 작용을 차단한다. 길항물질은 아고니스트의 작용을 차단하는 능력에 의해 정의된다. 수용체 길항물질은 또한 항체 또는 그의 면역치료적 유효 조각일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 길항물질이 아래 언급되고 논의된다.
용어 "인테그린 길항물질 / 저해제" 또는 "인테그린 수용체 길항물질 / 저해제" 는 바람직하게는, 인테그린 수용체를 차단하고 저해하는, 천연 또는 합성 분자, 바람직하게는 합성 분자를 언급한다. 일부의 경우, 상기 용어는 상기 인테그린 수용체의 리간드 (예컨대 αvβ3 의 경우: 비트로넥틴, 피브린, 피브리노겐, 폰 빌레브란트 인자, 트롬보스폰딘, 라미닌; αvβ5 의 경우: 비트로넥틴; αvβ1 의 경우: 피브로넥틴 및 비트로넥틴; αvβ6 의 경우: 피브로넥틴) 를 지향하는 길항물질을 포함한다. 인테그린 수용체를 지향하는 길항물질은 본 발명에 따라 바람직하다. 인테그린 (수용체) 길항물질은 천연 또는 합성 펩티드, 비-펩티드, 펩티드모방체 (peptidomimetica), 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 그의 기능적 조각, 또는 면역접합체 (융합 단백질) 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 인테그린 저해제는 αv 인테그린의 수용체 (예를 들어 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 서브클래스) 를 지향한다. 바람직한 인테그린 저해제는 αv 길항물질, 및 특히 αvβ3 길항물질이다. 본 발명에 따른 바람직한 αv 길항물질은 RGD 펩티드, 펩티드모방 (비-펩티드) 길항물질 및 항-인테그린 수용체 항체 예컨대 αv 수용체를 차단하는 항체이다.
예시적, 비-면역학적 αvβ3 길항물질은 US 5,753,230 및 US 5,766,591 의 설명에 기재되어 있다. 바람직한 길항물질은 선형 및 환형 RGD-함유 펩티드이다. 환형 펩티드는, 원칙적으로, 더욱 안정하고, 증강된 혈청 반감기를 유발한다. 본 발명의 가장 바람직한 인테그린 길항물질은, 그러나, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, 실렌지타이드®, Merck KGaA, Germany; EP 0770 622) 로서, 이는 인테그린 수용체 αvβ3, αvβ1, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3 을 차단하는데 효과적이고, 바람직하게는 특히 인테그린 수용체 αvβ3 및/또는 αvβ5 에 대하여 효과적이다. 당업자에게 명백하듯이, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 은 또한 본 발명의 의미에서 그의 생리학적으로 기능적인 유도체, 생리학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 형태로 적용될 수 있다. 이는 바람직하게는 본 발명의 의미에서 사용되는 모든 다른 화합물 또는 활성 성분에도 동일하게 적용된다.
본원에서 용어 "항체" 또는 "면역글로불린" 은 바람직하게는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로는 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 둘 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어 이중특이적 항체), 및 항체 조각을, 그것이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 포괄한다. 상기 용어는 일반적으로 함께 연결되어 있는 상이한 결합 특이성의 둘 이상의 항체 또는 그의 조각으로 구성된 이종항체를 포함한다.
그들의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 무손상 항체는 상이한 "항체 (면역글로불린) 클래스" 에 배정될 수 있다. 무손상 항체에는 5 가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 이 존재하고, 이들 중 여럿이 나아가 "서브클래스" (동형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2 분류될 수 있다. 항체의 상이한 클래스에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ 로 호칭된다. 본 발명에 따라 바람직한 항체의 주요 클래스는 IgG, 더욱 상세하게는 IgG1 및 IgG2 이다.
항체는 통상적으로 2 개의 동일한 경 (L) 쇄 및 2 개의 동일한 중 (H) 쇄로 구성되는 분자량이 약 150,000 인 당단백질이다. 각각의 경쇄는 중쇄에 하나의 공유적 디설파이드 결합에 의해 연결되지만, 디설파이드 연결의 개수는 상이한 면역글로불린 동형의 중쇄 간에 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 일정한 간격의 쇄내 디설파이드 가교를 갖는다. 각각의 중쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인 (VH) 에 뒤이어 다수의 불변 도메인을 갖는다. 가변 영역은, 항원 결합 자리를 함유하고 항체의 특이성을 책임지는, 과가변 영역 또는 "CDR" 영역, 및, 항체의 친화도 / 결합활성에 대해 중요한, "FR" 영역을 포함한다. 과가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" 으로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 잔기 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3)); 및/또는 "과가변 루프" 로부터의 잔기 (예를 들어 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 잔기 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)) 를 포함한다. "FR" 잔기 (골격 영역) 는 본원에서 정의된 과가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 각각의 경쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인 (VL) 을 갖고, 다른쪽 말단에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫번째 불변 도메인과 나란히 있고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 나란히 있다. 특정 아미노산 잔기가 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이에 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄" 는 그것의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 (k) 및 람다 (l) 로 호칭되는, 2 가지 명백히 구별되는 유형 중 하나에 배정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "모노클로날 항체" 는 바람직하게는 실질적 동종 항체의 집단으로부터 수득되는 항체를 언급하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생적 돌연변이를 제외하고는 동일하다.
모노클로날 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 자리를 지향한다. 게다가, 상이한 결정인자 (에피토프) 를 지향하는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자를 지향한다. 그의 특이성에 더하여, 모노클로날 항체는 다른 항체로 오염되지 않게 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 모노클로날 항체의 제조 방법은 Kohler 및 Milstein (1975, Nature 256, 495) 에 의해 및 "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of 설치류 and Human Hybridomas" (1985, Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) 에 기재된 하이브리도마 방법을 포함하고, 또는 공지된 재조합 DNA 방법 (참조, 예를 들어, US 4,816,567) 에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 파지 항체 라이브러리로부터, 예를 들어 Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991) 에 기재된 기술을 사용하여 단리될 수 있다.
용어 "키메라 항체" 는 바람직하게는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종에서 유래하거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이지만, 상기 사슬의 나머지는 또다른 종에서 유래하거나 또다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 항체, 뿐만 아니라, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 그러한 항체의 조각을 의미한다 (예: US 4,816,567; Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1984)). 키메라 및 인간화 항체의 제조 방법이 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라 항체의 제조 방법은 Boss (Celltech) 및 Cabilly (Genentech) 에 의한 특허 (US 4,816,397; US 4,816,567) 에 기재된 것들을 포함한다.
"인간화 항체" 는 바람직하게는 비-인간 면역글로불린에서 유래하는 최소 서열을 함유하는 비-인간 (예, 설치류) 키메라 항체의 형태이다. 대부분, 인간화 항체는 수용자의 과가변 영역 (CDR) 으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체) 예컨대 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간 영장류의 과가변 영역으로부터의 잔기로 대체되어 있는 인간 면역글로불린 (수용자 항체) 이다. 일부의 경우, 인간 면역글로불린의 골격 역역 (FR) 잔기가 상응하는 비-인간 잔기로 대체되어 있다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 수식을 만들어서 항체 성능을 추가로 개량한다. 일반적으로, 인간화 항체는, 모든 또는 실질적으로 모든 과가변 루프가 비-인간 면역글로불린의 그것에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 이 인간 면역글로불린 서열의 그것인, 하나 이상의, 전형적으로 둘의, 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이다. 인간화 항체는 임의로 또한, 전형적으로 인간 면역글로불린의, 면역글로불린 불변 영역 (Fc) 의 적어도 일부를 포함할 것이다. 인간화 항체의 제조 방법은, 예를 들어, Winter (US 5,225,539) 및 Boss (Celltech, US 4,816,397) 에 의해 기재되어 있다.
"항체 조각" 은 바람직하게는 무손상 항체의 일부를 포함하며, 바람직하게는 그의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 조각의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 Fc 조각, 다이아바디 (diabody), 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자; 및 항체 조각(들)로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. "무손상" 항체는 항원-결합 가변 영역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3 을 포함한다. 바람직하게는, 무손상 항체는 하나 이상의 효과기 기능을 갖는다. 항체의 파파인 소화는, 각각 단일 항원-결합 자리 및 CL 및 CH1 영역을 포함하는, "Fab" 조각으로 호칭되는, 2 개의 동일한 항원-결합 조각, 및 이름이 신속한 결정화 능력을 반영하는 잔류 "Fc" 조각을 생성한다. 항체의 "Fc" 영역은, 원칙적으로, IgG1 또는 IgG2 항체 주요 클래스의 CH2, CH3 및 힌지 영역을 포함한다. 힌지 영역은 CH1 영역과 CH2-CH3 영역을 결합시키는 약 15 개 아미노산 잔기의 군이다. 펩신 처리는 2 개의 항원-결합 자리를 갖고 여전히 항원을 가교결합할 수 있는 "F(ab')2" 조각을 산출한다. "Fv" 는 완전한 항원-인지 및 항원-결합 자리를 함유하는 최소 항체 조각이다. 이 영역은 치밀, 비공유적 연합된, 1 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 이러한 입체배치에서 각각의 가변 도메인의 3 개의 과가변 영역 (CDR) 이 상호작용하여 VH - VL 이량체의 표면 상의 항원-결합 자리를 규정한다. 집합적으로, 6 개의 과가변 영역이 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 과가변 영역을 오직 3 개를 포함하는 Fv 의 절반) 도 항원을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지며, 그러나 전체 결합 자리보다는 낮은 친화도로 결합한다. Fab 조각은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫번째 불변 도메인 (CH1) 을 함유한다. "Fab" 조각은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇몇 잔기의 첨가에 의해 Fab 조각과 다르다. F(ab')2 항체 조각은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 조각의 쌍으로 생성되었다. 항체 조각의 다른 화학적 커플링이 또한 알려져 있다 (참조, 예를 들어 Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566). "단일-사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 조각은 바람직하게는 V, 및 V, 항체의 도메인을 포함하지만, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬 내에 존재한다. 바람직하게는, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 이는 scFv 가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. 단일 사슬 FV 항체는, 예를 들어, Pluckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO93/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston et al. (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879) 또는 Skerra 및 Plueckthun (1988, Science 240, 1038) 로부터 알려졌다.
"이중특이적 항체" 는 바람직하게는 2 개의 상이한 특이적 항원 결합를 갖는 단일, 2가 항체 (또는 그의 면역치료적 유효 조각) 이다. 예를 들어 제 1 항원 결합 자리는 혈관형성 수용체 (예를 들어 인테그린 또는 VEGF 수용체) 를 지향하지만, 제 2 항원 결합 자리는 ErbB 수용체 (예를 들어 EGFR 또는 Her 2) 를 지향한다. 이중특이적 항체는 화학적 기술에 의해 (참조, 예를 들어, Kranz et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807), "폴리도마" 기술에 의해 (참조, US 4,474,893) 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있으며, 이들은 모두 그 자체로 공지되어 있다. 추가의 방법이 WO 91/00360, WO 92/05793 및 WO 96/04305 에 기재되어 있다. 이중특이적 항체는 또한 단일 사슬 항체로부터 제조될 수 있다 (참조, 예를 들어, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038). 이들은 단일 폴리펩티드 사슬로서 생성된 항체 가변 영역의 유사체이다. 이중특이적 결합제를 형성하기 위해, 단일 사슬 항체는 화학적으로 또는 당업계에 공지된 유전자 조작 방법에 의해 함께 커플링될 수 있다. 류신 지퍼 서열을 사용하여 본 발명에 따른 이중특이적 항체를 생성하는 것이 또한 가능하다. 이용되는 서열은 전사 인자 Fos 및 Jun 의 류신 지퍼 영역에서 유래한다 (Landschulz et al., 1988, Science 240,1759; 검토를 위해, Maniatis and Abel, 1989, Nature 341, 24 참조). 류신 지퍼는 류신이 전형적으로 매 7 번째 잔기마다 발생하는 약 20-40 잔기 길이의 특이적 아미노산 서열이다. 그러한 지퍼 서열은 양친매성 α-나선을 형성하며, 류신 잔기는 이량체 형성을 위한 소수성 측면에 배열되어 있다. Fos 및 Jun 단백질의 류신 지퍼에 상응하는 펩티드는 이종이량체를 우선적으로 형성한다 (O'Shea et al., 1989, Science 245, 646). 지퍼 함유 이중특이적 항체 및 그의 제조 방법이 또한 WO 92/10209 및 WO 93/11162 에 공개되어 있다. 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 단일 특이성을 갖는 항체에 대하여 위에서 논의된 VEGF 수용체 및 αvβ3 수용체를 지향하는 항체이다.
"이종항체" 는 바람직하게는 각각 상이한 결합 특이성을 갖는, 함께 연결되어 있는 둘 이상의 항체 또는 항체-결합 조각이다. 이종항체는 둘 이상의 항체 또는 항체 조각을 함께 접합시켜 제조될 수 있다. 바람직한 이종항체는 교차결합된 Fab/Fab' 조각이다. 다양한 커플링 또는 교차결합제를 사용하여 항체를 접합시킬 수 있다. 예는 단백질 A, 카르보이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA) 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (참조, 예를 들어, Karpovsky et al. (1984) J. EXP. Med. 160,1686; Liu et a. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648) 이다. 다른 방법은 Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan et a. (1985) Science 30 Method:81 또는 Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139, 2367 에 기재된 것들을 포함한다. 또다른 방법은 3 개의 Fab' 조각을 커플링하기 위한 o-페닐렌디말레이미드 (oPDM) 를 사용한다 (WO 91/03493). 다중특이적 항체가 본 발명의 의미에서 또한 적합하고, 예를 들어 WO 94/13804 및 WO 98/50431 의 기술에 따라 제조될 수 있다.
용어 "융합 단백질" 은 바람직하게는 임의로 링커 분자에 의해 함께 융합되어 있는 상이한 특이성을 갖는 하나 이상의 단백질 또는 펩티드 또는 그의 조각으로 이루어지는 천연 또는 합성 분자를 언급한다. 특이적 구현예로서 상기 용어는, 하나 이상의 단백질 또는 펩티드가 면역글로불린 또는 항체 각각, 또는 그의 부분인 융합 구조물을 포함한다 ("면역접합체").
용어 "면역접합체" 는 바람직하게는, 공유적 연결에 의해 비-면역적 유효 분자에 융합되어 있는, 항체 또는 면역글로불린 각각, 또는 그의 면역적 유효 조각을 언급한다. 바람직하게는 이러한 융합 파트너는 펩티드 또는 단백질로서, 글리코실화될 수 있다. 상기 비-항체 분자는 항체의 불변 중쇄의 C-말단에 또는 가변 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단에 연결될 수 있다. 융합 파트너는, 원칙적으로, 3 - 15 아미노산 잔기 함유 펩티드인, 링커 분자를 통해 연결될 수 있다. 본 발명에 따른 면역접합체는 면역글로불린 또는 그의 면역치료적 유효 조각으로 이루어지며, 이는 수용체 티로신 키나제, 바람직하게는 ErbB (ErbB1/ErbB2) 수용체 및 인테그린 길항성 펩티드, 또는 혈관형성 수용체, 바람직하게는 인테그린 또는 VEGF 수용체 및 TNFα 또는 TNFα 및 IFNγ 로 본질적으로 이루어지는 융합 단백질 또는 또다른 적합한 사이토카인을 지향하며, 이의 N-말단은 상기 면역글로불린, 바람직하게는 그의 Fc 부분의 C-말단에 연결되어 있다. 상기 용어는 또한 이중- 또는 다중-특이적 면역글로불린 (항체) 또는 그의 조각을 포함하는 상응하는 융합 구조물을 포함한다.
용어 "기능적 무손상 유도체" 는 본 발명의 이해에 따라 바람직하게는, 원래의 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 면역접합체, 등과 비교할 때 주로 동일한 생물학적 및 / 또는 치료적 기능을 갖는, 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 면역접합체 등의 조각 또는 일부, 수식체, 변이체, 상동체 또는 탈-면역화 형태 (면역 반응을 책임지는, 에피토프가 제거되어 있는, 수정) 를 의미한다. 그러나, 상기 용어는, 감소된 또는 증강된 효능을 유발하는, 그러한 유도체를 또한 포함한다.
용어 "사이토카인" 은 바람직하게는 세포간 매개체로서 또다른 세포에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반 용어이다. 그러한 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적 폴리펩티드 호르몬이다. 사이토카인에 포함되는 것은 성장 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴랙신; 프로릴랙신; 당단백질 호르몬 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반성 락토겐; 마우스 성선자극호르몬-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 예컨대 NGFβ; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGF) 예컨대 TGFα 및 TGFβ 에리트로포이에틴 (EPO); 인터페론 예컨대 IFNα, IFNβ 및 IFNγ; 콜로니 자극 인자 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 및 TNFα 또는 TNFβ 이다. 본 발명에 따라 바람직한 사이토카인은 인터페론 및 TNFα 이다.
본원에서 사용되는 용어 "세포독성 물질" 은 바람직하게는 세포의 기능을 저해 또는 방지하고/거나 세포의 파괴를 야기하는 물질을 언급한다. 상기 용어는 바람직하게는 방사성 동위원소, 화학치료제, 및 독소 예컨대 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 그의 조각을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 사이토카인 패밀리의 일원, 바람직하게는 IFNγ 뿐만 아니라 세포독성 활성을 또한 갖는 항-신생 물질을 포함할 수 있다.
용어 "화학치료제 (chemotherapeutic agent)", "화학치료제 (chemotherapeutical agent)" 또는 "항-신생 물질" 은 본 발명의 이해에 따라 바람직하게는 위에서 구체화된 "세포독성 물질" 의 클래스의 일원으로서 여겨지고, 예를 들어 세포증식억제 또는 세포독성 효과에 의해, 종양 세포에 직접적으로 (생물학적 반응 수식과 같은 메카니즘을 통해 간접적으로는 아님) 항-신생 효과를 발휘하는, 즉 신생 세포의 발달, 성숙, 또는 확산을 방지하는 화학적 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 화학치료제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학적 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등이 의미 있게 배제되지는 않는다. 다수의 항-신생 물질이 상업적 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에서 이용가능하며, 이는 임의로 다른 물질 예컨대 EGF 수용체 길항물질과 함께, 위에 언급된 TNFα 및 항-혈관형성제를 이용하는 조합 요법에 의하는 종양 / 신생물 의 치료를 위한 본 발명에 포함될 수 있다. 화학치료제가 임의로 위에 언급된 약물 조합과 함께 투여될 수 있음에 주목해야 한다. 화학치료제 또는 물질의 예는 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 하는 기타 화합물 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사물질, 예를 들어, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항물질; 유사분열 저해제, 예를 들어, 빈카 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생물질 및 캄프토테신 유도체를 포함한다. 바람직한 화학치료제 또는 화학요법은 아미포스틴 (에티올), 시스플라틴 및/또는 기타 백금 화합물, 바람직하게는 예를 들어 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르누스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 독소루비신 리포 (독실), 겜시타빈 (겜자르), 다우노루비신, 다우노루비신 리포 (다우녹솜), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테레), 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄프토테신 (SN38), 다카르바진, 플록수리딘, 플루다라빈, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 류프롤리드, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실 및 그들의 조합을 포함한다.
용어 "면역독성" 은 바람직하게는 면역분자, 예를 들어 항체 또는 그의 기능적 등가물과 독성 부분, 예를 들어 위에서 정의된 세포독성 기능을 조합하는 물질을 언급한다.
암 공동치료제 및 바람직하게는 화학치료제, 세포독성 물질, 면역조정제 및/또는 면역독성제의 추가의 예는 바람직하게는, 바람직하게는 HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 표적에 대항하는 항체로서, 바람직하게는 헤르셉틴, 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 세툭시맙 (Erbitux®), 파니투무맙 및/또는 니모투주맙으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 헤르셉틴, 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 세툭시맙 (Erbitux®) 및 파니투무맙으로부터 선택되는 항체; 및 바람직하게는 하나 이상의 상기 표적에 대항하는 소형 분자 또는 NCE 로서, 바람직하게는 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®), ZD6474 (ZACTIMA®), 게피티닙 및 에를로티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®) 및 ZD6474 (ZACTIMA™) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나 게피티닙 및 에를로티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 소형 분자 또는 NCE 를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 암 공동치료제, 바람직하게는 비제한적으로 예를 들어 화학치료제, 세포독성 물질, 면역조정제 및/또는 면역독성제는, 하기 군 중 하나 이상으로부터 선택된다:
a) 알킬화제,
b) 항생물질,
c) 항대사물질,
d) 생물학적제제 및 면역조정인자,
e) 호르몬 조정제, 예를 들어 호르몬 및 그의 길항물질,
f) 머스타드 가스 유도체,
g) 알칼로이드,
h) 파골세포 활성 조정제, 및/또는
i) 단백질 키나제 저해제.
본 발명의 더욱 바람직한 양상에서, 암 공동치료제, 바람직하게는 비제한적으로 예를 들어 화학치료제, 세포증식억제제, 세포독성 물질, 면역조정제 및/또는 면역독성제는 하기 군 중 하나 이상으로부터 선택된다:
a) 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴 (BCNU), 니무스틴 (ACNU), 로무스틴 (CCNU), 이포스파미드, 테모졸로미드 및 알트레타민으로부터 선택되는, 알킬화제
b) 레오마이신, 독소루비신, 아드리아마이신, 이다루비신, 에피루비신 및 플리카마이신으로부터 선택되는, 항생물질,
c) 술폰아미드, 엽산 길항물질, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 류코보린과 5-FU, 5-FU 와 칼슘 폴리네이트, 및 류코보린, 카페시타빈, 메르캅토퓨린, 클라드리빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 티오구아닌, 캄프토테신 유도체 (토포테칸, 이리노테칸) 로부터 선택되는, 항대사물질,
d) 인터페론 a2A, 인터류킨 2 및 레바미솔로부터 선택되는, 생물학적제제 및 면역조정인자,
e) 호르몬 조정제, 예를 들어 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트, 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (예를 들어 Arimidex), 레트로졸 (예를 들어 Femara), 엑세메스탄 (예를 들어 Aromasin), 보로졸 (예를 들어 Rivizor), 포르메스탄 (예를 들어 Lentaron) 및 파드로졸 (예를 들어 Afema), GnRH 아날로가 류프로렐린 (예를 들어 Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (예를 들어 Zoladex®) 및 부세렐린 (예를 들어 Profact®), 및/또는 호르몬 및 그의 길항물질, 예컨대 플루타미드, 고세렐린, 미토탄 및 타목시펜,
f) 멜팔란, 카르무스틴 및 질소 머스타드로부터 선택되는, 머스타드 가스 유도체,
g) 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈으로부터 선택되는, 알칼로이드,
h) 비스포스포네이트 에티드로네이트 (예를 들어 Didronel), 클로드로네이트 (예를 들어 Bonefos, Loron), 틸루드로네이트 (예를 들어 Skelid), 파미드로네이트 (예를 들어 APD, Aredia), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트 (예를 들어 Fosamax), 이반드로네이트 (예를 들어 Boniva), 리세드로네이트 (예를 들어 Actonel) 및 졸레드로네이트 (예를 들어 Zometa, Aclasta), 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙 (예를 들어 Prolia®) 로부터 선택되는, 파골세포 활성 조정제.
본 발명에 따라 사용하기 위한 암 화학치료제는 바람직하게는, 알킬화 화학치료제, 세포독성 항생물질, 항대사물질, 세포증식억제 알칼로이드, 세포증식억제 효소, VEGF/VEGFR 저해제, PARP 저해제, 및 EGF/EGFR 저해제로부터 선택되는, 하나 이상의, 둘 이상의, 셋 이상의 또는 넷 이상의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이와 관련하여 알킬화 화학치료제는 바람직하게는 하기를 포함한다:
N-Lost-유도체, 더욱 바람직하게는 N-Lost 유도체 부술판 및 클로람부실로부터 선택됨;
니트로소 요소 유도체, 더욱 바람직하게는 니트로소 요소 유도체 니무스틴, 카르무스틴 및 로무스틴으로부터 선택됨;
옥사자포스포린, 더욱 바람직하게는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로부터 선택됨;
플라틴 유도체, 더욱 바람직하게는 플라틴 유도체 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로부터 선택됨;
테트라진, 더욱 바람직하게는 테트라진 다카르바신 및 테모졸로미드로부터 선택됨;
아지리딘, 더욱 바람직하게는 티오테파, 및
기타, 바람직하게는 암사크린, 에스트라무스틴포스페이트 프로카르바진 및 트레오술판으로부터 선택됨;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
이와 관련하여 세포독성 항생물질은 바람직하게는 하기를 포함한다:
안트라사이클린, 더욱 바람직하게는 안트라사이클린 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신으로부터 선택됨;
안트라센디온, 더욱 바람직하게는 미톡산트론, 및
기타, 바람직하게는 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로부터 선택됨;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
이와 관련하여 항대사물질은 바람직하게는 하기를 포함한다:
엽산길항물질, 더욱 바람직하게는 엽산길항물질 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드로부터 선택됨;
퓨린 길항물질, 더욱 바람직하게는 퓨린 길항물질 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트 및 2-클로르데옥시아데노신으로부터 선택됨;
피리미딘 길항물질, 더욱 바람직하게는 피리미딘 길항물질 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드 및 디플루오로데속시시티딘으로부터 선택됨; 및
리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 (RNR 저해제), 더욱 바람직하게는 히드록시우레아;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
이와 관련하여 세포증식억제 알칼로이드는 바람직하게는 하기를 포함한다:
포도필로톡신유도체, 더욱 바람직하게는 포도필로톡신유도체 에토포시드 및 테니포시드로부터 선택됨;
빈카 알칼로이드, 더욱 바람직하게는 빈카 알칼로이드 빈플루닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및/또는 비노렐빈으로부터 선택됨, 더욱더 바람직하게는 빈카 알칼로이드 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로부터 선택됨;
탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바진탁셀 및/또는 아브락산으로부터 선택됨, 더욱더 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택됨; 및
캄프토테신 유도체, 더욱 바람직하게는 캄프토테신 유도체 이리노테칸 및 토포테칸으로부터 선택됨;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
바람직하게는, 본원에서 사용되는 용어 탁산은 바람직하게는 단백질-결합된 도세탁셀 및/또는 단백질-결합된 파클리탁셀을 또한 포함하고, 특히 바람직하게는 아브락산을 또한 포함한다.
이와 관련하여 세포증식억제 효소는 바람직하게는 하기를 포함한다:
L-아스파라기나제;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
이와 관련하여 EGF/EGFR 저해제는 바람직하게는 하기를 포함하다:
항-EGFR 생물학적제제, 더욱 바람직하게는 항-EGFR 생물학적제제 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터 선택됨; 및
항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물, 더욱 바람직하게는 항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로부터 선택됨;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
상기 및/또는 하기 암 공동치료제에 대한 투여 및 바람직하게는 표준 투여 일정이 당업계에 공지되어 있다.
용어 "암" 및 "종양" 은 바람직하게는 조절되지 않는 세포 성장이 전형적인 특징인 포유류 특히 인간에서의 생리적 상태를 언급 또는 기술한다. 이와 관련하여 암은 바람직하게는 고체 암, 바람직하게는 예를 들어 그의 전이, 고체 암의 뼈 전이, 골수종, 예컨대 다발성 골수종, 및 그의 골병변으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 암 또는 종양은 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부, 및 간의 암 또는 종양으로부터 선택된다. 더욱 구체적으로는 종양은 선종, 혈관육종, 성상세포종, 상피 암종, 배세포종, 교모세포종, 신경교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간아세포종, 백혈병, 림프종, 수아세포종, 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 망막아종, 횡문근육종, 육종 및 기형종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상세히, 종양/암은 말단 흑자성 흑색종, 광선 각화증, 선암종, 선낭암종, 선종, 선육종, 선 편평상피 암종, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저세포 암종, 기관지샘 암종, 모세혈관, 유암종, 암종, 암육종, 해면, 담관-암종, 콘도육종, 맥락망막 유두종/암종, 투명세포 암종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 이상증식, 자궁내막간질성육종, 자궁내막모양 선암종, 상의, 유상피, 유잉 육종, 섬유층판, 국소 결정성 과증식, 가스트린종, 생식세포 종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포 암종, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평세포 신생물, 침습성 편평세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성검정사마귀 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 뇌막, 중피, 전이성 암종, 점막표피모양 암종, 신경아세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 귀리 세포 암종, 희돌기교세포, 골육종, 췌장 폴리펩티드, 유두종 장액성 선암종, 송과 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 폐 아세포종, 신세포 암종, 망막아종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포 암종, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평 암종, 편평세포 암종, 중피하, 표재 확장성 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀 암종, 비포마, 고분화 암종, 및 빌름스 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 종양/암은 뇌내 암, 두경부 암, 직장 암, 성상세포종, 바람직하게는 성상세포종 등급 II, III 또는 IV, 교모세포종, 바람직하게는 다형 교모세포종 (GBM), 소세포 폐암 (SCLC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립적 전립선 암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선 암 (ADPCa) 및 유방암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, 종양/암은 성상세포종, 바람직하게는 성상세포종 등급 II, III 또는 IV, 교모세포종, 바람직하게는 다형 교모세포종, 소세포 폐암 (SCLC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립적 전립선 암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선 암 (ADPCa) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또한 더욱 바람직하게는, 종양/암은 소세포 폐암 (SCLC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립적 전립선 암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선 암 (ADPCa) 및 유방암의 전이, 바람직하게는 뇌 전이로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 고체 암은 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부, 및/또는 간의 암을 포함한다.
본 발명에 따라 치료되는 바람직한 뼈 전이는 바람직하게는 고체 암의 뼈 전이, 더욱 바람직하게는 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부, 및/또는 간의 고체 암의 뼈 전이를 포함한다.
본 발명에 따라 치료되는 더욱 바람직한 뼈 전이는 바람직하게는 유방, 폐, 두경부, 결장 및/또는 전립선의 암의 뼈 전이를 포함한다.
본 발명에 따라 치료되는 더욱 바람직한 뼈 전이는 바람직하게는 또한 골병변, 바람직하게는 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 골용해성 골병변, 더욱더 바람직하게는 골수종, 악성 골수종 및/또는 다발성 골수종의 골병변, 특히 골수종, 악성 골수종 및/또는 다발성 골수종의 골용해성 골병변을 포함한다.
본 발명의 "약학적 조성물" 은 본 발명의 조합 요법과 연관되는 부작용을 감소 또는 회피하는 물질 ("보조 요법"), 비제한적 예로서, 예를 들어 항암 약물의 독성 효과를 감소시키는 물질, 예를 들어, 뼈 재흡수 저해제, 심장보호제를 포함할 수 있다. 상기 보조제는 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 연관되는 구역 및 구토의 발생을 방지 또는 감소시키거나, 골수억제성 항암 약물의 투여와 연관되는 감염의 발생을 감소시킨다. 보조제는 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 면역치료제는 보조제 예컨대 BCG 및 면역계 자극물질과 함께 투여될 수 있다. 게다가, 조성물은 세포독성 효과가 있는 방사성 표지 동위원소를 함유하는 면역치료제 또는 화학치료제, 또는 기타 세포독성 물질, 예컨대 세포독성 펩티드 (예를 들어 사이토카인) 또는 세포독성 약물 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 키트" 는 바람직하게는 패키지 및, 원칙적으로, 본원에 기재된 암 또는 종양을 치료하는, 특히 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이를 치료하는 방법에 있어서 시약 사용에 대한 지침을 언급한다. 본 발명의 키트 중 시약은 전형적으로, 예를 들어 본원에 기재된, 치료적 조성물로서 제형화되고, 그러므로 키트로 유통하기에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 그러한 형태는 본 발명에 따라 사용하기 위한 특이적 화합물 또는 물질을 제공하는 액체, 용액, 분말, 정제, 현탁액 등 제형을 포함할 수 있다. 제형, 화합물 또는 물질은 본 발명의 방법에 따라 별도로 투여하기에 적합한 별도의 용기로 제공될 수 있거나, 또는 대안적으로 패키지 중 단일 용기 내에 조성물로 조합되어 제공될 수 있다. 패키지는 본원에 기재된 치료 방법에 따른 시약의 1 회 이상의 투여에 충분한 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 패키지에 함유된 물질의 "사용 지침" 을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 및 그의 문법적 변형은, 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 언급하는 경우, 호환되게 사용되고, 그 물질이 바람직하지 않은 생리적 효과 예컨대 구역, 현기증, 급성위연동이상항진 등을 야기하지 않고 포유류에게 투여될 수 있음을 나타낸다. 그 안에 용해 또는 분산되어 있는 활성 성분을 함유하는 약리학적 조성물의 제조는 당업계에서 잘 이해되고 있고 제형에 기초하여 제한될 필요가 없다. 전형적으로, 그러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로서 제조되나, 사용 전 액체 중, 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 활성 성분은 활성 성분과 혼화성인 약학적으로 허용가능한 부형제와 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 그들의 조합이다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 유효성을 증강시키는 소량의 보조 물질 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충물질 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 치료적 조성물은 그안에 성분의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 예컨대 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성되는 산 부가 염 (폴리펩티드의 자유 아미노 기로 형성됨) 을 포함한다. 자유 카르복실기로 형성되는 염은 무기 염기 예컨대, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물, 및 유기 염기 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등에서 유래할 수 있다. 환형 폴리펩티드 αv 길항물질의 제조에 사용되는 경우 특히 바람직한 것은 HCl 염이다. 생리학적으로 용인가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물 이외의 물질을 함유하지 않거나, 완충제 예컨대 생리적 pH 값의 인산나트륨, 생리식염수 또는 둘다, 예컨대 인산-완충 식염수를 함유하는 멸균 수용액이다. 또한, 수성 담체는 하나 초과의 완충염, 뿐만 아니라 염 예컨대 염화 나트륨 및 칼륨, 덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 물에 더하여 및 물을 제외하고 액체 상을 또한 함유할 수 있다. 그러한 부가적 액체 상의 예는 글리세린, 식물유 예컨대 면실유, 및 수-유 에멀전이다.
전형적으로, 예를 들어 항체 또는 항체 조각 또는 항체 접합체 형태의, 면역치료제의 치료적 유효량은 생리학적으로 용인가능한 조성물로 투여되는 경우 혈장 농도 약 0.01 마이크로그램(㎍)/밀리리터(㎖) ~ 약 100 ㎍/㎖, 바람직하게는 약 1 ㎍/㎖ ~ 약 5 ㎍/㎖, 통상적으로 약 5 ㎍/㎖ 를 달성하기에 충분한 양이다. 다르게 말하면 투여량은 1 일 또는 수일 동안 매일 하나 이상의 투여물 투여로, 약 0.1 ㎎/㎏ ~ 약 300 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.2 ㎎/㎏ ~ 약 200 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏ ~ 약 20 ㎎/㎏ 으로 다양할 수 있다. 면역치료제가 모노클로날 항체의 조각 또는 접합체의 형태인 경우, 양은 전체 항체의 질량에 대한 조각 / 접합체 의 질량을 기준으로 용이하게 조정될 수 있다. 바람직한 혈장 몰 농도는 약 2 마이크로몰 (μM) ~ 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는, 약 100 μM ~ 1 mM 항체 길항물질이다. 비-면역치료적 펩티드 또는 단백질 폴리펩티드 (예를 들어 IFN-alpha), 또는 기타 유사 크기의 소형 분자인 본 발명에 따른 물질의 치료적 유효량은, 전형적으로 생리학적으로 용인가능한 조성물로 투여되는 경우 혈장 농도 약 0.1 마이크로그램(㎍)/밀리리터 (㎖) ~ 약 200 ㎍/㎖, 바람직하게는 약 1 ㎍/㎖ ~ 약 150 ㎍/㎖ 를 달성하기에 충분한 폴리펩티드의 양이다. 질량이 약 500 그램/몰 인 폴리펩티드를 기준으로, 바람직한 혈장 몰농도는 약 2 마이크로몰 (μM) ~ 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM ~ 1 mM 폴리펩티드 길항물질이다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학적 길항물질 또는 (화학적) 화학치료제인 (면역치료제 또는 비-면역치료적 펩티드/단백질이 아님) 활성제의 전형적인 투여량은 하루에 체중 1 킬로그램 당 10 ㎎ ~ 1000 ㎎, 바람직하게는 약 20 ~ 200 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ~ 100 ㎎ 이다. 본 발명에 따른 화학적 길항물질 또는 (화학적) 화학치료제인 (면역치료제 또는 비-면역치료적 펩티드/단백질이 아님) 활성제의 바람직한 투여량은 하루에 환자 1 명 당 0.5 ㎎ ~ 3000 ㎎, 더욱 바람직하게는 하루에 환자 1 명 당 10 ~ 2500 ㎎, 특히 하루에 환자 1 명 당 50 ~ 1000 ㎎, 또는, 체중 1 킬로그램 당, 바람직하게는 약 0.1 ~ 100 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 1 ㎎ ~ 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 투여 단위 1 개 당 더욱 바람직하게는 하루에, 또는, 체표면의 1 평방미터 당, 바람직하게는 0.5 ㎎ ~ 2000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 5 ~ 1500 ㎎/㎡, 특히 50 ~ 1000 ㎎/㎡, 바람직하게는 투여 단위 1 개 당 더욱 바람직하게는 하루에이다.
용어 "치료적 유효" 또는 "치료적 유효량" 은 포유류에서 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 언급한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 저해 (즉, 감속 어느 정도, 바람직하게는 중단) 하고/거나; 종양 전이를 저해 (즉, 감속 어느 정도, 바람직하게는 중단) 하고/거나; 종양 성장을, 어느 정도, 저해하고/거나; 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 사멸할 수 있는 정도로, 그것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효능은, 예를 들어, 전체 생존률 (OS) 또는 무진행 생존 (PFS) 에 의해, 무진행 시간 (time to disease progression: TTP) 을 평가하고/거나 반응 속도 (RR) 를 결정함으로써, 측정될 수 있다. 대안적으로 바람직하게는, 효능은, 예를 들어, 무진행 시간 (TTP) 을 평가하고/거나 반응 속도 (RR) 를 결정함으로써, 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "생리학적으로 기능적인 유도체" 는 바람직하게는, 포유류에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 언급한다. 그러한 유도체는 과도한 실험 없이, 그리고, 생리학적으로 기능적인 유도체를 설명하는 정도로 본원에 참조로 포함된 Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice 의 설명을 참조하여 당업자에게 명백하다.
본원에서 사용되는, 용어 "용매화물" 은 바람직하게는 용질 (본 발명에서, 상기 펩티드 (및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염) 및/또는 암 공동치료제 (또는 그의 염 또는 생리학적으로 기능적인 유도체)) 및 용매에 의해 형성되는 가변적 화학량론의 복합체를 언급한다. 본 발명의 목적에서 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 것이다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 사용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 용매의 예는, 물, 에탄올 및 아세트산을 제한 없이 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 용매의 바람직한 예는 물 및/또는 에탄올이다. 가장 바람직하게는 사용되는 용매는 물이다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조가 당업계에 공지되어 있다. 화합물 자체가 염이 아닌 경우, 그것은 약학적으로 허용가능한 산 또는 약학적으로 허용가능한 염기의 부가에 의해 염으로 용이하게 전달될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 및 염기는 당업계에, 예를 들어 본원에 언급된 문헌에 공지되어 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물, 바람직하게는 예를 들어 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 및/또는 본원에 정의된 하나 이상의 암 공동치료제는 일반적으로 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된 형태 및 방법 또는 방식으로 환자에게 투여될 수 있다.
