CN113637031A - 一种结构新颖的二价铂类化合物及其用途 - Google Patents

一种结构新颖的二价铂类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结构新颖的二价铂类抗癌化合物及其用途。本发明所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体具有增强的肿瘤靶向性，能够有效地治疗癌症。
Figure DDA0002469979920000011

Description

一种结构新颖的二价铂类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，并且具体涉及一种结构新颖的二价铂类抗癌化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症的治疗主要包括手术、放射治疗和化学治疗等方法。其中化学治疗的基础是化疗药物，而铂类化合物由于其广谱、高效的抗肿瘤活性，成为目前临床治疗癌症常用的化疗药物。目前临床最常用的铂类化合物主要有顺铂、卡铂和奥沙利铂等。
顺铂自从上世纪70年代被发现可以抑制肿瘤细胞生长后，就广泛应用于癌症的化学治疗，在化疗药物中占有重要的位置。第二代铂类抗癌药物卡铂与顺铂结构极其相似，其作用机理和耐药方面也有共同点，两者皆用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、淋巴癌等。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其疗效好、毒性小，而且与顺铂、卡铂无交叉耐药，在治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌等方面具有良好的治疗效果。
CN104768962B公开了一种烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物，其在水中的溶解度高，毒副作用低，抗肿瘤作用强。
US4322362A公开了一种铂类化合物的醇钠盐，该铂类化合物盐的体外溶解度高。
发明内容
在一方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0002469979900000011
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地为-NH3基团，其中每个-NH3基团是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
或者
R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的桥环：
Figure BDA0002469979900000021
其中n1和n2各自独立地选自0、1和2；
A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
或者
R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的螺环：
Figure BDA0002469979900000022
其中n3和n4各自独立地选自1和2；
B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
L为-CH(3-m)-L1-或-NH(2-m)-L1-；
L1不存在或选自-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-；
m选自1、2或3；
R3为能够增强铂类化合物的对肿瘤的靶向性的部分。
在一优选的实施方案中，R3为可与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合的部分，其中所述整合素受体包括αvβ3、αvβ6和/或α5β1；
优选地，R3包含至少一个精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)三肽部分。
在一优选的实施方案中，L为-CH(3-m)-L1-；
L1不存在或选自-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-；
R3为R4-L2-；
其中R4为包含(Arg-Gly-Asp)三肽部分的直链或环状部分，
R4在其骨架中任选地包含一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-，并且还任选地包含一个或多个额外的氨基酸残基，每个氨基酸残基各自独立地选自丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)；
L2为C1-34亚烷基，并且任选地所述亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构被-O-、-NH-或-(C＝O)-代替。
当R4为直链部分时，在其骨架的末端还任选地包含选自如下的基团R5：H、C1-6烷基和C1-4烷基-(CO)-。
当R4为环状部分时，R4与L2的连接位点不在(Arg-Gly-Asp)三肽部分上。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
在又一方面，本发明提供本发明的化合物或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在特定的实施方案中，所述化合物或药物组合物与其它抗癌药物和/或放射疗法和/或免疫疗法联合使用。
特定地，所述癌症包括但不限于胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
附图说明
图1示出化合物S1、化合物S5和卡铂的SBC-5细胞摄入实验。
图2示出化合物S2、化合物S15和奥沙利铂的SBC-5细胞摄入实验。
具体实施方式
以下将对本发明进一步详细说明。这样的描述为说明目的，而非限制本发明。本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可以通过其它不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员在不背离本发明的精神前提下，进行各种修饰与变更。
一般术语和定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。例如表述“i为2-20的整数”应理解为i为2到20之间的任一整数，例如i可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。又例如“i为2-10的整数”应当理解为i可以为2、3、4、5、6、7、8、9或10。又例如表述“C1-34亚烷基”应理解为亚烷基中的碳原子数为1-34之间的任一整数，例如碳原子数可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34。又例如表述“C1-8烷基”或“C1-8亚烷基”应理解为其中的碳原子数为1-8之间的任一整数，例如碳原子数可以为1、2、3、4、5、6、7或8。又例如表述“C1-4亚烷基”应理解为亚烷基中的碳原子数为1-4之间的任一整数，例如1、2、3或4。其它类似的表述也应以类似的方式理解。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“选自…”(例如n1和n2各自独立地选自0、1和2)是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的混合物(即，组合)。当同一标识符出现多次时，例如一个结构式中出现两个AA3，两个L2的情况时，每个标识符可以各自独立地选择，可以相同也可以不同。
除非文中另有说明，单数形式指代如“一种”、“该”，包含复数指代。术语“至少一个(种)”或“一个(种)或多个(种)”可以表示1、2、3、4、5、6个(种)或更多个(种)。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠和锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
当本文公开的化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
术语“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-10个碳原子，即“C1-C10烷基”，例如C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C3烷基、C4烷基、C3-C6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。“亚基”是指在含有自由价电子的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，具有两个与分子其它部分连接的连接位点的基团。例如“亚烷基”或“烷基亚基”指饱和的直链或支链的二价烃基。“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-C2H4-)、亚丙基(-C3H6-)、亚丁基(-C4H8-)、亚戊基(-C5H10-)、亚己基(-C6H12-)、1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、2-甲基亚乙基(-CH2CH(CH3)-)、甲基亚丙基或乙基亚丙基等。
术语“环烷基”，在本文中单独或与其它基团组合使用时，指饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)。例如，术语“C3-10环烷基”指具有3-10个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9或10个)的环烷基。
术语“3-12元碳环”，在本文中单独或与其它基团组合使用时，指包含3-12个碳原子的环。这样的环可以是饱和或不饱和的(即包含一个或多个双键或三键)。“3-12元碳环”可以涵盖例如3-6元、6-9和9-12元碳环，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元碳环。除了碳原子之外，该碳环中可以任选地包含0、1或2个额外的杂原子。杂原子的实例有氧、硫、氮。本领域技术人员应当理解，“3-12元碳环”中的3-12元仅指其中的碳原子数目，当包含额外的杂原子时，杂原子的数目不计算在环原子的数目中。例如当包含1个杂原子时，“3-12元碳环”则包含4-13个环原子，其中1个环原子为杂原子，其余的为碳原子。
当本文中描述某个基团“不存在”时，其含义应当符合化合物正常的稳定结构。例如当描述某个端点或环上的取代基不存在时，可以合适地理解为该位置可以具有相应的H原子。又例如，当描述连接中间的基团/部分，例如-L1-中的L1，不存在时，可以合适地理解为该基团(如L1)两端的键直接相连。
本文中可使用实线(-)、实楔形
Figure BDA0002469979900000061
或虚楔形
Figure BDA0002469979900000062
描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本文中可在化学键上使用波浪线
Figure BDA0002469979900000063
描绘所述基团与化合物其它部分的连接点，如式(R4-a)和(R4-b)所示。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