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 펩티드는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염산염으로서 적용되고, 특히 바람직하게는 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 그 자체인 내 (또는 내부) 염으로서 적용된다.
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 펩티드에 관하여, 다음과 같은 종류의 이름 쓰기가 동일하게 여겨진다:
시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) =
시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) =
시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) =
시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) =
cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV).
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 펩티드는 또한, 상기 화합물의 INN (International Non-propriety Name) 인, 실렌지타이드로도 언급된다.
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 펩티드는 또한 동일한 출원인의 EP 0 770 622 A, US 6,001,961, WO 00/15244 및 PCT/US07/01446 에 기재되어 있고, 이들의 공개는 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.
최근의 결과는, 다양한 암 세포에서 통상적으로 발현되는, 인테그린, 특히 αvβ3 및/또는 αvβ5 를 저해하는 것이 그렇지 않으면 화학- 또는 방사능저항성인 암 세포의 화학치료제 및/또는 이온화 방사선에 대한 저항성을 상당히 감소시킬 수 있고/거나 화학치료제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 증가된 감도를 유도할 수 있음을 보여준다.
따라서, 특이적 인테그린 리간드, 특히 본 발명에 따른 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 특이적인 인테그린 리간드, 특히 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 성공적으로 적용되어 다양한 암 공동치료제의 효능을 개선할 수 있다.
예를 들어, 제 I 상 임상 연구는 다양한 뇌 종양 (NABT 9911) 에 대한 투여량 증가 연구에서 실렌지타이드 처리를 사용했다. 이러한 연구에서 일부 GBM 환자에게서, 반응의 징후가 나타났다. 실렌지타이드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 는, 현재 사용되는 대부분의 암 치료제와 현저히 대조적으로 매우 무해한 부작용 프로파일을 갖고, 인간에서 알려진 MTD 가 없으며 - 매우 잘 용인된다.
GBM 환자에서 본질적으로 100% 사망률 (2-년 생존률 약 25%) 에 더하여, 신경학적 합병증으로부터의 이환률도 또한 삶의 질 (QOL) 을 신속히 저하시킨다.
예를 들어, 방사선요법 및 테모졸로미드를 연관시키는, 다형 교모세포종의 치료의 표준은 오직 방사선요법 단독에 비해 절제된 환자의 중앙 생존기간을 2.5 개월 만큼 증가시켰다 (12.1 → 14.6 개월) (Stupp et al., 2005). 그러나, 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되는, 본 발명에 따른 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 조합되어, 이러한 표준 치료는 증가된 중앙 생존기간 및 삶의 질에 관하여 상당히 개선된 효능을 보인다. 이 단락에서 언급된 문헌은 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.
유방암:
용어 유방암 또는 악성 유방 신생물은 유방 조직으로부터, 가장 통상적으로 수유관의 내막 또는 관에 젖을 공급하는 소엽에서 기원하는 암에 대한 일반명으로서 통상적으로 사용된다. 관에서 기원하는 암은 종종 관암종으로 언급되고; 소엽에서 기원하는 암은 종종 소엽 암종으로 언급된다. 그러나, 단계 (확산), 공격성, 및 유전적 구성이 상이한 다수의 상이한 유형의 유방암이 존재한다; 상기 인자들에 따라 생존률이 크게 달라진다. 유방암은 남성보다 여성에게 약 100 배 더 흔하지만, 남성은 진단 지연으로 인해 결과가 더 안좋은 경향이 있다.
유방암 (BRCA) 은 전세계적으로 여성에게 가장 흔한 암이며, 모든 여성 암 중 ~ 30% 를 차지한다. 유방암은 주로 높은 발생빈도, 지나친 사망률 및 치료적 도전으로 인해 중대한 공중 보건 문제가 된다. 매년 110 만명이 넘는 여성이 BRCA 로 진단받고, 400.000 명이 넘는 여성이 이 질병으로 쓰러진다. 모든 새로 진단된 환자 중 약 75% 가 초기 BRCA 을 앓는 여성이다.
일반적으로, 치료 옵션은 수술, 약물 기반 요법, 비제한적으로 예를 들어 호르몬 요법 및/또는 화학요법, 및 방사선을 포함한다. 일부 유방암은 성장에 호르몬, 예컨대 에스트로겐 및/또는 프로게스테론을 요구하고, 이들 호르몬에 대한 수용체를 갖는다. 수술 후 그러한 암은 상기 호르몬을 간섭하고/거나 난소 등지에서 상기 호르몬의 생산을 차단하는 약물로 치료된다. 그러한 약물은 일반적으로 호르몬 길항물질 또는 호르몬 차단제로 언급된다.
그러나, 수술 및 보조 치료 예컨대 화학요법, 호르몬 요법, 방사선요법 및 표적화 약물, 예컨대 트라스투주맙의 사용에도 불구하고, 이들 환자 중 다수가 국소 또는 원격 재발의 결과로 사망할 것이다. 전이성 유방암에 대한 5-년 생존률은 25% 범위이다.
위에서 알 수 있는 바와 같이, BRCA 이 관리는 어려웠고 지금도 여전히 어렵다. 예를 들어, 조기 BRCA 의 치료는 대부분의 여성의 경우 수술, 이후 보조 방사선요법, 화학요법, 호르몬 요법, 또는 생물제제/표적화 요법, 예컨대 트라스투주맙의 병용 요법을 포함한다. 보조 치료법의 이용에 관한 의사결정은 질환 재발 위험에 기초한다. St. Gallen 기준에 따르면 재발 위험은 결절 상태, 종양 단계, 등급, 림프관 또는 혈관의 종양 침습, HER2 증폭, 연령 및 호르몬 수용체 상태에 의존한다.
진행 (전이, 국소 진행 또는 재발) BRCA 의 경우 명백히 규정된 진료 표준이 없다. 호르몬 치료, 화학치료제 및 표적화되는 약물 예컨대 트라스투주맙 및 베바시주맙의 다양한 조합이 이러한 환자를 치료하는데 현재 사용된다. 진행 BRCA 는 잠재적으로 치유불가능한 질환으로 여겨지므로, 치료는 성질이 주로 완화적이고, 특히 삶의 질, 무진행 및 전체 생존률을 개선하는 것을 목표로 한다.
호르몬 치료
호르몬 요법 또는 내분비 요법은 호르몬-감수성, 에스트로겐-수용체 양성 (ER+) 및/또는 프로게스테론-수용체 양성 (PR+) 유방암 (약 70%) 이 있는 여성에 대한 치료 양식으로 널리 인정된다. 특히 제한된 내장 관여 및 주로 피부, 연조직, 뼈에서의 전이 및 제한된 수의 폐 전이가 있는 폐경후 여성의 경우, 내분비 요법은 선택되는 제 1 선 치료이다.
폐경전 여성의 경우 GnRH-아날로가 및 타목시펜의 조합이 현재 선택되는 치료이다. 폐경후 여성은 타목시펜, 아로마타제 저해제 (예컨대 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸), 선별적 에스트로겐-수용체 조정인자 (예컨대 풀베스트란트) 또는 - 예외적인 경우 - 게스타겐으로 치료될 수 있다. 예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Mouridsen et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 11 (June 1), 2003: pp 2101-2109 에 의해, 제 1 선 내분비 치료는 완화율 ~ 30% 및 중앙 무진행 생존 6-10 개월을 초래하고, 아로마타제 저해제가 무진행 생존 및 완화율의 면에서 타목시펜보다 우수한 것으로 보고된다. 이와 대조적으로, 예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Buzdar et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 14 (July 15), 2001: pp 3357-3366 에 의해, 제 2 선 내분비 치료의 임상 활성은 완화율 10-20% 및 중앙 무진행 시간 오직 3-6 개월로 훨씬 열등한 것으로 보고된다.
진행 질환에 대해 호르몬 치료를 받는 모든 여성은 결국 화학요법적 치료를 요구하는 호르몬-저항성 질환을 발달시킬 것이다. 화학요법은 일반적으로 내분비 치료에 비해 상당한 전신 독성과 연관되므로, 첫번째 화학요법까지의 시간을 연장시키고 전체 생존률을 개선하는 치료 옵션이 높이 인정된다.
화학요법
화학요법은 ER- 및 PR-음성 질환이 있는 진행 BRCA 을 앓는 여성 또는 하나 또는 여러 가지 사전 내분비 치료를 진행해 온 여성에게 권고된다. 원칙적으로, 화학요법은 단일- 또는 둘 이상의 약물 조합을 포함하는 다중화학요법으로서 투여될 수 있다.
질환이 느린거나 중도로 진행되는 여성에게는 바람직하게는 단일요법이 권고된다. 불량한 예후, 빠른 진행 또는 연장된 내장 관여와 함께 빠른 완화를 위한 높은 의학적 필요가 있는 여성에게는 다중화학요법이 고려되어야 한다. 가장 통상적으로 사용되는 약물은 안트라사이클린, 특히 리포솜 안트라사이클린, 탁산, 비노렐빈, 카페시타빈, 미톡산트론, 겜시타빈 및/또는 백금-유도체를 포함한다. 예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Jones et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 24 (August 20), 2005: pp 5542-5551) 에 의해, 제 1 선 설정에서 탁산에 의한 단일요법의 완화율 및 무진행 시간은 각각 20-30 % 및 3-6 개월인 것으로 보고된다. 다중화학요법은 완화율이 더 높은 것으로 보고되나 (50-70%), 단일요법에 비해 무진행 및 전체 생존률을 반드시 개선하지는 않는다. 일반적으로, 다중화학요법은 더 높은 혈액 및 비-혈액 독성과 연관된다.
HER2-표적화 약물
HER2-양성 진행 BRCA (바람직하게는 IHC 3+ 또는 FISH 분석에 의해 확인됨) 을 앓는 여성은 HER2-표적화 약물로 치료될 것이다. 이는 현재 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙, 및 티로신키나제-저해제, 예컨대 라파티닙을 포함한다.
트라스투주맙은, 예를 들어, 단일요법 (완화율 ~ 20%) 으로, 더욱 종종 그러나, 바람직하게는 탁산 및 비노렐빈으로부터 선택되는, 화학요법과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Slamon et al., N Engl J Med, Vol. 344, No. 11 (March 15, 2001) 783-792) 에 의해, 트라스투주맙과 화학요법과의 조합은 화학요법 단독에 비해 무진행 및 전체 생존률을 상당히 개선시키는 것으로 보고된다.
내분비 요법 (예를 들어 아로마타제 저해제) 이 트라스투주맙과 조합되는 경우, 호르몬-감수성, HER2-양성 진행 BRCA 를 앓는 여성이 또한 이익을 얻는다 (예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Kaufmann et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 33 (November 20), 2009: pp 5529-5537 에 의해 보고됨). 라파티닙은 특히 카페시타빈과 조합되는 제 2 선 치료에 권고된다. 예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Geyer et al., N Engl J Med 2006;355:2733-43 은, 이러한 조합에 의해 중앙 무진행 시간이 카페시타빈 단독에 비해 4 개월 개선되는 것으로 보고한다.
항-혈관형성 치료
특히 HER2-음성 질환을 앓는 여성의 경우, 베바시주맙은 도세탁셀 (예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Miles et al., Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008: LBA1011 에 의해 보고됨) 또는 파클리탁셀 (공개 전문이 본 출원에 포함되는 Miller et al., N Engl J Med 2007;357:2666-76) 과 조합될 때 무진행 생존을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이제까지 조합 치료에 대해 전체 생존률의 개선이 밝혀진 바 없다. 최근의 데이타는 다양한 약물 조합에 대해 무진행 생존의 개선과 관련된 베바시주맙의 활성을 지지한다 (예를 들어 공개 전문이 본 출원에 포함되는 Robert et al., 2009 ASCO Annual Meeting Abstract No:1005;Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1005) 에 의해 보고됨).
따라서, 진행 BRCA 를 앓는 여성에서 전체 생존률 개선을 목표로 하는 신규한 약물, 특히 신규한 표적화되는 약물의 개발이 매우 필요하다.
지지적 치료
진행 유방암을 앓는 여성 중 70% 가 그들의 질환 과정에서 뼈 전이를 발달시킨다. 이는 삶의 질에 상당한 영향을 미치고 영향받은 여성에서의 높은 이환률과 연관된다. 가장 흔한 합병증은 통증, 병적 골절 및 척수 압박이며, 이들은 모두 잠재적으로 부동을 초래한다. 이들 합병증은 중재 예컨대 수술 및/또는 방사선요법에 대한 필요를 유발한다.
뼈 전이를 앓는 모든 여성에 대한 현재의 의료 표준은 비스포스포네이트이며, 이는 위에 언급된 골격-관련 사건의 발생을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 공개 전문이 본 출원에 포함되는 최근 공개된 Stopeck et al., European Journal of Cancer Supplements, Vol. 7, No 3, September 2009, Page 2 의 제 III 상 데이타에 따르면, 오히려 신규한 모노클로날 RANKL-항체 데노수맙이 비스포스포네이트보다 우수할 수도 있다.
그러나, 특히 진행 BRCA 를 앓는 여성에서, 뼈 전이로 야기되는 이환률을 감소시킬 의학적 필요가 여전히 높고 미충족 상태이다.
치료 대안
수술 후, 저위험, 호르몬-감수성 유방암은 호르몬 요법 및 방사선 단독으로 치료될 수 있다. 호르몬 수용체가 없거나, 림프절로 확산되었거나, 특정 유전적 특징을 나타내는 유방암은 고위험이므로, 일반적으로 더 공격적으로 치료된다. 예를 들어, 주로 미국에서 대중적인, 하나의 표준 요법은 시클로포스파미드 + 독소루비신 (아드리아마이신) 의 조합이다 (CA 로 알려짐). 때때로, 탁산 약물, 예컨대 도세탁셀이 첨가되고, 이러한 요법은 CAT 로 알려져 있다. 유럽에서 대중적인, 동등한 치료는 시클로포스파미드와 메토트렉세이트 및/또는 플루오로우라실과의 조합이다 (또한 각각 CM, CF 또는 CMF 로 알려짐). 많은 경우에, 방사선이 수술 베드 (surgical bed) 에 추가되어 수술로 놓친 암 세포를 통제하며, 이는 통상적으로 생존을 연장시킨다.
뼈 전이:
암의 뼈로의 전이는 환자의 삶의 질 및 기대수명을 상당히 제한하는 중대한 임상 사건이다. 뼈 전이 환자는 빈번히 감소된 이동성, 통증, 및 뼈 쇠약을 경험하며, 뼈 쇠약은 환자를 병적 골절, 척추 경막외 압축, 및 골수 부전에 취약하게 한다.
뼈 전이는 바람직하게는 골병변, 전이성 병변 또는 단지 병변으로도 언급되며, 진단시 흔히 다발성이다. 성인에서, 뼈 전이 또는 병변은 일반적으로 중축 골격 및 기타 부위에서 잔류 적색 골수와 함께 발생하지만, 뼈 전이 또는 병변은 골격계의 어디에서든 발견될 수 있다. 흔한 뼈 전이 또는 병변 부위는 척추뼈, 골반, 대퇴골의 근위 부분, 갈비뼈, 상완골의 근위 부분, 그리고 두개골이다. 90% 가 넘는 뼈 전이 또는 병변이 이러한 분포로 발견된다.
이미징은 뼈 전이 또는 병변의 탐지, 진단, 예상, 치료 계획, 및 후속 모니터링에서 중요한 역할을 한다.
뼈 전이의 정확한 발생은 논의의 대상이고, 완전히 규명되지 않았다. 최초의 자리에서 기원하는 뼈 전이의 확률은 오직 암의 유병률 및 그것의 뼈에 대한 편중성을 아는 것에 의해서만 평가될 수 있다. 그러므로, 뼈 전이의 빈도는 특정 지역사회에서 암의 유병률에 의존한다. 뼈 전이의 발생률은 또한 데이타의 출처에 의존한다. 예를 들어, 부검 연구 및 뼈 섬광계수법 연구로부터의 결과는 새로이 진단된, 확립된, 및 말기 암에 대해 상이하다.
뼈 미세환경 및 ECM (세포외 매트릭스) 은 특히, 특정 암, 주로 전립선 및 유방 암에 의한 우선적 뼈 전이에서 중요한 역할을 한다. 가장 흔하게 뼈로 전이되는 암의 유형은 전립선, 유방, 및 폐암을 포함하지만, 모든 유형의 암이 뼈로 전이될 수 있다.
전이성 병변이 수강에서 성장하면서, 주위 뼈는 파골세포 또는 골아세포 과정에 의해 개조된다. 모두가 종양-숙주세포 상호작용에 의해 야기되는 정상적 뼈 개조 메카니즘의 조절이상의 결과이다. 골아세포 종양은 뼈 세포외 매트릭스 (ECM) 단백질의 직접 분비 및 골아세포의 간접 자극에 의해 뼈의 비정상적 형성을 야기한다. 골용해성 종양은 단백질분해 효소에 의해 그리고 파골세포에 대한 작용을 통해 뼈의 비정상적 재흡수를 야기한다. 골용해는 ECM 으로부터 격리 성장 인자를 방출하여, 주기적 피드백 고리를 초래하여 파골세포의 추가의 자극 및 지속된 뼈 재흡수를 야기할 수 있다. 뼈 질량이 손실되면서, 종양은 지속적으로 그의 위치에서 증식하고 크기가 성장할 수 있다.
국소 방사선요법, 화학요법, 및 파골세포 활성 조정제, 예를 들어 비스포스포네이트 및/또는 RANK/RANKL/OPG 조정인자가 원발성 종양의 유형에 따라 사용될 수 있다. 암이 뼈의 한 자리로만 확산된 경우, 방사선을 제공하여 뼈를 치료할 수 있다. 일반적으로, 이는 통증을 완화하고 이 자리에서 골절을 예방할 것이다. 암이 뼈의 여러 위치로 확산된 경우, 안전하게 제공될 수 있는 방사선 총량의 제한으로 인해 모든 자리에 대한 방사선 치료는 가능하지 않을 것이다. 뼈 통증을 경험하는 환자는 통증 약제를 제공받아야 한다. 비스포스포네이트 및/또는 RANK/RANKL/OPG 조정인자는 파골세포가 세포자멸사를 겪도록 조장하므로 뼈로 확산되는 암의 치료에 사용된다. 그러나, 일반적으로 뼈 전이에 대한 이러한 치료는 일시적이다.
다발성 골수종
다발성 골수종은 MM, 골수종, 혈장 세포 골수종, 또는 칼러병으로도 알려져 있으며, 혈장 세포로서 알려진 백혈구의 암이다. 다발성 골수종은 모노클로날 면역글로불린 ("파라단백질"), 골용해, 신장 기능장애, 및 면역결핍이 특징인, 최종 분화 B-림프구 (혈장 세포) 의 클론 증식이다. 다발성 골수종은 비호지킨 림프종 다음으로 두번째로 널리 퍼진 혈액 암 (10%) 이다. 다발성 골수종은 모든 암의 약 1% 그리고 모든 암 사망의 2% 를 차지한다. 다발성 골수종 발생의 피크 연령은 65 ~ 70 세이지만, 최근의 통계는 증가하는 발생률 및 더 이른 발병 연령 둘다를 시사한다.
다발성 골수종은 일반적으로 치유불가능한 것으로 여겨지지만, 스테로이드, 화학요법, 탈리도미드, 레날리도미드, 보르테조밉 및/또는 줄기세포 이식을 비제한적으로 포함하는 치료 전략에 의해 완화가 유도될 수 있다.
다발성 골수종의 치료는 질환 방지 및 억제에 초점을 맞춘다. 질환이 스몰더링 (smoldering) 다발성 골수종으로 호칭되는 완전 무증상인 경우 (즉, 파라단백질 및 비정상적 골수 집단이 있지만 종말기관 손상은 없음), 치료가 연기될 수 있다. 이러한 환자는 다발성 골수종의 진행에 대해 면밀히 모니터링된다.
다발성 골수종이 안정적이지 않은 환자는 일반적으로 즉각적인 치료를 요구한다. 초기 치료 선택은 환자 상태의 중증도 (고위험 대 표준위험 기반) 및 줄기세포 이식에 대한 적격에 의존한다. 이식 적격은 환자의 연령 및 일반적 건강에 의해 결정된다. 일부 환자는 신규한 임상 시험에 참여할 기회를 가질 수 있다.
줄기세포 이식 부적격인 환자는 통상 사용되는 3 가지 요법 중 하나로 조합 화학요법을 제공받는다. 이들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
i) 멜팔란, 프레드니손, 탈리도미드 (또한 MPT 로 언급됨),
ii) 보르테조밉 (Velcade), 멜팔란, 프레드니손 (또한 VMP 으로 언급됨), 및
iii) 레날리도미드 + 저용량 덱사메타손.
선택은 환자의 임상 상태 및 질환의 위험 상태에 의존한다. 이들 요법을 용인할 수 없는 노령 환자 또는 쇠약한 환자는 종종 상이한 약물 조합 또는 위에서 논의된 요법으로부터 취사선택한 것, 예컨대 멜팔란 및 프레드니손 (또한 MP 로 언급됨) 만을 처방받는다.
환자가 골수 이식 적격인 경우, 혈액학자는 골수 이식을 초기 치료로서 추천할 수 있고 또는 다른 치료를 첫번째로 시도할 것을 제안한다. 최근의 연구는 이식이 조기에 이루어지거나 (초기 화학요법 후) 또는 연기되고 질환이 최초로 돌아온 때 (최초 재발) 수행되는지 여부에 관계 없이 생존률이 유사할 수 있음을 밝혔다. 조기 이식 또는 연기된 이식 중 선택할 때 환자의 필요 및 소망이 고려된다. 이식이 즉각적인지 또는 지연되는지 여부에 따라, 이식 후보자는 전형적으로 암 세포를 죽이는 4 회의 화학요법을 시작한다. 초기 화학요법 치료 후, 줄기 세포가 환자의 골수로부터 수집된다. 화학요법은 그때 이식 연기를 소망하는 환자에게 재개될 수 있다.
자가 줄기세포 요법은 병든 또는 손상된 골수를 교체하는 환자 자신의 미성숙 혈액 세포의 수혈을 수반한다. 줄기세포 이식은 골수종을 치유할 수는 없지만 생존을 연장할 수는 있다. 첫번째 이식에 완전히 반응하지 않는 환자는 두번째 이식을 제공받을 수 있다. 초기 이식에서 완전한 또는 매우 양호한 반응을 얻은 환자는 관찰되거나 또는 때때로 유지 요법을 연구하는 임상 시험의 옵션을 제공받는다. 두번째 이식은 재발의 경우의 옵션으로서 유보된다.
재발된 골수종의 치료
거의 모든 골수종 환자가 결국 재발한다. 요법 중단 후 6 개월이 넘어서 재발이 발생한 경우, 초기 화학요법 요법이 통상적으로 재개된다. 사전에 줄기 세포를 수집하고 보존한 환자에게 이식이 추천될 수 있다. 재발에 추천되는 약물은 재발의 중증도에 따라 다르다. 골수종은 치유될 수 없기 때문에, 질환이 재발한 환자는 일반적으로 재발 또는 유해 부작용 전까지 하나의 약물 또는 요법을 계속한 후, 다음 옵션을 시도한다.
지지적 치료
화학요법에 더하여, 국부적 방사선요법 및 파골세포 활성 조정제, 예를 들어 비스포스포네이트 및/또는 RANK/RANKL/OPG 조정인자가 다발성 골수종으로 인한 골병변의 치료에 사용될 수 있다.
SCCHN:
두경부의 편평세포 암 (또한 두경부의 편평세포 암종으로 언급됨):
두경부의 편평세포 암의 전세계적 연간 발생은 500,000 명의 환자로 추정되며; 미국 및 유럽에서 매년 118.000 명의 새로운 환자가 진단된다. SCCHN 은 남성:여성 비율 2:1-4:1 로 남성에게서 더 우세하다. 흡연 습관, 알코올 섭취, 및 두경부 암 사이에 양의 상관관계가 존재한다. 모든 두경부 악성종양 중 약 90% 가 편평세포 조직 (SCCHN) 이다. 대부분의 환자가 50-70 세에 SCCHN 으로 진단된다.
대부분의 환자 (75%) 가 진단시 국부 진행 질환을 앓는다. 그러한 환자는 주로 방사선요법 및 일부의 경우 수술로 치료된다. 더 새로운 전략 예컨대 유도 화학요법 또는 화학방사선요법은 더 나은 생존률을 제공할 수 있다; 그러나, 5-년 생존률은 여전히 30% 이고, 대상 중 60 % 가 초기 치료로부터 2 년 내에 국소적 또는 원격 재발을 경험할 것이다.
질환이 재발하고/거나 원격 전이, 예를 들어 뼈 전이로 새로 진단된 대상의 집단은 매우 이질적인 질환 특성을 갖는다. 그러나, 그들의 중앙 생존 시간은 여전히 6-8 개월이고 삶의 질이 나쁘다. 이러한 어두운 예후는 지난 30 년 동안 변하지 않았다.
재발성 및/또는 전이성 SCCHN 에 대한 표준 화학요법적 치료는 약물 예컨대 메토트렉세이트, 블레오마이신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 및 백금 화합물을 포함한다. 새로운 물질 예컨대 탁산을 이용한 유망한 제 II 상 결과는 제 III 상 연구에서 확증될 수 없었다. 시스플라틴은 재발성 및/또는 전이성 SCCHN 의 치료에서 가장 널리 사용되는 약물이므로, 이러한 징후에서 표준 치료로 여겨진다
종합적으로, 모든 공개된 무작위화 시험은 시스플라틴 및 5-FU 의 조합이 단일 물질 및 대부분의 다른 조합에 비해 더 높은 반응률을 초래했음을 시사한다. 일반적으로, 조합 요법은 더 높은 혈액 및 비-혈액 독성과 연관되었다. 시스플라틴 + 5-FU 의 조합은 중앙 생존기간 6 ~ 8 개월로 단일요법에 비해 작지만 의심스러운 개선을 초래했다. 또한 카르보플라틴 + 5-FU 함유 치료법이 더 양호한 안전성 프로파일 때문에 빈번히 사용된다 (시스플라틴보다 더 낮은 신장, 귀, 신경, 및 위장 독성). 반응률 및 생존률은 시스플라틴-기반 요법과 통계적으로 상이하지 않다. 그러므로 카르보플라틴은 유럽 여러 나라에서 SCCHN 의 치료에 대해 승인되었다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 는 거의 모든 SCCHN 에서 발현된다. EGFR 발현은 강한 예후 의미를 가지며, 이러한 징후에 EGFR-표적화되는 물질, 예컨대 세툭시맙 (Erbitux®) 을 사용하는 근거를 제공한다 (Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006). 에르비툭스는 미국에서 전이성 질환의 단일요법에 대해, 그리고 방사선요법과의 조합으로 절제불가능한 SCCHN 에 대해 승인되었고, 이때 20 개월의 생존 연장을 입증했다.
시스- 또는 카르보플라티넘, 5-FU 및 에르비툭스의 조합을 이용하는 제 III 상 시험은 국부 재발성/전이성 SCCHN 을 앓는 환자에서 중앙 생존 시간을 상당히 연장하는 것으로 입증되었다. 관찰된 중앙 생존 시간 10.1 개월은 이들 환자에 대한 제 III 상 시험에서 이제까지 보고된 것 중 최장에 속한다. 본 단락에 언급된 문헌은 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.
NSCLC: 비-소세포 폐암
폐암은 전세계적으로 암 사망의 주된 원인이다. 미국에서만 매년 약 170,000 개의 새로운 폐암 증례 및 이러한 질환으로 인한 160,000 명의 사망이 발생한다. NSCLC 는 모든 폐암 중 약 80% 를 차지한다.
진단시, NSCLC 환자의 약 30% 가 국소 진행으로, 40% 가 뼈로 전이된 질환을 포함하는 전이성 질환으로 진단받는다. 더 이른 단계에서의 수술 결과는 다른 종양 유형에 비해 불량하다 (단계 I-II 에서 약 40% 의 재발). 전이성 질환에서, 화학요법은 선택되는 치료이지만, 생존 유익은 보통 정도였으며, 40% 의 1-년 생존률 및 15% 미만의 5-년 생존률을 초래한다.
진행 질환 (단계 IV 및 IIIb (악성 흉수가 있음)) 에 대한 표준 치료는 플라틴-기반 (시스플라틴 또는 카르보플라틴) 화학요법으로 이루어지는 것으로 통상 인정된다. 그러나, 이들 환자의 관리에는 2 개 초과의 약물을 포함하는 조합 요법 요법, 비-백금-기반 요법, 및 새로운 표적화되는 치료적 접근의 역할과 같은 많은 미해결 문제가 존재한다.
현재, 반응률 약 20%-30% 및 중앙 생존 시간 6 ~ 11 개월이 전이성 NSCLC 의 치료에서 관찰되었다. 여러 화학요법 조합이 비슷한 효능으로 사용된다. 시스-/카르보플라틴 + 비노렐빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 또는 도세탁셀 의 조합은 전이성 NSCLC 의 제 1 선 요법에 가장 흔히 사용되는 치료법에 속한다.
시스플라틴/비노렐빈 + 세툭시맙 대 시스플라틴/ 비노렐빈 단독으로 처리된 86 명의 환자에서의 무작위화 제 II 상 시험의 결과에 기초하여 제 III 상 시험이 개시되었다. 제 II 상 시험은 전체 반응률에 관한 세툭시맙 조합의 이점을 밝혔다 (실험 부문에서 53% 및 대조군 부문에서 32% [Gatzemeier, ASCO 2003, abstract # 2582]). 제 III 상 시험은 1100 명의 환자 (1 부문 당 550 명) 를 포함하도록 계획되었고, 7 개월 (표준 부문) 로부터 10 개월 (에르비툭스와의 조합) 까지의 중앙 전체 생존률의 증가를 입증하도록 진행되었다. 이 연구는 이미 등록을 마감했고, 첫번째 결과가 곧 예상된다. 이 단락에 언급된 문헌은 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.
SCLC: 소세포 폐암
소세포 폐암 (SCLC) 은 전세계의 모든 폐암 사례의 15-20% 를 차지하며, 매년 약 80,000 명의 새로운 환자가 발생한다. Surveillance, Epidemiology and End Results 데이타베이스의 최근 분석은 미국에서 소세포 폐암 환자의 비율이 1998 년에 약 20% 에서 13.8% 로 감소했음을 확인했으며, 이는 아마도 금연 프로그램의 실행으로 인한 것 같다. 그러나, 이러한 성공보다 세계 다른 지역에서의 흡연률의 높은 증가가 더 크다.
SCLC 은 전형적으로 제시시 전파되며, 약 60% ~ 70% 의 환자가 질환을 제시시 전파한다 (확장-단계). 따라서, 수술은 좀처럼 하지 않는 옵션이며, 국소 (제한) 질환 환자에게만 적용된다. 재발 및 SCLC 로 인한 사망은 심지어 수술적 절제로 치료된 환자에게도 임박하다. 수술 이외의 다른 요법이 없을 때, 생존률은 확장-단계 SCLC 환자의 경우 2 개월이고 제한-단계 SCLC 환자의 경우 3 개월이었다 (Green, Am J Med 1969).
전신 조합 화학요법은 질환의 제한 단계 및 확장 단계 둘다에서 여전히 SCLC 치료의 중심이다. 20 년이 넘게, 에토포시드 및 시스-/카르보플라틴은 서방 세계에서 SCLC 환자의 제 1 선 치료를 위해 조합 사용되는 현재 표준 물질로 여겨지고 있다. 임상 시험에서 2 개 초과의 약물을 이용하는 조합 요법은 더 높은 반응률을 초래했으나, 더 높은 독성도 또한 초래했고, 임상적으로 적절한 전체 생존률 유익을 초래하지 않았다. 시클로포스파미드, 독소루비신, 및 빈크리스틴으로 이루어지는 조합 요법은 백금/에토포시드 조합과 동일하게 효과적인 것으로 밝혀졌으나, 안트라사이클린의 포함으로 인해 더 좋지 않은 독성 프로파일을 갖는다. 일본에서는, 시스플라틴 + 이리노테칸이 Japanese 시험이 유리한 전체 생존률을 산출한 후 SCLC 의 제 1 선 치료에 더 빈번히 사용되고 있다. 그러나, 서반구에서의 연구는 그러한 결과를 확인할 수 없었고, 따라서 이러한 요법이 세계의 그 지역에서처럼 널리 사용되지는 않는다.
확장 단계 SCLC 에서, 화학요법에 대한 전체 반응률은 40% ~ 70% 이다. 무진행 시간은 짧으며, 대부분의 환자가 화학요법 완료 후 3 개월 내에 또는 화학요법 시작 후 3-5 개월 내에 진행한다. 중앙 생존기간은 7 ~ 11 개월이다. 5% 미만의 환자가 2 년 넘게 생존한다. 특히 뼈 전이를 발달시키는 환자에 대한 예후가 암울하다. 이 단락에 언급된 문헌은 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.
따라서, 지난 수년 내에 획득된 결과를 고려하더라도, 대부분의 암 질환에 대한 환자의 예후는 여전히 매우 암울하다. 이는 특히 전이성 암 질환, 특히 이미 뼈로 전이된 암 질환의 경우에 사실이다. 따라서, 개선된 약제, 요법 방법 및 치료 요법에 대한 필요가 존재한다.
본 발명의 목적은 그러한 개선된 약제, 요법 방법 및 치료 요법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 다음과 같다:
[1] 인간에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val).
인간에서 유방암 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val).
용어 유방암의 의미는 당업계에서 공지되고 이해되고, 바람직하게는 당업계의 기술에 따라 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 유방암은 유방의 종양, 유사 종양 및 종양증, 더욱 바람직하게는 유방의 악성 종양, 유사 종양 및 종양증, 및 그의 전이, 바람직하게는 예를 들어 그의 뼈 전이를 언급한다.
용어 뼈 전이의 의미는 당업계에서 공지되고 이해되고, 바람직하게는 당업계의 기술에 따라 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 의미에서 그리고 명백히 다르게 명시되지 않으면, 뼈 전이는 대상, 바람직하게는 인간 대상의 뼈 구획에서의 임의의 기원의 전이를 언급한다. 바람직하게는, 뼈 전이의 기원은 임의의 암 또는 종양, 더욱 바람직하게는 임의의 고체 암 또는 종양일 수 있다. 용어 고체 암 또는 종양의 의미는 당업계에서 공지되고 이해되고, 바람직하게는 당업계의 기술에 따라 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 용어 고체 암 또는 종양은 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부 및/또는 간의 암 또는 종양, 더욱 바람직하게는 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부 및/또는 간의 암 또는 종양, 더욱더 바람직하게는 유방, 폐, 결장, 신장, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 자궁, 고환, 자궁경부 및/또는 간의 암 또는 종양을 언급한다. 그러나, 본 발명의 의미에서, 골병변, 바람직하게는 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 골용해성 골병변도 바람직하게는 뼈 전이로 여겨진다. 본 발명의 의미에서, 암의 골병변, 바람직하게는 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 골용해성 골병변도 바람직하게는 뼈 전이로 여겨진다. 특히 바람직하게는 본 발명의 의미에서, 골수종, 전이성 흑색종, 다발성 골수종 및/또는 발덴스트롬 (Waldenstrom) 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 골병변, 바람직하게는 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 골용해성 골병변이 뼈 전이로 여겨진다.
[2] 본원에 기재된 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 있어서의 용도, 상기 치료는 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 상기 인간에게 500 ㎎/주·인간 ~ 12500 ㎎/주·인간 의 양으로, 더욱 바람직하게는 1000 ㎎/주·인간 ~ 10000 ㎎/주·인간, 더욱더 바람직하게는 1800 ㎎/주·인간 ~ 8000 ㎎/주·인간, 더욱더 바람직하게는 2500 ㎎/주·인간 ~ 6000 ㎎/주·인간, 특히 3000 ㎎/주·인간 ~ 5000 ㎎/주·인간, 예컨대 약 600 ㎎/주, 약 800 ㎎/주, 약 1600 ㎎/주, 약 2000 ㎎/주, 약 3200 ㎎/주, 약 4000 ㎎/주 또는 약 6000 ㎎/주 의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 제시된 양은 바람직하게는 "정" 량으로, 즉 치료되는 대상의 크기, 체중 및/또는 체표면에 관한 적응 또는 인자가 없는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 위에 제시된 양은 12 세 이상, 더욱 바람직하게는 16 세 이상, 특히 18 세 이상인 인간 대상에게 투여된다. 특히 바람직하게는, 제시된 양은 성인 대상에게 적합하다. 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드가, 부분적으로 또는 전체적으로, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로서 적용되는 경우, 상기 양은 바람직하게는 상기 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 함유된 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 양에 따라 계산된다.
[3] 본원에 기재된 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 있어서의 용도, 상기 치료는 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 상기 인간에게 1 주 1 회 이상 더욱 바람직하게는 1 주 2 회 이상 또는 1 주 3 회 이상, 3 연속주 이상, 더욱 바람직하게는 6 연속주 이상, 특히 16 연속주 이상 동안 투여하는 것을 포함한다.
제시된 주간 양, 1 주 당 투여 회수에 관하여 및/또는 상기 연속주 투여 지속기간에 관하여 바람직한 요법이 아래 더욱 상세히 명시되어 있다.
[4] 본원에 기재된 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 있어서의 용도, 상기 치료는 바람직하게는 하나 이상의 암 공동치료제를 개별적 인간 대상에게 투여하는 것을 부가적으로 포함한다.
적합한 암 공동치료제가 원칙적으로 당업계에, 예를 들어 현존하는 또는 현재 개발 중인 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 요법에서 공지되었다. 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 현재 이용가능한 또는 현재 개발 중인 임의의 치료 요법에 유리한, 바람직하게는 상승적인 효과를 부가할 수 있다고 여겨진다.
바람직한 것은 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 하나 이상의, 둘 이상의, 셋 이상의 또는 넷 이상의 본원에 기재된 암 공동치료제와의 조합이다.
[5] 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 조합하기에 더욱 바람직한 것은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 공동치료제이다:
a) 호르몬 조정제,
b) 파골세포 활성 조정제,
c) 암 화학치료제, 및
d) 방사선요법.
둘 이상의 암 공동치료제가 상기 군 a) ~ d) 로부터 선택되는 경우, 선택은 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 암 공동치료제가 군 a) ~ d) 중에서 동일한 군으로부터 선택되는 방식으로 실시된다. 예를 들어, 총 두 개의 암 공동치료제가 군으로부터 선택되고 선택되는 첫번째 암 공동치료제가 a) 에 따른 호르몬 조정제인 경우, 선택될 두번째 암 공동치료제는
i) a) 에 따른 또다른 호르몬 조정제 (그러나 첫번째와 상이한 것), 또는
ii) b) 에 따른 파골세포 활성 조정제 중에서, c) 에 따른 암 화학치료제 중에서 또는 d) 에 따른 방사선요법 중에서 선택되는 하나의 암 공동치료제
일 수 있다.