术语“氨基酸”是指由氨基和羧基的官能团以及连接的侧链构成的有机化合物或部分，例如具有如下化学式的氨基酸及其立体异构体：H2N-(CRaRb)tCO2H；其中，Ra和Rb各自独立地为氢或任意的取代基，t为大于或等于1的整数，例如1、2、3、4或5。取代基可以是直链或支链结构。例如Ra和/或Rb各自独立地对应于，但不限于天然存在的氨基酸上的氢或侧链，例如甲基、苄基、羟甲基、硫代甲基、羧基、羧甲基、胍基丙基等以及其衍生物和保护性衍生物。氨基酸包括天然存在的氨基酸、非天然氨基酸、诸如脯氨酸等亚氨基酸、氨基酸类似物以及以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸模拟物，还包括它们的D和L立体异构体形式，优选L。天然编码的氨基酸是本领域技术人员已知的蛋白氨基酸，包括20种常见的氨基酸，即丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。当本文中描述“选自天然氨基酸(的残基)”时，指的是选自上述20种氨基酸(的残基)。
术语“氨基酸残基”指与其它氨基酸相连时，失去水分子后保留的氨基酸部分。通常可以考虑的氨基酸或其残基包括但不限于上述20种氨基酸及其组合或者它们各自的残基。根据需要，本领域技术人员还可以对氨基酸残基进行适当的修饰，从而获得相应的衍生物。这样的氨基酸衍生物也涵盖在本发明的范围内。当描述氨基酸(残基)的组合时，所指的是多于1个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)氨基酸(残基)连接在一起形成线性或环状的结构。由于氨基酸与其残基的对应性，因此在描述残基时有时也可以使用氨基酸的名称进行指代。
本领域技术人员应当理解，随着环境条件(如pH)等的不同，分子结构中的氨基酸残基可以各自带有正电或负电，或者保持中性。因此，本发明涵盖化合物中各个氨基酸残基或其衍生物各自独立地带有正电或负电或者保持中性的情况，而无论在结构式中是否明确标明残基上的相应电荷。例如，羧酸基团(-CO2H)可以去质子化，以变成负羧酸盐(-CO2 -)。又例如，α-氨基(NH2-)可以质子化，以变成正α-铵基(+NH3-)。又例如，胍基
Figure BDA0002469979900000071
可以质子化，以变成正胍基
Figure BDA0002469979900000072
这样的情况对于本文所述的天然氨基酸和“Arg-Gly-Asp”部分也适用。例如，精氨酸中的羧基可以去质子化和/或胍基可以质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，甘氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，天冬氨酸中的羧基和/或末端羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，Arg-Gly-Asp三肽序列中的羧基可以去质子化和/或胍基可以质子化，带有相应的电荷。例如，组氨酸中的咪唑基可以质子化或去质子化和/或羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，赖氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或末端氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如谷氨酸中的羧基和/或末端羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，丝氨酸、苏氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或羟基可以去质子化，带有相应的电荷。又例如，天冬酰胺、谷氨酰胺中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或酰胺可以质子化，带有相应的电荷。又例如，半胱氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或巯基可以去质子化，带有相应的电荷。又例如，脯氨酸中的羧基可以去质子化和/或吡咯烷可以质子化，带有相应的电荷。又例如，丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化，带有相应的电荷。又例如，色氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或吲哚基可以去质子化，带有相应的电荷。又例如酪氨酸中的羧基可以去质子化和/或α-氨基可以质子化和/或酚羟基可以去质子化，带有相应的电荷。本领域技术人员应当理解，在本发明的化合物的结构式中，可能并未全部列出这样的电荷情况，但本发明的化合物涵盖上述的氨基酸各自独立的正电、负电和/或中性状态。
术语“整合素”是一种异源二聚体组成的膜受体家族，其分子由2个亚基α、β组成，位于细胞表面，兼具黏附和信号传导功能。其实例包括但不限于αvβ3、αvβ6和α5β1。
本文中“骨架”是指分子中氨基酸残基通过肽键相互连接而形成的主链，例如通过肽键连接的含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)三肽部分从而形成直链或环状部分。
术语“Arg-Gly-Asp”或“RGD”是指Arg-Gly-Asp三肽，这是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的一类短肽。当描述(Arg-Gly-Asp)三肽时，其顺序通常为N端至C端。当(Arg-Gly-Asp)存在于本发明的化合物中时，其可以任何合适的方式与化合物的其它部分连接。在一实施方案中，连接的位置不在氨基酸(残基)的侧链上，而在骨架上。(Arg-Gly-Asp)三肽与其它的氨基酸残基或化合物其它部分的连接位点优选为三肽中的Arg和/或Asp。在本发明的一优选实施方案中，“Arg-Gly-Asp”为连续的三肽部分，即该三肽的中间(Arg-Gly之间和Gly-Asp之间)不插入其它基团。