셋 이상의 암 공동치료제가 상기 군 a) ~ d) 로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 동일하게 적용된다, 즉 오직 하나 또는 둘의 암 공동치료제가 군 a) ~ d) 중에서 동일한 군으로부터 선택되고, 다른 것들은 매번 나머지 군 중 상이한 군으로부터 선택된다.
보통, 상기 치료는 d) 중에서 선택된 두가지 상이한 종류의 방사선요법의 조합을 포함하지 않는다. 그러나, 치료적으로 요구되거나 유리한 경우, 외부 빔 방사선과 조합된 방사성동위원소의 적용 등과 같이, 상이한 종류의 방사선요법이 조합될 수 있다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 양성 전이의 치료에 사용하기 위한 호르몬 조정제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 호르몬 조정제는 바람직하게는 항에스트로겐, 아로마타제 저해제 및 GnRH 아날로가로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 호르몬 조정제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 호르몬 조정제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 두가지 호르몬 조정제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 두가지 상이한 항에스트로겐이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용하기 위해 선택되거나, 또는 하나의 항에스트로겐 및 하나의 GnRH 아날로곤의 조합이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용하기 위해 선택된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 양성 전이의 치료에 사용하기 위한 항에스트로겐이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 항에스트로겐은 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 타목시펜 및/또는 풀베스트란트, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다. 항에스트로겐이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 항에스트로겐이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 항에스트로겐이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 항에스트로겐이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 양성 전이의 치료에 사용하기 위한 아로마타제 저해제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 아로마타제 저해제는 바람직하게는 아나스트로졸 (예를 들어 Arimidex®), 레트로졸 (예를 들어 Femara®), 엑세메스탄 (예를 들어 Aromasin®), 보로졸 (예를 들어 Rivizor®), 포르메스탄 (예를 들어 Lentaron®) 및 파드로졸 (예를 들어 Afema®) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 아나스트로졸, 레트로졸 및/또는 엑세메스탄, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다. 아로마타제 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 아로마타제 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 아로마타제 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 아로마타제 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 양성 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 GnRH 아날로가가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 GnRH 아날로가는 바람직하게는 류프로렐린 (예를 들어 Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (예를 들어 Zoladex®) 및 부세렐린 (예를 들어 Profact®) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 류프로렐린 및/또는 고세렐린, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다. GnRH 아날로가가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 GnRH 아날로가가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. GnRH 아날로가가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 GnRH 아날로곤이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 뼈 전이 (상기 뼈 전이는 바람직하게는 골수종의 골병변을 포함함) 의 치료에 사용하기 위한 파골세포 활성 조정제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 파골세포 활성 조정제는 바람직하게는 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 파골세포 활성 조정제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 두 가지 파골세포 활성 조정제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 두 가지 상이한 비스포스포네이트가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용하기 위해 선택되거나, 또는 하나의 비스포스포네이트 및 하나의 RANK/RANKL/OPG 조정인자의 조합이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용하기 위해 선택된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 뼈 전이 (상기 뼈 전이는 바람직하게는 골수종의 골병변을 포함함) 의 치료에 사용하기 위한 비스포스포네이트가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비스포스포네이트는 바람직하게는 에티드로네이트 (예, Didronel®), 클로드로네이트 (예를 들어 Bonefos®, Loron®), 틸루드로네이트 (예를 들어 Skelid®), 파미드로네이트 (예를 들어 APD, Aredia®), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트 (예를 들어 Fosamax®), 이반드로네이트 (예를 들어 Boniva®), 리세드로네이트 (예를 들어 Actonel®) 및 졸레드로네이트 (예를 들어 Zometa®, Aclasta®) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 클로드로네이트, 파미드로네이트, 이반드로네이트 및/또는 졸레드로네이트, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다. 비스포스포네이트가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 비스포스포네이트가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 비스포스포네이트가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 비스포스포네이트가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 뼈 전이 (상기 뼈 전이는 바람직하게는 골수종의 골병변을 포함함) 의 치료에 사용하기 위한 RANK/RANKL/OPG 조정인자가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 RANK/RANKL/OPG 조정인자는 바람직하게는 데노수맙 (예를 들어 Prolia®), 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. RANK/RANKL/OPG 조정인자가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나의 RANK/RANKL/OPG 조정인자가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 암 화학치료제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 암 화학치료제는 바람직하게는 본원에 기재된 화학치료제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 암 화학치료제는 바람직하게는 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질 및 항대사물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 더욱더 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 암 화학치료제는 바람직하게는 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질 및 항대사물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 둘 이상의 화합물 또는 셋 이상의 화합물을 포함한다. 둘 이상의 화합물이 상기 군으로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 개별적 하위군, 즉 하위군 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질 및 항대사물질 중 오직 하나 또는 둘의 화합물이 선택되고, 예를 들어 하나의 알킬화 화학치료제가 하나의 세포증식억제 알칼로이드와 조합되거나 (즉 두가지 암 화학치료제를 포함하는 조합), 두가지 EGF/EGFR 저해제가 조합되거나 (즉 두가지 암 화학치료제를 포함하는 조합), 하나의 EGF/EGFR 저해제가 하나의 세포독성 항생물질 및 하나의 항대사물질과 조합되거나 (즉 세가지 암 화학치료제를 포함하는 조합), 또는 두가지 EGF/EGFR 저해제가 세포증식억제 알칼로이드와 조합된다 (즉 세가지 암 화학치료제를 포함하는 조합). 둘 이상의 화합물이 상기 군으로부터 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 개별적 하위군, 즉 하위군 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질 및 항대사물질 중 오직 하나의 화합물이 선택되고, 예를 들어 하나의 알킬화 화학치료제가 하나의 세포증식억제 알칼로이드와 조합되고 (즉 두가지 암 화학치료제를 포함하는 조합), 하나의 EGF/EGFR 저해제가 하나의 세포독성 항생물질 및 하나의 항대사물질과 조합된다 (즉 세가지 암 화학치료제를 포함하는 조합).
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 알킬화 화학치료제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 알킬화 화학치료제는 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 알킬화 화학치료제는 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드, 더욱 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 카르보플라틴 및/또는 시클로포스파미드로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. 알킬화 화학치료제가 본 발명에 따라 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 하나 또는 둘의, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 알킬화 화학치료제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 VEGF/VEGFR 저해제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 VEGF/VEGFR 저해제는 바람직하게는 본원에 기재된 VEGF/VEGFR 저해제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 VEGF/VEGFR 저해제는 바람직하게는 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®), 반데타닙 (ZD6474, Zactima®) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 베바시주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. VEGF/VEGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 VEGF/VEGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. VEGF/VEGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 VEGF/VEGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 EGF/EGFR 저해제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 EGF/EGFR 저해제는 바람직하게는 본원에 기재된 EGF/EGFR 저해제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 EGF/EGFR 저해제는 바람직하게는 트라스투주맙 (예를 들어 Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. EGF/EGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 하나 또는 둘의 EGF/EGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. EGF/EGFR 저해제가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및/또는 라파티닙이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 PARP 저해제가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 PARP 저해제는 바람직하게는 본원에 기재된 PARP 저해제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 PARP 저해제는 바람직하게는 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. PARP 저해제가 본 발명에 따라 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나의 PARP 저해제가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 세포증식억제 알칼로이드가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 세포증식억제 알칼로이드는 바람직하게는 본원에 기재된 세포증식억제 알칼로이드로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 세포증식억제 알칼로이드는 바람직하게는 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론, 더욱 바람직하게는 에토포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 및/또는 익사베필론으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. 세포증식억제 알칼로이드가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 하나 또는 둘의 세포증식억제 알칼로이드가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 세포증식억제 알칼로이드가 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 하나의 세포증식억제 알칼로이드가 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 세포독성 항생물질이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 세포독성 항생물질은 바람직하게는 본원에 기재된 세포독성 항생물질로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 세포독성 항생물질은 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C, 더욱 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 및 블레오마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 독소루비신, 에피루비신 및/또는 미톡산트론으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. 세포독성 항생물질이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 세포독성 항생물질이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 세포독성 항생물질이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 세포독성 항생물질이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다.
유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 항대사물질이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기에 바람직한 항대사물질은 바람직하게는 본원에 기재된 항대사물질로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 항대사물질은 바람직하게는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈 (예를 들어 Gemzar®), 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아, 더욱 바람직하게는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 플루다라빈포스페이트, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈 (예를 들어 Gemzar®), 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및/또는 겜시타빈으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함한다. 항대사물질이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 바람직하게는 오직 하나 또는 둘의 항대사물질이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다. 항대사물질이 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위해 선택되는 경우, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 항대사물질이 본 발명에 따른 치료에서 한번에 사용된다 두가지 항대사물질이 한번에 사용되는 경우, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실의 조합이 특히 바람직하다.
[6] 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 조합하기에 더욱더 바람직한 것은 암 공동치료제로서,
i) a) 에 따른 호르몬 조정제는 항에스트로겐, 아로마타제 저해제 및 GnRH 아날로가로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고/거나,
ii) b) 에 따른 파골세포 활성 조정제는 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고/거나,
iii) c) 에 따른 암 화학치료제는 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질, 및 항대사물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고/거나,
iv) 방사선요법은 외부 빔 방사선요법/방사선, 근접치료, 및 전신 방사선동위원소 요법으로부터 선택된다.
[7] 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 조합하기에 특히 바람직한 것은 암 공동치료제로서,
i) a) 에 따른 호르몬 조정제는 하기를 포함하고/거나:
α) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
β) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (예를 들어 Arimidex), 레트로졸 (예를 들어 Femara), 엑세메스탄 (예를 들어 Aromasin), 보로졸 (예를 들어 Rivizor), 포르메스탄 (예를 들어 Lentaron) 및 파드로졸 (예를 들어 Afema) 로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
γ) GnRH 아날로가 류프로렐린 (예를 들어 Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (예를 들어 Zoladex®) 및 부세렐린 (예를 들어 Profact®) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
ii) b) 에 따른 파골세포 활성 조정제는 하기를 포함하고/거나:
δ) 비스포스포네이트 에티드로네이트 (예를 들어 Didronel), 클로드로네이트 (예를 들어 Bonefos, Loron), 틸루드로네이트 (예를 들어 Skelid), 파미드로네이트 (예를 들어 APD, Aredia), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트 (예를 들어 Fosamax), 이반드로네이트 (예를 들어 Boniva), 리세드로네이트 (예를 들어 Actonel) 및 졸레드로네이트 (예를 들어 Zometa, Aclasta) 로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
ε) RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙 (예를 들어 Prolia®);
iii) c) 에 따른 암 화학치료제는 하기를 포함한다:
ζ) 알킬화 화학치료제 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
η) VEGF/VEGFR 저해제 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, 예를 들어 Avastin®), 소라페닙 (예를 들어 Nexavar®), 수니티닙 (예를 들어 Sutent®), 반데타닙 (예를 들어 ZD6474, Zactima®) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
θ) EGF/EGFR 저해제 트라스투주맙 (예를 들어 Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
ι) PARP 저해제 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
κ) 세포증식억제 알칼로이드 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
λ) 세포독성 항생물질 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
μ) 항대사물질 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
일반적으로, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및/또는 하나 이상의 암 공동치료제 (방사선요법을 포함함) 는 상기 인간에게 개별적 화합물 및/또는 치료 형태에 대해 당업계에 공지된 양 및/또는 요법으로 투여 또는 적용될 수 있다.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및/또는 하나 이상의 암 공동치료제 (방사선요법을 포함함) 는 상기 인간에게 개별적 화합물 및/또는 치료 형태에 대해 위에 및/또는 아래 기재된 양 및/또는 요법으로 투여 또는 적용될 수 있다.
본 발명의 의미에서 사용되는 용어 "유방암" 은 바람직하게는 하기를 포함한다:
호르몬 수용체 음성 유방암,
호르몬 수용체 양성 유방암,
HER2 음성 유방암,
HER2 양성 유방암,
호르몬 수용체 음성, HER2 음성 유방암,
호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암,
호르몬 수용체 음성, HER2 양성 유방암, 및/또는
호르몬 수용체 양성, HER2 양성 유방암.
본 발명의 의미에서 사용되는 용어 "유방암" 은 바람직하게는 "정상 유방암" 또는 "비-전이성 유방암", 및/또는 "전이성 유방암" 을 포함한다.
용어 "비-전이성 유방암" 은 바람직하게는 하기를 포함한다:
비-전이성 호르몬 수용체 음성 유방암,
비-전이성 호르몬 수용체 양성 유방암,
비-전이성 HER2 음성 유방암,
비-전이성 HER2 양성 유방암,
비-전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 음성 유방암,
비-전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암,
비-전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 양성 유방암, 및/또는
비-전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 양성 유방암.
용어 "전이성 유방암" 은 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
전이성 호르몬 수용체 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 양성 유방암,
전이성 HER2 음성 유방암,
전이성 HER2 양성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 양성 유방암, 및/또는
전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 양성 유방암.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드는 하나 이상의 위에 제시된 유방암 유형의 치료에 사용하기에 유리하고, 특히 실질적으로 모든 위에 제시된 유방암 유형의 치료에 사용하기에 유리하다.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 뼈 전이의 치료에 유리하고, 더욱 바람직하게는 유방암으로부터의 뼈 전이의 치료에 유리하다.
[8] 바람직한 주제는 따라서 하기의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이다
i) 유방암,
ii) 호르몬-수용체 양성, HER2 음성 유방암,
iii) 호르몬-수용체 양성, HER2 양성 유방암,
iv) 호르몬-수용체 음성, HER2 음성 유방암, 및
v) 호르몬-수용체 음성, HER2 양성 유방암; 및/또는
vi) 그의 뼈 전이.
따라서, 본 발명의 바람직한 주제는 유방암 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드이다.
따라서, 본 발명의 더욱 바람직한 주제는 전이성 유방암 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 바람직하게는 하기의 뼈 전이를 포함하는, 전이성 유방암의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드이다:
전이성 호르몬 수용체 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 양성 유방암,
전이성 HER2 음성 유방암,
전이성 HER2 양성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암,
전이성 호르몬 수용체 음성, HER2 양성 유방암, 및/또는
전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 양성 유방암.
(1) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및 임의로
b) 하나 이상의 호르몬 조정제 또는 둘 이상의 호르몬 조정제, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 호르몬 조정제
i) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트,
ii) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 및/또는
iii) GnRH 아날로가 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린 (Profact®).
(2) 더욱 바람직한 것은 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 하나의 호르몬 조정제, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 하나의 호르몬 조정제
i) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트,
ii) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 및/또는
iii) GnRH 아날로가 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린 (Profact®).
(3) 더욱 바람직한 것은 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 특히 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 하기인 두가지 호르몬 조정제,
i) 하나의 항에스트로겐, 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트, 특히 바람직하게는 타목시펜으로부터 선택되는 하나의 항에스트로겐;
및
ii) 하나의 GnRH 아날로곤, 바람직하게는 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린 (Profact®), 특히 류프로렐린 또는 고세렐린으로부터 선택되는 하나의 GnRH 아날로곤.
(4) 더욱더 바람직한 것은 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 하기인 두가지 호르몬 조정제
i) 하나의 항에스트로겐, 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트, 특히 바람직하게는 타목시펜으로부터 선택되는 하나의 항에스트로겐;
및
ii) 하나의 GnRH 아날로곤, 바람직하게는 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린 (Profact®), 특히 류프로렐린 또는 고세렐린으로부터 선택되는 하나의 GnRH 아날로곤.
네가지 위에 제시된 방법은 호르몬 수용체 양성 유방암, 특히 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에서 바람직하다. 네가지 위에 제시된 방법은 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암, 특히 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에서 더욱더 바람직하다.
뼈 전이가 존재하는 경우, 상기 방법은 바람직하게는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여와 조합될 수 있다.
(5) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 HER2 양성 유방암, 특히 전이성 HER2 양성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 트라스투주맙 (Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제.
(6) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 HER2 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암, 특히 전이성 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 트라스투주맙 (Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) 하나 이상의 호르몬 조정제 또는 둘 이상의 호르몬 조정제, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 호르몬 조정제
i) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트,
ii) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 및/또는
iii) GnRH 아날로가 레우프로렐.
(7) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 HER2 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암, 특히 전이성 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 트라스투주맙 (Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) 하나 이상의 호르몬 조정제, 바람직하게는 하나 이상의 하기로부터 선택되는 호르몬 조정제
i) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 더욱 바람직하게는 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara) 및 엑세메스탄 (Aromasin), 및/또는
ii) 타목시펜.
바람직하게는, 오직 하나의 호르몬 조정제가 선택된다.
위에 제시된 세가지 방법 (방법 (4) ~ (7)) 은 HER2 양성 유방암, 특히 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에서 바람직하다. 위에 제시된 세가지 방법은 전이성 HER2 양성 유방암, 특히 전이성 HER2 양성 및 호르몬 수용체 양성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에서 더욱더 바람직하다.
뼈 전이가 존재하는 경우, 상기 방법은 바람직하게는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여와 조합될 수 있다.
(8) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) 하나 이상의 호르몬 조정제 또는 둘 이상의 호르몬 조정제, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 호르몬 조정제
i) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트,
ii) 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 및/또는
iii) GnRH 아날로가 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린 (Profact®), 및/또는
c) VEGF/VEGFR 저해제로부터 선택되는, 바람직하게는 VEGF/VEGFR 저해제 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®), 반데타닙 (ZD6474, Zactima®), 특히 베바시주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물.
(9) 본 발명의 바람직한 주제는 인간에서의 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 유방암, 더욱더 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) 하나 이상의 호르몬 조정제 또는 둘 이상의 호르몬 조정제, 바람직하게는 아로마타제 저해제 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema), 특히 레트로졸로부터 선택되는 호르몬 조정제,
및/또는
c) VEGF/VEGFR 저해제로부터 선택되는, 바람직하게는 VEGF/VEGFR 저해제 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®), 반데타닙 (ZD6474, Zactima®), 특히 베바시주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물.
(10) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 1 선 치료 설정에서, 화학요법을 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 하나 이상의 암 화학치료제, 바람직하게는 둘 이상의 또는 셋 이상의 암 화학치료제, 더욱 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋의 암 화학치료제, 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 화학치료제:
i) 하나 이상의 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 하나의 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제, 더욱 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드, 특히 시클로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제,
ii) 하나 이상의 세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 하나의 세포증식억제 알칼로이드 또는 둘의 세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 본원에 기재된 세포증식억제 알칼로이드, 더욱 바람직하게는 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론, 특히 도세탁셀 또는 파클리탁셀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 하나 이상의 세포독성 항생물질, 바람직하게는 하나의 세포독성 항생물질 또는 둘의 세포독성 항생물질, 바람직하게는 본원에 기재된 세포독성 항생물질, 더욱 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 및 블레오마이신, 특히 독소루비신, 에피루비신 또는 미톡산트론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포독성 항생물질,
및/또는
iv) 하나 이상의 항대사물질, 바람직하게는 하나의 항대사물질 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 항대사물질, 더욱 바람직하게는 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 플루다라빈포스페이트, 5-플루오로우라실 및 카페시타빈, 특히 메토트렉세이트 및/또는 5-플루오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항대사물질.
이 방법은 바람직하게는 전이성 유방암, 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 호르몬 수용체 음성 및 HER2 음성 유방암, 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 및/또는 전이성 호르몬 수용체 음성 및 HER2 음성 유방암을 앓는 인간의 치료에서, 바람직하게는 제 1 선 치료 설정에서, 적용된다. 이 방법은 상기 인간에게 하나의 VEGF/VEGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나의 VEGF/VEGFR 저해제, 더욱 바람직하게는 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®) 및 반데타닙 (ZD6474, Zactima®) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 VEGF/VEGFR 저해제를 투여하는 것과, 특히 베바시주맙을 투여하는 것과 조합될 수 있다.
위에 제시된 세가지 방법 (방법 (8) ~ (10)) 은 HER2 음성 유방암, 더욱 바람직하게는 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 및/또는 VEGF/VEGFR 양성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에서 바람직하다. 위에 제시된 세가지 방법 (방법 (8) ~ (10)) 은 전이성 HER2 음성 유방암, 더욱 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암, 특히 바람직하게는 전이성 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 및/또는 VEGF/VEGFR 양성 유방암, 및/또는 그의 뼈 전이의 치료에 더욱더 바람직하다. 뼈 전이가 존재하는 경우, 상기 방법은 바람직하게는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여와 조합될 수 있다.
(11) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 1 선 치료 설정에서, 바람직하게는 화학요법을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
(I)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 독소루비신, 에피루비신 또는 미톡산트론, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(II)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및
b) 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 베바시주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(III)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 독소루비신, 에피루비신 또는 미톡산트론, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 베바시주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(IV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제, 특히 시클로포스파미드, 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 시클로포스파미드 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 하나 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 또는 둘의 항대사물질, 특히 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실로부터 선택되는 하나 또는 둘의 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(V)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제, 특히 시클로포스파미드, 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 시클로포스파미드 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 세포독성 항생물질, 바람직하게는 본원에 기재된 세포독성 항생물질, 더욱 바람직하게는 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론, 특히 독소루비신 또는 에피루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포독성 항생물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염
및/또는
d) 하나 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 또는 둘의 항대사물질, 특히 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실로부터 선택되는 하나 또는 둘의 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(VI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제, 특히 시클로포스파미드, 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 시클로포스파미드 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 세포독성 항생물질, 바람직하게는 본원에 기재된 세포독성 항생물질, 더욱 바람직하게는 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론, 특히 독소루비신 또는 에피루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포독성 항생물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염
및/또는
d) 세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 본원에 기재된 세포증식억제 알칼로이드, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(VII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
c) 메토트렉사트, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
d) 5-플루오로우라실, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(VIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
c) 독소루비신, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
d) 5-플루오로우라실, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(IX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
c) 독소루비신, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
d) 도세탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(X)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 및
c) 독소루비신, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 에피루비신, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
또는 (XII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 시클로포스파미드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
c) 에피루비신, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
d) 5-플루오로우라실, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
방법 (I) ~ (XII) 는 바람직하게는 전이성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 음성 유방암, 호르몬 수용체 양성 HER2 음성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 음성 HER2 음성 유방암, 더욱 바람직하게는 전이성 유방암, 호르몬 수용체 음성 HER2 음성 유방암, 호르몬 수용체 양성 HER2 음성 유방암, 특히 전이성 유방암 및/또는 호르몬 수용체 음성 HER2 음성 유방암의 치료에 유리한 바람직한 치료 요법 옵션이다. 상기 방법은 제 1 선 요법 설정에서 특히 바람직하다.
(12) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 1 선 치료 설정에서, 바람직하게는 EGF/EGFR 및/또는 HER2 표적화 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
(XIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 (Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 EGF/EGFR 저해제,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 본원에 기재된 세포증식억제 알칼로이드, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XIV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 특히 바람직하게는 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 도세탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
또는 (XV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 특히 바람직하게는 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
상기는 하기와 조합됨
c) 파클리탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
(13) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 2 선 이상의 치료 설정에서, 바람직하게는 화학요법을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
(XVI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
상기는 하기와 조합됨
b) 하나 이상의 세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 세포증식억제 알칼로이드, 더욱 바람직하게는 에토포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸 및 익사베필론, 특히 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 익사베필론으로부터 선택되는 하나 이상의 세포증식억제 알칼로이드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염
및/또는
c) 하나 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 또는 둘의 항대사물질, 특히 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 카페시타빈, 특히 겜시타빈 및/또는 카페시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘의 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XVII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
상기는 하기와 임의로 조합됨
b) PARP 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 PARP 저해제, 특히 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로부터 선택되는 하나 또는 둘의 PARP 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XVIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) PARP 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 PARP 저해제, 더욱 바람직하게는 올라파립 및 이니파립 (BSI-201), 특히 이니파립 (BSI-201) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PARP 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 알킬화 화학치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화 화학치료제, 더욱 바람직하게는 시클로포스파미드, 시스플라틴 및 카르보플라틴, 특히 , 시스플라틴 또는 카르보플라틴으로 이루어지는 군, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제,
및/또는
d) 하나 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 또는 둘의 항대사물질, 특히 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 카페시타빈, 특히 겜시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘의 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XIX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 익사베필론, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 익사베필론, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및/또는
c) 카페시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈 및 카페시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 더욱 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 파클리탁셀, 파클리탁셀-알부민, 도세탁셀, 비노렐빈 또는 카페시타빈;
(XXIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 비노렐빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
및
c) 카페시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXIV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 비노렐빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
및
c) 겜시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 겜시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
및
c) 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXVI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 카페시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
및
c) 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXVII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 올라파립, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
또는 (XXVIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 이니파립 (BSI-201), 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
c) 시클로포스파미드, 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 바람직하게는 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
d) 5-플루오로우라실, 겜시타빈 또는 카페시타빈, 바람직하게는 겜시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
(14) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 2 선 이상의 치료 설정에서, 바람직하게는 EGF/EGFR 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
(XXIX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 (예를 들어 Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 및/또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 EGF/EGFR 저해제,
상기는 하기와 임의로 조합됨
c) 하나 또는 둘의 항대사물질, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 또는 둘의 항대사물질, 특히 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 카페시타빈, 특히 카페시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘의 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
XXX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 라파티닙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
및
b) 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 카페시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
또는 (XXXIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 라파티닙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 카페시타빈, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
(15) 본 발명의 바람직한 주제는, 바람직하게는 제 1 선 이상의 치료 설정에서, 바람직하게는 호르몬 조정제를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 유방암의 치료 방법으로서, 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
(XXXIV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 항에스트로겐, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 항에스트로겐, 더욱 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트, 특히 타목시펜 및/또는 풀베스트란트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항에스트로겐, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염
및
c) 하나 이상의 GnRH 아날로가, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 GnRH 아날로가, 더욱 바람직하게는 류프로렐린, 고세렐린 및 부세렐린, 특히 류프로렐린 또는 고세렐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 GnRH 아날로가, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXV)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 아로마타제 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 아로마타제 저해제, 더욱 바람직하게는 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 및 파드로졸, 특히 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 또는 엑세메스탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아로마타제 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXVI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 타목시펜, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 류프로렐린 또는 고세렐린, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXVII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 아로마타제 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 아로마타제 저해제, 더욱 바람직하게는 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 및 파드로졸, 특히 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아로마타제 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 EGF/EGFR 저해제, 특히 바람직하게는 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 특히 트라스투주맙 또는 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 EGF/EGFR 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XXXVIII)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 트라스투주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
(XXXIX)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 라파티닙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
(XL)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 하나 이상의 아로마타제 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 아로마타제 저해제, 더욱 바람직하게는 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 및 파드로졸, 특히 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아로마타제 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 하나의 VEGF/VEGFR 저해제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나의 VEGF/VEGFR 저해제, 더욱 바람직하게는 베바시주맙, 소라페닙, 수니티닙 및 반데타닙, 특히 베바시주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 VEGF/VEGFR 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
또는 (XLI)
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 더욱 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드,
b) 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
c) 베바시주맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
뼈 전이가 존재하는 경우, 상기 방법은 바람직하게는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여와 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 주제는 뼈 전이, 바람직하게는 인간에서의 뼈 전이의 치료 방법으로서, 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
용어 "뼈 전이" 의 의미는 당업계에서 공지되고 이해된다. 일반적으로, 상기 용어는 임의의 기원의 뼈 전이를 포함한다. 본 발명에 따르면, 용어 뼈 전이는 바람직하게는 본원에 기재된 암, 더욱 바람직하게는 고체 암, 더욱 바람직하게는 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부, 및/또는 간의 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 뼈 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따르면, 용어 뼈 전이는 바람직하게는 골병변, 바람직하게는 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 골용해성 골병변, 더욱더 바람직하게는 골수종, 악성 골수종 및/또는 다발성 골수종의 골병변, 특히 골수종, 악성 골수종 및/또는 다발성 골수종의 골용해성 골병변을 또한 포함한다.
본 발명에 따르면, 용어 뼈 전이는 바람직하게는 발덴스트롬 질병의 골병변, 바람직하게는 발덴스트롬 질병의 골용해성 및/또는 골성형성 골병변, 더욱 바람직하게는 발덴스트롬 질병의 골용해성 골병변을 또한 포함한다.
본 발명에 따른 뼈 전이는 더욱 바람직하게는 유방암, 폐암, 결장 암, 결장직장 암, 신장 암, 방광 암, 두경부 암, 난소 암, 전립선 암, 뇌 암, 췌장 암, 피부 암, 흉선 암, 자궁 암, 고환 암, 자궁경부 암 및 간 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 뼈 전이를 포함한다.
본 발명에 따른 뼈 전이는 더욱더 바람직하게는 유방암, 폐암, 바람직하게는 NSCLC 및/또는 SCLC, 두경부 암, 바람직하게는 SCCHN, 결장 암, 결장직장 암, 전립선 암 및 다발성 골수종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 뼈 전이를 포함한다.
본 발명에 따른 뼈 전이는 특히 바람직하게는 유방암의 뼈 전이를 포함하거나, 또는 유방암의 뼈 전이로 이루어진다.
본 발명의 더욱 바람직한 주제는 뼈 전이, 바람직하게는 인간에서의 뼈 전이의 치료 방법으로서, 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
b) 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 특히 바람직하게는 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자, 바람직하게는 본원에 기재된 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제.
본 발명의 더욱 바람직한 주제는 뼈 전이, 바람직하게는 인간에서의 뼈 전이의 치료 방법으로서, 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
b) 비스포스포네이트 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
본 발명의 더욱더 바람직한 주제는 뼈 전이, 바람직하게는 인간에서의 뼈 전이의 치료 방법으로서, 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
b) 비스포스포네이트 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트, 더욱 바람직하게는 클로드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트 및 졸레드로네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
또한 본 발명의 더욱 바람직한 주제는 뼈 전이, 바람직하게는 인간에서의 뼈 전이의 치료 방법으로서, 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법이다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및
b) 데노수맙, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
그러나, 뼈 전이의 치료에서, 위에 기재된 방법에 따라 뼈 전이를 치료하는 것 뿐만 아니라, 부가적으로 질환의 일차 근원 예를 들어 원발성 종양, 및/또는 그의 뼈 전이 이외의 전이의 활성을 치료 또는 억제하는 것이 필요 또는 유리할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법을 하기를 포함하지 않는 본원에 기재된 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 치료 요법과 조합하는 것이 필요 또는 유리할 수 있다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여, 및/또는
b) 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여.
따라서, 바람직한 양상은 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법으로서, 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여를 포함하거나 또는 부가적으로 포함하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 인간 대상에서 특히 바람직하다.
따라서, 더욱 바람직한 양상은 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법으로서, 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제를 투여하는 것을 부가적으로 포함하는 방법,
본원에 기재되 치료 요법, 바람직하게는 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제의 투여를 이미 포함하지 않는 본원에 기재된 치료 요법에 관한 것이다. 이 방법은 인간 대상에서 특히 바람직하다.
더욱더 바람직한 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법은 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 적용하는 것을 포함한다
a) 방법 (I) ~ (XLI) 에 기재된 하나 이상의 치료 요법,
및
b) 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 특히 바람직하게는 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자, 바람직하게는 본원에 기재된 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제의 투여.
더욱더 바람직한 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법은 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 포함한다
a) 방법 (I) ~ (XLI) 에 기재된 하나 이상의 치료 요법의 적용,
및
b) 비스포스포네이트 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여.
더욱더 바람직한 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 뼈 전이의 치료 방법은 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 포함한다
a) 하기로부터 선택되는 치료 요법의 적용
i) 방법 (I) ~ (XII),
ii) 방법 (XIII) ~ (XV),
iii) 방법 (XVI) ~ (XXVIII),
iv) 방법 (XXIX) ~ (XXXIII), 및/또는
v) 방법 (XXXIV) ~ (XLI)
및
b) 비스포스포네이트 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여.
이와 관련하여 특히 바람직한 파골세포 활성 조정제는 클로드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트 및 데노수맙으로 이루어지는 군, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다.
위에 기재된 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 방법, 바람직하게는 인간에서의 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 방법은 유리하게는 개별적 대상, 바람직하게는 개별적 인간 대상에게 방사선요법을 적용하는 것과 조합될 수 있다. 상기 대상에게 적용되는 바람직한 종류의 방사선요법은 외부 빔 방사선요법 또는 외부 빔 방사선, 근접치료, 및/또는 전신 방사선동위원소 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
[9] 따라서, 주제는 유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 뼈 전이, 특히 유방암의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로서, 상기 치료는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하거나 또는 부가적으로 포함한다
a) 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 본원에 기재된 파골세포 활성 조정제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제,
및/또는
b) 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법, 특히 외부 빔 방사선요법 또는 외부 빔 방사선, 근접치료, 및 전신 방사선동위원소 요법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방사선요법.
더욱더 바람직한 주제는 유방암 및/또는 뼈 전이, 바람직하게는 뼈 전이, 특히 유방암의 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로서, 상기 치료는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 하기를 투여하는 것을 포함하거나 또는 부가적으로 포함한다
a) 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및 데노수맙으로 이루어지는 군, 더욱 바람직하게는 클로드로네이트, 파미드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 및 데노수맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파골세포 활성 조정제, 바람직하게는 하나 또는 둘의 파골세포 활성 조정제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염,
및/또는
b) 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법, 특히 외부 빔 방사선요법 또는 외부 빔 방사선, 근접치료, 및 전신 방사선동위원소 요법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방사선요법.
[12] 바람직하게는, 상기 뼈 전이의 치료는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하거나 또는 부가적으로 포함한다.
[10] 바람직하게는, 호르몬-수용체 양성 유방암의 치료는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하고, 하기를 투여하는 것을 부가적으로 포함한다:
i) 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸 (예를 들어 Arimidex), 레트로졸 (예를 들어 Femara), 엑세메스탄 (예를 들어 Aromasin), 보로졸 (예를 들어 Rivizor), 포르메스탄 (예를 들어 Lentaron) 및 파드로졸 (예를 들어 Afema), 류프로렐린, (예를 들어 Eligard®, Enantone®), 고세렐린, (예를 들어 Zoladex®) 및 부세렐린 (예를 들어 Profact®) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 하나 또는 둘의 화합물;
상기는 하기와 임의로 조합됨
ii) 베바시주맙 rhuMAb-VEGF, (예를 들어 Avastin®), 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 트라스투주맙 (예를 들어 Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
및/또는
iii) 방사선요법.
바람직하게는, 류프로렐린은 류프로렐린아세타트로서 투여될 수 있고 및/또는 고세렐린은 고세렐린아세타트로서 투여될 수 있다.
[11] 바람직하게는, 호르몬-수용체 음성 유방암의 치료는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여를 포함하고, 하기의 투여를 부가적으로 포함한다:
i) 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, 예를 들어 Avastin®), 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 트라스투주맙 (예를 들어 Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
상기는 하기와 임의로 조합됨
ii) 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
iii) 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
iv) 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
및/또는
v) 항대사물질 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로부터 선택되는 하나 이상의 화합물.
본 출원의 추가의 특히 바람직한 양상은 하기이다
a) 대상, 바람직하게는 인간 대상에서, 뼈 재흡수, 바람직하게는 감소된 파골세포-매개 뼈 재흡수의 감소 방법,
b) 새로운 뼈 형성, 바람직하게는 골용해성 병변에서 새로운 뼈 형성의 유도 방법,
c) 파골세포 활성의 조절 또는 정상화 방법,
d) 뼈 형성의 재개 방법,
및/또는
e) 대상, 바람직하게는 인간 대상, 더욱 바람직하게는 뼈 전이를 앓는 대상, 특히 뼈 전이를 앓는 인간 대상에서, 뼈의 재성장 또는 뼈의 부분적 재성장 유도 방법으로서,
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 투여를 포함하거나 이로 이루어지는 방법.
임의로, 상기 방법(들)은 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 하나 이상의 암 공동치료제의 투여를 포함 또는 부가적으로 포함할 수 있다. 상기 방법(들)에서, 뼈 전이는 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 하나의 알킬화 화학치료제는 바람직하게는 백금 함유 화학치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 및/또는 옥사자포스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 유방암 및/또는 뼈 전이는 EGF/EGFR 의존성이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 유방암 및/또는 뼈 전이는 VEGF/VEGFR 의존성이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 유방암 및/또는 그의 뼈 전이는 HER2 의존성이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 치료될 뼈 전이는 유방암, 폐암 및/전립선 암의 뼈 전이이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 치료될 뼈 전이는 두경부 암, 바람직하게는 두경부의 편평세포 암 (SCCHN) 의 뼈 전이이다.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 및/또는 하나 이상의 암 공동치료제는 개별적 화합물에 대해, 바람직하게는 개별적 암 및/또는 뼈 전이에 대해 본원에 기재된 양 및/또는 요법으로 투여된다.
바람직하게는, 본원에 기재된 유방암은 대상의 신체의 다른 기관 또는 부분에서의 전이를 또한 포함한다. 전이를 발달시키는 경향이 있는 대상의 신체의 다른 기관 또는 부분의 예는 폐, 뼈, 간, 뇌, 신장, 부신, 림프절 (암종성 림프관염 (lymphangiosis carcinomatosa) 을 포함함), 심장 및 피부, 더욱 바람직하게는 폐, 간, 뇌, 신장, 부신, 림프절 (암종성 림프관염을 포함함), 심장 및 피부를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 알킬화 화학치료제는 바람직하게는 백금 함유 화합물 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 및/또는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본원에 기재된 치료/치료 방법에 사용하기 위한 암 공동치료제는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
i) EGF/EGFR 저해제,
ii) VEGF/VEGFR 저해제,
iii) 세포증식억제 알칼로이드,
iv) 세포독성 항생물질, 및
v) 항대사물질,
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
바람직하게는, 본원에 기재된 치료/치료 방법에 사용하기 위한 암 공동치료제는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
i) 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로부터 선택되는, EGF/EGFR 저해제,
ii) 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드, 탁산 및 캄프토테신으로부터 선택되는, 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 안트라사이클린으로부터 선택되는, 세포독성 항생물질, 및
iv) 피리미딘 길항물질 및 엽산길항물질, 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는, 항대사물질.
이와 관련하여 항-EGFR 생물학적제제는 바람직하게는 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터 선택된다;
항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물은 이와 관련하여 바람직하게는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로부터 선택된다;
포도필로톡신유도체는 이와 관련하여 바람직하게는 에토포시드 및 테니포시드로부터 선택된다;
빈카 알칼로이드는 이와 관련하여 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로부터 선택된다;
탁산은 이와 관련하여 바람직하게는 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된다;
캄프토테신 유도체는 이와 관련하여 바람직하게는 이리노테칸 및 토포테칸으로부터 선택된다;
안트라사이클린은 이와 관련하여 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신으로부터 선택된다;
엽산길항물질은 이와 관련하여 바람직하게는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드로부터 선택된다;
피리미딘 길항물질은 이와 관련하여 바람직하게는 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드 및 디플루오로데속시시티딘; 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본원에 기재된 치료/치료 방법에 사용하기 위한 암 공동치료제는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
i) 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로 이루어지는 군 및/또는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, EGF/EGFR 저해제,
ii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신으로 이루어지는 군, 도세탁셀 및 파클리탁셀로 이루어지는 군, 및/또는 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 발루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 세포독성 항생물질, 및
iv) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토시나라비노시드 및 디플루오로데속시시티딘으로 이루어지는 군 및/또는 페메트렉세드, 메토트렉사트 및 랄티트렉세드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항대사물질,
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 250 ㎎/주 ~ 12500 ㎎/주 의 양으로, 더욱 바람직하게는 500 ㎎/주 ~ 10000 ㎎/주, 더욱더 바람직하게는 900 ㎎/주 ~ 9000 ㎎/주, 더욱더 바람직하게는 1200 ㎎/주 ~ 7000 ㎎/주, 특히 2000 ㎎/주 ~ 6000 ㎎/주, 예컨대 2500 ㎎/주 ~ 5000 ㎎/주 의 양으로 투여된다.
바람직하게는, 백금 함유 화학치료제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴은 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 100 ~ 1000 ㎎ 의 양으로 하나 이상의 부분으로 2 ~ 4 주의 시간 내에 투여된다.
암의 치료, 적어도 가장 일반적인 의미에서 화학치료제에 의한 암의 치료는 장기적인 사안이다. 따라서, 화학치료제에 의한 암의 치료는 일반적으로 하나 이상의 개별적 화학치료제에 대한 지속적인 노출을 포함한다. 대부분의 화학치료제가, 유효 투여량으로 투여될 때, 환자의 신체에 독성임을 고려하여, 화학치료제 (임의의 또는 거의 임의의 급성 독성을 보이지 않는 경우) 가 일반적으로 특정 제한된 시간에 걸쳐 적용된 후, 환자의 신체가 상기 화학치료제의 독성으로부터 회복되는 것이 허용되는 개별적 화학치료제의 투여가 없는 시간이 뒤따른다. 일반적으로, 개별적 화학치료제의 적용 시간 및 개별적 화학치료제의 적용 후 회복 시간을 포함하는 이러한 치료 요법은 1 번 이상, 바람직하게는 여러 번 반복된다. 이러한 종류의 요법은 통상적으로 당업자에 의해 "주기" 로 언급되며, 각각의 주기는 개별적 화학치료제의 적용 시간 및 개별적 화학치료제의 적용 후 회복 시간을 포함한다. 화학치료제의 적용 시간 및/또는 화학치료제의 적용 후 회복 시간의 지속시간은 통상적으로 개별적 화학치료제의 특성에 따라 다르다. 따라서, 상이한 화학치료제는 화학치료제의 적용 시간 및/또는 화학치료제의 적용 후 회복 시간의 지속시간이 상이할 수 있다. 따라서, 상이한 화학치료제의 경우 주기의 길이 또는 지속시간이 상이할 수 있다. 일반적으로, 주기의 길이는 1 주 ~ 12 주, 더욱 바람직하게는 1 주 ~ 6 주, 특히 2 ~ 4 주이다. 바람직하게는, 개별적 화학치료제의 투여량은 1 주기 당 양으로 제시되어, 물리학자가 실제 투여를 환자의 상태에 적응시키는 것을 허용하며, 즉 1 주기 당 양이 하나의 단일 투여로 제공되거나 주기 내의 상이한 시기에 투여되는 둘 이상의 부분으로 분할된다. 둘 이상의 화학치료제를 포함하는 조합 치료의 설정에서, 일반적으로 둘 이상의 주기 (동일한 또는 상이한 길이를 가짐) 가 병행하여 진행한다. 화학치료제가 환자에게 한 주기 내에 둘 이상의 부분으로 투여되는 경우, 각각의 부분은 바람직하게는 상기 주기 내의 상이한 날에 제공된다. 투여되는 각각의 화학치료제에 대하여, 일반적으로 하나 초과의 주기, 바람직하게는 둘 이상의 주기, 더욱더 바람직하게는 셋 이상의 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 적용된다. 일반적으로, 24 주기 이하가 환자에게 실질적으로 중단 없이 적용된다. 투여되는 각각의 화학치료제가 환자에게 실질적으로 중단 없이 약 6 주기로 적용되는 것이 일반적으로 본원에 기재된 다수의 화학치료제에 대한 표준이다.
따라서, 백금 함유 화학치료제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 환자에게 100 ~ 1000 ㎎ 의 양으로 하나 이상의 부분으로 (2 ~ 4 주의 시간 내에) 투여되는 본원에서 언급되는 2 ~ 4 주의 시간이 바람직하게는 1 주기로 여겨진다. 더욱 바람직하게는, 백금 함유 치료제가 투여되는 시간 또는 주기는 약 3 주 (약 21 일) 이다. 옥살리플라틴에 대하여, 다음 투여가 또한 바람직하다: 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 50 ~ 500 ㎎ 의 양으로 하나 이상의 부분, 바람직하게는 하나의 부분으로, 약 2 주의 시간 내에 투여된다. 따라서, 옥살리플라틴에 대한 주기의 지속시간은 바람직하게는 약 2 주이다.
일반적으로, 시스플라틴은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 시스플라틴은 환자에게 한 주기 내에 50 ㎎ ~ 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 80 ㎎ ~ 300 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 시스플라틴의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 시스플라틴은 바람직하게는 환자에게 한 주기 내에 50 ~ 150 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 80 ~ 120 ㎎/㎡, 특히 약 100 ㎎/㎡ 의 양으로 투여된다.
시스플라틴의 상기 양은 하나 이상의 부분, 더욱 바람직하게는 1 ~ 5 부분, 더욱더 바람직한 1 ~ 3 부분으로, 특히 바람직하게는 하루에 하나의 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 시스플라틴은 정맥내 주입으로서 투여된다.
일반적으로, 카르보플라틴은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 카르보플라틴은 환자에게 한 주기 내에 200 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 300 ㎎ ~ 800 ㎎, 특히 한 주기 내에 400 ~ 700 ㎎ 의 양으로 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 카르보플라틴은 환자에게 AUC (곡선하 면적 (Area Under the Curve)) 요법, 더욱 구체적으로는 AUC 4-8 요법 (4-8 ㎎/㎖/min), 바람직하게는 AUC 5-7 요법 (5-7 ㎎/㎖/min) 으로 투여된다. AUC 요법의 원칙 또는 투여량은 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 AUC 요법으로 환자에게 투여되는 양은 Calvert 식 및/또는 Chatelut 식, 바람직하게는 Calvert 식을 사용하여 계산된다.
Calvert 식:
카르보플라틴 투여량 (㎎) = AUC × (CrCl (㎖/min) + 25);
식 중:
AUC = 곡선하 면적 ((㎎/㎖ × min))
× = 곱셈
CrCl = 크레아틴 청소 (Creatinin Clearence) (개별적 환자의)
Chatelut 식:
카르보플라틴 투여량 (㎎) = AUC (㎎/㎖ × min) × 카르보플라틴 청소 (㎖/min);
식 중:
AUC = 곡선하 면적
Chatelut 식에서 사용하기 위한 환자의 카르보플라틴 청소의 추정에 적합한 식:
남성의 경우 = (0.134 × 중량) + (218 × 중량 × (1-0.00457 × 연령)/혈청 크레아틴)
여성의 경우 = (0.134 × 중량) + 0.686 × (218 × 중량 × (1-0.00457 × 연령)/혈청 크레아틴)
연령 = 연령 (세)
× = 곱셈
중량 = 중량 (㎏) 혈청 크레아틴 = 크레아틴의 혈청 농도
카르보플라틴의 상기 양은 하나 이상의 부분, 더욱 바람직하게는 1 ~ 5 부분, 더욱더 바람직하게는 1 ~ 3 부분으로, 특히 바람직하게는 하루에 하나의 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 카르보플라틴은 정맥내 주입으로서 투여된다.
일반적으로, 옥살리플라틴은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 옥살리플라틴은 환자에게 한 주기 내에 50 ㎎ ~ 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 80 ㎎ ~ 300 ㎎ 의 양으로 투여된다. 주기의 지속시간이 약 3 또는 약 5 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 100 ~ 500 ㎎ 의 양으로 투여된다. 주기의 지속시간이 약 2 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 50 ~ 250 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 옥살리플라틴은, 특히 주기의 지속시간이 약 3 또는 약 4 주인 경우, 바람직하게는 환자에게 한 주기 내에 80 ~ 150 ㎎/㎡, 예를 들어 한 주기 내에 약 130 ㎎/㎡ 의 양으로 투여된다. 대안적으로, 옥살리플라틴은, 특히 주기의 지속시간이 약 2 주인 경우, 바람직하게는 환자에게 한 주기 내에 50 ~ 100 ㎎/㎡, 예를 들어 한 주기 내에 약 85 ㎎/㎡ 의 양으로 투여된다.
옥살리플라틴의 상기 양은 하나 이상의 부분, 더욱 바람직하게는 1 ~ 5 부분, 더욱더 바람직하게는 1 ~ 3 부분으로, 특히 바람직하게는 하루에 하나의 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 옥살리플라틴은 정맥내 주입으로서 투여된다.
위에 및/또는 아래 제시된 암 공동치료제에 대한 투여량, 바람직하게는 표준 투여 일정은 바람직하게는 당업계에 공지되어 있다.
더욱더 바람직하게는, 암 공동치료제는 일반적으로 환자에게, 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
항에스트로겐, 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항에스트로겐, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 타목시펜 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 타목시펜은 대상에게 한 주기 내에 100 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 300 ㎎ ~ 700 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 타목시펜 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 타목시펜의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 10 ~ 30 ㎎ (정량), 특히 약 20 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 타목시펜 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 타목시펜은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 타목시펜은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 20 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
바람직하게는, 풀베스트란트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 풀베스트란트는 대상에게 한 주기 내에 또는 한 달 내에 100 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 또는 한 달 내에 200 ㎎ ~ 600 ㎎, 특히 250 ~ 500 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 풀베스트란트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 풀베스트란트의 상기 양은 대상에게 200 ㎎ ~ 600 ㎎, 특히 250 ~ 500 ㎎ (정량) 의 양으로 그 주기 내에 또는 그 달 내에 1 회, 바람직하게는 상기 주기 또는 달의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일) 로 이루어지고, 1 달은 바람직하게는 29 ~ 31 일로 이루어진다. 풀베스트란트는 바람직하게는 경구적으로 또는 주입에 의해, 바람직하게는 근육 내로 (i.m.) 투여된다. 바람직하게는, 풀베스트란트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 풀베스트란트는 근육 내로 (i.m.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 풀베스트란트는 근육 내로 (i.m.) 250 ~ 500 ㎎ 의 양으로 하루에, 바람직하게는 약 29 일 마다 첫날에 투여된다.
아로마타제 저해제, 바람직하게는 아나스트로졸 (Arimidex), 레트로졸 (Femara), 엑세메스탄 (Aromasin), 보로졸 (Rivizor), 포르메스탄 (Lentaron) 및 파드로졸 (Afema) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아로마타제 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 엑세메스탄 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 엑세메스탄은 대상에게 한 주기 내에 100 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 300 ㎎ ~ 700 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 엑세메스탄 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 엑세메스탄의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 15 ~ 35 ㎎ (정량), 특히 약 25 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 엑세메스탄 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 엑세메스탄은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 엑세메스탄은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 25 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
바람직하게는, 아나스트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 아나스트로졸은 대상에게 한 주기 내에 10 ㎎ ~ 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 15 ㎎ ~ 40 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 아나스트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 아나스트로졸의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 0.5 ~ 2 ㎎ (정량), 특히 약 1 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 아나스트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 아나스트로졸은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 아나스트로졸은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 1 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
바람직하게는, 레트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 레트로졸은 대상에게 한 주기 내에 25 ㎎ ~ 120 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 35 ㎎ ~ 90 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 레트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 레트로졸의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 1.5 ~ 3.5 ㎎ (정량), 특히 약 2.5 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 레트로졸 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 레트로졸은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 레트로졸은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 2.5 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
GnRH 아날로가, 바람직하게는 류프로렐린 (Eligard®, Enantone®), 고세렐린 (Zoladex®) 및 부세렐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 GnRH 아날로가, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 고세렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 고세렐린은 대상에게 한 주기 내에 또는 한 달 내에 1 ㎎ ~ 5 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 또는 한 달 내에 2.5 ㎎ ~ 4.5 ㎎, 특히 약 3.6 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 고세렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 고세렐린의 상기 양은 대상에게 2.5 ㎎ ~ 4.5 ㎎, 특히 약 3.6 ㎎ (정량) 의 양으로 그 주기 내에 또는 그 달 내에 1 회, 바람직하게는 상기 주기 또는 달의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일) 로 이루어지고, 1 달은 바람직하게는 29 ~ 31 일로 이루어진다. 고세렐린은 바람직하게는 경구적으로 또는 주입에 의해, 바람직하게는 피하에 (s.c.) 투여된다. 바람직하게는, 고세렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 고세렐린은 피하에 (s.c.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 고세렐린은 피하에 (s.c.) 약 3.6 ㎎ 의 양으로 하루에, 바람직하게는 매 약 29 일 마다 첫날에 투여된다.
바람직하게는, 류프로렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 류프로렐린아세테이트는 대상에게 70 ~ 90 일 내에 5 ㎎ ~ 15 ㎎, 더욱 바람직하게는 70 ~ 90 일 내에 9 ㎎ ~ 14 ㎎, 특히 약 11.3 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 류프로렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 류프로렐린아세테이트의 상기 양은 대상에게 10 ㎎ ~ 12 ㎎, 특히 약 11.3 ㎎ (정량) 의 양으로 70 ~ 90 일 내에 1 회, 바람직하게는 상기 70 ~ 90 일, 더욱 바람직하게는 80 ~ 90 일의 첫날에 투여된다. 류프로렐린 또는 류프로렐린아세테이트는 바람직하게는 경구적으로 또는 주입에 의해, 바람직하게는 피하에 (s.c.) 또는 근육 내로 (i.m.) 투여된다. 바람직하게는, 류프로렐린 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 류프로렐린아세테이트는 피하에 (s.c.) 또는 근육 내로 (i.m.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 류프로렐린아세테이트는 근육 내로 (i.m.) 또는 피하에 (s.c.) 약 11.3 ㎎ 의 양으로 하루에, 바람직하게는 매 84 일 마다 첫날에 투여된다.
비스포스포네이트, 바람직하게는 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스포스포네이트, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 클로드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 클로드로네이트는 대상에게 한 주기 내에 15000 ㎎ ~ 50000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 25000 ㎎ ~ 40000 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 클로드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 클로드로네이트의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 1000 ~ 2500 ㎎ (정량), 특히 약 1600 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 클로드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 클로드로네이트는 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 클로드로네이트는 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 1600 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 약 4 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
바람직하게는, 졸레드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 졸레드로네이트는 대상에게 한 주기 내에 1 ㎎ ~ 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 2 ㎎ ~ 6 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 졸레드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 졸레드로네이트의 상기 양은 대상에게 2 ㎎ ~ 6 ㎎ (정량), 특히 약 4 ㎎ (정량) 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 졸레드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 졸레드로네이트는 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 졸레드로네이트는 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 4 ㎎/일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 4 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다.
바람직하게는, 이반드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이반드로네이트는 대상에게 한 주기 내에 2 ㎎ ~ 12 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 4 ㎎ ~ 8 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는 이반드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이반드로네이트의 상기 양은 대상에게 4 ㎎ ~ 8 ㎎ (정량), 특히 약 6 ㎎ (정량) 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 이반드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이반드로네이트는 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 이반드로네이트는 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 6 ㎎/일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 4 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이반드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 유방암의 전이의 치료에 특히 바람직하다.
바람직하게는, 파미드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 파미드로네이트는 대상에게 한 주기 내에 70 ㎎ ~ 120 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 80 ㎎ ~ 100 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 파미드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 파미드로네이트의 상기 양은 대상에게 80 ㎎ ~ 100 ㎎ (정량), 특히 약 90 ㎎ (정량) 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 파미드로네이트 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 파미드로네이트는 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 파미드로네이트는 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 90 ㎎/일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 4 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다.
RANK/RANKL/OPG 조정인자, 바람직하게는 RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 데노수맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 데노수맙은 대상에게 한 주기 내에 30 ㎎ ~ 200 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 40 ㎎ ~ 150 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 데노수맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 데노수맙의 상기 양은 대상에게 40 ㎎ ~ 150 ㎎ (정량), 특히 60-120 ㎎ (정량) 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 데노수맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 데노수맙은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 피하에 (s.c.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 데노수맙은 피하에 (s.c.) 약 60 ~ 120 ㎎/일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 4 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다.
VEGF/VEGFR 저해제, 바람직하게는 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 소라페닙 (Nexavar®), 수니티닙 (Sutent®), 반데타닙 (ZD6474, Zactima®) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VEGF/VEGFR 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 베바시주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 베바시주맙은 대상에게 한 주기 내에 750 ㎎ ~ 2000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 900 ㎎ ~ 1500 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 베바시주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 베바시주맙의 상기 양은 대상에게 5 ㎎/㎏ ~ 25 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게는 10 ~ 20 ㎎/㎏, 특히 약 15 ㎎/㎏ 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 베바시주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 베바시주맙은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 베바시주맙은 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 15 ㎎/㎏·일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다.
EGF/EGFR 저해제, 바람직하게는 트라스투주맙 (Herceptin®), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 EGF/EGFR 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 트라스투주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 트라스투주맙은 대상에게 한 주기 내에 350 ㎎ ~ 2000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 500 ㎎ ~ 1600 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 트라스투주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 트라스투주맙의 상기 양은 대상에게 1 ㎎/㎏ ~ 10 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게는 1 ~ 10 ㎎/㎏, 특히 약 6 또는 8 ㎎/㎏ 의 양으로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회, 그 주기 내에 하루 또는 이틀, 바람직하게는 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다.
대안적으로 바람직하게는, 트라스투주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 트라스투주맙의 상기 양은 대상에게, 바람직하게는 1 ㎎/㎏ ~ 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 2 ~ 6 ㎎/㎏, 특히 약 2 또는 8 ㎎/㎏ 의 양으로 1 주 1 회, 그 주기 내에 매주, 바람직하게는 상기 주의 첫날에 투여된다. 바람직하게는, 트라스투주맙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 트라스투주맙은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 트라스투주맙은 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 4, 6 또는 8 ㎎/㎏·일 의 양으로 하루에, 바람직하게는 1 주기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 첫날에 투여된다. 대안적으로 바람직하게는, 트라스투주맙은 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 2 또는 약 4 ㎎/㎏ 의 양으로 1 주 당 하루에, 바람직하게는 상기 동안 하루에, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 하루에, 바람직하게는 상기 주기의 각각의 주에 투여된다.
바람직하게는, 라파티닙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 라파티닙은 대상에게 한 주기 내에 15000 ㎎ ~ 50000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 20000 ㎎ ~ 35000 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 라파티닙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 라파티닙의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 900 ~ 2000 ㎎ (정량), 특히 약 1250 ㎎ (정량) 으로 그 주기 내에 거의 매일 또는 거의 이틀마다 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 라파티닙 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 라파티닙은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 라파티닙은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 하루에 약 1250 ㎎ 의 양으로 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 약 4 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
PARP 저해제, 바람직하게는 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PARP 저해제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 올라파립 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 올라파립은 대상에게 한 주기 내에 1500 ㎎ ~ 40000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 3000 ㎎ ~ 25000 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 올라파립 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 올라파립의 상기 양은 대상에게 일일 투여량 약 100 ~ 900 ㎎ (정량), 특히 약 100 ㎎ 또는 약 400 ㎎ (정량) 으로, 바람직하게는 1 일 1 회 또는 1 일 2 회, 더욱 바람직하게는 1 일 2 회, 그 주기 내에 거의 매일 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 올라파립 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 올라파립은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 올라파립은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 약 100 또는 약 400 ㎎ 의 양으로 1 일 2 회 거의 매일, 바람직하게는 1 주기 동안 거의 매일, 더욱 바람직하게는 약 3 또는 약 4 주의 주기 동안 거의 매일 투여된다.
바람직하게는, 이니파립 (BSI-201) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이니파립 (BSI-201) 은 대상에게 한 주기 내에 800 ㎎ ~ 3000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 1000 ㎎ ~ 2000 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 이니파립 (BSI-201) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이니파립 (BSI-201) 의 상기 양은 대상에게 3 ~ 10 ㎎/㎏·일, 특히 약 5.6 ㎎/㎏·일 의 투여량으로 그 주기 내에 약 사흘 ~ 닷새에, 더욱 바람직하게는 상기 주기 내에 나흘에, 특히 상기 주기의 제 1 일, 제 4 일, 제 8 일 및 제 11 일에 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 이니파립 (BSI-201) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 이니파립 (BSI-201) 은 대상에게 경구적으로 (p.o.) 또는 주입에 의해, 더욱 바람직하게는 정맥내로 (i.v.) 투여된다. 특히 바람직하게는, 이니파립 (BSI-201) 은 대상에게 정맥내로 (i.v.) 약 5.6 ㎎/㎏·일 의 양으로 1 주기, 더욱 바람직하게는 약 3 주의 주기 동안 제 1 일, 제 4 일, 제 8 일 및 제 11 일에 투여된다.
세포독성 항생물질, 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포독성 항생물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 에피루비신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 에피루비신은 대상에게 정맥내로 또는 경구적으로, 더욱 바람직하게는 정맥내로, 50 ~ 150 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 75 ~ 135 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 바람직하게는 매 3 또는 4 주 마다 투여된다. 대안적으로 바람직하게는, 에피루비신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 에피루비신은 대상에게 정맥내로 또는 경구적으로, 더욱 바람직하게는 정맥내로, 10 ~ 50 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 20 ~ 30 ㎎/㎡ 의 양으로, 매주, 바람직하게는 1 주기 내에 매주 투여된다. 이와 관련하여 1 주기는 바람직하게는 2 ~ 4 주 (14 ~ 28 일), 특히 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일) 로 이루어진다.
바람직하게는, 미톡산트론 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 미톡산트론은 대상에게 정맥내로 또는 경구적으로, 더욱 바람직하게는 정맥내로, 5 ~ 25 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 12 ~ 14 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 바람직하게는 매 3 또는 4 주 마다 투여된다.
세포증식억제 알칼로이드, 바람직하게는 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 익사베필론 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 익사베필론은 대상에게 정맥내로 또는 경구적으로, 더욱 바람직하게는 정맥내로, 20 ~ 60 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 약 40 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 바람직하게는 매 3 또는 4 주, 더욱 바람직하게는 3 주 마다 투여된다.
항대사물질, 바람직하게는 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항대사물질, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 카페시타빈 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 카페시타빈은 대상에게 경구적으로 2000 ~ 3000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 약 2500 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 3 또는 4 주, 더욱 바람직하게는 3 주 내에 제 1 일 ~ 제 14 일에 매일, 더욱더 바람직하게는, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 매 3 주 마다 제 1 일 ~ 제 14 일에 매일 투여된다.
알킬화 화학치료제, 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화 화학치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 일반적으로 환자에게 개별적 화합물 또는 화합물의 클래스에 대해 당업계에 공지된, 또는 과도한 실험 없이 당업계의 기술로부터 유도될 수 있는 형태 및 방식 및 방법으로, 예를 들어 본원에 기재된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 시클로포스파미드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로포스파미드는 대상에게 경구적으로 80 ~ 120 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 바람직하게는 3 또는 4 주, 더욱 바람직하게는 3 주 내에 제 1 일 ~ 제 14 일에 매일 투여된다. 대안적으로 바람직하게는, 시클로포스파미드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로포스파미드는 대상에게 500 ~ 700 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 약 600 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 3 또는 4 주 내에 제 1 일 및 제 8 일에, 더욱 바람직하게는, 바람직하게는 본 발명에 따른 한 주기를 구성하는, 매 3 또는 4 주 마다 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다.
일반적으로, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 250 ㎎ ~ 12500 ㎎, 더욱 바람직하게는 450 ~ 10500 ㎎ 의 양으로, 1 주의 시간 내에 투여된다. 이는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 에 대한 주간 투여로도 언급된다. 바람직하게는, 제시된 양의 주간 투여는 2 회 이상, 바람직하게는 2 또는 3 회, 약 3 주의 시간 내에 실시된다. 바람직하게는, 제시된 양의 주간 투여는 2 회 이상, 바람직하게는 2, 3 또는 4 회, 약 4 주의 시간 내에 실시된다. 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 에 대한 주간 투여는 그 주기 또는 하기에 대한 주기 내에 2 주 이상 동안 실시된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
더욱더 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 에 대한 주간 투여는 그 주기 또는 하기에 대한 주기 내에 매주 동안 실시된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 에 대한 주간 투여로 투여되는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 양은 각각의 주에 동일 또는 상이할 수 있다.
이와 관련하여 하기 투여량 또는 요법이 바람직하다:
(A) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 약 500 ㎎ 또는 약 2000 ㎎ 의 양으로 그 주기 또는 하기에 대한 주기 동안 매주 1 주 1 회 투여된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
(B) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 약 500 ㎎ 또는 약 2000 ㎎ 의 양으로 그 주기 또는 하기에 대한 주기 동안 매주 1 주 2 회 투여된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
(C) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 그 주기 또는 하기에 대한 주기 동안 첫번째 한 주 내에 5 연속일에 약 500 ㎎ 의 양으로 매일 및 각각의 후속 주 내에 약 500 ㎎ 의 양으로 하루에 투여된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
(D) 대안적으로 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 그 주기 또는 하기에 대한 주기 동안 첫번째 한 주 내에 3 연속일에 약 2000 ㎎ 의 양으로 매일 및 각각의 후속 주 내에 약 2000 ㎎ 의 양으로 하루에 투여된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
(E) 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 그 주기 또는 하기에 대한 주기 동안 매주 1 주 1 회 약 2000 ㎎ 의 양으로 투여된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
바람직하게는, 하기에 대한 1 초과의 주기가 환자에게 적용된다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법. 바람직하게는 요법 (A) ~ (E) 중 하나 이상을 포함하는, 더욱 바람직하게는 2 ~ 12 주기, 특히 약 6 주기가 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 적용된다.
더욱더 바람직하게는, 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제에 대한, 특히 하나 이상의 암 화학치료제에 대한 1 초과의 주기가 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 적용된다. 바람직하게는 요법 (A) ~ (E) 중 하나 이상을 포함하는, 더욱 바람직하게는 2 ~ 12 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게 적용된다.
바람직하게는, 1 초과의 주기는 (A) ~ (E) 로부터 선택되는 요법 중 오직 하나를 포함하며, 즉 각각의 주기에 (A) ~ (E) 로부터 선택되는 동일한 요법이 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 적용된다. 더욱 바람직하게는 약 6 주기의 각각에 (A) ~ (E) 로부터 선택되는 동일한 요법이 환자에게 적용된다.
대안적으로 바람직하게는, 1 초과의 주기는 (A) ~ (E) 로부터 선택되는 요법 중 둘 이상을 포함하며, 즉 상이한 주기에 (A) ~ (E) 로부터 선택되는 상이한 요법이 환자에게 적용된다.
바람직하게는, 하기에 대한 1 초과의 주기가 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 적용되는 경우
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법,
투여량 또는 요법 (A) ~ (E) 의 하나 이상의 조합이 이와 관련하여 또한 바람직하다:
(F) 요법 (C) 가 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 첫번째 주기 동안 적용된 후, 요법 (A) 가 1 ~ 11 주기, 특히 약 5 주기 동안 적용된다. 바람직하게는, 요법 (A) 동안, 주간 투여는 약 500 ㎎ 으로 이루어진다.
(G) 요법 (D) 가 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 첫번째 주기 동안 적용된 후, 요법 (A) 가 1 ~ 11 주기, 특히 약 5 주기 동안 적용된다. 바람직하게는, 요법 (A) 동안, 주간 투여는 약 2000 ㎎ 으로 이루어진다.
바람직하게는 이와 관련하여, 특히 요법 (A) ~ (G) 중 하나 이상에 대하여, 한 주기 바람직하게는 각각의 주기의 지속시간은 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일), 더욱 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 이다.
그러나, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 그의 극히 낮은 독성으로 인해 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 하기에 대한 주기 외에도, 바람직하게는 위에 및/또는 아래 기재된 투여량 또는 요법으로, 적용될 수 있다
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법. 이는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 을 1 개월 이상 동안, 예를 들어 24 개월 이하 동안, 심지어는 실질적으로 중단 없이, 투여하는 것으로 이루어지거나 포함하는, 바람직하게는 이루어지는 유지 요법으로서 특히 유리하다.
시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 세툭시맙, 마투주맙, 독소루비신, 이리노테칸, 빈크리스틴, 시클로파미드, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉세드 및/또는 5-플루오로우라실은 전형적으로 정맥내 주입으로서 투여된다.
에토포시드, 시클로포스파미드 및 비노렐빈은 전형적으로 경구적으로 또는 정맥내 주입으로서 투여된다.
그러나, 이용가능한 경우 다른 투여 형태가 일반적으로 본 발명에 따라 적용될 수 있다.
일반적으로, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및/또는 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제는 개별적 화합물에 대해 당업계에 공지된 양 및/또는 요법으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염 및/또는 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제는 개별적 화합물에 대해 위에 및/또는 아래 기재된 양 및/또는 요법으로 투여된다.
알킬화 화학치료제는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
옥사자포스포린, 더욱 바람직하게는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드;
플라틴 유도체, 더욱 바람직하게는 플라틴 유도체 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
세포독성 항생물질은 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
안트라사이클린, 더욱 바람직하게는 안트라사이클린 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신;
안트라센디온, 더욱 바람직하게는 미톡산트론 등, 바람직하게는 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
세포증식억제 알칼로이드는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
포도필로톡신유도체, 더욱 바람직하게는 포도필로톡신-유도체 에토포시드 및 테니포시드;
빈카 알칼로이드, 더욱 바람직하게는 빈카 알칼로이드 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈;
탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀; 및
캄프토테신 유도체, 더욱 바람직하게는 캄프토테신 유도체 이리노테칸 및 토포테칸;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
바람직하게는, 백금 함유 화학치료제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는, 더욱 바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
ii) 옥사자포스포린은 시클로포스파미드이고,
iii) 세포증식억제 알칼로이드는 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드 및 캄프토테신으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
iv) 세포독성 항생물질은 안트라사이클린,
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
포도필로톡신유도체는 바람직하게는 에토포시드 및 테니포시드;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
빈카 알칼로이드는 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
캄프토테신 유도체는 바람직하게는 이리노테칸 및 토포테칸;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
안트라사이클린은 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에 따르면, 세포증식억제 알칼로이드는 에토포시드, 이리노테칸 및 빈크리스틴, 바람직하게는 에토포시드로 이루어지는 군, 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택되고/거나, 세포독성 항생물질은 독소루비신 및 이다루비신, 바람직하게는 독소루비신으로 이루어지는 군, 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
일반적으로, 에토포시드, 이리노테칸, 빈크리스틴, 독소루비신 및 이다루비신은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 에토포시드는 환자에게 300 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 500 ~ 900 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 (이 시간이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 내에 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 에토포시드는 환자에게 200 ㎎/㎡ ~ 600 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 250 ㎎/㎡ ~ 450 ㎎/㎡ 의 양으로 예를 들어 약 300 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 상기 양은 거의 동등한 3 부분으로 분할되어, 환자에게 상이한 3 일, 바람직하게는 3 연속일, 더욱 바람직하게는 에토폭시드에 대한 한 주기 초의 3 연속일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 에토포시드는 환자에게 하루에 약 100 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 투여된다. 바람직하게는, 에토포시드에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 에토포시드에 대해 위에 기재된 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 빈크리스틴은 환자에게 1 ㎎ ~ 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 2 ~ 10 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 빈크리스틴의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 빈크리스틴은 환자에게 1 ㎎/㎡ ~ 10 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 1 ㎎/㎡ ~ 2 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 1.4 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 특히 바람직하게는, 빈크리스틴은 환자에게 하루에 약 1.4 ㎎/㎡ 의 양으로, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 바람직하게는, 빈크리스틴에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 빈크리스틴에 대해 위에 기재된 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 독소루비신은 환자에게 20 ㎎ ~ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 40 ~ 200 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독소루비신의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 독소루비신은 환자에게 30 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 40 ㎎/㎡ ~ 60 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 50 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독소루비신의 상기 양은 환자에게 하루에, 바람직하게는 독소루비신에 대한 한 주기의 초에 투여된다. 특히 바람직하게는, 독소루비신은 환자에게 하루에 약 40 ㎎/㎡ ~ 60 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 바람직하게는, 독소루비신에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 독소루비신에 대해 위에 기재된 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 이리노테칸은 환자에게 20 ㎎ ~ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 40 ~ 200 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 이리노테칸의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 이리노테칸은 환자에게 30 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 50 ㎎/㎡ ~ 70 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 60 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 이리노테칸의 상기 양은 환자에게 하루에, 바람직하게는 이리노테칸에 대한 한 주기의 초에 투여된다. 특히 바람직하게는, 이리노테칸은 환자에게 하루에 약 40 ㎎/㎡ ~ 60 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 바람직하게는, 이리노테칸에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 환자에게 적용된다. 이리노테칸에 대해 위에 기재된 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드는 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이, 더욱더 바람직하게는 위에 및/또는 아래 기재된 바와 같이 투여된다. 더욱 바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 환자에게 본원에 기재된 바와 같이 투여된다.
하나의 구현예에 따르면, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게 800 ㎎/주 ~ 8000 ㎎/주 또는 1500 ㎎/주 ~ 7000 ㎎/주 의 양으로 투여된다.
시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 더욱 바람직하게는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게, 바람직하게는 1 투여 당 약 500 ㎎ 또는 약 2000 ㎎ 으로 이루어지는, 1 주 2 회 ~ 1 주 4 회 투여 계획으로 투여된다.
하나의 구현예에 따르면, 시스플라틴은 환자에게 한 주기 내에 50 ㎎ ~ 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주기 내에 80 ㎎ ~ 300 ㎎ 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 시스플라틴의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 시스플라틴은 바람직하게는 환자에게 한 주기 내에 50 ~ 150 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 80 ~ 120 ㎎/㎡, 특히 약 100 ㎎/㎡ 의 양으로 투여된다.
시스플라틴의 상기 양은 하나 이상의 부분, 더욱 바람직하게는 1 ~ 5 부분, 더욱더 바람직하게는 1 ~ 3 부분으로, 특히 바람직하게는 하루에 하나의 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 시스플라틴은 정맥내 주입으로서 투여된다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 주제는 위에 기재된 치료 방법에서 사용되는 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 용도에 관한 것이다.
하나의 구현예에 따르면, EGF/EGFR 저해제는 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로 이루어지는 군, 및/또는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택되고, 세포증식억제 알칼로이드는 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어지는 군, 및/또는 익사베필론, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어지는 군, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택되고, 항대사물질은 겜시타빈, 카페시타빈, 5-FU 및 메토트렉사트로 이루어지는 군, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 선택된다.
일반적으로, 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로 이루어지는 군 및/또는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 EGF/EGFR 저해제는 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 세툭시맙은 환자에게 500 ㎎ ~ 3000 ㎎, 더욱 바람직하게는 800 ~ 2500 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시맙의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 세툭시맙은 환자에게 500 ㎎/㎡ ~ 2000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 750 ㎎/㎡ ~ 1500 ㎎/㎡, 특히 750 ㎎/㎡ ~ 1000 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 750 ㎎/㎡, 약 1000 ㎎/㎡, 약 900 ㎎/㎡, 약 1000 ㎎/㎡, 약 1150 ㎎/㎡ 또는 약 1600 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주, 더욱 바람직하게는 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시맙의 상기 양은 3 또는 4 부분으로 분할되어, 환자에게, 바람직하게는 3 또는 4 연속주 동안 한 주 내의 하루로부터 선택되는, 상이한 3 또는 4 일에, 더욱 바람직하게는 3 또는 4 연속주의 각각의 제 1 일에, 바람직하게는 세툭시맙에 대한 한 주기의 첫주 내의 제 1 일에 시작하여, 투여된다. 특히 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시맙의 상기 양은 200 ~ 500 ㎎/㎡ 를 포함하거나 이로 이루어지는 3 또는 4 부분으로 분할되어, 환자에게, 바람직하게는 3 또는 4 연속주 동안 한 주 내의 하루로부터 선택되는, 상이한 3 또는 4 일에, 더욱 바람직하게는 3 또는 4 연속주의 각각의 제 1 일에, 바람직하게는 세툭시맙에 대한 한 주기의 첫주 내의 제 1 일에 시작하여, 투여된다. 특히 바람직하게는 이러한 요법에서, 세툭시맙은 환자에게 하루에 약 250 ㎎/㎡ 또는 약 400 ㎎/㎡ 의 양으로 3 또는 4 연속주의 첫주 동안 하루에 투여된 후, 하루에 약 250 ㎎/㎡ 의 양으로 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일) 로 이루어지는 주기의 연이은 다음 2 또는 3 후속 주 각각 동안 하루에 투여된다. 바람직하게는 주기는 첫주의 제 1 일의 첫번째 투여로 시작한다.
더욱더 바람직하게는, 세툭시맙은 환자에게 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 하루에 약 400 ㎎/㎡ 의 양으로 및 제 8 일 및 제 15 일에 하루에 약 250 ㎎/㎡ 의 양으로 투여된다.
대안적으로, 세툭시맙은 환자에게 하루에 약 250 ㎎/㎡ 의 양으로 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 투여된다.
바람직하게는, 마투주맙은 환자에게 500 ㎎ ~ 3000 ㎎, 더욱 바람직하게는 800 ~ 2500 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주맙의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 마투주맙은 환자에게 500 ㎎/㎡ ~ 2000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 750 ㎎/㎡ ~ 1750 ㎎/㎡, 특히 800 ㎎/㎡ ~ 1600 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 600 ㎎/㎡, 약 800 ㎎/㎡, 약 1000 ㎎/㎡, 약 1200 ㎎/㎡ 또는 약 1600 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주, 더욱 바람직하게는 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주맙의 상기 양은 2 또는 3 부분으로 분할되어, 환자에게, 바람직하게는 2 또는 3 연속주 동안 한 주 내의 하루로부터 선택되는, 상이한 2 또는 3 일에, 더욱 바람직하게는 2 또는 3 연속주의 각각의 제 1 일에, 바람직하게는 마투주맙에 대한 한 주기의 첫주 내의 제 1 일에 시작하여, 투여되거나, 또는 약 3 주 또는 약 4 주의 시간 내에 투여되는 전체 양은 상기 기간의 첫번째 한 주 내의 하루에, 바람직하게는 상기 첫주의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주맙의 상기 양은 600 ~ 1000 ㎎/㎡, 예를 들어 약 800 ㎎/㎡ 를 포함하거나 이로 이루어지는 2 부분으로 분할되어, 환자에게, 바람직하게는 2 연속주의 한 주 내의 하루로부터 선택되는 상이한 2 일에 (즉 첫번째 한 주 내의 하루에 및 두번째 한 주 내의 하루에), 더욱 바람직하게는 2 연속주의 각각의 제 1 일에, 바람직하게는 마투주맙에 대한 한 주기의 첫주 내의 제 1 일에 시작하여, 투여된다. 대안적으로 바람직하게는 마투주맙은 환자에게 하루에 약 1600 ㎎/㎡ 의 양으로 3 또는 4 연속주의 첫주 동안 제 1 일에 투여된다. 따라서, 마투주맙에 대한 주기는 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일), 더욱 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 주기는 첫주의 제 1 일의 첫번째 투여로 시작한다. 더욱더 바람직하게는, 마투주맙은 환자에게 하루에 약 800 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다.