本文中“直链”或“环状”部分是指(Arg-Gly-Asp)三肽部分与其它基团或氨基酸残基的连接状态，例如，(Arg-Gly-Asp)三肽部分的两端分别与其它基团或氨基酸残基相连，形成的部分向(Arg-Gly-Asp)三肽部分的两端延伸，此时为直链状态。又例如，(Arg-Gly-Asp)三肽部分的两端分别与其它基团或氨基酸残基相连，最终所述基团或氨基酸残基相互连接，与(Arg-Gly-Asp)三肽部分共同形成封闭的环状结构，此时为环状状态。
当描述末端包含基团时，“末端”指在(Arg-Gly-Asp)三肽部分中远离铂类部分的一端。
本文中，当描述含有除(Arg-Gly-Asp)三肽部分以外的其它基团或氨基酸残基时，(Arg-Gly-Asp)三肽部分中三个氨基酸残基的连接顺序保持不变，且这三个氨基酸残基中间不会插入其它基团或氨基酸残基。
式(I)的化合物
在一方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0002469979900000091
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
式(I)化合物的化合物包括增强铂类化合物对肿瘤的靶向性的部分、含铂(Pt)部分以及接头(L)。
含铂(Pt)部分
在式(I)化合物的一实施方案中，R1和R2各自独立地为-NH3基团，其中每个-NH3基团各自独立地是未被取代的或被至少一个选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为-NH3基团，每个-NH3基团是未被取代的。在另一实施方案中，R1和R2各自独立地为-NH3基团，-NH3基团中的一个或两个各自独立地被至少一个(如1、2或3个)独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基(优选的取代基为C1-10烷基)取代。在一些进一步优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为-NH2-C1-6烷基。在一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为-NH2-异丙基。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的桥环：
Figure BDA0002469979900000092
其中n1和n2各自独立地选自0、1和2；
A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代。
在一实施方案中，n1和n2各自独立地选自0、1和2。优选地，n1和n2均为0，或均为1，或均为2。
在一实施方案中，A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮(优选氧)的杂原子的3-12元饱和碳环。在一些优选的实施方案中，A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3、4、5或6元饱和碳环。在一些特别优选的实施方案中，A环为环己烷。在另一些特别优选的实施方案中，A环为环丁烷。在另一实施方案中，A环中可以包含1或2个氧原子。上述A环可以是未被取代的。或者，上述A环可以是被取代的，取代基可以为至少一个(例如1或2个)独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基，优选C1-10烷基，特别是甲基。在一示例性的实施方案中，A环的结构为
Figure BDA0002469979900000101
在式(I)化合物的又一实施方案中，R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的螺环：
Figure BDA0002469979900000102
其中n3和n4各自独立地选自1和2；
B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代。
在一实施方案中，n3和n4各自独立地选自1和2。优选地，n3和n4均为1。
在一些优选的实施方案中，B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和碳环。在一些优选的实施方案中，B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3、4、5或6元饱和碳环。在一些特别优选的实施方案中，B环为环己烷。在另一些特别优选的实施方案中，B环为环丙烷。在另一实施方案中，B环中可以包含1或2个氧原子。上述B环可以是未被取代的。或者，上述B环可以是被取代的，取代基可以为至少一个(例如1或2个)独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基，优选C1-10烷基，特别是甲基。在一示例性的实施方案中，B环的结构为
Figure BDA0002469979900000103
接头L
在本发明的化合物中，L充当连接含铂(Pt)部分的接头。
在式(I)化合物的一实施方案中，L为-CH(3-m)-L1-或NH(2-m)-L1-，优选L为-CH(3-m)-L1-。
在接头L中，L1连接至含铂(Pt)部分，而-CH(3-m)-或-NH(2-m)-则连接至能够增强铂类化合物对肿瘤的靶向性的部分R3。
m为连接至L的R3部分的数目。m可以为1、2或3。本领域技术人员应当理解，为了满足化合物价态的稳定，L中相应C原子或N原子上的H的数目会各自为3-m或2-m。因此，当R3连接至C时，m可以为1、2或3，相应地，该C上的H数目则为2、1或0。当R3连接至N时，m可以为1或2，相应地，该N上的H数目则为1或0。
L1可以不存在或选自-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。