대안적으로 더욱 바람직하게는, 마투주맙은 환자에게 하루에 1600 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다.
일반적으로, 세포증식억제 알칼로이드, 특히 비노렐빈, 빈크리스틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드는 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 비노렐빈은 환자에게 25 ㎎ ~ 250 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ~ 150 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 비노렐빈은 환자에게 20 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 40 ㎎/㎡ ~ 60 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 25 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 상기 양은 거의 동등한 2 부분으로 분할되어, 환자에게 상이한 2 일에, 바람직하게는 첫번째 한 주 내의 하루 및 두번째 한 주 내의 하루에, 바람직하게는 첫번째 한 주의 제 1 일 및 두번째 한 주의 제 1 일, 예를 들어 비노렐빈에 대한 한 주기의 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 비노렐빈은 환자에게 하루에 약 25 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다. 바람직하게는, 비노렐빈에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 비노렐빈에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 도세탁셀은 환자에게 50 ㎎ ~ 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 100 ~ 250 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 도세탁셀의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 도세탁셀은 환자에게 25 ㎎/㎡ ~ 150 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 50 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 75 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 도세탁셀의 상기 양은 하루에, 바람직하게는 첫번째 한 주 내의 제 1 일에, 더욱 바람직하게는 도세탁셀에 대한 1 주기의 첫번째 한 주의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 도세탁셀은 환자에게 하루에 약 75 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 바람직하게는, 도세탁셀에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 도세탁셀에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 파클리탁셀은 환자에게 100 ㎎ ~ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 200 ~ 800 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀은 환자에게 100 ㎎/㎡ ~ 500 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 120 ㎎/㎡ ~ 350 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 135 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 175 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡, 약 270 ㎎/㎡ 또는 약 300 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 상기 양은 하루에, 바람직하게는 첫번째 한 주 내의 제 1 일에, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀에 대한 한 주기의 첫번째 한 주의 제 1 일에 투여된다. 대안적으로 그리고 또한 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 양은 거의 동등한 3 부분으로 분할되어, 환자에게, 바람직하게는 3 연속주 동안 한 주 내의 하루로부터 선택되는, 상이한 3 일에, 더욱 바람직하게는 3 연속주의 각각의 제 1 일에, 바람직하게는 파클리탁셀에 대한 한 주기의 첫주 내의 제 1 일에 시작하여, 투여된다. 특히 바람직하게는 이러한 요법에서, 파클리탁셀은 환자에게 하루에 80 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡ 의 양으로 약 3 주 (약 28 일) 로 이루어지는 주기의 3 연속주의 제 1 일에, 바람직하게는 약 4 주의 주기의 첫주의 제 1 일에 투여를 시작하고, 투여 없는 네번째 주로 주기를 종료하여, 투여된다.
특히 바람직하게는, 파클리탁셀은 환자에게 하루에 약 250 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에, 하루에 135 ㎎/㎡ ~ 175 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에, 또는 하루에 80 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡ 의 양으로 약 28 일로 이루어지는 주기의 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 투여된다.
예를 들어, 파클리탁셀은 환자에게 하루에 약 250 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 i.v. 정맥내 주입으로서 각 일에 16 ~ 26 h (시간) 에 걸쳐, 바람직하게는 약 24 h 에 걸쳐, 하루에 135 ㎎/㎡ ~ 175 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 정맥내 주입으로서 각 일에 1 ~ 6 시간에 걸쳐, 바람직하게는 약 3 h 에 걸쳐, 또는 하루에 80 ㎎/㎡ ~ 100 ㎎/㎡ 의 양으로 약 28 일로 이루어지는 주기의 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 정맥내 주입으로서 각 일에 1 ~ 6 시간에 걸쳐, 바람직하게는 약 3 h 에 걸쳐 투여된다.
바람직하게는, 파클리탁셀에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 파클리탁셀에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
일반적으로, 세포증식억제 알칼로이드, 특히 포도필로톡신유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드, 특히 포도필로톡신유도체 에토포시드는 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
일반적으로, 항대사물질, 특히 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항대사물질은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 겜시타빈은 환자에게 800 ㎎ ~ 8000 ㎎, 더욱 바람직하게는 1200 ~ 6000 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 겜시타빈의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 겜시타빈은 환자에게 1000 ㎎/㎡ ~ 5000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 2000 ㎎/㎡ ~ 3000 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 2000 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 겜시타빈의 상기 양은 거의 동등한 2 부분으로 분할되어, 환자에게 상이한 2 일, 바람직하게는 첫번째 한 주 내의 하루 및 두번째 한 주 내의 하루, 바람직하게는 첫번째 한 주의 제 1 일 및 두번째 한 주의 제 1 일에, 예를 들어 겜시타빈에 대한 한 주기의 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 겜시타빈은 환자에게 하루에 약 1000 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일 및 제 8 일에 투여된다. 바람직하게는, 겜시타빈에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 겜시타빈에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
바람직하게는, 페메트렉세드는 환자에게 500 ㎎ ~ 2000 ㎎, 더욱 바람직하게는 800 ~ 1500 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 페메트렉세드의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 페메트렉세드는 환자에게 300 ㎎/㎡ ~ 700 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 400 ㎎/㎡ ~ 600 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 500 ㎎ 의 양으로/㎡, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 페메트렉세드의 상기 양은 환자에게 첫번째 한 주 내의 하루에, 바람직하게는 첫번째 한 주의 제 1 일, 예를 들어 페메트렉세드에 대한 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 페메트렉세드는 환자에게 하루에 약 500 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일에 투여된다. 바람직하게는, 페메트렉세드에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 페메트렉세드에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
하나의 구현예에서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 는 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게, 400 ㎎ ~ 6000 ㎎/주 의 양으로 또는 1500 ㎎ ~ 5000 ㎎/주 의 양으로 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법에서, 하나 이상의 주기는 바람직하게는 실질적으로 중단 없는 하나 이상의 주기를 의미한다.
하나의 구현예에서, 피리미딘 길항물질은 바람직하게는 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드 및 디플루오로데속시시티딘, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 빈카 알칼로이드는 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 더욱 바람직하게는 비노렐빈;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 이와 관련하여 탁산은 바람직하게는 도세탁셀 및 파클리탁셀, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 항-EGFR 생물학적제제는 바람직하게는 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터, 더욱 바람직하게는 세툭시맙 및 마투주맙;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물는 바람직하게는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙;
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 파클리탁셀에 대해 바람직하게는 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 파클리탁셀에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
일반적으로, 5-플루오로우라실은 환자에게 당업계에 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
바람직하게는, 5-플루오로우라실은 환자에게 2000 ㎎ ~ 15000 ㎎, 더욱 바람직하게는 3000 ~ 10000 ㎎ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 양은 환자의 표면의 단위 평방미터 당 ㎎, 즉 ㎎/㎡ 으로 제시된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실은 환자에게 1500 ㎎/㎡ ~ 8000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 2500 ㎎/㎡ ~ 7500 ㎎/㎡ 의 양으로, 예를 들어 약 5000 ㎎/㎡ 의 양으로, 2 ~ 4 주의 시간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 시간 내에 (이 시간들이 바람직하게는 한 주기로 여겨짐) 투여된다. 더욱더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 상기 양은 거의 동등한 5 부분으로 분할되어, 환자에게 상이한 5 일, 바람직하게는 5 연속일, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실에 대한 1 주기의 초의 5 연속일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 5-플루오로우라실은 환자에게 하루에 약 1000 ㎎/㎡ 의 양으로 약 21 일로 이루어지는 한 주기의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일, 제 4 일 및 제 5 일에 투여된다. 바람직하게는, 5-플루오로우라실에 대한 2 ~ 12 주기, 더욱 바람직하게는 4 ~ 8 주기, 특히 약 6 주기가 환자에게, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이, 적용된다. 위에 기재된 5-플루오로우라실에 대한 전체 절차/요법은 1 회 이상, 바람직하게는 1 ~ 12 회, 특히 2 ~ 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/요법의 각각의 반복 사이에 중단하여, 반복될 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 대한 주간 투여 또는 주간 투여 계획은 1 ~ 52 회 실질적으로 중단 없이 적용된다.
하나의 구현예에 따르면, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 대한 주간 투여 또는 주간 투여 계획은 4 ~ 52 회, 바람직하게는 6 ~ 52 회 실질적으로 중단 없이, 또는 더 길게 적용된다.
위에 및/또는 아래 기재된 용도 또는 위에 및/또는 아래 기재된 치료 방법에서, 2 ~ 4 주의 시간 내의, 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게의 상기 투여는 바람직하게는 1 ~ 12 회 실질적으로 중단 없이 반복된다.
바람직한 것은 위에 및/또는 아래 기재된 용도 또는 위에 및/또는 아래 기재된 치료 방법으로서, 하기가 1 주 이상 동안 병행하여 실시되는 용도 및/또는 방법이다
a) 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염에 대한 주간 투여 계획,
및
b) 하기에 대한 2 ~ 4 주의 시간 내의, 대상, 바람직하게는 인간 대상, 특히 환자에게의 투여,
i) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 암 화학치료제,
및/또는
b) 방사선요법.
최근의 시험관내 결과는 특이적 인테그린 리간드, 예컨대 비탁신, 아베그린, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 및 암 공동치료제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 탁솔, 겜시타빈, 글리벡, 이레싸, 및 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선 및/또는 분할 외부 빔 방사선에 의한, 폐암 세포주, 예컨대 A549, H157, H322, H460 및/또는 H1975 의 조합 치료 후 세포 사망/악화의 증가를 보여준다. 상기 결과는 암 공동치료제, 예컨대 방사선이 폐암 세포에서 관련 있는 인테그린의 발현을 유도할 수 있고/거나, 특이적 인테그린 리간드가 효능의 증폭기로서, 예를 들어 고주파 증폭기로서 작용함을 시사한다. 더욱이, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 방사선의 조합된 적용은, 상당한 세포 사멸 및 따라서 개별적 처리된 세포의 상당히 감소된 생존 곡선을 초래한다. 따라서, 상기 조합은 내피 세포 및 종양 세포에서, 특히 폐암 세포에서, 특히 비-소세포 폐암 세포에서, 아마도 세포자멸사 및/또는 유사분열 세포사로 인한, 세포사를 효과적으로 유도하는 것으로 보인다. 효과의 정도는 표적 발현, 즉 인테그린 발현의 정도에 의존할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 약제 및/또는 방법은 폐암, 특히 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및/또는 그의 전이를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 주제는 유방암 및/또는 뼈 전이 치료용 약제의 제조를 위한, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 용도로서, 상기 약제는
a) 하나 이상의 암 공동치료제 또는 추가의 암 공동치료제, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 암 화학치료제
및/또는
b) 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 조합되고, 상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 한 주에 800 ㎎ ~ 7000 ㎎, 더욱 바람직하게는 한 주에 1200 ㎎ ~ 6000 ㎎, 더욱더 바람직하게는 한 주에 1800 ㎎ ~ 6000 ㎎, 더욱더 바람직하게는 한 주에 2000 ㎎ ~ 6000 ㎎, 특히 한 주에 2500 ~ 5000 ㎎ 의 양으로 투여된다.
임의로, 한 주에 환자에게 투여되는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 각각의 투여에 대해 약 500 ㎎ 또는 약 2000 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다.
임의로, 환자에게 투여되는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 한 주에 약 1000 ㎎, 한 주에 약 1500 ㎎, 한 주에 약 2500 ㎎, 한 주에 약 4000 ㎎ 또는 한 주에 약 6000 ㎎ 이다.
임의로, 한 주에 약 1000 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 2 회 투여 계획으로 투여된다.
임의로, 한 주에 약 4000 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 2 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 2000 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다.
임의로, 한 주에 약 6000 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 3 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 2000 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다.
1 주 2 회 투여 계획에서, 투여는 임의로 제 1 일에 및 그 후 제 3 일 또는 제 4 일에 실시된다. 따라서, 1 주 2 회 투여 계획은 임의로 번갈아 3 일에 1 번 / 4 일에 1 번 계획으로 또는 번갈아 4 일에 1 번 / 3 일에 1 번 계획으로, 예컨대 월요일 및 목요일에 (3/4 계획의 예로서) 또는 화요일 및 금요일에 (3/4 계획의 추가의 예로서), 또는 목요일 및 월요일에 (4/3 계획의 예로서) 또는 금요일 및 화요일에 (4/3 계획의 추가의 예로서) 투여하여 실시된다.
임의로, 1 주 2 회 또는 1 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 위에 기재된 1 주 2 회 또는 1 주 3 회 투여 계획은 환자에게 한 번 또는 여러 번 적용될 수 있다. 임의로, 그것은 여러 번, 바람직하게는 3 번 이상 또는 6 번 이상 적용된다. 예를 들어, 이들 주간 투여 계획은 치유되는, 안정적 질환 또는 종양 진행이 일어날 때까지 연속적으로 적용될 수 있다. 임의로, 이들 주간 투여 계획, 바람직하게는 위에 기재된 주간 투여 계획은 4 ~ 156 번, 예컨대 약 4 번, 약 8 번, 약 16 번, 약 24 번, 약 35 번, 약 70 번 또는 약 104 번 적용된다. 이는 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 편평세포 암 (SCCHN) 에 대해 바람직하다.
임의로, 한 주에 약 1500 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 3 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 500 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다.
임의로, 한 주에 약 6000 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 3 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 2000 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다.
1 주 3 회 투여 계획에서, 투여는 임의로 제 1 일에, 제 3 일 또는 제 4 일에 및 그 후 제 6 일에 실시되거나, 또는 임의로 제 1 일에, 제 3 일에 및 제 5 일에 실시된 후 2 연속일 동안 중단된다. 후자의 1 주 3 회 투여 계획은, 예를 들어, 전형적으로 월요일에 시작한 후, 후속 수요일에 1 회 투여 및 금요일에 1 회 투여를 실시하고, 토요일 및 일요일에 치료를 중단한다.
1 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 위에 기재된 1 주 3 회 투여 계획은 임의로 환자에게 한 번 또는 여러 번 적용될 수 있다. 바람직하게는, 그것은 여러 번, 더욱더 바람직하게는 3 번 이상 또는 6 번 이상 적용된다. 예를 들어, 1 주 3 회 투여 계획은 치유되는, 안정적 질환 또는 종양 진행이 일어날 때까지 연속적으로 적용될 수 있다. 임의로, 1 주 2 회 투여 계획, 바람직하게는 위에 기재된 1 주 2 회 투여 계획은 4 ~ 156 번, 예컨대 약 4 번 약 8 번, 약 16 번, 약 24 번, 약 35 번, 약 70 번 또는 약 104 번 적용된다.
1 주 3 회 투여 계획은 임의로 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법과 부분적으로 또는 전체적으로 조합될 수 있다. 임의로, 1 주 3 회 투여 계획은 방사선요법과 부분적으로 조합된다.
임의로, 한 주에 약 2500 ㎎ 의 양의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 1 주 5 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 500 ㎎ 의 거의 동등한 양으로 투여된다. 1 주 5 회 투여 계획에서, 투여는 바람직하게는 5 연속일에 실시된 후, 바람직하게는 이틀 중단된다. 이러한 "5 일의 연속 투여 후 2 연속일 중단" 계획은 한 번 또는 여러 번 반복될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 앞서 기재된 "5 일의 연속 투여 후 2 연속일 중단" 계획은 1 번 초과 그러나 바람직하게는 18 번 미만, 더욱 바람직하게는 2 ~ 12 번, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 8 번, 특히 4 ~ 6 번, 예를 들어 2 번, 3 번, 4 번, 5 번, 6 번, 8 번 또는 12 번 실시된다. 특히 바람직하게는, 이러한 "5 일의 연속 투여 후 2 연속일 중단" 계획은 6 번 적용된다.
임의로, 이러한 "5 일의 연속 투여 후 2 연속일 중단" 계획은 본원에 기재된 방사선요법, 바람직하게는, 바람직하게는 다른 계획과 병행하여 실시되고 바람직하게는 동일한 2 일에 중단되는 유사 "5 일의 연속 적용 후 2 연속일 중단" 계획으로 환자에게 적용되는 본원에 기재된 방사선요법과 조합된다.
본원에 기재된 주간 투여 양 및/또는 계획에 관하여, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 은 임의로 본원에 기재된 정시 투여로, 방사선요법의 적용 전 일반적으로 1,5 ~ 20 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 16 h, 더욱 바람직하게는 2 ~ 12 h, 더욱더 바람직하게는 2 ~ 10 h, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 10 h, 특히 2 ~ 8 h 에 투여된다. 대안적으로, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 정시 투여로, 방사선요법의 적용 전 바람직하게는 1 ~ 10 시간 (h), 바람직하게는 1 ~ 6, 더욱 바람직하게는 2 ~ 8, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 8 h, 더욱더 바람직하게는 3 ~ 6, 특히 4 ~ 8 h 에 투여된다.
임의로, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 방사선요법의 투여 또는 전달과 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로 조합되며, 이 경우 20 ~ 50 Gray (Gy), 바람직하게는 25 ~ 40 Gy, 더욱 바람직하게는 28 ~ 25 Gy, 예를 들어 약 28 Gy, 약 30 Gy 또는 약 35 Gy 가 (이는 바람직하게는 또한 방사선의 투여 또는 전달이 실시되는 하루 당 방사선의 양임), 1 회 투여 또는 전달 당 바람직하게는 0.5 ~ 5 Gy, 더욱 바람직하게는 0.8 ~ 3 Gy, 특히 1 ~ 2.5 Gy, 예를 들어 약 1.0, 약 1.3 Gy, 약 1.6 Gy, 약 1.8 Gy, 약 2.0 Gy, 약 2.5 Gy 또는 약 3.0 Gy 의 분획으로, 환자에게 투여 또는 전달된다. 따라서, 한 주 내에 2 또는 3 일 동안 하루에 1.5 ~ 2.5 Gy, 바람직하게는 1.8 ~ 2.2 Gy 의 투여 또는 전달이 바람직하다. 따라서, 한 주 내에, 3 ~ 6 일 동안, 바람직하게는 5 일, 더욱 바람직하게는 5 연속 일 동안, 하루에 0.7 ~ 1.3 Gy, 바람직하게는 0.9 ~ 1.2 Gy 의 투여 또는 전달이 또한 바람직하다. 일반적으로, 한 주 내에 2 또는 3 일 동안 하루에 1.0 ~ 3.0 Gy, 바람직하게는 약 1.0, 약 2.0 Gy 또는 약 3.0 Gy 의 투여 또는 전달이 특히 바람직하다. 위에 기재된 종류의 초점 방사선요법의 적용이 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 암 유형의 뼈 전이, 더욱 바람직하게는 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 바람직하게는 비-소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립적 전립선 암, 전이성 안드로겐 의존성 전립선 암, 및 골수종 또는 다발성 골수종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 유형의 치료에서 바람직하다.
전형적으로, 약 6 연속주 내에 약 30 Gy 및 약 60 Gy 양이 둘다 환자에게 투여 또는 전달된다.
분할 초점 방사선요법이 뼈 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 암 유형의 뼈 전이에 대해 적용되는 경우, 그것은 바람직하게는 약 30 ~ 60 Gy, 더욱 바람직하게는 30 ~ 40 gy 로 이루어지고, 바람직하게는 1.0 ~ 3.5, 더욱 바람직하게는 1.2 ~ 2, 예를 들어 약 1,5 Gy 또는 약 2 Gy 의 분획으로, 바람직하게는 약 3 ~ 6 주에 걸쳐, 바람직하게는 한 주에 2 ~ 5 일에 전달된다.
식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 와 관련하여 본원에 기재된 치료 방법, 투여되는 양 및/또는 투여 계획에 대해, 각 투여시 투여되는 양 (약) 500 ㎎ 또는 (약) 1000 ㎎ 뿐만 아니라 주간 투여 계획에 대해 제시된 양 (약) 1000 ㎎, (약) 1500 ㎎, (약) 2000 ㎎, (약) 2500 ㎎, (약) 4000 ㎎ 및 (약) 6000 ㎎ 은 바람직하게는 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 그 자체 (이는 또한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal 의 내부 또는 내 염으로 언급됨) 을 기준으로 계산된다. 따라서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 상이한 형태 또는 유도체, 예컨대 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 대상, 바람직하게는 인간 및 대상, 특히 환자에게 투여되는 경우, 그것은 바람직하게는 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 자체에 대해 위에 제시된 양과 등몰 양으로 투여된다.
약제의 맥락에서 및 화합물 또는 약제의 치료 및/또는 투여의 표적의 맥락에서, 용어
i) "대상" 또는 "대상들",
ii) "인간 대상" 또는 "인간 대상들" 및/또는
iii) "환자" 또는 "환자들"
은 당업계에서 공지되고 이해된다.
본 발명에 대하여 그리고 본원에 기재된 치료 및/또는 투여의 맥락에서, 용어 "대상" 및 "환자" 는 바람직하게는 동의어이다.
본 발명에 대해, 대상 (바람직하게는 본원에 기재된 투여 및/또는 치료에 대한) 은 바람직하게는 인간 대상이다.
따라서, 본 발명에 대하여, 환자는 바람직하게는 인간 또는 인간 환자이다.
따라서, 용어 "인간 대상" 은 바람직하게는 또한 환자를 의미하고, 더욱 바람직하게는 인간 환자를 의미한다.
본 발명에 대하여, 환자는 특히 바람직하게는 인간 환자이다.
본 발명에 따라 사용되는 특이적 인테그린 리간드는 놀랍게도, 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖고/거나, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터가 부분적 또는 완전 메틸화되고/거나, MGMT 단백질의 수준이 비정상적인, 특히 MGMT 단백질의 수준이 비정상적으로 낮은 환자에 대해 유리하게 개선된 효과를 보인다. 따라서, 본 발명은 앞서 언급된 하나 이상의 효과 또는 결점과 연관되는 환자를 치료하는데 유리하게 사용될 수 있는 약제 및 방법을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 주제는 본원에 기재된 약제의 용도 및/또는 환자의 치료를 위한 상기 약제의 사용 방법으로서, 상기 약제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자 및 또는 MGMT 단백질의 수준이 비정상적인, 특히 MGMT 단백질의 수준이 비정상적으로 낮은 환자의 치료에 사용된다. 그러한 환자는 바람직하게는 "메틸화 환자" 로 언급된다.
이들 대상은 아래 더욱 상세히 설명되고 논의된다.
DNA-복구 유전자 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT), 더욱 정확히 호칭하면 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 복구 유전자 또는 짧은 MGMT 복구 유전자의 메틸화는 유전자 침묵을 야기한다. 이러한 후생적 수식은 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 기타 알킬화 작용을 하는, 바람직하게는 니트로소우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민, 또는 캄프토테신으로부터 선택되는 화합물을 수령하는, 많은 상이한 암 유형, 예컨대 교모세포종 (GBM) 을 앓는 환자에서, 유리한 예후와 연관되어 왔다. 따라서, MGMT 프로모터 메틸화와 생존률 및 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드에 대한 감도 사이에 관계가 존재한다. MGMT 효소는, 다수의 화학요법-유도된 DNA 알킬화의 자리인, 구아닌의 O6 위치로부터 알킬기를 제거한다. 이들 화학요법 유도된 알킬화는 종양 세포에서, 세포자멸사 및 세포독성을 유발하는, DNA 이중 가닥 파괴 및 미스매치를 포함하는, DNA 손상을 초래한다 [5,6]. MGMT 효소는 DNA 손상을 복구하고, 따라서 화학요법 알킬화제의 치료적 효과를 간섭한다 [7-10]. MGMT 프로모터 CpG 아일랜드의 별개의 영역의 메틸화는 유전자 침묵 및 약화된 DNA-복구 효소 활성과 연관된다 [11-13]. 이전의 연구들은 30-40% 의 GBM 환자가 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는다고 시사한다 [1-4].
MGMT 프로모터 메틸화 및 따라서 MGMT 의 메틸화 상태는 유리하게는 종양 표본, 예컨대 수술시 스냅 (sanp) 동결된 종양 표본으로부터 추출된 DNA 에 대한 2-단계 메틸화 특이적 PCR 분석을 사용하여 확인될 수 있다. 메틸화 특이적 PCR 분석은 당업계의 방법에 따라 용이하게 수행될 수 있다. 바람직하게는 그것은 Hegi et al., NEJM, 2005, 352; 997-1003) 에 의한 방법에 의해 수행될 수 있다; 하기 방법이 환자의 부분집합 (이용가능한 조직) 의 메틸화 상태를 평가하는 제 III 상 시험에서 성공적으로 사용되어 왔다:
DNA 추출 및 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응
게놈 DNA 는 교모세포종 조직의 하나 또는 둘의 파라핀 절편으로부터 단리된다 (Ex-Wax DNA 추출 키트 S4530, Chemicon) (프로테이나제 소화는 최대 6 시간 계속되었다). DNA 는 부피 35 ㎕ 의 수산화 나트륨으로 변성되고, 55℃ 에서 5 시간 동안 부피 360 ㎕ (4.4 M 나트륨 바이설파이트 및 20 mM 하이드로퀴논) 의 바이설파이트 치료에 적용된 후, 정제된다 (Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega). 비메틸화 시토신 (그러나 그것의 메틸화 대응물은 아님) 은 치료에 의해 우라실로 수식된다. 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 은 2-단계 접근으로 수행된다. [Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter 메틸ation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954-8.]
결과는 종양으로부터 DNA 의 재단리로 시작하는 독립적 실험으로 확인될 수 있다. PCR 산물은 4 % 아가로스 겔에서 분리된다. 교모세포종 샘플을 선별하고 분석한 연구자는 모든 임상 정보에 대해 모른다.
대안적으로, 그것은 Donson 등에 의해 Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006 에서 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Donson 등에 따르면, MGMT 프로모터 메틸화/MGMT 의 메틸화 상태는 유리하게는 하기 절차에 따라 확인될 수 있다:
DNA 추출 및 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응
게놈 DNA 는 수술 (COMIRB 95-500) 로 수득된 스냅 동결된 종양 및 GBM 세포주로부터 DNeasy 키트 (Qiagen, Valencia, CA) 를 사용하여 단리된다. MGMT 유전자의 CpG 아일랜드 내의 DNA 메틸화 패턴은 메틸화 특이적 PCR 에 의해 확인된다. 이러한 절차는 비메틸화 (그러나 메틸화는 아님) 시토신의 우라실로의 화학적 수식, 그 후 내포 (nested), 2단계 PCR 을 수반한다 [17]. 1 ㎍ 의 DNA 가 부피 55 ㎖ 의 수산화 나트륨 (최종 농도 0.3 M) 으로 변성되고, 55 ℃ 에서 16 hr 동안 부피 610 ㎖ (3.3 M 나트륨 바이설파이트 및 0.5 mM 하이드로퀴논) 의 바이설파이트 치료에 적용된 후, Wizard DNA Clean-Up System (Promega, Madison, WI) 을 사용하여 정제된다. PCR 을 수행하여 CpG-풍부 프로모터 영역의 부분을 포함하는 MGMT 유전자의 289-bp 조각을 증폭시킨다. 상기 프라이머는 바이설파이트-수식된 주형을 인지하나, 메틸화 및 비메틸화 대립형질 사이를 구별하지 않는다. MGMT 유전자의 단계 1 증폭에 사용된 프라이머 서열은 다음과 같다:
MGMT-stage 1-Forward, 50-GGATATGTTGGGATAGTT-30; 및 MGMT-stage 1-Reverse, 50-CCAAAAACCCCAAACCC-30. Master Mix (Fermentas, Hanover, MD). 단계 1 에 대한 PCR 증폭 프로토콜은 다음과 같다: 95 ℃ 에서 10 분 동안, 그 후 95 ℃ 에서 30 초 동안 변성, 52 ℃ 에서 30 초 동안 어닐링, 72 ℃ 에서 30 초 동안 연장, 40 주기 동안, 그 후 10 분 최종 연장. 25-㎖ 부피가 모든 PCR 반응에서 사용된다. 단계-1 PCR 산물은 50-배 희석되고, 5 ㎖ 의 이러한 희석물이 메틸화 또는 비메틸화 주형에 특이적인 프라이머가 사용되는 단계-2 PCR 에 적용된다. 비메틸화 반응의 경우 단계 2 PCR 에 대한 프라이머 서열은 MGMT-stage 2-Forward, 50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30 및 MGMT-stage 2-Reverse, 50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30 이고, 메틸화 반응의 경우 MGMT-stage 2-forward 50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30 및 MGMT-stage 2-reverse 50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30 이다. 단계 2 에 대한 PCR 증폭 프로토콜은 다음과 같다: 95 ℃ 에서 10 분 동안, 그 후 95 ℃ 에서 15 초 동안 변성, 62 ℃ 에서 15 초 동안 어닐링, 72 ℃ 에서 15 초 동안 연장, 40 주기 동안, 그 후 10 분 72 ℃ 최종 연장. 시험관 내에서 SssI 메틸트랜스퍼라제 (New England Biolabs, Beverly, MA) 로 처리된 정상적 인간 림프구로부터의 DNA 가 MGMT 의 메틸화 대립형질에 대한 양성 대조군으로서 사용되고, 정상 림프구로부터의 미처리된 DNA 가 MGMT 의 메틸화 대립형질에 대한 음성 대조군으로서 사용된다. 각각의 PCR 반응물 (10 ㎖) 을 4% 아가로스 겔 위로 직접 로딩하고, 에티듐 브로마이드로 염색하고, UV 조명 하에 가시화한다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 카플란-마이어에 의한 방법, 상관관계 및 통계적 유의성 분석으로, 예를 들어 Prism 통계 분석 프로그램 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) 를 사용하여 통계적 분석이 수행될 수 있다.
메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 프로모터 메틸화 상태 분석이 환자의 스냅 동결된 조직에 대해 수행된다. MGMT 메틸화 상태는 종양에서 정기적으로 확인될 수 있다. 일부 환자에서, MGMT 프로모터 메틸화 상태에 대해 시험된 샘플이 부분적으로 메틸화된 것으로 증명되었다 (도 29 A). 어떠한 샘플도 완전 메틸화를 보이지 않았다. 관찰된 불완전 메틸화는 종양 이질성, 침윤성 말초 혈액 림프구 및/또는 혈관계로 인한 것일 수 있다. 비교를 목적으로, 테모졸로미드로 처리되고 그의 스냅 동결된 종양이 또한 상기 연구에서 분석되는 환자로부터 확립된 세포주 145 를 포함하는, 6 개의 GBM 세포주의 MGMT 프로모터 메틸화 상태를 조사함으로써 종양 MGMT 프로모터의 부분적 메틸화가 이러한 관찰의 원인일 수 있는지 여부가 확인될 수 있다. 연구되는 6 개의 세포주 중 4 개에서, 프로모터의 부분적 메틸화가 관찰된다 (도 29 B). 상기 결과는 심지어 순수한 GBM 세포주에서도, 부분적 MGMT 프로모터 메틸화가 존재할 수 있음을 보여준다.
도 29 A 는 네스티드 메틸화-특이적 PCR 검정에 의해 확인된 GBM 생검 표본 중 MGMT 프로모터의 메틸화 상태를 보여준다. 정상 말초 혈액 림프구 (PBL) 로부터의 DNA 가 비메틸화 MGMT 프로모터 (U) 에 대한 대조군으로서 사용되고, PBL (MPBL) 로부터의 효소적 메틸화 DNA 가 메틸화 MGMT 프로모터 (M) 에 대한 양성 대조군으로서 사용되고, 물이 PCR 에 대한 음성 대조군으로서 사용된다. 100-bp 마커 사다리가 로딩되어 좌측 스케일 (L) 에 제시된 바와 같은, 분자 크기를 추정한다.
도 29 B 는 네스티드 메틸화-특이적 PCR 검정에 의해 확인된 GBM 세포주 중 MGMT 프로모터의 메틸화 상태를 보여준다. 100-bp 마커 사다리가 로딩되어 좌측 스케일 (L) 에 제시된 바와 같은, 분자 크기를 추정한다.
위에 기재된 MGMT 분석 기술은 MGMT 메틸화가 알킬화제에 대한 반응의 성공적 예측변수임을 보여주는 대부분의 최근 연구에서 이용되었다 [1-3]. 이러한 기술은 그것이 MGMT 메틸화가 GBM 에서 MGMT 효소 활성의 상실의 주 원인임을 입증한 후 효소 활성 측정의 이전 기술을 대체했다.
바람직하게는 위에 기재된 방법, 그의 유사 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동일하게 적합한 임의의 다른 방법을 사용하여, MGMT 메틸화를 보이는 환자로서 테스트되는 또는 MGMT 메틸화를 보이는 환자로서 테스트될 수 있는 환자는, 본 발명에 따른 "메틸화 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자로서 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자로서 여겨질 것이다. 그들은 따라서 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제로 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.
그러나, 그러한 기술, 예를 들어 아래 기재된 방법은 바람직하게는 MGMT 상태에 대해 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
치명적 숙주 독성을 야기하지 않고 종양 세포를 근절하는 화학요법적 효능, 화학요법의 능력은 약물 선택성에 의존한다. 항암 약물의 한 클래스인, 알킬화제는 DNA 에 결합하여 DNA 나선 구조를 구조적으로 왜곡하여 DNA 전사 및 해독을 방지함으로써 세포사를 야기한다. 정상 세포에서, 알킬화제의 손상 작용은 세포성 DNA 복구 효소, 특히 O6-알킬구아닌-DNA-알킬트랜스퍼라제 (AGAT) 로도 알려진 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT) 에 의해 복구될 수 있다. MGMT 의 수준은 종양 세포에서 다양하고, 심지어는 동일한 유형의 종양 중에서도 다양하다. MGMT 를 인코딩하는 유전자는 흔히 돌연변이되거나 결실되지는 않는다. 오히려, 종양 세포 중 MGMT 의 낮은 수준은 후생적 수식으로 인한 것이다; MGMT 프로모터 영역이 메틸화됨으로써, MGMT 유전자의 전사를 저해하고 MGMT 의 발현을 방지한다.
메틸화는 몇가지 노선의 증거에 의해 유전자 발현, 세포 분화, 종양형성, X-염색체 불활성화, 유전체 각인 및 기타 주요 생물학적 과정에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 진핵 세포에서, 구아노신에 대해 5' 방향으로 바로 옆에 있는 시토신 잔기의 메틸화는 시토신-구아닌 (CG) 부족 영역에서 우세하게 발생한다. 이와 대조적으로, 5' 조절 영역의 메틸화가 전사 억제를 초래할 수 있는 부모 특이적 각인 및 X-염색체 불활성화 동안을 제외하고는, CpG 아일랜드는 정상 세포에서 비메틸화 상태로 유지된다. 종양 억제 유전자의 발현은 또한 보통은 메틸화되지 않는 CpG 의 새로운 DNA 메틸화에 의해 폐지될 수 있다.
DNA 복구 효소를 인코딩하는 유전자의 과메틸화는 특정 암 치료에 대한 임상 반응을 예측하기 위한 마커로서의 역할을 할 수 있다.
특정 화학치료제 (예를 들어 알킬화제를 포함함) 는 DNA 를 교차결합시킴으로써 세포 증식을 저해하여, 세포사를 초래한다.
DNA 복구 효소가 교차결합된 구조를 제거하기 때문에, 그러한 물질을 이용한 치료 노력은 좌절될 수 있고 그러한 물질에 대한 저항성이 발달한다. 대부분의 화학요법적 약물의 해로운 부작용, 및 특정 약물의 다양한 치료에 대한 무효를 고려하여, 화학치료제를 이용하는 치료에 대한 임상 반응을 예측하는 것이 바람직하다.
미국 특허 제 6,773,897 호는 세포 증식 장애의 화학요법적 치료에 관한 방법을 공개한다. 특히, 특이적 알킬화제를 포함하는, "특정 유형의 화학치료제에 대한 임상 반응을 예측하는" 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자로부터의 DNA 복구 효소를 인코딩하는 핵산의 메틸화 상태의 확인 및, 치료가 불필요한 대상의 경우와의 비교를 수반한다. 임의의 차이가 반응의 "예측" 으로 여겨진다. 그러나, 상기 방법은 불리하게 "예측" 된 임의의 환자의 임상 결과를 개선하는 방법을 제안하지 않는다.
테모졸로미드는 Schering Corp. 로부터 미국에서 상품명 Temodar® 및 유럽에서 Temodal® 로 입수가능한 알킬화제이다.
경구 투여용 Temodar® 캡슐은 이미다조테트라진 유도체인 테모졸로미드를 함유한다. 테모졸로미드의 화학명은 3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카르복사미드이다 (참조, 미국 특허 제 5,260,291 호). 테모졸로미드 또는 그의 대사물, MTIC 의 세포독성은 주로 DNA 의 알킬화로 인한 것으로 생각된다. 알킬화 (메틸화) 는 주로 구아닌의 O6 및 N7 위치에서 발생한다.
Temodar®(테모졸로미드) 캡슐은 현재 미국에서 다형 교모세포종 뿐만 아니라 난치성 역형성 성상세포종으로 새로이 진단된 성인 환자, 즉 니트로소우레아 및 프로카르바진을 함유하는 약물 요법 중인 질환 질행을 경험했던 첫번째 재발 환자의 치료를 위해 권고된다. Temodal® 은 현재 유럽에서 표준 요법 이후 재발 또는 진행을 보이는 악성 신경교종, 예컨대 다형 교모세포종 또는 역형성 성상세포종을 앓는 환자의 치료에 대해 승인되어 있다.
본 발명에 따르면, 위에 기재된 방법에 대한 대안으로, 환자로부터 수득된 샘플 중 MGMT 단백질의 수준을 측정함으로써 MGMT 유전자의 메틸화 수준이 평가된다. 그 수준은 "매우 낮음", "낮음", "중간", 또는 "높음", 바람직하게는 아래 더욱 상세히 기재된 바와 같이 분류될 수 있다.
MGMT 유전자의 메틸화 여부의 평가는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 유전자 또는 핵산의 메틸화를 탐지하는데 유용한 기술은 Ahrendt et aL, J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky etal., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark et al., NucleicAcids Res., 22:2990-2997 (1994); Herman etaL, Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong and Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads et aL, Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell et al., Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004) 에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
메틸화 특이적 PCR [MSP; Herman et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821-9826 (1996); Esteller etal., Cancer Res., 59:793-797 (1999). 또한, 미국 특허 제 5,786,146 호 (발행일: 1998년 7월 28일); 미국 특허 제 6,017,704 호 (발행일: 2000년 1월 25일); 미국 특허 제 6,200,756 호 (발행일: 2001년 3월 13일); 및 미국 특허 제 6,265,171 호 (발행일: 2001년 7월 24일); 미국 특허 제 6, 773,897 호 (발행일: 2004년 8월 10일) 를 참조; 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 포함됨] 은 메틸화-감수성 제한 효소를 사용하지 않고도 CpG 아일랜드 내의 CpG 자리의 사실상 모든 그룹의 메틸화 상태를 신속히 평가할 수 있다. 이러한 검정은 모든 비메틸화 (그러나 메틸화는 아님) 시토신을 우라실로 전환하는 나트륨 바이설파이트에 의한 DNA 의 초기 수식, 및 그 후 비메틸화 DNA 에 비해 메틸화 DNA 에 특이적인 프라이머에 의한 증폭을 수반한다. MSP 은 오직 소량의 DNA 를 필요로 하고, 제시된 CpG 아일랜드 좌위의 0.1% 메틸화 대립형질에 대해 감수성이고, 파라핀-포매 샘플로부터 추출된 DNA 에 대해 실시될 수 있다. MSP 은 메틸화 DNA 를 비메틸화 DNA 와 구별하기 위해 차등적 제한 효소 절단에 의존하는 이전의 PCR-기반 접근법에 내포되는 거짓 양성 결과를 제거한다. 이 방법은 매우 단순하고 소량의 조직 또는 몇몇 세포에 대해 사용될 수 있다.
환자 샘플 중 MGMT 단백질의 수준을 측정하는 본 발명의 이러한 구현예에 유용한 웨스턴 블롯 검정의 설명적 예는 Li 등의 미국 특허 제 5,817,514 호에 제시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. Li 등은 선천 인간 MGMT 단백질 또는 알킬화된 활성 자리를 갖는 인간 MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 모노클로날 항체를 기술했다. 환자 샘플 중 MGMT 단백질의 수준을 측정하는 본 발명의 이러한 구현예에 유용한 면역조직화학 기술의 설명적 예는 미국 특허 제 5, 407,804 호에 제시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 단일 세포 표본 중 (면역조직화학적 염색 검정) 및 세포 추출물 중 (면역검정) MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 모노클로날 항체가 공개되어 있다.
세포 이미지의 디지털화와 결부된 형광 판독의 사용이 기재되어 있고, 이는 종양 생검 샘플을 비제한적으로 포함하는 환자 및 대조군 샘플 중 MGMT 수준의 정량적 특정을 가능하게 한다.
MGMT 단백질의 효소 활성 측정에 유용한 기술은 전문이 본원에 참조로 포함되는 Myrnes et al., Carcinogenesis, 5:1061-1 064 (1984); Futscher etal., Cancer Comm., 1: 65-73 (1989); Kreklaw etal., J. Pharmacol. Exper. Ther., 297(2):524-530 (2001); and Nagel et al., Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003) 에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 하나의 방식에 따르면, 환자의 세포에 의해 발현된 MGMT 단백질의 수준은, 예를 들어 MGMT 에 특이적인 항체를 사용하는 웨스턴 블롯에 의하는, MGMT 단백질의 측정에 의해 평가된다. MGMT 수준을 측정하는 웨스턴 블롯 검정의 설명에 대해, 예를 들어, Li 등의 미국 특허 제 5,817,514 호 (상기) 를 참조한다. MGMT 수준은 MGMT 를 발현하는 것으로 알려진 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 수준과 비교된다.
환자 MGMT 단백질 수준은 바람직하게는 다음과 같이 분류된다: 매우 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 의 0-30%; 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 의 31-70%; 중간 = 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 의 71-90% 및 높음 = 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 의 91-300% 또는 그 이상.
바람직하게는 위에 기재된 방법, 그의 유사 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동일하게 적합한 임의의 기타 방법을 사용하여, 중간 이하의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 테스트되는 또는 중간 이하의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 테스트될 수 있는 환자는 본 발명에 따른 "메틸화 환자" 로 여겨진다. 그들은 따라서 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제로 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.
따라서, 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 의 중간 (= 71-90%), 바람직하게는 (낮음 = 31-70%) 더욱 바람직하게는 매우 낮음 (= 0-30%) 를 갖는 또는 갖는 것으로 밝혀질 수 있는 환자는 바람직하게는 본 발명에 따른 "메틸화 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자로서 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자로서 여겨진다. 그들은 따라서 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제로 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 바람직하게는 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 와 비교시, 중간, 바람직하게는 낮은 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준의 MGMT 단백질을 갖는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 방법은 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트로부터 선택되는, 하나 이상의 알킬화제, 및, 바람직하게는 니트로소우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민, 또는 캄프토테신으로부터 선택되는, 기타 알킬화 작용을 하는 화합물의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 방법은, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트로부터 선택되는, 하나 이상의 알킬화제 및, 바람직하게는 니트로소우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민, 또는 캄프토테신으로부터 선택되는, 기타 알킬화 작용을 하는 화합물의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 정상 림프구에 의해 발현된 MGMT 와 비교시, 중간, 바람직하게는 낮은 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준의 MGMT 단백질을 갖는 환자의 치료에 상기 약제가 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 방법은, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트로부터 선택되는, 하나 이상의 알킬화제 및, 바람직하게는 니트로소우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민, 또는 캄프토테신으로부터 선택되는, 기타 알킬화 작용을 하는 화합물의 투여를 포함한다.
앞서 기재된 MGMT 에 대한 방법 또는 용도에서, 그 방법 또는 용도는 바람직하게는, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염, 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 투여를 포함한다.
환자에서 증가된 DNA 메틸화 상태 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법 또는 용도로 유리하게 치료될 수 있는 환자는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 주제는 재발성 암의 치료에서, 예를 들어 제 2 선 또는 그 이후의 치료 설정에서, 상기 약제가 사용되는, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
더욱 본 발명의 바람직한 주제는 재발성 암의 치료에서, 예를 들어 제 2 선 또는 그 이후의 치료 설정에서, 상기 약제가 사용되고, 암은 본원에 정의된 바와 같은, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
본 발명의 더욱더 바람직한 주제는 새로이 진단된 암의 치료에서, 바람직하게는 제 1 선 치료 설정에서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 관한 본원에 기재된 대상, 바람직하게는 인간 대상의 치료 방법, 또는 용도로서, 대상 또는 인간 대상이 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 방법 또는 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 관한 본원에 기재된 대상, 바람직하게는 인간 대상의 치료 방법, 또는 용도로서, 대상 또는 인간 대상이 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 방법 또는 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 따른 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 관한 본원에 기재된 대상, 바람직하게는 인간 대상의 치료 방법, 또는 용도로서, 치료 또는 용도가 새로이 진단된 암에, 바람직하게는 제 1 선 화학요법 설정에서, 영향을 미치는, 방법 또는 용도이다.
바람직하게는, "식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드" 에 대한 언급 또는 "시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)" 에 대한 언급은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 또한 포함한다.
바람직하게는, "펩티드" 또는 "상기 펩티드" 에 대한 언급은 바람직하게는 "식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드" 를 의미하고, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 또한 포함한다.
따라서, "펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염" 또는 "상기 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염" 에 대한 언급은 바람직하게는 "식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염" 을 언급한다.
본원에서, 특히 치료 요법 또는 치료 지속시간에 대해, 사용되는 용어 "중단 없이" 는 바람직하게는 상기 치료 요법 또는 지속시간이 연속적으로 실시 또는 적용됨을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "2 ~ 8 주, 특히 6 주, 바람직하게는 중단 없이" 는 바람직하게는 "2 ~ 8 주, 특히 6 주, 바람직하게는 연속적으로" 를 의미하는 것으로 이도된다.
본원에서, 수, 양, 투여량, 시간, 회수, 시기선택, 지속시간 등에 대해 사용되는 용어 "약" 은 바람직하게는 상기 수, 양, 투여량, 시간, 회수, 시기선택, 지속시간 등에 대해 "대략" 을 의미하는 것으로 이해된다.
다르게 명시되지 않으면, "㎎" 으로, 예컨대 500 ㎎, 1000 ㎎, 2000 ㎎, 4000 ㎎, 6000 ㎎, 8000 ㎎, 10000 ㎎, 12000 ㎎ 및 14000 ㎎ 으로 제시되는, 대상, 인간 대상 또는 환자에게 투여되는 양은 바람직하게는 개별적 양이 "정량" 으로, 즉 개별적 대상, 인간 대상 또는 환자의 체중 및/또는 체표면에 맞춰 조정되지 않는 고정 투여량으로 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다.
다르게 명시되지 않으면, "㎎" 으로, 예컨대 500 ㎎, 1000 ㎎, 2000 ㎎, 4000 ㎎, 6000 ㎎, 8000 ㎎, 10000 ㎎, 12000 ㎎ 및 14000 ㎎ 으로 제시되는, 인간 대상, 환자 또는 인간 환자에게 투여되는 양은 바람직하게는 개별적 양이 "정량" 으로, 즉 개별적 인간 대상, 환자 또는 인간 환자의 체중 및/또는 체표면에 맞춰 조정되지 않는 고정 투여량으로 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다.
다르게 명백히 명시되지 않으면, 본원에서, 예를 들어 화합물, 물질, 암 공동치료제, 암 화학치료제 등에 대해, 사용되는 용어 "하나 이상" 은 바람직하게는 "하나 또는 하나 초과" 를 의미하고, 따라서 바람직하게는 "둘 이상" (또는 "둘 또는 둘 초과"), "셋 이상" (또는 "셋 또는 셋 초과") 및/또는 "넷 이상" (또는 "넷 또는 넷 초과") 을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하나 이상" 은 바람직하게는 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯 및/또는 그 이상의 수를 포함한다. 화합물, 물질, 암 공동치료제, 암 화학치료제의 수에 대해, 그것은 특히 바람직하게는 숫자 하나, 둘, 셋, 넷 및/또는 다섯, 더욱더 바람직하게는 숫자 하나, 둘, 셋 및/또는 넷, 특히 숫자 하나, 둘 및/또는 셋을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 특히 바람직한 주제는, 본원에 기재된 둘 이상의 양상, 주제, 용도, 방법 및/또는 구현예의 하나 이상의 특색이 하나의 주제에 조합되어 있는, 양상, 주제, 용도, 방법 및/또는 구현예에 관한 것이다.
본 발명은 아래 실시예를 이용하여 더욱 상세히 설명된다. 본 발명은 청구범위 내에서 실시될 수 있고 본원에 제시된 실시예에 제한되지 않는다.
더욱이, 하기 실시예는 당업자가 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 돕기 위해 설명으로서 제시된다. 실시예는 청구항에 의해 부여되는 보호범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실시예에서 정의된 화합물, 조성물, 방법 및/또는 용도에 대해 예시된 특색, 특성 및 이점은 실시예에서 구체적으로 기재 및/또는 정의되지 않지만 청구항에 정의된 것의 범위에 속하는 다른 화합물, 조성물, 방법 및/또는 용도에 부여될 수 있다.
바람직하게는, 실시예 및/또는 청구항에서 정의된 화합물, 조성물, 방법 및/또는 용도에 대해 예시된 특색, 특성 및 이점은 실시예 및/또는 청구항에서 구체적으로 기재 및/또는 정의되지 않지만 명세서 및/또는 청구항에 정의된 것의 범위에 속하는 다른 화합물, 조성물, 방법 및/또는 용도에 부여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 당업자가 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 돕기 위해 설명으로서 제시된다. 실시예는 청구항에 의해 부여되는 보호범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실시예에서 정의된 화합물 및 용도에 대해 예시된 특색, 특성 및 이점은 실시예 및/또는 그와 관련된 도면에서 구체적으로 기재 및/또는 정의되지 않지만 청구항에 정의된 것의 범위에 속하는 다른 화합물 및 용도에 부여될 수 있다.
실시예 1: 실렌지타이드는 실험적 유방암 뼈 전이의 진행을 저해함, 이는 추적 생체내 연구 (longitudinal in vivo study) 에서 VCT, MRI 및 DCE-MRI 를 사용하여 비침습적으로 이미징됨
이 연구의 목적은 비침습적 이미징 기술을 사용하여 실험적으로 유도된 유방암 뼈 전이에서 실렌지타이드에 의한 αvβ3/αvβ5 인테그린의 저해 효과를 연구하는 것이다. 이러한 목적을 위해, 확립된 유방암 뼈 전이를 보유하는 누드 랫트를 αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 소분자 저해제인, 실렌지타이드로 처리하고 (75 ㎎/㎏, 5 일/주; n=12 랫트), 비히클 처리된 대조군 랫트 (n=12) 와 비교한다. 추적 연구에서, 종래의 자기 공명 이미징 (MRI) 및 평판 부피 컴퓨터 단층촬영 (VCT) 을 사용하여 연조직 종양 및 골용해의 부피를 각각 평가하고, 동적 조영증강 (DCE-) MRI 를 수행하여 혈액 부피 및 혈관 투과성을 반영하는 종양 혈관계의 기능적 파라미터를 측정한다. 실렌지타이드로 처리된 랫트에서, VCT 및 MRI 는 골용해성 병변 및 개별적 뼈 전이성 연조직 종양이 비히클 처리된 대조군에서보다 더 서서히 진행함을 보여준다. DCE-MRI 는 혈액 부피의 감소 및 혈관 투과성의 증가를 시사하고, 면역조직학은 실렌지타이드 처리된 랫트에서 비히클 대조군에 비해 미숙 혈관의 수가 증가되었음을 밝힌다. 결론적으로, 실렌지타이드에 의한 실험적 유방암 뼈 전이의 치료는 현저한 항-재흡수 및 항종양 효과를 초래하며, 이는 달성된 αvβ3/αvβ5 저해가 뼈 전이의 치료를 위한 유망한 치료적 접근법임을 시사한다.
1. 도입
뼈 전이는 유방, 전립선, 및 폐암종을 포함하는 다수의 인간 악성종양에서 빈번히 발생한다. 골수 내에서 증식하는 종양 세포에 의한 파골세포의 자극은 뼈 전이의 발병기전의 특색이고, 뼈 전이의 치료 전략이 개발될 때 종양 및 뼈 미세환경이 둘다 고려되어야 한다.1 비스포스포네이트는 지난 수십 년간 뼈 전이 환자의 치료에 사용되어 온 파골세포 기능의 강력한 저해제이다. 그러나, 비스포스포네이트는 뼈 전이의 퇴행을 유도하지 않는다. 이는, 턱의 골괴사 및 신장 독성과 같은 비스포스포네이트 요법과 연관되는 유해 효과와 함께, 대안적으로 그리고 뼈 전이를 더욱 효과적으로 표적화하기 위한 조합 파트너로서 적용될 수 있는 신규한 요법의 개발에 대한 긴급한 필요를 강조한다.
인테그린은 세포외 및 세포내 활성을 통합하는 24 개 막관통 단백질의 패밀리이다. 물리적 부착을 촉진하는 역할 외에도, 인테그린 신호전달은 세포 확산, 이주, 생존, 증식, 및 분화를 유도할 수 있다.2 αvβ3 인테그린은 비트로넥틴, 피브로넥틴, 오스테오폰틴, 뼈 시알로프로테인 (BSP) 및 피브리노겐을 포함하는 여러 세포외 매트릭스 (ECM) 단백질과 상호작용한다.3, 4 그것은 활성화된 종양 내피 세포에서 강하게 발현되지만, 병들지 않은 조직 내의 휴지 내피 세포에서 그것의 발현은 일반적으로 낮다.5-7 뼈 전이의 발병기전에서, 파골세포는 αvβ3 인테그린을 지나치게 발현하고, 실험적 전립선 암종 뼈 전이에서 선별적 αvβ3 저해제가 파골세포-매개 뼈 재흡수를 저해하는 것으로 밝혀졌다.8 게다가, 실험 모델에서 종양 세포에서의 αvβ3 인테그린 과발현은 뼈로의 전이를 자극했다.9, 10 밀접하게 관련되는 인테그린 αvβ5 는 또한 유방암 세포 이주 및 침입에 관여하는 비트로넥틴 수용체이지만, 파골세포 및 다양한 암 세포에 의해 과발현됨에도 불구하고 뼈 전이의 발병기전에 있어서의 연구는 미진하다.11, 12 αvβ5 와 함께, αvβ3 인테그린은 세포외 리간드의 아르기닌-글라이신-아스파르트산 산 (RGD) 펩티드 서열을 인지한다.13 실렌지타이드 (EMD 121974) 는 αvβ3/αvβ5-의존성 세포 과정을 저해하는, αvβ3 및 αvβ5 에 대한 친화도가 높은 서열 RGDf(N-Me)V 를 함유하는 시클릭 펜타펩티드이다.14-17 실렌지타이드는 인간, 소 및 랫트 기원의 αvβ3 및 αvβ5 인테그린을 저해하고, 실험적 및 임상 연구 둘다에서 적절히 사용될 수 있다.15, 16 다형 교모세포종의 치료에 대한 최근의 제 II 상 시험에서, 실렌지타이드는 항-종양 활성 및 양호한 안전성 프로파일의 징후를 포함하는 유망한 결과를 보였다.13, 19 실렌지타이드는, 부착, 이주, 발아, 분화의 저해와 관련된 모델 시스템에서, 그리고 부착 및 생존이 αvβ3/αvβ5 에 의존성인 내피 혈관형성 세포에서의 아노이키스 유도에서 항-혈관형성 활성을 갖는다.15, 18, 20 그럼에도 불구하고, 치료를 위한 αv 인테그린의 표적화는 여전히 논쟁이 되며, 어떤 경우에는 αvβ3 및 αvβ5 를 결여하는 마우스에서 종양 성장이 촉진되지만, 다른 경우에는 종양 성장 및 혈관형성이 실렌지타이드에 의해 촉진된다.21, 22 이 연구에서, 본 발명자들은 비침습적 이미징 기술을 사용하여 실렌지타이드에 의한 치료 하의 전이성 병변 발달의 역학을 조사했다. 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 이미징 (MRI) 은 현재 골용해의 정도 및 뼈 전이의 개별적 연조직 성분을 확인하는데 사용된다. 뼈 전이에서 혈관형성의 생체내 이미징의 경우, 동적 조영증강 MRI (DCE-MRI) 는 이들 골격 병변에서의 혈액 부피 및 혈관 투과성과 연관되는 기능적 파라미터의 평가를 허용한다.23 본 발명자들은 최근에 부피 CT (VCT), 형태 MRI 및 DCE-MRI 에 의해 혈관형성, 연조직 병변 크기 및 골용해의 정도가 동시에 그리고 종으로 모니터링될 수 있는 실험적 유방암 뼈 전이의 생체내 모델을 유도했다.23, 24 본원에서 본 발명자들은 이러한 모델을 사용하여 유방암 뼈 전이에서 αvβ3 및 αvβ5 인테그린을 저해하는 실렌지타이드의 치료 효과를 비침습적으로 평가했다.
2. 물질 및 방법
2.1 세포주 및 배양 조건
인간 에스트로겐-독립적 유방암 세포주 MDA-MB-231 은 American Type Culture Collection 으로부터 구입한다. 세포를 10% FCS (Sigma, Taufkirchen, Germany) 로 보충된, RPMI-1640 (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) 에서 일상적으로 배양한다. 모든 배양물을 제어되는 조건 (가습 대기, 5% CO2, 37℃) 하에 유지하고, 1 주에 2-3 회 계대하여 대수 성장기 머물게 했다.
2.2 유동 세포분석법
MDA-MB-231 인간 유방암 세포의 인테그린 발현 프로파일을 유동 세포분석법에 의해 특성분석한다. 살아있는 세포에 대한 표면 인테그린 염색을 기재된 바에 조금의 수식을 가하여 실시한다.25 간략히, 세포를 수확하고, 헹구고, PBS-BSA (이가 양이온을 함유함) 에 현탁시키고, 이어서 마우스 항-αvβ3 (LM60926) 마우스 항-αvβ5 (P1F627; Millipore, Schwalbach, Germany), 또는 마우스 항-αv (17E625) 와 함께 인큐베이션한 후에, 플루오레신화 (fluorescinated) 염소-항-마우스 IgG 및 프로피디움 요오드화물 (5 ㎍/㎖) 로 염색했다. 인큐베이션은 10 ㎍/㎖ 1차 항체 농도를 사용하고 얼음 위에서 45 분 동안 실시한다. 유동 세포분석을 FACScan 장비 (Becton-Dickinson, Heidelberg, Germany) 에서, 생세포에 대해 게이팅하고, 1 회 염색 당 10000 사건을 수집하여 실시한다. 인테그린 염색의 평균 형광 강도를 제 2 층 시약의 염색 강도를 배경으로 사용하여 표준화한다.
2.3 동물 모델 및 치료 적용
누드 랫트 (RNU 계통) 를 6 주령에 Harlan-Winkelmann GmbH (Borchen, Germany) 로부터 수득하고, 중앙 동물 시설의 미니 장벽 시스템 내의 특정 무병원체 환경에 수용한다. 동물을 제어되는 조건 (21±2℃ 실온, 60% 습도, 12 h 명-암 리듬) 하에 유지하고, 고압증기멸균된 음식 및 물을 임의로 제공한다. 아융합성 (Sub-confluent) MDAMB-231 세포를 0.05% 트립신-EDTA (Gibco®; Invitrogen, Karlsruhe, Germany) 을 사용하여 수집하고, Neubauer 체임버에서 계수하고, RPMI-1640 에 재현탁시켜 최종 농도가 200 ㎕ 중 105 개 세포가 되게 한다. 랫트를 이산화질소 (1 ℓ/분), 산소 (0.5 ℓ/분) 및 이소플루란 (1.5 vol.%) 의 혼합물을 사용하여 마취한다. 오른쪽 뒷다리의 동맥 가지를 절개하고 105 개의 세포를 이전에 기재된 바와 같이 천복벽동맥 내로 주입했다.28 뼈 전이가 확립되고 오른쪽 뒷다리의 대퇴골, 경골 및 비골에서 배타적으로 관찰된다. 암 세포를 이식한 지 30 일 후, 랫트 (n=24) 를 무작위로 2 개의 군으로 나누었다: 등장성 식염수 중 αvβ3/αvβ5 인테그린의 시클릭 RGD-펩티드 저해제 (실렌지타이드, EMD 12197414, 17, 29; Merck, Darmstadt, Germany) 를 1 주 5 회 복강 내로 수령하는 하나의 군 (75 ㎎/㎏; n=12 랫트) 및 대조군으로서의 역할을 하는, 가치료군 (n=12 랫트). 모든 동물의 관찰 기간은 55 일이고, 어떠한 랫트도 연구 중에 일정보다 빨리 사망하지 않는다.
2.4 생체내 이미징
암 세포 접종 후 각각의 랫트를 제 30, 35, 45 및 55 일에 (i) 평판을 갖춘 부피 컴퓨터 단층촬영 (Volume CT, Siemens, Germany) 및 (ii) 홈-빌트 수령-전송 코일 (home-built receive-transmit coil) (내직경이 83 ㎜ 이고 가용 길이가 120 ㎜ 인 원통형 부피 공명기) 을 갖춘 1.5T 임상 자기 공명 스캐너 (Symphony, Siemens, Erlangen, Germany) 를 사용하여 이미징한다. VCT 및 MRI 를 사용하는 생체내 이미징 전에, 랫트를 위에 기재된 바와 같이 이산화질소, 산소 및 이소플루란으로 마취한다.
2.4.1 부피 컴퓨터 단층촬영
VCT 이미징은 하기 파라미터를 사용하여 수득된다: 관 전압 80kV, 관 전류 50mA, 스캔 시간 51 s, 회전 속도 10s, 초당 프레임 수 120, 매트릭스 512 x 512, 및 슬라이스 두께 0.2 ㎜. 이미지 재건을 수정된 FDK (Feldkamp Davis Kress) 콘 빔 재건 알고리즘 (kernel H80a; Afra, Erlangen, Germany) 을 사용하여 실시한다.
2.4.2 자기 공명 이미징
T2-가중 이미징을 터보 스킨 에코 시퀀스 (turbo spin echo sequence) (방향 축, TR 3240 ms, TE 81 ms, 매트릭스 152 x 256, FOV 90 x 53.4 ㎟, 슬라이스 두께 1.5 ㎜, 3 평균, 스캔 시간 3 min 40 s) 를 사용하여 실시한다. 동적 조영증강 MRI 를 위해, 종양의 가장 큰 직경을 통한 새츄레이션 리커버리 터보 플래시 시퀀스 (saturation recovery turbo flash sequence) (방향 축, TR 373 ms, TE 1.86 ms, 매트릭스 192 x 144, FOV 130 x 97.5 ㎜, 슬라이스 두께 5 ㎜, 측정 512, 평균 1, 스캔 시간 6 min 55 s) 를 사용한다. 20 s 기준선 이후, 0.1 mmol/㎏ Gd-DTPA (Magnevist; Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany) 을 10 s 의 시간 동안 정맥내로 주입한다.
2.5 후가공
비증강 VCT 이미지 및 MRI-획득된 T2-가중 이미지를 Medical Imaging Interaction Toolkit (MITK, Heidelberg, Germany) 를 사용하여 분석하여 골용해성 병변 및 연조직 성분 각각의 부피를 확인한다. DCE-MRI 획득된 데이타를 Brix 의 2-구획 모델 (two-compartment model) 에 따라 Dynalab 워크스테이션 (Mevis Research, Bremen, Germany) 을 사용하여 분석하여 기재된 바와 같이 파라미터 진폭 A 및 교환 속도 상수 kep 를 확인한다.23, 30 간략히, 주입된 조영제는 양쪽 구획 (혈관내 공간 및 혈관외, 간질 공간) 에 분포된다. 시간의 흐름에 따른 이들 구획 내에서의 조영제의 축적은 진폭 A (혈액 부피와 연관됨) 로 특징화되지만, 혈관내 공간과 간질 공간 사이의 조영제의 교환은 교환 속도 상수 kep (혈관 투과성과 연관됨) 로 특징화된다. 본 연구에서 뼈 전이의 진폭 A 및 kep 의 개별적 값의 확인을 위해, Dynalab 워크스테이션 (Mevis Research, Bremen, Germany) 을 사용하여, A 및 kep 각각에 대한 컬러 맵 상에서 연조직 성분 주위에 관심의 영역을 배치한다.
2.6 조직학
관찰 기간의 마지막에 각각의 동물의 하지를 절단하고, 근육 조직을 제거한다. 주위 연조직 종양이 있는 뼈를 70% 에탄올 중에 저장하고, 메틸메타크릴라트-기반 화합물 (Technovit® 9100 NEU, Heraeus Kulzer, Hanau, Germany) 중에 제조사의 지침에 따라 포매한다. 5 ㎛-두께 절편을 잘라내고 (Microm HM340e microtome; Thermo Scientific, Waltham, MA), SuperFrost Plus 현미경용 슬라이드 위에 마운팅하고, 밤새 60℃ 에서 건조시킨다. 부가적으로 새로이 제거된 연조직 종양을 최적의 절단 온도 화합물 (OCT, TissueTec, Sakura, Japan) 중에 포매하고, -80℃ 에서 저장한다. 7 ㎛ 두께 동결절편 (Leica CM 3050S 로 수득됨) 을 해동-마운팅하고, 메탄올 및 아세톤 중에 고정시키고, PBS 중에서 세정한다. 면역염색을 위해, Technovit® 포매된 절편을 12 % 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS 중 1차 항체와 함께 4℃ 에서 밤새 인큐베이션한다. 하기 1차 항체를 사용한다: 토끼 항-콜라겐 IV 폴리클로날 항체 (1:50; Progen Biotechnik GmbH, Heidelberg, Germany) 및 마우스 항-평활근 액틴 (SMA) 폴리클로날 항체 (1:400; Sigma Aldrich, Saint Louis, MO). PBS 중에서 세정 후, 절편을 실온에서 1 h 동안 다음과 같은 2차 항체와 함께 인큐베이션한다: Texas Red® 염료-접합 당나귀 항 토끼 IgG (1:100; Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK) 및 Cy™2-접합 염소 항 마우스 IgG (1:50, Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK). 동결절편을 4℃ 에서 밤새 하기 항체와 함께 인큐베이션한다: 마우스 항-인간 인테그린 αvβ3 Alexa Fluor® 488 접합 모노클로날 [LM609] 항체 (1:100; Millipore GmbH, Schwalbach, Germany) 및 인테그린 αvβ5 에 대한 마우스 모노클로날 [P1F6] 항체 (피코에리트린) (1:100; Abcam, Cambridge, UK). DAPI (4',6-디아미디노-2-페닐인돌, Serva, Heidelberg, Germany) 에 의한 핵 염색 단계 후 절편을 Fluoromount G (Southern Biotech, USA) 에 마운팅한다. 절편을 디지털 카메라 (F-view XS; Soft Imaging System, Munster, Germany) 를 갖춘 Leica 현미경 (DMRE Bensheim, Germany) 을 사용하여 검사한다. 분석 소프트웨어 (cellF; Olympus Soft Imaging Solutions, Munster, Germany) 를 사용하여 각각의 랫트로부터 무작위로 선택된 10 시야를 분석하여 각각의 군의 4 마리의 대표적 동물로부터 SMA 및 콜라겐 IV 의 평균 양 면적 분율 (%) 뿐만 아니라 평균 혈관 직경 (㎛) 을 확인한다. 뼈 전이의 연조직 성분에서 종양 혈관 상의 CD 31 (내피 세포) 및 콜라겐 IV (기저판) 에 대한 면역염색은 강한 양의 상관관계를 갖는 것으로 보인다 (데이타는 제시되지 않음).
광 현미경 분석을 위해, 절편을 Mayer's 헤마톡실린 (Carl Roth, Karlsruhe, Germany) 및 에오신 (Merck, Darmstadt, Germany) 으로 연색하고, Eukitt 봉입제 (O. Kindler, Freiburg, Germany) 를 사용하여 마운팅하고, 디지털 카메라 (DFC 320; Leica, Wetzlar, Germany) 를 갖춘 현미경 (DM LB; Leica, Wetzlar, Germany) 을 사용하여 분석한다.
2.7 통계적 분석
각각의 동물에 대해, 골용해 및 연조직 성분의 부피, 진폭 A 및 교환 속도 상수 kep 를 종양 세포 접종 후 시간에 대해 그래프를 그린다 (기술적 이유로 인해 대조군의 하나의 동물은 진폭 A 및 kep 에 대해 평가될 수 없다). 각각의 동물에 대해 제 30 일에서의 상응하는 초기 값으로의 데이타의 표준화를 수행하고, 변화를 퍼센트로 표현한다. 비침습적 이미징 및 조직 분석으로부터의 데이타의 통계적 비교를 위해, 개별적 값들을 대조군과 치료군 사이에서 양측 윌콕슨 검정을 사용하여 비교한다; p-값 <0.05 이 유의한 것으로 여겨진다.
3. 결과
MDA-MB-231 인간 유방암 세포는 α v β 5 를 그러나 오직 낮은 수준의 α v β 3 인테그린을 시험관 내에서 발현한다. MDA-MB-231 세포의 전체 집단이 시험관 내에서 αv 인테그린을 발현하며 이는 팬 알파-v 시약 17E6 에 의해 탐지된다 (도 1A). 문헌에서의 표준 디파이닝 (defining) 항체를 사용하는 유동 세포분석법에 의하면 그들은 αvβ3 인테그린의 낮은 세포 표면 발현을 보이지만 (36 % 의 세포가 게이팅된다; 중앙 강도 3 배 배경), αvβ5 인테그린을 강하게 염색한다 (100 % 의 세포가 게이팅된다; 중앙 강도 10 배 배경) (도 1B, C). MDA-MB-231 은 또한 α2, α3, α5, α6, 및 β1, β4 사슬을 발현하지만, α4 또는 β6 사슬은 발현하지 않는다 (데이타는 제시되지 않음). 제자리 면역조직화학은 αvβ5, 에 대해 강하고 상당히 균일하게 염색된 연조직 종양이, 그러나 αvβ3 에 대해서는 군데군데 오직 약하게 염색됨을 보여준다 (도 1 D, E).
실렌지타이드에 의한 치료는 실험적 뼈 전이에서 골용해성 병변 (OL) 및 연조직 성분 (STC) 의 부피를 감소시키며 이는 VCT 및 MRI 에 의해 생체 내에서 평가된다. 제 30 일에 치료가 시작되기 전에 종양 보유 동물은 무작위로 2 개의 군으로 배정된다. 미처리된 랫트에서 뼈 전이 (STC) 의 골용해성 병변 (OL) 및 연조직 성분의 평균 상대적 부피가 관찰 시간의 끝 (종양 세포 주입 후 제 55 일) 까지 연속적으로 증가한다 (도 2A). OL 부피의 평균 상대값은 제 30 일에서의 초기값에 비해 (제 35, 45 및 55 일에 각각) 대조군에서 1.9, 4.5 및 9.7 배, 치료군에서 1.5, 2.4 및 3.5 배 증가했다 (도 2A, 도 3A). OL 에 대해 군들 사이의 유의한 차이가 제 45 일 (p<0.05) 및 제 55 일 (p<0.01) 에 관찰되었다 (도 2A). 대조군에서 STC 의 평균 부피는 제 35, 45 및 55 일에 각각 2.3, 10.4 및 22.5 배 증가했다 (도 2A). 치료군의 뼈 전이에서 평균 상대적 STC 값의 증가는, 그러나 초기값에 비해 STC 의 부피가 오직 2.2, 4.9 및 6.3 배 증가한다 (도 2A, 도 3B). STC 에 대해 대조군과 치료 중인 군 사이의 유의한 차이가 제 45 일 (p<0.05) 및 제 55 일에 (p<0.01; 도 2A) 기록된다. 치료군에서, 실렌지타이드에 의한 치료 하에 3 마리의 랫트 (25%) 가 새로운 뼈 형성을 보이며 이는 VCT 에 의해 이미징된다 (도 3C). 이러한 뼈 형성은 골용해성 병변에 한정되고, 골용해를 능가하는 과잉의 뼈 질량 증가가 관찰되지는 않는다. 조직학에 의해 추가로 확인되는 그러한 새로운 뼈 형성은 대조군 동물에서는 발생하지 않는다.
실렌지타이드로 치료된 실험적 유방암 뼈 전이는 상대적 혈액 부피, 및 혈관 투과성 둘다에 대한 DCE-MRI 유래된 파라미터에서 변화를 보인다. DCE-MRI 파라미터 진폭 A 의 평균 상대값에 대해, αvβ3/αvβ5 저해제로 치료된 동물에서 대조군 (제 45 일, 초기값의 125% 및 제 55 일, 초기값의 105%) 에 비해 제 45 일 (초기값의 102%; p<0.05) 및 제 55 일 (초기값의 93%; p<0.05) 에 유의한 감소가 발견되지만 접종 후 제 35 일에는 그렇지 않다 (대조군에서 106% vs. 처리된 랫트에서 97%; p>0.05) (도 2B, 도 4A). DCE-MRI 파라미터 교환 속도 상수 kep 도 접종 후 제 55 일에 대조군 (초기값의 40%) 에 비해 치료된 동물 (초기값의 72%; p<0.05) 에서 값이 증가하여 유의한 차이를 보이지만, 제 35 일 (대조군, 86% 및 치료된 동물, 69%; p>0.05) 또는 제 45 일 (대조군, 63% 및 치료된 동물, 88%; p>0.05) 에는 그렇지 않다 (도 2B, 도 4B).
조직 분석은 미치료된 대조군에 비해 실렌지타이드에 의한 치료 후 동물의 새로운 뼈 형성, 감소된 혈관 직경 및 혈관 내 평활근 액틴 및 콜라겐 IV 의 감소된 동시국재화를 보인다. 대조군 랫트에서 뼈 전이는 VCT 및 MR 이미징에 상응하는 뼈 재흡수의 영역 내에 종양 세포 (연조직 종양을 나타냄) 를 함유한다 (도 5A). 실렌지타이드에 의한 치료 후, 새롭게 형성된 뼈는 도 3C 에 제시된 동물의 근위 경골로부터 취한 헤마톡실린/에오신 염색된 절편 (도 5B) 에서 확인된다. 대조군 동물에서의 면역형광 분석은 평활근 액틴 (SMA) 과 동시-국재화되지 않는 혈관 기저판에서의 콜라겐 IV 염색으로 나타나는 작은 직경의 불규칙적 혈관과 함께, 콜라겐 IV/SMA 동시-국재화를 보이는 더 큰 혈관을 보인다 (도 5C). 실렌지타이드에 의한 4 주 치료 후 본질적으로 오직 작고 그물 같은 혈관이 보이며, SMA 및 콜라겐 IV 의 분명한 동시-국재화가 없다 (도 5D). 면역형광 분석의 정량화는 치료된 동물에서 대조군에 비해 SMA 의 유의하게 감소된 평균 양 면적 분율 (p<0.05) 및 콜라겐 IV 의 유의하게 증가된 면적 분율 (p<0.01) 을 초래한다 (도 6A). SMA 및 콜라겐 IV 의 비율 (치료된 랫트: 0.60/3.32; 대조군 랫트: 0.83/2.37) 은 실렌지타이드에 의한 4 주 치료 후 동물에서 유의하게 감소하고 (p<0.01), 실렌지타이드-처리된 뼈 전이에서 평균 혈관 직경 (6.6 ㎛) 은 대조군 랫트 (8.8 ㎛, p<0.01; 도 6B) 에서보다 유의하게 작다.
4. 검토
이 연구의 목적은 인간 MDA-MB-231 유방암 세포로 이식된 누드 랫트에서 유방암 뼈 전이에 대한 αvβ3/αvβ5 인테그린 저해제 실렌지타이드의 효과를 평가하는 것이다. 본 발명자들은 팔로우-업 (follow-up) 추적 진행에 비침습적 이미징 기술 VCT, 형태학적 MRI 및 DCE-MRI 를 사용한다. 본 발명자들의 주요한 발견은 종양이 뼈 내로 이식되는 것이 허용된지 1 달 후 시작된 실렌지타이드 치료가, 누드 랫트에서 유방암 전이의 골용해 및 연조직 종양 성분의 부피를 감소시킨다는 것이다. 실렌지타이드는 종양내 혈관 투과성을 증가시키고, 성숙 종양내 혈관의 겉보기 수를 감소시키고, 치료 하의 동물의 4분의 1 에서 예상외로 뼈 형성의 재개를 야기한다. 본 발명자들은 누드 랫트에서 실렌지타이드에 의한 치료 동안 VCT 를 사용하여 골용해의 유의한 감소를 발견했다. 몇몇 연구들이 인테그린 αvβ3 의 저해 후 유방암 뼈 전이에서 뼈 재흡수의 감소를 보고했다.9, 31, 32 그러나, 이들 그룹은 αvβ3 을 과발현하도록 조작 및 클로닝된 MDA-MB-231 세포 또는 이러한 인테그린을 강하기 발현하는 MDA-MB-435 와 같은 유방암 세포주를 사용했다. 본 발명자들이 사용하는 MDA-MB-231 세포는 오직 낮은 수준의 αvβ3 을 발현하므로, 여기서 발견되는 항-재흡수 효과가 주로 종양 세포 상에서의 이러한 인테그린 뿐만 아니라, 또한 파골세포 및 종양내 혈관계 상에서의 αvβ3 , 및 모든 3 구획 상에서의 αvβ5 인테그린의 저해로 인한 것이 아닐 수 있다.12, 33 이전 연구에서 높은 수준의 αvβ3 인테그린을 발현하는 파골세포는 비트로넥틴, 오스테오폰틴, 및 BSP 를 포함하는 여러 RGD-함유 ECM 단백질에 결합한다.34 이들 상호작용에 의해, αvβ3 은 파골세포 활성의 조절에 관여하고, 이러한 인테그린의 저해는 파골세포-매개 뼈 재흡수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.35 게다가, 혈관형성은 파골세포성 뼈 재흡수의 개시 및 유지에 필요하므로, 실렌지타이드에 의한 그의 저해는 실렌지타이드 처리 후 관찰되는 골용해 감소의 원인이 될 것이다.36 실렌지타이드는 인간 및 랫트 αv 인테그린과 교차 반응하므로, 우리의 연구에서 관찰되는 효과는 MDA-MB-231 상에서 뿐만 아니라 특히 혈관 및 뼈 구획의 숙주세포 상에서 모두 αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 저해로 인한 것이다. 여기서 본 발명자들이 보고하는 효과를 생성하기 위해 표적화될 구획이 연구 중에 있다.