在一实施方案中，L1不存在，即R3所连接的C或N原子直接连接至含铂(Pt)部分。在另一实施方案中，L1选自-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。在一些优选的实施方案中，L1为C1-4亚烷基与-NH-和-(CO)-的组合；例如，-C1-4亚烷基-(CO)-NH-。在一些进一步优选的实施方案中，L1为-C2H4-与-NH-和-(CO)-的组合。在一些更优选的实施方案中，L1为
Figure BDA0002469979900000111
靶向性部分
在本发明的式(I)化合物中，R3为可与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合的部分。所述整合素受体包括但不限于αvβ3、αvβ6和/或α5β1。
在优选的实施方案中，R3包含至少一个(例如1、2或3个)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)三肽部分。
在进一步的实施方案中，R3具有R4-L2-的结构。
L2
L2为R3部分连接至上述L中的C或N原子连接点的接头。
在一实施方案中，L2为C1-34亚烷基，该亚烷基可以为直链或支链形式。所述亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构可以被-O-、-NH-或-(C＝O)-代替。
在一些具体实施方案中，L2选自以下基团：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、2-甲基亚丙基、2-乙基亚丙基、亚二十二烷基、亚二十三烷基和亚二十四烷基。在一些优选的实施方案中，L2选自以下的基团：亚乙基(-C2H4-)、亚丙基(-C3H6-)、亚二十二烷基(-C22H44-)、亚二十三烷基(-C23H46-)和亚二十四烷基(-C24H48-)。任选地，上述亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构可以被-O-、-NH-或-(CO)-代替。在进一步优选的实施方案中，L2为-C2H4-或-C3H6-，并且任选地，亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构可以被-O-、-NH-或-(CO)-代替。
在一些实施方案中，L2为C1-8亚烷基-NH-(CO)-(C2H4-O)i-NH-(CO)-C1-8亚烷基。i为2-10的整数，其中-(C2H4-O)i-表示i个聚乙二醇单元聚合而成的结构。在一些优选的实施方案中，L2为C1-4亚烷基-NH-(CO)-(C2H4-O)i-NH-(CO)-C1-4亚烷基。在进一步优选的实施方案中，L2为-C4H8-NH-(CO)-(C2H4-O)i-(CO)-NH-C2H4-。
在一些实施方案中，L2为-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-NH-C1-8亚烷基。i为2-10的整数。其中-(C2H4-O)i-表示i个聚乙二醇单元聚合而成的结构。在一些优选的实施方案中，L2为-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-C1-4亚烷基。在进一步优选的实施方案中，L2为-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-C4H8-。i可以为2-10、2-8、2-6、2-4或4-6的整数，特别地，i为4。
R4
在式(I)化合物的实施方案中，R4为包含(Arg-Gly-Asp)三肽部分的直链或环状部分。
在一实施方案中，R4中所含的(Arg-Gly-Asp)三肽部分为连续的部分。即，Arg-Gly-Asp三肽骨架的中间不插入其它基团。
除了(Arg-Gly-Asp)三肽部分之外，R4在骨架中还可以任选地包含一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。骨架中还可以还任选地包含一个或多个额外的氨基酸残基，每个氨基酸残基各自独立地选自以下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)。R4中所含的上述基团和氨基酸残基可以各自独立地连续或间隔出现。在优选的方案中，(Arg-Gly-Asp)三肽部分作为一个整体存在，其中不插入其它基团。
在一实施方案中，R4为直链部分。当R4为直链部分时，其在骨架的末端还可以任选地包含基团R5，其可以选自H、C1-6烷基和C1-4烷基-(CO)-，优选H或C1-4烷基-(CO)-，如CH3-(CO)-。在骨架中，R4还可以任选地包含一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。在骨架中，R4还可以任选地包含一个或多个额外的氨基酸残基，每个氨基酸残基各自独立地选自天然氨基酸的残基。
在一实施方案中，当R4为直链部分时，R4与L2的连接位点可以位于(Arg-Gly-Asp)三肽部分的Arg或Asp上，优选Asp上。连接位点优选在骨架上。
在一些优选的实施方案中，R4为包含(Arg-Gly-Asp)三肽部分的直链部分，具有式R4-a的结构：
Figure BDA0002469979900000121
其中，
R5为如上文所述的任选存在的基团；
AA1部分和AA2部分为任选存在的部分，其各自独立地为包含1-5个(例如1、2、3、4或5)氨基酸残基的部分，其中每个氨基酸残基各自独立地选自天然氨基酸的残基。
AA1部分和AA2部分中的氨基酸残基之间以及AA1部分和AA2部分与(Arg-Gly-Asp)三肽部分之间可以任选地插入一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。
在另一实施方案中，当R4为环状部分时，R4与L2的连接位点不在(Arg-Gly-Asp)三肽部分上。
在另一实施方案中，R4为环状部分。R4在其骨架中可以任选地包含一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。骨架中还可以任选地包含一个或多个额外的氨基酸残基，每个氨基酸残基各自独立地选自天然氨基酸的残基。