흥미롭게도, 여기서 실렌지타이드로 처리된 3 마리의 동물 (25%) 이 뼈 매트릭스의 증가, 즉 골용해성 병변에서의 새로운 뼈 형성을 보이며, 이는 대조군 동물에서는 관찰되지 않는다. 뼈 전이를 앓는 환자에게 오늘날 사용되는 공지의 치료법 중에 그러한 효과가 보이는 것은 없다. 비스포스포네이트에 의한 치료 후, 골용해성 병변 주위의 경화성 테두리는 국소 뼈 광물화를 나타내는 치료 반응에 대한 흔한 징후이지만, 이러한 요법 후 새로운 뼈 형성은 보이지 않는다.37 αvβ3 및 αvβ5 는 둘다 골아세포에 의해 발현되고, 골아세포 이주, 부착 및 활성과 연관된다.38 본 발명자들은 이전에 유방암 뼈 전이의 이러한 모델에서, BSP 의 저해가 감소된 뼈 재흡수 및 새로운 뼈 형성을 또한 초래했음을 보였다.28, 39 BSP 는 αvβ3 인테그린에 결합하므로, 인자, BSP 또는 αvβ3 중 하나의 저해는 동일한 경로를 통해 골아세포 뼈 형성을 초래할 것이다.40 그러나, 뼈 재성장을 유도하는 정확한 메카니즘이 여전히 설명되어야 한다.
항-재흡수 효과가 존재할 뿐만 아니라, 개별적 연조직 성분이 대조군 동물에서보다 작은 부피를 가지며, 이는 실렌지타이드의 항-종양 효과를 시사한다. 실렌지타이드는 흑색종 및 교모세포종을 포함하는 여러 실험적 종양의 성장을 저해한다.41, 42 MDA-MB-231 세포의 αvβ5 의 과발현 및 αvβ3 의 저발현으로 인해, 본 발명자들이 여기서 보고하는 항-종양 효과는 종양 혈관 내피 상의 αvβ3 및 αvβ5 를 저해하는 항-혈관형성 효과와 결합된, 유방암 세포 표면 상의 αvβ5 를 직접 저해한 결과일 수 있다.15 이러한 가설은, 그러나, 오직 본 연구에서 관찰되는 MDAMB- 231 세포의 인테그린 발현에만 기초하고, 추가 연구에서 실험적으로 입증되어야 한다. Chen 등은 이전에 MDA-MB-231 세포가 αvβ3 및 αvβ5 인테그린을 유사한 수준으로 발현함을 관찰했으며, 이는 실렌지타이드의 치료 효과가 사용된 개별적 세포 클론의 발현 패턴에 따라 다를 수 있음을 시사한다.43
이전에 시험관 내에서 및 생체 내에서의 실렌지타이드 항-혈관형성 효과가 기재되었다.15, 18, 41, 44 우리의 연구에서, 실험적 유방암 뼈 전이의 실렌지타이드 처리는 진폭 A 의 감소 및 교환 속도 상수 kep 의 증가를 초래하며 이는 DCE-MRI 로 평가된다. 이들 결과는 "항혈관형성" 효과와 양립될 수 있는, 이들 골격 병변에서의 혈액 부피의 감소 및 혈관 투과성의 증가를 시사한다. 실험적 교모세포종 및 흑색종에서, 실렌지타이드에 의한 치료 후에 종양 혈관신생 및 종양 성장의 감소가 뒤따른다.21, 29 실렌지타이드 및 관련된 저해제의 항-혈관형성 활성이 실험적으로 관찰가능한 발아 및 분화의 저해, 및 부착 및 생존을 위해 αvβ3 및 αvβ5 에 의존하는 혈관형성 내피 세포의 아노이키스의 유도로 인한 것이라고 일반적으로 추정된다.15, 45 우리의 면역조직 분석에서 본 발명자들은 유의하게 감소된 평균 혈관 직경 및 SMA/콜라겐 IV 비율을 포함하는 실렌지타이드 치료 후의 혈관 개조를 관찰하며, 이는 혈관주위세포 및 평활근 세포를 결여하는 더 작은 혈관이 이들 동물에서 미치료된 대조군에서보다 더 빈번히 발생함을 시사한다. 실렌지타이드 처리 후 종양 혈관의 완전한 퇴행보다는 혈관 개조의 이들 결과가 DCE-MRI 파라미터 A 및 kep 의 보통의 변화와 잘 일치한다. 종합하면, 본 발명자들은 실렌지타이드가 더 작은 부분적으로 비기능적인 혈관으로 인해 혈액 부피의 감소 (진폭 A 에 의해 평가됨) 를 유발하고, 실렌지타이드에 의한 치료 후 발생하는 미성숙 혈관의 수의 증가로 인해 증가된 혈관 투과성 (교환 속도 상수 kep 에 의해 평가됨) 이 관찰된다고 결론을 내린다. 우리의 연구에서 나타난 증가된 혈관 투과성은 이전에 Alghisi 및 동료들에 의해 보고되었으며, 이들은 실렌지타이드 처리시 세포-세포 접촉 자리로부터의 VE-카데린 탈국재화가 세포 접촉의 상실 및 내피 단층 투과성의 증가을 초래함을 보고했다.46 뼈 전이에서, 실렌지타이드를 표준 치료 예컨대 비스포스포네이트 또는 화학요법과 조합할 때 이러한 효과는 이들 병변으로의 국소 약물 전달을 개선할 것이다. 뼈 전이에서 항-파골세포성을 우세하게 보이는 비스포스포네이트 및 주로 세포독성 효과를 나타내는 화학요법과 비교시, 실렌지타이드는 우리의 연구에서 항-재흡수, 항-종양 및 항-혈관형성 효능을 보인다. 이러한 약물의 유리한 안전성 프로파일 및 현재 사용되는 치료와 비교되는 대안적 작용 메카니즘으로 인해, 실렌지타이드는 유방암의 뼈 전이에 대한 유망한 신규 치료법으로 부상되고, 단일 물질로서, 또는 추가의 실험 및 임상 연구에서 화학요법 및 비스포스포네이트와 조합되어 인정될 수 있을 것이다. 실렌지타이드는 또한 유방암을 포함하는 다양한 종양에서 이전에 보고된 그의 방사선감수성 증강 효과로 인해 골격 병변의 치료에서 전리 방사선에 적합한 조합 파트너일 수 있을 것이다.47-49 일부 설치류 종양 모델에서, αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 결여, 또는 실렌지타이드의 낮은 농도에 의한 저해는 종양 성장을 자극한다.50, 51 이는 우리가 여기서 보고하는 유방-종양-에서-뼈 모델에서는 그렇지 않은 것으로 보인다. 이들 실험적 맥락 중 어느 하나가 αv 인테그린 저해제에 대한 인간 병리의 반응을 더 잘 반영하는지 여부는, 그러나, 여전히 임상 시험에 의해 입증되어야 한다.19 결론적으로, 잘 확립된 실험적 유방암 뼈 전이의 실렌지타이드에 의한 치료는 이들 골성 병변에서 뼈 재흡수 및 연조직 종양 성장의 저해 및 부분적 뼈의 재성장을 초래한다. 추가의 실험 및 임상 연구가 필요하지만, 실렌지타이드는 뼈로의 전이를 겪는 유방암 환자를 위한 가능한 옵션이다.
5. 참고문헌
1. Guise TA. Breaking down bone: new insight into site-specific mechanisms of breast cancer osteolysis mediated by metalloproteinases. Genes Dev 2009;23:2117-23.
2. Schwartz MA. Integrin signaling revisited. Trends Cell Biol 2001;11:466-70.
3. Varner JA, Brooks PC, Cheresh DA. The integrin alpha V beta 3: angiogenesis and apoptosis. Cell Adhes Commun 1995;3:367-74.
4. Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell 2002;110:673-87.
5. Max R, Gerritsen RR, Nooijen PT, Goodman SL, Sutter A, Keilholz U, Ruiter DJ, De Waal RM. Immunohistochemical analysis of integrin alpha v beta3 expression on tumorassociated vessels of human carcinomas. Int J Cancer 1997;71:320-4.
6. Nemeth JA, Nakada MT, Trikha M, Lang Z, Gordon MS, Jayson GC, Corringham R, Prabhakar U, Davis HM, Beckman RA. Alpha-v integrins as therapeutic targets in oncology. Cancer Invest 2007;25:632-46.
7. Mulder WJ, Castermans K, van Beijnum JR, Oude Egbrink MG, Chin PT, Fayad ZA, Lowik CW, Kaijzel EL, Que I, Storm G, Strijkers GJ, Griffioen AW, et al. Molecular imaging of tumor angiogenesis using alphavbeta3-integrin targeted multimodal quantum dots. Angiogenesis 2009;12:17-24.
8. Nemeth JA, Cher ML, Zhou Z, Mullins C, Bhagat S, Trikha M. Inhibition of alpha(v)beta3 integrin reduces angiogenesis, bone turnover, and tumor cell proliferation in experimental prostate cancer bone metastases. Clin Exp Metastasis 2003;20:413-20.
9. Pecheur I, Peyruchaud O, Serre CM, Guglielmi J, Voland C, Bourre F, Margue C, Cohen-Solal M, Buffet A, Kieffer N, Clezardin P. Integrin alpha(v)beta3 expression confers on tumor cells a greater propensity to metastasize to bone. Faseb J 2002;16:1266-8.
10. Sloan EK, Pouliot N, Stanley KL, Chia J, Moseley JM, Hards DK, Anderson RL. Tumor-specific expression of alphavbeta3 integrin promotes spontaneous metastasis of breast cancer to bone. Breast Cancer Res 2006;8:R20.
11. Silvestri I, Longanesi Cattani I, Franco P, Pirozzi G, Botti G, Stoppelli MP, Carriero MV. Engaged urokinase receptors enhance tumor breast cell migration and invasion byupregulating alpha(v)beta5 vitronectin receptor cell surface expression. Int J Cancer 2002;102:562-71.
12. Inoue M, Ross FP, Erdmann JM, Abu-Amer Y, Wei S, Teitelbaum SL. Tumor necrosis factor alpha regulates alpha(v)beta5 integrin expression by osteoclast precursors in vitro and in vivo. Endocrinology 2000;141:284-90.
13. Reardon DA, Nabors LB, Stupp R, Mikkelsen T. Cilengitide: an integrin-targeting
arginine-glycine-aspartic acid peptide with promising activity for glioblastoma multiforme. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:1225-35.
14. Dechantsreiter MA, Planker E, Matha B, Lohof E, Holzemann G, Jonczyk A, Goodman SL, Kessler H. N-Methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective alpha(V)beta(3) integrin antagonists. J Med Chem 1999;42:3033-40.
15. Nisato RE, Tille JC, Jonczyk A, Goodman SL, Pepper MS. Alpha v beta 3 and alphav beta 5 integrin antagonists inhibit angiogenesis in vitro. Angiogenesis 2003;6:105-19.
16. Patsenker E, Popov Y, Sickel F, Schneider V, Ledermann M, Sagesser H, Niedobitek G, Goodman SL, Schuppan D. Pharmacological Inhibition of Integrin avb3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis. Hepatology 50:1501-11.
17. Xiong JP, Stehle T, Zhang R, Joachimiak A, Frech M, Goodman SL, Arnaout MA. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha V beta3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand. Science 2002;296:151-5.
18. Buerkle MA, Pahernik SA, Sutter A, Jonczyk A, Messmer K, Dellian M. Inhibition of the alpha-nu integrins with a cyclic RGD peptide impairs angiogenesis, growth and metastasis of solid tumours in vivo. Br J Cancer 2002;86:788-95.
19. Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S, Glantz M, Ravin P, Raizer JJ, Rich KM, Schiff D, Shapiro WR, et al. Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008;26:5610-7.
20. Strieth S, Eichhorn ME, Sutter A, Jonczyk A, Berghaus A, Dellian M. Antiangiogenic combination tumor therapy blocking alpha(v)-integrins and VEGF-receptor-2 increases therapeutic effects in vivo. Int J Cancer 2006;119:423-31.
21. Hodivala-Dilke K. alphavbeta3 integrin and angiogenesis: a moody integrin in a changing environment. Curr Opin Cell Biol 2008;20:514-9.
22. Taverna D, Moher H, Crowley D, Borsig L, Varki A, Hynes RO. Increased primary tumor growth in mice null for beta3- or beta3/beta5-integrins or selectins. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:763-8.
23. Bauerle T, Bartling S, Berger M, Schmitt-Graff A, Hilbig H, Kauczor HU, Delorme S, Kiessling F. Imaging anti-angiogenic treatment response with DCE-VCT, DCE-MRI and DWI in an animal model of breast cancer bone metastasis. Eur J Radiol 2010;73:280-7.
24. Bauerle T, Hilbig H, Bartling S, Kiessling F, Kersten A, Schmitt-Graff A, Kauczor HU, Delorme S, Berger MR. Bevacizumab inhibits breast cancer-induced osteolysis, surrounding soft tissue metastasis, and angiogenesis in rats as visualized by VCT and MRI. Neoplasia 2008;10:511-20.
25. Mitjans F, Sander D, Adan J, Sutter A, Martinez JM, Jaggle CS, Moyano JM, Kreysch HG, Piulats J, Goodman SL. An anti-alpha v-integrin antibody that blocks integrin function inhibits the development of a human melanoma in nude mice. J Cell Sci 1995;108 ( Pt 8):2825-38.
26. Cheresh DA, Spiro RC. Biosynthetic and functional properties of an Arg-Gly-Aspdirected receptor involved in human melanoma cell attachment to vitronectin, fibrinogen, and von Willebrand factor. J Biol Chem 1987;262:17703-11.
27. Weinacker A, Chen A, Agrez M, Cone RI, Nishimura S, Wayner E, Pytela R, Sheppard D. Role of the integrin alpha v beta 6 in cell attachment to fibronectin. Heterologous expression of intact and secreted forms of the receptor. J Biol Chem 1994;269:6940-8.
28. Bauerle T, Adwan H, Kiessling F, Hilbig H, Armbruster FP, Berger MR. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB- 231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. Int J Cancer 2005;115:177-86.
29. Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE. Effect of the angiogenesis inhibitor Cilengitide (EMD 121974) on glioblastoma growth in nude mice. Neurosurgery 2006;59:1304-12.
30. Brix G, Semmler W, Port R, Schad LR, Layer G, Lorenz WJ. Pharmacokinetic parameters in CNS Gd-DTPA enhanced MR imaging. J Comput Assist Tomogr 1991;15:621-8.
31. Harms JF, Welch DR, Samant RS, Shevde LA, Miele ME, Babu GR, Goldberg SF, Gilman VR, Sosnowski DM, Campo DA, Gay CV, Budgeon LR, et al. A small molecule antagonist of the alpha(v)beta3 integrin suppresses MDA-MB-435 skeletal metastasis. Clin Exp Metastasis 2004;21:119-28.
32. Zhao Y, Bachelier R, Treilleux I, Pujuguet P, Peyruchaud O, Baron R, Clement-Lacroix P, Clezardin P. Tumor alphavbeta3 integrin is a therapeutic target for breast cancer bone metastases. Cancer Res 2007;67:5821-30.
33. Eliceiri BP, Puente XS, Hood JD, Stupack DG, Schlaepfer DD, Huang XZ, Sheppard D, Cheresh DA. Src-mediated coupling of focal adhesion kinase to integrin alpha(v)beta5 in vascular endothelial growth factor signaling. J Cell Biol 2002;157:149-60.
34. Duong LT, Rodan GA. Integrin-mediated signaling in the regulation of osteoclast adhesion and activation. Front Biosci 1998;3:d757-68.
35. Nakamura I, Duong le T, Rodan SB, Rodan GA. Involvement of alpha(v)beta3 integrins in osteoclast function. J Bone Miner Metab 2007;25:337-44.
36. Andersen TL, Sondergaard TE, Skorzynska KE, Dagnaes-Hansen F, Plesner TL, Hauge EM, Plesner T, Delaisse JM. A physical mechanism for coupling bone resorption and formation in adult human bone. Am J Pathol 2009;174:239-47.
37. Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, Hortobagyi GN, Ueno NT. Bone imaging in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:2942-53.
38. Lai CF, Cheng SL. Alphavbeta integrins play an essential role in BMP-2 induction of osteoblast differentiation. J Bone Miner Res 2005;20:330-40.
39. Bauerle T, Peterschmitt J, Hilbig H, Kiessling F, Armbruster FP, Berger MR. Treatment of bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells with an antibody against bone sialoprotein. Int J Oncol 2006;28:573-83.
40. Karadag A, Ogbureke KU, Fedarko NS, Fisher LW. Bone sialoprotein, matrix metalloproteinase 2, and alpha(v)beta3 integrin in osteotropic cancer cell invasion. Journal of the National Cancer Institute 2004;96:956-65.
41. Mitjans F, Meyer T, Fittschen C, Goodman S, Jonczyk A, Marshall JF, Reyes G, Piulats J. In vivo therapy of malignant melanoma by means of antagonists of alphav integrins. Int J Cancer 2000;87:716-23.
42. MacDonald TJ, Taga T, Shimada H, Tabrizi P, Zlokovic BV, Cheresh DA, Laug WE. Preferential susceptibility of brain tumors to the antiangiogenic effects of an alpha(v) integrin antagonist. Neurosurgery 2001;48:151-7.
43. Chen Q, Manning AD, Millar H, McCabe FL, Ferrante C, Sharp C, Shahied-Arruda L, Doshi P, Nakada MT, Anderson GM. CNTO 95, a fully human anti αv integrin antibody, inhibits cell signalin, migration, invasion, and spontaneous metastasis of human breast cancer cells. Clin Exp Metastasis 2008;25:139-48.
44. Patsenker E, Popov Y, Stickel F, Schneider V, Ledermann M, Sagesser H, Niedobitek G, Goodman SL, Schuppan D. Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis. Hepatology 2009;50:1501-11.
45. Brooks PC, Montgomery AM, Rosenfeld M, Reisfeld RA, Hu T, Klier G, Cheresh DA. Integrin alpha v beta 3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels. Cell 1994;79:1157-64.
46. Alghisi GC, Ponsonnet L, Ruegg C. The integrin antagonist cilengitide activates alphaVbeta3, disrupts VE-cadherin localization at cell junctions and enhances permeability in endothelial cells. PLoS One 2009;4:e4449.
47. Abdollahi A, Griggs DW, Zieher H, Roth A, Lipson KE, Saffrich R, Grone HJ, Hallahan DE, Reisfeld RA, Debus J, Niethammer AG, Huber PE. Inhibition of alpha(v)beta3 integrin survival signaling enhances antiangiogenic and antitumor effects of radiotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:6270-9.
48. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL. Radiation sensitization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependency. Int J Cancer 2009;124:2719-27.
49. Albert JM, Cao C, Geng L, Leavitt L, Hallahan DE, Lu B. Integrin alpha v beta 3 antagonist Cilengitide enhances efficacy of radiotherapy in endothelial cell and non-smallcell lung cancer models. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:1536-43.
50. Reynolds LE, Wyder L, Lively JC, Taverna D, Robinson SD, Huang X, Sheppard D, Hynes RO, Hodivala-Dilke KM. Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking beta3 integrin or beta3 and beta5 integrins. Nat Med 2002;8:27-34.
51. Reynolds AR, Hart IR, Watson AR, Welti JC, Silva RG, Robinson SD, Da Violante G, Gourlaouen M, Salih M, Jones MC, Jones DT, Saunders G, et al. Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med 2009;15:392-400.
위에 제시된 문헌의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
6. 도면 설명
도 1 A-D. 시험관 내에서 (A-C) 및 뼈 전이에서 (D) 의 MDA-MB-231 세포의 인테그린의 발현. MDA-MB-231 세포를 αv 사슬 (17E6; A), αvβ3 (LM609; B) 또는 αvβ5 (P1F6; C) 인테그린 복합체를 인식하는 항체로 염색하고, 발현을 유동 세포분석법 (개곡선) 에 의해 평가하고, 제 2 층 시약으로 인한 염색은 최소이다 (폐곡선). 원 데이타 곡선을 제시를 위해 매끄럽게 한다. 대조군 동물로부터의 연조직 성분의 면역조직학 절편 (D) 을 αvβ3 (적색), αvβ5 (녹색) 및 DAPI (청색) 으로 염색했다. 병합된 이미지 (avβ3, αvβ5, DAPI) 뿐만 아니라 αvβ3 및 αvβ5 에 대한 단일 채널이 나타나 있다. 바 (bar), 10 ㎛.
도 2 A, B. 골용해성 병변 및 연조직 종양의 부피 분석 (A) 뿐만 아니라 실험적 뼈전이로부터의 파라미터 A (혈액 부피와 연관됨) 및 k ep (혈관 투과성과 연관됨) 의 평균 상대값의 정량화 (B): 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트 간의 비교 값은 퍼센트로 제공되고, 실렌지타이드 요법이 시작된 시점인 암 세포 접종 후 제 30 일에 측정된 초기값에 상대적인 평균값으로서 제시된다. Y-축, 평균 상대값 퍼센트 (100 배); X-축, 암 세포 접종 후 일수 (d) (d35, d45, d55); 에러 바, SEM; *, p<0.05; **, P<0.01.
도 3 A-C. 비히클 처리된 및 실렌지타이드-처리된 실험적 뼈 전이의 형태적 특징. 골용해성 병변 (A, C) 및 연조직 종양 (B) 의 부피는 암 세포 주입 후 제 30, 35, 45 및 55 일에 각각 VCT 및 MRI 로 획득된 이미지의 분석에 의해 측정gks다. 제 30 일에 이미징 후 실렌지타이드에 의한 치료을 시작했다. 비히클 처리된 (A, B: 윗칸) 뿐만 아니라 실렌지타이드-처리된 동물 간에 골용해 및 뼈 형성의 저해에 기인하는 (A, B: 윗칸; C) 뼈손실 및 연성 종양 존재량의 차이를 비교한다. 대표적 VCT 이미지: 3D 뼈 표면 재건, 및 MRI: T2-가중 이미징으로부터의 축방향 슬라이스. 화살표, 뒷다리의 근위 경골.
도 4 A-B. 뼈 전이 진폭 A (혈액 부피와 연관됨) (A) 및 교환 속도 상수 k ep (혈관 투과성과 연관됨) (B) 의 기능적 파라미터를 묘사하는 DCE-MRI-획득된 컬러 맵: 암 세포 접종 후 제 30, 35, 45 및 55 일에 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트 간의 비교. 제 30 일에 이미징 후 실렌지타이드 처리를 시작한다. MDA-MBE-231 뼈 전이를 보유하는 랫트를 제 30 일에, 및 그 후 그리고 대조군 (윗칸) 또는 실렌지타이드 (아랫칸) 처리 후 이미징한다. 이들 컬러 맵을 DynaLab 소프트웨어를 사용하여 산출했고, 적색은 제공된 파라미터에 대한 높은 (h) 값을 나타내고, 청색은 낮은 (l) 값을 나타낸다. 실험적 및 대조군 동물에 대해 동일한 축적 범위를 사용하여 이들 이미지를 생성한다.
도 5 A-D. 미처리된 및 실렌지타이드-처리된 랫트의 실험적 유방암 뼈 전이의 조직 분석. 대조군 랫트에서의 골용해성 병변 (A; t, 종양 세포; b, 뼈; 화살표, 파골세포) 및 처리된 랫트에서의 새로운 뼈 형성 (B; b, 화살표, 파골세포) 의 헤마톡실린/에오신 염색된 절편. 대조군 동물 (C) 및 실렌지타이드-처리된 랫트 (D) 로부터의 연조직 성분의 면역조직학 절편. 녹색은 콜라겐 IV 염색을 보여주며, 한편 적색은 평활근 액틴에 대한 구조 염색을 나타낸다; 청색, 세포핵. 화살표는 평활근 액틴 및 콜라겐 IV 의 부분적 동시-국소화가 있는 대혈관을 가리키고, 이중 화살표는 녹색 및 적색 염색의 또렷한 동시-국소화가 없는 소혈관을 나타낸다. 강조표시된 구조의 확대 이미지가 아래 제시되어 있다 (A', B', C', C", D', D"). A-D, 바 100㎛; A'-D", 바 50㎛.
도 6 A, B. 조직 분석의 정량화. 평활근 액틴 (SMA) 및 콜라겐 IV (Col. IV) 에 대해 염색된 평균 면적 분율 (fraction) 값이 검사된 퍼센트 총 면적으로서 표현되고 (A), 한편 혈관 직경은 평균값으로서 ㎛ 로 제시된다 (B). 에러 바, SEM; *, p<0.05; **, p<0.01.
실시예 2: 랫트 동소 교모세포종 모델 방사선요법, 실렌지타이드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 스케줄링 실험
본질적으로 이전에 기재된 바와 같이 (Engebraaten et al., 1999), NIH rnu 누드 랫트를 마취하고, 결박하고, 26 게이지 바늘이 있는 #2701 Hamilton 주사기를 사용하여 10 ul 의 배양 배지에 현탁된 5x10E5 U251 인간 교모세포종 세포를 안와 뒤 1 ㎜, 정수리점의 오른쪽 3㎜ 및 깊이 2.5 ㎜ 에 뇌내 주입한다. 14 일 후, 25 Gy 의 중축 선량의 95-100% 가 종양 부피에 이르도록 6 MV x-선의 단일, 콜리메이트, 복부-등 빔에 의한 단일 치료 전 다양한 시간 (8h, 4h, 2h, 1h) 에 실렌지타이드 (4 ㎎/㎏) 를 PBS 중 복강내 볼러스 (bolus) 로서 제공한다 (Kim et al., 1999). 각각의 7 후속 일에 동물은 실렌지타이드의 동일한 i.p. 볼러스를 또한 수령했다. 동물을 그들이 빈사 상태로 되거나, 조직 분석을 위해 샘플채취될 때까지 임의 음식 및 음료수 하에 유지한다 (동물이 종양 주입 후 230 일이 지나서도 건강한, t-4 및 t-8 h 군에서). 원 데이타 (표 2) 로부터 카플란-마이어 생존 곡선을 산출하고 도표화한다 (도 7). RT 단일요법 군의 모든 동물이 120 d 까지 사망했다.
참고문헌 목록:
Engebraaten,O., Hjortland,G.O., Hirschberg,H., and Fodstad,O. (1999). Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain. J. Neurosurg. 90, 125-132.
Kim,J.H., Khil,M.S., Kolozsvary,A., Gutierrez,J.A., and Brown,S.L. (1999). Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45, 1035-1040.
위에 제시된 문헌의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
결과가 표 2 및 도 7 에 제시되어 있다:
표 2
Figure pct00001
아픔 = 빈사상태이고 연구로부터 제거됨
건강함 = 제시된 날짜에 조직 샘플채취되었으나, 이 시점에 살아 있음을 나타냄
살아 있음 = 제시된 시점에 생존함
방사선조사전 시간 = 실렌지타이드 4 ㎎/㎏ 이 제공될 때
Rt = 방사선요법 25 Gy
EMD = 실렌지타이드 볼러스 4 ㎎/㎏
종료 날짜 행에서 미국 날짜 관습 (American date convention), 방사선 날짜 행에서 유럽 날짜 관습 (European date convention)
실시예 3: 새로이 진단된 교모세포종 (GBM) 환자에서 동시 방사선요법을 이용하는 실렌지타이드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 및 테모졸로미드의 제 I/IIa 상 시험, 이후 테모졸로미드 및 실렌지타이드 유지 요법.
목적: 표준 테모졸로미드 (TMZ) 및 방사선요법 (RT) 에 더하여 인테그린 αvβ3 및 αvβ5 의 저해제인 시클릭 RGD 펜타펩티드 실렌지타이드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 의 조합의 안전성, 독성, 및 효능을 평가하기 위함.
환자 및 방법: 생검 (n= 9/17%) 또는 종양 절제 (n=43/83%) 후 52 명의 환자 pts (PS 0-1: 92%, 2: 8%; 중앙 연령 57 yrs) 를 표준 TMZ/RT (Stupp et al. NEJM 2005) 로 처리했다. 또한 TMZ/RT 보다 1 주 전에 실렌지타이드 (500 ㎎ i.v., 2x/주) 를 시작했고 화학요법의 기간 동안 내내 또는 진행 전까지 제공했다. 일차 종점은 6 개월에서의 무진행 생존률 (목표: 65%) 이었다. 환자에게 매 2 개월 마다 MRI 를 실시했다. 조직병리적 진단 및 MRI 이미징을 독립적으로 검토했고, 45 (86.5%) pts 에서 MGMT 프로모터 메틸화 상태를 평가했다.
결과: 46 pts (92%) 가 RT 를 완료했고, ≥90% 의 동시 TMZ 를 42 pts 가 그리고 실렌지타이드를 45 pts 가 수령했다. 20 pts (3 계속 진행 중인) 가 6 주기의 유지 TMZ 및 실렌지타이드를 완료했다. 관찰된 혈액학적 등급 3 및 4 독성은 하기였다: 림프구감소 (28/52, 53.8%), 혈소판감소 (7/52 pt. 13.4%) 및 호중구감소 (5/52, 9.6%). 치료 관련 비-혈액 등급 3 독성이 n=3/52 (5.7%) 환자에 대해 보고되었다: 체질 증상 (무력증, 치료, 식욕부진, n=3); 상승된 간 기능 검사 (n=1), 심부정맥혈전증 및 폐 색전 (n=1). S자 결장 게실증의 병력이 있는 한 명의 환자가 S자 결장 천공을 경험했다 (등급 2). 총 34/52 (65.4% [95% CI, 50.9-78.0%]) 의 환자가 6 개월에 무진행이었다. 종양에 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT) 유전자-프로모터 메틸화가 있는 Pts 는 6 개월 PFS 종점에 도달할 가능성이 더 높았다. 총, 34/52 (65.4% [95% CI, 50.9-78.0%]) 의 pts 가 6 개월에 무진행이었다. 전체 결과에 대한 주된 기여는 환자의 하위군 (23/52 대상, 메틸화된 MGMT 프로모터에 의해, DNA 복구 효소 MGMT 를 침묵시킴) 에 의해 제공되었으며, 상기 하위군은 과거 대조군에 비해 (91% vs. 69%) PFS-6 율의 큰 증가를 보였다.다른 주요 하위군 (22/52, 비메틸화된 MGMT 프로모터) 은 과거 대조군에 비해 (40.9% vs. 40%) 덜 유의한 차이를 보였으며, 이는 메틸화 MGMT 프로모터가 있는 하위군에 비해 실렌지타이드의 더 고량의 투여에 의해 유의하게 개선될 것이다. 전반적으로 연구는 그것의 주요 종점 (PFS-6 = 65.4%) 에 도달했다.
결론: 연구는 그것의 일차 종점에 도달했다. 인테그린 저해제 RGD 펩티드 실렌지타이드 및 TMZ/RT 의 조합이 잘 용인되었고, 6 개월에서의 PFS 가 매우 유리하다. MGMT 유전자 프로모터 메틸화는 더 양호한 예후를 제공한다. 결과가 도 8 에 요약되어 있다.
실시예 4: 증식 검정
1 물질 및 방법
1.1 검정 시스템 (생물학적 물질/동물)
암종 세포주를 하기 배지에서 성장시킨다:
10% FCS (열-불활성화됨) + 2 mM 글루타민을 함유하는 A549-DMEM, 10% FCS (열-불활성화됨) + 2 mM 글루타민 및 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 HUVEC-DMEM.
모든 배지는 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ug/㎖ 스트렙토마이신을 함유한다. 세포를 융합시 무양이온 PBS 중에서 1 회 세정한 후 37℃ 에서 PBS 중 트립신 (0.5 ug/㎖)/EDTA (0.2 ug/㎖) 용액에서 3 분 인큐베이션함으로써 계대시킨다. 세포를 배지에서 회수하고, 원심분리하고, 매질에 흡수시키고 계수한다.
1.2 화학물질 및 용액
모든 세포 배양 시약은 GIBCO/InVitrogen 사제이며, 예외적으로 소 태아 혈청은 BioWhittaker 에서 구입한다. 양이온을 함유하거나 함유하지 않는 둘베코 PBS 는 GIBCO/Invitrogen 사제이고, 알라마 블루는 Serotech 사제이다. 파클리탁셀, 빈블라스틴, 및 옥살리플라틴은 Sigma 사제이다. 시스플라틴은 Fluka 에서 구입한다. 겜시타빈은 LGC Promochem, Heidelberg 에서 구입한다. 게피티닙은 AstraZeneca 에서, 이마티닙은 Novartis 에서 시판 중이다.
실렌지타이드는 Merck KGaA 사제이다. 소 혈청 알부민은 VWR 사제이다. 세포외 매트릭스 성분 비트로넥틴 및 피브로넥틴은 SOP 6456 에 따라 인 하우스 (in house) 인간 혈청으로부터 정제되고; 피브리노겐은 SOP 6460 에 따른다. 랫트 꼬리 콜라겐 I 는 Serva 사제이다. FACS 분석용 항체: 17E6, 20H9, LM609, P1F6, 11D1, P4C10, MAb P1D6 은 시판 중이고, 예를 들어 Chemicon 에서 구입한다. 염소 항-마우스 IgG FITC 접합체는 Becton Dickson 사제이다.
1.3 방법
FACS 분석
세포를 상기 기재된 바와 같이 트립신으로 수확한다. 필요한 수의 세포를 0.9 mM CaCl2 및 0.5 mM MgCl2+ 0.5% BSA 를 함유한는 PBS (= FACS 완충액) 중에 흡수시키고, 1 x10e6 /튜브 에 나눠 넣는다 (aliquoted). 800 x g 에서 4 분 동안 원심분리 후, 세포를 FACS 완충액, 100 ul/튜브 중 10 ug/㎖ 의 항-인테그린 항체와 함께 얼음 위에서 60 분 인큐베이션한다. 세정하여 미결합 항체를 제거한 후, 세포를 FACS 완충액 중에 1:25 희석된 염소 항-마우스 FITC 와 함께 인큐베이션한다. 세포를 얼음 위에서 30 분 인큐베이션하고, 세정하여 미결합 항체를 제거하고, 최종 세포 현탁액을 FACS 완충액 500 ul/튜브 중에 만든다. 세포를 FACScan 에서 분석하고, 평균 강도 형광 (MIF) 을 음성 대조군 (1차 항체 없음) 의 MIF 로 표준화한다.
부착 검정
세포외 매트릭스 단백질에 대한 부착을 다음과 같이 수행한다:
간략히, 0.5% BSA 및 25 mM Hepes pH 7.4 를 함유하는 RPMI 중 2.5 x 10e4 세포/웰 을 37℃ 에서 60 분 동안 계단 희석된 비트로넥틴, 피브로넥틴, 피브리노겐 및 콜라겐 I 로 코팅된 비-조직 배양 처리된 96-웰 플레이트에 부착시킨다. 세정하여 미결합 세포를 제거한 후, 헥소사미니데이스 기질과의 인큐베이션에 의해 상대적 세포 수를 결정한다. 비색 반응을 Genios 플레이트 판독기 (SLT) 에서 405 ㎚ 에서 판독한다.
증식 검정
비-조직 배양 처리된 96 웰 플레이트를 4 ℃ 에서 밤새 인큐베이션된 PBS 중 2 ug/㎖ 비트로넥틴 용액의 100 ul/웰 을 사용하여 코팅한다. 세포를 100 ul 세포 배양 배지 (각각의 세포주에 대해 위에 기재된 바와 같음) 에 5x10e3 로 플레이팅한다. 37℃ 에서 3 시간 후 계단 희석된 화학치료제를 세포 배양 배지 중 100ul/웰 의 2-배 농도로 단독으로 또는 일정한 EC50 농도의 알파 V 인테그린 차단제의 존재 하에 첨가한다. 플레이트를 72 시간 동안 인큐베이션한 후, 20ul/웰 알라마 블루 (Resazurin) (Nakayama et al. 1997) 의 첨가에 의해 상대적 세포 수를 결정한다. 37℃ 에서 4 시간의 인큐베이션 후 상대적 형광 강도를 Genios 플레이트 판독기 (SLT) 에서 535/590㎚ (여기/방출) 에서 판독한다.
1.4 실험 디자인
포인트 (point) 를 3 회 실행한다. 세포 없이 배지 + 비색 시약을 함유하는 시약 블랭크를 각각의 플레이트에서 실행한다. 블랭크 값은 시험 값으로부터 빼지고, 일상적으로 미저해 대조군 값의 5-10 % 이다.
FACS 분석시 15,000 사건을 분석한다. 프로피디움 요오드화물에 의한 염색에 기초하여 단일 세포를 잔해물 및 응집물 및 생 세포로부터 게이트 아웃 (gated out) 시킨다. 염소 항-마우스 FITC 단독으로 (1차 항체 없이) 염색된 음성 대조군 집단에 대해 마커를 설정한다. 마커의 오른쪽으로 떨어진 세포 (더 높은 강도 형광) 를 양성 염색된 것으로 여긴다.
결과가 각각 도 9 및 도 10 에 제시되어 있다.
X-축의 농도는 개별적 화합물 (옥살리플라틴, 시스플라틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 이레싸 (게피티닙) 또는 겜시타빈) 을 나타낸다.
Y-축은 상대적 세포 수를 나타낸다.
실렌지타이드 농도는 일정하다 (각각, NSCLC (A549) 에 대해 6nM 및 내피 세포 (HUVEC) 에 대해 0.2 nM).
도 11 및 12 에 제시된 결과: 인간 암종 세포의 증식에 대한 비노렐빈과 조합된 알파-V 인테그린 저해제의 효과
알라마 블루 염료의 감소에 의존성인, 세포 생활력 검정에서, 각각 비노렐빈 및 파클리탁셀과 조합된, 인테그린 알파 V 차단제 EMD 121974 (실렌지타이드) 의 인간 암종 세포의 생활력에 대한 효과를 시험했다. 각각의 물질은 단독으로는 암종 생활력을 저해할 수 있었고, 함께 사용된 경우 화합물은 유리한, 바람직하게는 상승적 저해 효과를 보인다.
5.1 시험 시스템 (생물학적 물질/동물)
5.2 화학물질 및 용액
실렌지타이드, EMD 121974, 시클로-(Arg-Gly-Asp-D-Phe[N-Me]-Val) 을 합성하고, 정제하고 인 하우스 특성분석했다 [23]. 실렌지타이드를 4 ℃ 에서 멸균 비발열성 용액 중에 저장했다.
칼슘 및 마그네슘이 없는 둘베코 인산 완충 식염수 (136.9 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4·H2O, 1.5 mM KH2PO4), 트립신 /EDTA 및 Medium 199 는 Life Technologies 사제였고, 다른 시약들은 다음과 같다: 혈청 알부민 (bovine Fraction V) (VWR); 알라마 블루 (Serotec); 화학치료제 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포시드, 및 비노렐빈은 시판 중이다. 화학요법적 화합물을 10 mM 의 모액으로서 DMSO 에 용해시키고, 4℃ 에서 저장하고, 1 달 내에 사용했다.
5.3 방법
이전에 확립되고 기재된 방법 (Goodman and Hahn a; b) 을 사용하여 암종 세포 및 인간 내피 세포 증식에 대한 인테그린 저해제 및 화학치료제의 조합의 효과를 측정했다.
5.4 실험 디자인
포인트 (point) 를 3 회 실행한다. 세포 없이 배지 + 알라마 블루를 함유하는 시약 블랭크를 각각의 플레이트에서 실행했다. 블랭크 값은 시험 값으로부터 빼졌고, 일상적으로 미저해 대조군 값의 5-10 % 였다.
성장 검정에서 실렌지타이드를 5 μM ~ 0.1 nM 범위에서 시험했다.
일정비 조합 검정에서 물질을 개별적 EC50 농도의 8-배, 4-배, 2-배 1-배 0.5-배 및 0.25-배에서 시험했다.
5.5 평가 방법 및 통계
화학치료제 및 αv-인테그린 차단제를 단독으로 또는 함께 (조합 요법) 계단 희석했다. 일부 검정에서 화학치료제를 단독으로 또는 알파-v 인테그린 차단제와 조합하여 계단 희석했다. 성장 저해 곡선을 도표화했고, 단일 물질 곡선에 비해 조합 요법 곡선의 더 낮은 농도로의 변위는 단일요법에 비해 조합에 의해 생성되는 상가 효과로서 해석되었다.
5.6 결과
인간 암종 세포 또는 인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC) 를 사용하는 혈청 성장 자극 검정에서 αv-인테그린 경쟁적 저해제 실렌지타이드 (EMD 121974) 를 단독으로 그리고 비노렐빈과 조합하여 시험했다. 이들 검정에서 세포를 혈청에서, 또는 내피 성장 자극 배지 (Goodman & Hahn) 에서 배양한다.
단일요법으로서, 화학치료제는 내피 세포 및 암종 세포 둘다의 성장을 저해했다.
알파-v 인테그린 차단제는 내피 세포 성장을 저해했다. HUVEC 를 사용하는 전형적인 결과가 도 1 에 제시되어 있고, 여기서 실렌지타이드에 대한 IC50 은 700 nM 였다. 파클리탁셀의 경우 2 μM 실렌지타이드와 조합하여 10 nM 의 IC50 은 0.05 nM 로 감소했다. 비노렐빈의 경우 2 μM 실렌지타이드와 조합하여, 20 nM 의 IC50 은 0.8 nM 로 감소했다.
비-소세포 폐암종 (NSCLC: A549, 신장 암종 (A498), 및 두경부의 편평세포 암종 (SCCHN: Detroit 562) 에서 유래하는 암 세포주의 성장은 또한 화학치료제에 의해, 구체적으로는 비노렐빈에 의해 저해되었고, 모든 경우에 이러한 저해는 실렌지타이드의 존재에 의해 유리하게, 바람직하게는 상승적으로 증강되었다.
결론적으로, 비노렐빈과 인테그린 저해제와의 그들의 EC50 농도에서의 조합은 이들 세포독성에 대한 EC50 을 급격히, 바람직하게는 5-배 이상, 더욱 바람직하게는 10-배 이상, 또는 그 이상 저하시켰다. 그러한 약물에 대한 치료적 윈도우 (window) 는 종종 극도로 협소하므로, EC50 의 이러한 감소는 더욱 지속적이고 덜 공격적이나 더욱 효과적인 치료 요법이 추구될 수 있게 하는 항-암 약물 배터리에의 매우 귀중한 부가로 보인다. 이들 검정 또는 유사한 또는 본질적으로 유사한 방식으로 수행된 검정의 결과가 바람직하게는 각각 도 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26 및/또는 27 에 요약되어 있다. 검정/결과에 대한 수정 또는 설명이 바람직하게는 아래 제시된 개별적 실시예 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 및/또는 17 및 상응하는 도면에 강조표시되어 있다.
5.7 참고문헌
1. Chou TC, Talalay P: Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv.Enzyme Regul. 1984, 22:27-55.:27-55.
2. Folkman J: Angiogenesis. Annu.Rev Med. 2006, 57:1-18.:1-18.
3. Gasparini G, Longo R, Toi M, Ferrara N: Angiogenic inhibitors: a new therapeutic strategy in oncology. Nat Clin.Pract.Oncol. 2005, 2:562-577.
4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N.Engl.J Med. 2004, 350:2335-2342.
5. MacDonald TJ, Taga T, Shimada H, Tabrizi P, Zlokovic BV, Cheresh DA, Laug WE: Preferential susceptibility of brain tumors to the antiangiogenic effects of an alpha(v) integrin antagonist. Neurosurgery 2001, 48:151-157.
6. Max R, Gerritsen RR, Nooijen PT, Goodman SL, Sutter A, Keilholz U, Ruiter DJ, De Waal RM: Immunohistochemical analysis of integrin alpha vbeta3 expression on tumor-associated vessels of human carcinomas. Int.J Cancer 1997, 71:320-324.
7. Albelda SM, Mette SA, Elder DE, Stewart R, Damjanovich L, Herlyn M, Buck CA: Integrin distribution in malignant melanoma: association of the beta 3 subunit with tumor progression. Cancer Res. 1990, 50:6757-6764.
8. Friedlander M, Brooks PC, Shaffer RW, Kincaid CM, Varner JA, Cheresh DA: Definition of two angiogenic pathways by distinct alpha v integrins. Science 1995, 270:1500-1502.
9. Schwartz MA, Ginsberg MH: Networks and crosstalk: integrin signalling spreads. Nat Cell Biol. 2002, 4:E65-E68.
10. Friedlander M, Theesfeld CL, Sugita M, Fruttiger M, Thomas MA, Chang S, Cheresh DA: Involvement of integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 in ocular neovascular diseases. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1996, 93:9764-9769.
11. Stromblad S, Becker JC, Yebra M, Brooks PC, Cheresh DA: Suppression of p53 activity and p21WAF1/CIP1 expression by vascular cell integrin alphaVbeta3 during angiogenesis. J Clin Invest 1996, 98:426-433.
12. Schiff PB, Fant J, Horwitz SB: Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature. 1979, 277:665-667.
13. Madoc-Jones H, Mauro F: Interphase action of vinblastine and vincristine: differences in their lethal action through the mitotic cycle of cultured mammalian cells. J Cell Physiol. 1968, 72:185-196.
14. Wozniak AJ, Ross WE: DNA damage as a basis for 4'-demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6-O-ethylidene-beta-D-glucopyranoside) (etoposide) cytotoxicity. Cancer Res. 1983, 43:120-124.
15. Jaxel C, Taudou G, Portemer C, Mirambeau G, Panijel J, Duguet M: Topoisomerase inhibitors induce irreversible fragmentation of replicated DNA in concanavalin A stimulated splenocytes. Biochemistry. 1988, 27:95-99.
16. Watring WG, Byfield JE, Lagasse LD, Lee YD, Juillard G, Jacobs M, Smith ML: Combination Adriamycin and radiation therapy in gynecologic cancers. Gynecol.Oncol. 1974, 2:518-526.
17. Pascoe JM, Roberts JJ: Interactions between mammalian cell DNA and inorganic platinum compounds. I. DNA interstrand cross-linking and cytotoxic properties of platinum(II) compounds. Biochem Pharmacol. 1974, 23:1359-1365.
18. Blommaert FA, van Dijk-Knijnenburg HC, Dijt FJ, den EL, Baan RA, Berends F, Fichtinger-Schepman AM: Formation of DNA adducts by the anticancer drug carboplatin: different nucleotide sequence preferences in vitro and in cells. Biochemistry. 1995, 34:8474-8480.
19. Baker CH, Banzon J, Bollinger JM, Stubbe J, Samano V, Robins MJ, Lippert B, Jarvi E, Resvick R: 2'-Deoxy-2'-methylenecytidine and 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine 5'-diphosphates: potent mechanism-based inhibitors of ribonucleotide reductase. J Med Chem. 1991, 34:1879-1884.
20. Hehlgans S, Haase M, Cordes N: Signalling via integrins: implications for cell survival and anticancer strategies. Biochim.Biophys.Acta. 2007, 1775:163-180.
21. Yatohgo T, Izumi M, Kashiwagi H, Hayashi M: Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography. Cell Struct.Funct. 1988, 13:281-292.
22. Mitjans F, Sander D, Adan J, Sutter A, Martinez JM, Jaggle CS, Moyano JM, Kreysch HG, Piulats J, Goodman SL: An anti-alpha v-integrin antibody that blocks integrin function inhibits the development of a human melanoma in nude mice. J.Cell Sci. 1995, 108:2825-2838.
23. Dechantsreiter MA, Planker E, Matha B, Lohof E, Holzemann G, Jonczyk A, Goodman SL, Kessler H: N-methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective alpha(v)beta(3) integrin antagonists. J.Med.Chem. 1999, 42:3033-3040.
24. Chou T-C., Hayball M. CalcuSyn for Windows, Multiple-drug dose-effect analyzer and manual. 1996. Cambridge Place, Cambridge, United Kingdom, Biosoft.
25. Chou TC: Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol Rev. 2006, 58:621-681.
26. Milkiewicz M, Ispanovic E, Doyle JL, Haas TL: Regulators of angiogenesis and strategies for their therapeutic manipulation. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2006, 38:333-357.
27. Conway EM, Collen D, Carmeliet P: Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc.Res. 2001, 49:507-521.
28. Nakayama GR, Caton MC, Nova MP, Parandoosh Z: Assessment of the Alamar Blue assay for cellular growth and viability in vitro. J Immunol Methods. 1997, 204:205-208.
29. Hynes RO: Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell 2002, 110:673-687.
30. Zaidel-Bar R, Itzkovitz S, Ma'ayan A, Iyengar R, Geiger B: Functional atlas of the integrin adhesome. Nat Cell Biol. 2007, 9:858-867.
31. Katsumi A, Naoe T, Matsushita T, Kaibuchi K, Schwartz MA: Integrin activation and matrix binding mediate cellular responses to mechanical stretch. J Biol.Chem. 2005, 280:16546-16549.
32. Friedlander M, Brooks PC, Shaffer RW, Kincaid CM, Varner JA, Cheresh DA: Definition of two angiogenic pathways by distinct alpha v integrins. Science 1995, 270:1500-1502.
33. Stromblad S, Becker JC, Yebra M, Brooks PC, Cheresh DA: Suppression of p53 activity and p21WAF1/CIP1 expression by vascular cell integrin alphaVbeta3 during angiogenesis. J Clin Invest 1996, 98:426-433.
34. Diefenbach B. EMD 85189: Cell adhesion inhibition. 1998. Darmstadt, Merck KGaA. EMD 121974.
35. Goodman SL, Hahn D. Endothelial cells: effect of alpha-V integrin inhibitors alone and in combination with chemotherapeutic agents on viability. Merck KGaA, Darmstadt, EMD 121974
36. Goodman SL, Hahn D. Human secondary endothelial cells: the role of av -integrins in modifying sensitivity to radiation compared to NSCLC and melanoma cell lines. Merck KGaA, Darmstadt, EMD 121974
위에 제시된 문헌의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
5.8 도면 및 표
표 1. 다양한 암종 세포주에서 실렌지타이드와 조합된 비노렐빈의 효과 요약
Figure pct00002
또한 HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 파클리탁셀/비노렐빈의 효과 및 NSCLC (A549) 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 파클리탁셀/비노렐빈의 효과에 관한 도면을 참조한다.
실시예 5: A498 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 파클리탁셀/비노렐빈의 효과 및 SCCHN (Detroit562) 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 비노렐빈/에토포시드의 효과
도 13 및 14 의 그래프는 A498/Detroit562 세포 증식 검정에서 실렌지타이드 및 조합 파트너의 개별적 조합의 유리한, 바람직하게는 상승적인 효과를 보여준다. 실렌지타이드 농도는 2 μM (일정) 이다.
실시예 6: HUVEC 세포 증식에 대한 도세탁셀/파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 효과
완전 EGM MV 배지에서 성장되는 HUVEC 내피 세포에서 도세탁셀/파클리탁셀 및 실렌지타이드 조합에 의한 일정비 검정, Chou and Talalay [1] 에 따른 분석은 도 13 그래프 및 아이소볼로그램에서의 상승 효과를 보여준다. 개별적 조합 지수 (CI) 도세탁셀 - 실렌지타이드 (CI = 0.7) 및 파클리탁셀 - 실렌지타이드 (CI = 0.1) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다. (참조, 도 15).
실시예 7: NSCLC 세포 증식에 대한 파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 효과
도 16 은 A549 일정비 증식 검정을 보여준다. 세포를 비트로넥틴-코팅된 플레이트에서 72 시간 동안 실렌지타이드를 함유하거나 (삼각형) 또는 함유하지 않는 (사각형) 계단 희석된 화학치료제의 존재 하에 성장시켰다. 조합 치료의 경우 약물을 개별적 EC50 농도의 8-배로 혼합하고, 혼합물을 계단 희석했다. 상대적 세포 수는 알라마 블루 감소에 의해 결정되었고, 세포 성장에 대한 파클리탁셀 및 실렌지타이드의 조합의 상승 효과를 보여준다. 개별적 조합 지수 (CI) 파클리탁셀 - 실렌지타이드 (CI = 0.33) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다.
실시예 8: A549 NSCLC 세포 증식에 대한 블레오마이신/옥살리플라틴/파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 효과
Chou and Talalay [1] 에 따라 분석되는 블레오마이신/옥살리플라틴/파클리탁셀 및 실렌지타이드를 이용한 A549 NSCLC 검정은 도 15 에 제시된 모든 그래프에서 상승 효과를 보인다. 개별적 조합 지수 (CI) 블레오마이신 - 실렌지타이드 (CI = 0.07), 옥살리플라틴 - 실렌지타이드 (CI = 0.66) 및 파클리탁셀 - 실렌지타이드 (CI = 0.33) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다. (참조, 도 17).
실시예 9: 다양한 NSCLC 세포주에 대한 파클리탁셀 또는 빈블라스틴과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 효과
파클리탁셀 및 실렌지타이드를 이용한 Calu6 NSCLC 검정 및 빈블라스틴/파클리탁셀 및 실렌지타이드를 이용한 H460 NSCLC 검정은 도 18 에 제시된 모든 그래프에서 상승 효과를 보인다.
실시예 10: 다양한 EGFR 의존성 세포주에 대한 5-FU 또는 파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드의 효과
5-FU 와 실렌지타이드 및 파클리탁셀과 실렌지타이드의 조합은 둘다 EGFR 의존성 암에서, 유리한, 바람직하게는 상승적인 효과를 보이며, 이는 도 19 의 결과에 의해, 예를 들어 ACHN, A498 및 Caki 1 세포 증식 검정에서, 보여진다.
실시예 11: 암종 이종이식에 있어서의, 임의로 방사선요법과 조합되는, 실렌지타이드 & 에르비툭스의 조합 효능
이 실시예는, 임의로 방사선요법 (바람직하게는 또한 RT, Rx 또는 RTx 로 언급됨), 바람직하게는 외부 빔 방사선요법과 조합되는, αvβ3 의 강력한 길항물질인 인테그린 리간드 실렌지타이드, 및 EGFR 항체 세툭시맙 (Erbitux) 에 의한 조합 치료가 국소 종양 치료에서 유익함을, 특히 상승적으로 유익함을 보여준다. 생체내 이종이식 실험의 결과는 방사선이 내피 세포에서의 αvβ3 발현을 상향조절하고 Akt 를 연속적으로 인산화하여, 이것이 인테그린 생존 신호전달에 의해 매개되는 방사선 손상으로부터의 종양 탈출 메카니즘을 제공할 수 있음을 보여준다. 내피 세포 증식, 이주, 관 형성, 세포자멸사, 및 클론원성 생존에 대한 연구는 또한 내피 세포의 방사선감수성이 인테그린 길항물질의 동시 투여에 의해 증강됨을 보여준다. 유망한 시험관내 데이타 (도 22 에 제시됨) 가 인간 이종이식 모델, 예를 들어 도 20 및 도 21 에 제시된 바와 같이 BALB/c-nu/nu 마우스에서 s.c. 성장하는 표피모양 (A431), 이종이식 모델로 성공적으로 해석될 수 있음이 밝혀질 수 있다. 이들 실험에 적합한 시약 및 방법이 당업계에 공지되어 있다.
실험은 바람직하게는 아래 기재된 바와 같이 또는 그와 유사한 방식으로 실시한다:
시약 및 세포 배양. 일차 단리된 HUVEC 및 인간 진피 미세혈관 내피 세포 (HDMEC; Promocell, Heidelberg, Germany) 를 계대 5 까지 배양한다. 세포를 2 ng/㎖ VEGF 및 4 ng/㎖ 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF; refs. 1, 30, 31) 로 보충된 혈청 감소 (5% FCS) 변형 Promocell 배지에서 5% CO2 및 95% 습도로 37 ℃ 에서 배양물 중에 유지한다. 인간 전립선 (PC3), 신경교종 (U87), 및 음문 (A431) 종양 세포 (Tumorbank DKFZ, Heidelberg, Germany) 를 DMEM 배지 (10% FCS) 에서 배양한다. 모든 실험을 HUVEC 로 (계대 5 까지) 실시하고, 실험의 선택성을 HDMEC 를 사용하여 (계대 6 까지) 확인한다.
Matrigel 침입, 이주, 및 공생배양 실험. HUVEC 및 HDMEC 의 시험관내 침입을 8 Am 세공 크기의 마트리겔-코팅된 (0.78 ㎎/㎖) 트랜스웰 인서트 (insert) 에서 측정한다 (Becton Dickinson, Heidelberg, Germany). 세포를 트립신처리하고, 1 실험 당 200 AL 의 세포 현탁액 (3 _ 105 세포/㎖) 을 트랜스웰에 3 회 첨가한다. VEGF 및 bFGF 를 함유하는 화학주성 배지 (500 AL) 를 하부 웰에 첨가한다. 공생배양 연구를 위해, PC3 세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고, PC3 세포의 방사선조사 후, 내피 세포를 함유하는 마트리겔-코팅된 트랜스웰을 상부 구획에 첨가한다. 18 시간의 인큐베이션 후, 막의 아랫면을 침입한 내피 세포를 고정시키고 Diff-Quik II 용액 (Dade Behring) 으로 염색하고, 슬라이드 위에 봉입한다. 이주하는 세포를 현미경관찰에 의해 계수한다.
동물 연구. 동물 연구를 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 규정에 따라 실시하고 독일 정부 (Regierungspraesidium, Karlsruhe) 에 의해 도입된 지방 및 정부 동물 관리 위원회 (Animal Care Committee) 에 의해 승인받는다. s.c. 성장하는 인간 이종기관이식을 이용한 종양 성장 실험을 위해, 무흉선 8-주령, 20 g BALB/c-nu/nu 마우스를 Charles River Laboratories (Sulzfeld, Germany) 로부터 수득한다. 인간 PC3 전립선 암종 세포, U87 교모세포종 세포, 및 A431 음문 암종 세포를 오른쪽 뒷다리에 s.c. 주입한다 (100 AL PBS 중 1-5 _ 106 세포). 캘리퍼스를 이용한 직접 측정에 의해 1 주 3 회 측정되고 식 부피 V = 길이 _ 너비 _ 너비 _ 0.5 에 의해 계산된 종양 부피가 200 ㎣ 에 도달할 때 동물을 치료에 대해 무작위화한다. 제 0 일에 시작하여, 개별적 약물은 아래 제시된 바와 같이 s.c. 투여된다. 방사선요법 (5 _ 2.5 Gy) 을 5 연속일로 Co-60 공급원 (Siemens, Gammatron, Erlangen, Germany) 을 사용하여, 또는 아래 제시된 바와 같이 전달한다.
암종 이종이식에 있어서, 임의로 방사선요법 (Rx) 과 조합된, 실렌지타이드 & 에르비툭스의 조합 효능은 바람직하게는 다음과 같이 확인된다:
A431 인간 표피모양 암종 s.c. on balb c nu nu 마우스를 에르비툭스 (세툭시맙) 로 25 ㎎/㎏ (=0.5 ㎎/동물) 의 양으로 처리하고, 제 1 일 (임의적 방사선요법이 또한 적용되는 경우, 방사선요법 (Rx) 전 4h 에), 제 8 일, 제 15 일 및 제 22 일에 i.p. 투여하고; 실렌지타이드 (시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 을 25 ㎎/㎏ 의 양으로 20 회, 바람직하게는 1 주 당 5 연속일로 (20x 5/w), 임의적 방사선요법이 또한 적용되는 경우, 바람직하게는 방사선요법 (Rx) 전 1-2 h 에, i.p. 투여한다.
특히 방법론에 대해, 아래 제시된 문헌이 추가로 참조되며, 이들은 내용 전문이 본원에 참조로 포함된다:
Abdollahi et al., CANCER RESEARCH 63, 8890-8898, December 15, 2003
Abdollahi et al., Cancer Res 2005; 65: (9). May 1, 2005
Abdollahiet al.,Clin Cancer Res 2005;11(17) September 1, 2005
Hallahan et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 5, pp. 1536-1543, 2006
Abdollahi et al, Clin Cancer Res 2211 2008;14(7) April 1, 2008
실시예 12: A431/HDMVEC/U87 증식 검정에 있어서, 임의로 방사선요법 (Rx) 과 조합되는, 실렌지타이드 & 에르비툭스의 조합 효능. 이들 결과가 도 22 에 제시되어 있다.
세포 증식 검정을 각각 A431, HDMVEC 및 U87 세포주를 이용하여, 임의로 방사선요법 (Rx = 2 Gy) 과 조합되는, 에르비툭스 (농도 2.2 ㎍/㎖ 로) 또는 실렌지타이드 (농도 100 nM 로) 중 하나 또는 둘다에 의해, 미치료된 대조군 또는 방사선요법 Rx 단독과 비교하여 실시한다. 도 20 은 모든 조합, 특히 에르비툭스 및 실렌지타이드의 조합 및 에르비툭스, 실렌지타이드 및 방사선요법의 조합의 유리한, 바람직하게는 상승적인 효과를 보여준다.
실시예 13: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 에토포시드의 효과. 이들 결과가 도 23 에 제시되어 있다.
HUVEC 세포를 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 개별적 화학치료제 단독 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 배양했다. 상대적 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 결정했다.
도 23 의 아이소볼로그램에 나타나는 바와 같이, αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 에토포시드는 상승적으로 작용하여 HUVEC 내피 세포 증식을 저해한다. 눈 아이소볼로그램에 대한 데이타를 도 23 의 위쪽 그래프로부터 취하고 Chou and Talalay [1] 에 따라 분석한다. Dm = 매질 효과에서의 약물 농도. 조합 지수 (CI) < 1 (여기서 CI = 0.4) 은 이러한 조합에 내한 상승효과를 나타낸다.
실시예 14: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 약물 에토포시드, 독소루비신, 빈크리스틴 또는 멜팔란의 효과. 이들 결과가 도 24 에 제시되어 있다.
HUVEC 세포를 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 단독 또는 일정한 농도(IC50 또는 IC70) 의 실렌지타이드와 조합된 개별적 화학치료제 (약물) 의 존재 또는 부재 하에 배양했다. 상대적 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 결정했다.
실시예 15: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 약물 5-FU, 시스플라틴 또는 캄프토테신의 효과. 이들 결과가 도 25 에 제시되어 있다.
HUVEC 세포를 비트로넥틴-코팅된 웰 상에서 2% FSC 및 10 ng/㎖ FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 단독 또는 일정한 농도(IC50 또는 IC70) 의 실렌지타이드와 조합된 개별적 화학치료제 (약물) 의 존재 또는 부재 하에 배양했다. 상대적 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 결정했다.
실시예 16: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 에토포시드의 효과. 이들 결과가 도 26 에 제시되어 있다.
완전 EGM MV 배지에서 성장되는 HUVEC 내피 세포에서 도세탁셀/파클리탁셀 및 실렌지타이드 조합을 이용하는 일정비 검정, Chou and Talalay [1] 에 따른 분석은 도 24 그래프 및 아이소볼로그램 (CI = 0.2) 에서의 상승 효과를 보여준다.
실시예 17: SCLC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌지타이드 및 시스플라틴 또는 에토포시드의 효과. 이들 결과가 도 27 에 제시되어 있다.
일정비 증식 검정: DMS 53 SCLC 세포를 단독 또는 고정비로 실렌지타이드와 조합된 에토포시드 또는 시스플라틴의 존재 하에 72 hr 배양했다. 세포 수를 알라마 블루 감소에 의해 결정?다.
X-축은 사용된 화학치료제의 농도를 나타낸다. 실렌지타이드 농도비는 에토포시드:실렌지타이드의 경우 0.4:1 및 시스플라틴:실렌지타이드의 경우 1:0.5 였다.
실시예 18: 연구 007: MDA-MB-468 - 원발성 종양 성장
MDA-MB468 인간 유방 종양 세포를 암컷 BALB/c nu/nu 마우스의 세번째 유방 지방체 내로 동소 접종했다. 종양의 크기가 약 40 ㎣ 에 도달했을 때 마우스를 무작위로 군들에 배정했다.
각각의 군의 마우스는 매일 피하 주입에 의해 비히클 대조군 (플라시보) 또는 EMD 121974 (75, 150 또는 300 ㎎/㎏) 중 하나에 의한 치료를 받았다. 체중 및 종양 부피 측정을 모든 마우스에 대해 1 주 3 회 실시했다.
결과: EMD 121974 에 의한 매일 치료는 MDA-MB-468 종양의 종양 성장을 저해했다 (모든 3 개의 투여군 (75, 150 또는 300 ㎎/㎏) 에 대한 종양 부피 제 60 일에 200 ㎣ 미만, 비히클 대조군에 대한 종양 부피 제 60 일에 350 ㎣ 초과). 결과가 도 28 에 제시되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Patent GmbH <120> Peptide for use in the Treatment of Breast Cancer and/or Bone Metastases <130> P 10/130 <140> PCT/EP2011/003429 <141> 2011-07-08 <150> US 61/364,900 <151> 2010-07-16 <160> 7 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 ggatatgttg ggatagtt 18 <210> 2 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ccaaaaaccc caaaccc 17 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 tttgtgtttt gatgtttgta ggtttttgt 29 <210> 4 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 aactccacac tcttccaaaa acaaaaca 28 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 tttcgacgtt cgtaggtttt cgc 23 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 gcactcttcc gaaaacgaaa cg 22 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <220> <223> cyclic peptide <220> <221> misc_site <222> (4) <223> Xaa is D-Phe and Val is N-methylated Val <400> 7 Arg Gly Asp Xaa Val 1 5

Claims (39)

  1. 인간에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 치료가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 상기 인간에게 500 ㎎/주·인간 ~ 12500 ㎎/주·인간 의 양으로 투여하는 것을 포함하는 펩티드.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 상기 환자에게 1 주 1 회 이상 3 연속주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 펩티드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료가 하나 이상의 암 공동치료제를 상기 인간에게 투여하는 것을 부가적으로 포함하는 펩티드.
  5. 제 4 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩티드:
    a) 호르몬 조정제,
    b) 파골세포 활성 조정제,
    c) 암 화학치료제, 및
    d) 방사선요법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    i) a) 에 따른 호르몬 조정제가 항에스트로겐, 아로마타제 저해제 및 GnRH 아날로가로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나,
    ii) b) 에 따른 파골세포 활성 조정제가 비스포스포네이트 및 RANK/RANKL/OPG 조정인자로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나,
    iii) c) 에 따른 암 화학치료제가 알킬화 화학치료제, VEGF/VEGFR 저해제, EGF/EGFR 저해제, PARP 저해제, 세포증식억제 알칼로이드, 세포독성 항생물질, 및 항대사물질로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나,
    iv) 방사선요법이 외부 빔 방사선요법/방사선, 근접치료, 및 전신 방사선동위원소 요법으로부터 선택되는 펩티드.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    i) a) 에 따른 호르몬 조정제가 하기를 포함하고/거나:
    α) 항에스트로겐 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    β) 아로마타제 저해제 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 및 파드로졸로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
    γ) GnRH 아날로가 류프로렐린, 고세렐린 및 부세렐린으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
    ii) b) 에 따른 파골세포 활성 조정제가 하기를 포함하고/거나:
    δ) 비스포스포네이트 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
    ε) RANK/RANKL/OPG 조정인자 데노수맙;
    iii) c) 에 따른 암 화학치료제가 하기를 포함하는 펩티드:
    ζ) 알킬화 화학치료제 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    η) VEGF/VEGFR 저해제 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF), 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 (ZD6474) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    θ) EGF/EGFR 저해제 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    ι) PARP 저해제 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    κ) 세포증식억제 알칼로이드 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물,
    λ) 세포독성 항생물질 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는
    μ) 항대사물질 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로부터 선택되는 하나 이상의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 유방암이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩티드:
    i) 호르몬-수용체 양성, HER2 음성 유방암,
    ii) 호르몬-수용체 양성, HER2 양성 유방암,
    iii) 호르몬-수용체 음성, HER2 음성 유방암, 및
    iv) 호르몬-수용체 음성, HER2 양성 유방암;
    및/또는 그의 뼈 전이.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 전이의 치료가 하기를 투여하는 것을 포함하거나 부가적으로 포함하는 펩티드:
    a) 파골세포 활성 조정제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제, 및/또는
    b) 방사선요법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 호르몬-수용체 양성 유방암의 치료가 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하거나 부가적으로 포함하는 펩티드:
    i) 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 라록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, 류프로렐린, 고세렐린 및 부세렐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    상기는 하기와 임의로 조합됨
    ii) 베바시주맙 (rhuMAb-VEGF), 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    및/또는
    iii) 방사선요법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 호르몬-수용체 음성 유방암의 치료가 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하거나 부가적으로 포함하는 펩티드:
    i) 베바시주맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    상기는 하기와 임의로 조합됨
    ii) 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    iii) 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸 및 익사베필론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    iv) 올라파립 및 이니파립 (BSI-201) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염;
    및/또는
    v) 항대사물질 겜시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데속시코포르미신, 플루다라빈포스페이트, 2-클로르데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이토시나라비노시드, 디플루오로데속시시티딘 및 히드록시우레아로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 전이의 치료가 상기 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하거나 부가적으로 포함하는 펩티드:
    a) 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염.
  13. 대상, 바람직하게는 인간 대상에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 대상, 바람직하게는 인간 대상에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 및 하나 이상의 암 공동치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 대상, 바람직하게는 인간 대상에서 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 및 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암 공동치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    a) 호르몬 조정제,
    b) 파골세포 활성 조정제,
    c) 암 화학치료제, 및
    d) 방사선요법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제가 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 물질, 화합물, 저해제 및/또는 조정인자로부터 선택되는 방법.
  17. 대상, 바람직하게는 인간 대상에서 뼈 전이의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 투여하는 것을 포함하거나 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 인간에게 하나 이상의 암 공동치료제를 투여하는 것을 부가적으로 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제가 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 물질, 화합물, 저해제 및/또는 조정인자로부터 선택되는 방법.
  20. 제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로부터 선택되는 방법:
    a) 파골세포 활성 조정제,
    및/또는
    b) 방사선요법.
  21. 제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로부터 선택되는 방법:
    a) 호르몬 조정제,
    및/또는
    방사선요법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 전이의 치료가 상기 대상에서 하기를 포함하거나 유도하는 방법:
    a) 감소된 뼈 재흡수, 바람직하게는 감소된 파골세포-매개 뼈 재흡수,
    b) 새로운 뼈 형성, 바람직하게는 골용해성 병변에서의 새로운 뼈 형성,
    c) 파골세포 활성의 조절 또는 정상화,
    d) 뼈 형성의 재개,
    e) 뼈의 재성장 또는 뼈의 부분적 재성장.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 화학치료제가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    i) EGFR 저해제,
    ii) 세포증식억제 알칼로이드,
    iii) 세포독성 항생물질, 및
    iv) 항대사물질,
    및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 화학치료제가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    i) 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로부터 선택되는, EGF/EGFR 저해제,
    ii) 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드, 탁산 및 캄프토테신으로부터 선택되는, 세포증식억제 알칼로이드,
    iii) 안트라사이클린으로부터 선택되는, 세포독성 항생물질, 및
    iv) 피리미딘 길항물질 및 엽산길항물질로부터 선택되는, 항대사물질
    및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 공동치료제 또는 하나 이상의 암 화학치료제가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    i) 트라스투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로 이루어지는 군 및/또는 게피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, EGF/EGFR 저해제
    ii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드로 이루어지는 군, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신으로 이루어지는 군, 도세탁셀 및 파클리탁셀로 이루어지는 군, 및/또는 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 세포증식억제 알칼로이드,
    iii) 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 발루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 세포독성 항생물질, 및
    iv) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토시나라비노시드 및 디플루오로데속시시티딘으로 이루어지는 군 및/또는 페메트렉세드, 메토트렉사트 및 랄티트렉세드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항대사물질
    및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 250 ㎎/주 ~ 12500 ㎎/주 의 양으로 투여되는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 백금 함유 화학치료제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    ii) 옥사자포스포린이 시클로포스파미드이고,
    iii) 세포증식억제 알칼로이드가 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드 및 캄프토테신으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    iv) 세포독성 항생물질이 안트라사이클린으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 800 ㎎/주 ~ 8000 ㎎/주 의 양으로 투여되는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 1500 ㎎/주 ~ 7000 ㎎/주 의 양으로 투여되는 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 약 500 ㎎/투여 또는 약 2000 ㎎/투여 로 이루어지는 1 주 2 회 ~ 1 주 4 회 투여 계획으로 투여되는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 약 500 ㎎/투여 또는 약 2000 ㎎/투여 로 이루어지는 1 주 1 회 ~ 1 주 3 회 투여 계획으로 투여되는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 대상에게 약 500 ㎎/투여 로 이루어지는 1 주 1 회 ~ 1 주 5 회 투여 계획으로 또는 약 2000 ㎎/투여 로 이루어지는 1 주 1 회 ~ 1 주 3 회 투여 계획으로 투여되는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여 계획이 1 ~ 52 회 실질적으로 중단 없이 적용되는 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 펩티드 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 바람직하게는 대상에게 하나 이상의 암 화학치료제 또는 하나 이상의 암 화학치료제의 적용 전 1 ~ 20 시간 (h), 바람직하게는 2 ~ 12 h, 가장 바람직하게는 2 ~ 6 h 에 투여되는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 대상의 치료에서 사용되는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전한 메틸화를 보이는 대상의 치료에서 사용되는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 새로이 진단된 암의 치료에서, 바람직하게는 제 1 선 화학요법 설정에서, 사용되는 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 부가적으로 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 조합되어 사용되는 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 방사선요법을 포함하고, 바람직하게는 방사선요법을 부가적으로 포함하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019231220A1 (ko) * 2018-05-30 2019-12-05 (주)파로스아이비티 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 유방암 예방, 개선 또는 치료 용도

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010083495A2 (en) * 2009-01-18 2010-07-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polypeptides targeting vascular endothelial growth factor receptor-2 and alpha v beta 3 integrin
CN104208069A (zh) 2014-05-08 2014-12-17 上海市计划生育科学研究所 双炔失碳酯组合物和疾病治疗方法
SG10201906609UA (en) * 2014-05-27 2019-08-27 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for pain
JP6592097B2 (ja) * 2014-10-30 2019-10-16 ビッグ ディーエヌエイ リミテッドＢｉｇ Ｄｎａ Ｌｔｄ 併用療法
EP3207937A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-23 Royal College of Surgeons in Ireland A method of treating or preventing sepsis
US11332498B2 (en) 2017-03-17 2022-05-17 Technische Universitat Munchen Ligands for integrin αVβ8, synthesis and uses thereof
US20210277118A1 (en) 2018-06-21 2021-09-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Compositions including cd3 antigen binding fragments and uses thereof
WO2021072350A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-15 Tobebio Novel Drug Co., Ltd. Synergistic combination of chemotherapy and peptide for treating cancer
CN113637031A (zh) * 2020-04-27 2021-11-12 威海海岭生物科技有限公司 一种结构新颖的二价铂类化合物及其用途

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US701446A (en) 1901-12-30 1902-06-03 Lewis W Wooten Cotton-chopper.
US4342566A (en) 1980-02-22 1982-08-03 Scripps Clinic & Research Foundation Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US4589881A (en) 1982-08-04 1986-05-20 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4661111A (en) 1982-08-04 1987-04-28 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4614517A (en) 1982-08-04 1986-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4578079A (en) 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4517686A (en) 1982-08-04 1985-05-21 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4792525A (en) 1982-08-04 1988-12-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0479909B1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
WO1991003493A1 (en) 1989-08-29 1991-03-21 The University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
WO1992005793A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
CA2097060A1 (en) 1990-12-04 1992-06-05 Peter J. Curtis Bifunctional antibodies and method of preparing same
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
US5407804A (en) 1992-05-22 1995-04-18 Applied Genetics Inc. Assays for O6 -methylguanine-DNA methyltransferase
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
GB9224888D0 (en) 1992-11-27 1993-01-13 Univ Singapore Monoclonal antibody
AU690528B2 (en) 1992-12-04 1998-04-30 Medical Research Council Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
IT1271688B (it) 1994-08-04 1997-06-04 Menarini Ricerche Sud Spa Molecole ibride per il trattamento antitumorale loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5786146A (en) 1996-06-03 1998-07-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of detection of methylated nucleic acid using agents which modify unmethylated cytosine and distinguishing modified methylated and non-methylated nucleic acids
US6017704A (en) 1996-06-03 2000-01-25 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of detection of methylated nucleic acid using agents which modify unmethylated cytosine and distinguishing modified methylated and non-methylated nucleic acids
JP4213224B2 (ja) 1997-05-02 2009-01-21 ジェネンテック，インコーポレーテッド ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US6773897B2 (en) 2000-09-29 2004-08-10 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of predicting the clinical response to chemotherapeutic treatment with alkylating agents
CA2629815C (en) * 2005-11-14 2014-08-12 University Of Southern California Integrin-binding small molecules
WO2007064691A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Nabil Habib Lab Treatment of cancer and other diseases
CN101370522A (zh) * 2006-01-18 2009-02-18 默克专利有限公司 使用整联蛋白配体治疗癌症的特别疗法
US20120130146A1 (en) * 2009-05-25 2012-05-24 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
DE102009050016A1 (de) 2009-05-27 2011-05-05 Modine Manufacturing Co., Racine Wärmeübertragereinheit

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019231220A1 (ko) * 2018-05-30 2019-12-05 (주)파로스아이비티 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 유방암 예방, 개선 또는 치료 용도
JP2021525284A (ja) * 2018-05-30 2021-09-24 ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド ２，３，５−置換されたチオフェン化合物の乳癌の予防、改善または治療用途
US11938123B2 (en) 2018-05-30 2024-03-26 Pharos Ibio Co., Ltd. Use of 2,3,5-substituted thiophene compound to prevent, ameliorate, or treat breast cancers

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