在一具体实施方案中，R4具有式R4-b的结构：
Figure BDA0002469979900000131
AA3为骨架中任选存在的部分，为包含1-10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选2或3)氨基酸残基的部分，其中每个氨基酸残基各自独立地选自天然氨基酸的残基。AA3中的氨基酸残基之间以及AA3与(Arg-Gly-Asp)三肽部分之间可以任选地插入一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。在特别优选的实施方案中，R4在骨架中可以包含具有2个氨基酸残基的AA3部分，例如所述2个氨基酸残基为苯丙氨酸和甘氨酸或者酪氨酸和甘氨酸。
在一些具体实施方案中，R4为
Figure BDA0002469979900000132
在式(I)化合物的一些具体实施方案中，R3为
Figure BDA0002469979900000133
其中L2如上文所述。
在式(I)化合物一些具体实施方案中，(R3)m-L-具有如下所示的结构：
Figure BDA0002469979900000141
其中，各基团或取代基如上文所述定义。
在一些具体的实施方案中，(R3)m-L-部分选自如下的结构：
Figure BDA0002469979900000142
在又一方面，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自：
Figure BDA0002469979900000143
Figure BDA0002469979900000151
Figure BDA0002469979900000161
药物组合物、和药物制剂
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、并发症或其它问题，并且具有合理的益处/风险比。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂或pH缓冲剂等。口服制剂可以包含标准载体。
“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
本发明的药物组合物可以以任意方式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者症状的效果。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型，尤其是注射剂，例如冻干粉针剂、注射液或注射用无菌粉末。
治疗用途和方法
在一方面，本发明还提供本发明的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或本发明的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物的用途。
在另一方面，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或本发明的药物组合物可用于治疗癌症。
在又一方面，本发明还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的个体(例如哺乳动物个体，如人)给药本发明的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或本发明的药物组合物。
在一实施方案中，癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
在一些优选的实施方案中，本发明提供的化合物可通过R3基团与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合，其中肿瘤细胞表面整合素受体包括但不限于αvβ3、αvβ6和α5β1。在一些进一步优选的实施方案中，所述癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其它本领域已知的因素。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包括悬浮液或分散体，如等渗水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增稠剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体、乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、
Figure BDA0002469979900000181
M2375(聚氧乙烯甘油)、
Figure BDA0002469979900000182
M1944CS(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇化甘油酯，含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)、和/或
Figure BDA0002469979900000183
812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还有粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二羧酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二羧酸酯溶液。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其它治疗剂联合使用。
例如，使用辅佐药物可本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如，治疗癌症时使用本发明的化合物时，合并使用另一种治疗癌症的药物有可能会增强临床获益。或者，例如，如果使用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论治疗何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本文描述的化合物与其它治疗剂合用情况下，本文描述的化合物的药物组合物给药途径可与其它药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本文描述的化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗剂可能需要静脉给药。因此本文描述的化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
联合疗法
本发明提供的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体或本发明提供的药物组合物可以与其它抗癌药物和/或放射疗法和/或免疫疗法联合使用。
抗癌药的实例包括但不限于下述中的任何一种：棉酸(gossypol)、Genasense、多酸E、Chlorofusin、全反式视黄酸(all trans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-稀丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY11-7082、PKC412或PD184352、
Figure BDA0002469979900000201
(紫杉醇和
Figure BDA0002469979900000202
的类似物例如Taxotere。
放疗的实例包括外照射放疗，远距治疗，近距治疗和密封源式放射治疗、开放源式放射治疗等。
免疫疗法包括但不限于靶向肿瘤诱导的免疫抑制的那些疗法；参见例如Stewart和Smyth，Cancer Metastasis Rev.2011Mar；30(1)：125-40。
有益效果
本发明提供一种结构新型的铂类化合物，具有至少一种下述优势：
(1)特异性识别肿瘤细胞，提高铂类化合物的细胞摄入量。
(2)提高铂类化合物的体内抗癌活性，其效果明显优于现有技术。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别指明，本文所用的比例或百分比按重量计。
化合物的结构是通过液质联用(HPLC-MS)来确定的。质谱是通过watersZQ2000质谱仪测定的，生产商：Waters，型号：ZQ2000。
采用液质联用进行测定时，采用的液相色谱仪器型号为Water 2695HPLC Waters2998，检测器：紫外检测器，色谱柱：YMC pack ODS-AQ 100*4.6mm*5um。液相色谱仪的检测条件如下：
色谱柱温：35℃；流速：1ml/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：90％(v/v)A，10％(v/v)B；10min：10％(v/v)A，90％(v/v)B；15min：10％(v/v)A，90％(v/v)B；15.1min：90％(v/v)A，10％(v/v)B；20min：90％(v/v)A，10％(v/v)B)；流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈。
采用液相仪器纯化时，采用的仪器为大连伊力特制备液相色谱仪，型号：P270，检测器：紫外检测器，色谱柱：C18反相硅胶20*250mm。制备型高效液相色谱仪的制备方法如下：
色谱柱温：25℃；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：85％(v/v)A，15％(v/v)B，流速：25ml/min；8min：20％(v/v)A，80％(v/v)B，流速：25ml/min；8.01min：5％(v/v)A，95％(v/v)B，流速：40ml/min；10min：5％(v/v)A，95％(v/v)B，流速：40ml/min；10.01min：50％(v/v)A，50％(v/v)B，流速：40ml/min；12min：50％(v/v)A，50％(v/v)B，流速：40ml/min)；流动相A：0.01％甲酸/H2O；流动相B：乙腈。
反应检测采用薄层色谱法(TLC)，使用的展开体系为二氯甲烷：甲醇＝10:1(体积比)。
搅拌器使用数显型磁力搅拌器，生产商：大龙兴创实验仪器，型号：MS-H280-Pro。
实施例1化合物S1-S16的制备
以S1的制备为例，
Figure BDA0002469979900000211
步骤(1)：中间体S1-3的制备
将142mg化合物S1-2加入50mL的烧瓶中，向其中加入10mL蒸馏水使S1-2溶解，混合物加热至约50℃，在避光、氮气气氛的条件下，向烧瓶中滴加硝酸银的水溶液(50mg硝酸银溶于5mL水)，反应15min后，继续向烧瓶中滴加550mg硝酸银的水溶液(50mg硝酸银溶于5mL水)。滴加完毕后，混合物继续反应30min后，反应液用滤膜过滤，滤液转移至100ml烧瓶中。将46mg化合物S1-1和380μL四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)的甲醇溶液滴加到上述烧瓶中，反应液升温至约50℃，在避光的条件下反应过夜。反应结束后，反应液离心，上清液直接上样通过制备液相色谱分离，得到85mg中间体S1-3，产率为76％。
Figure BDA0002469979900000221
步骤(2)：化合物S1的制备
向50mL的烧瓶中加入10mL甲醇，随后向其中加入44mg中间体S1-4、3.5μL冰醋酸和7mg氰基硼氢化钠，混合物在室温下反应60min后，向反应液中计入稀盐酸淬灭反应，反应液直接上样通过制备液相色谱分离，得到52mg白色固体(产率65％)。
其它化合物的制备参照化合物S1的制备，所制得的化合物结构如表1所示：
表1化合物结构
Figure BDA0002469979900000222
Figure BDA0002469979900000231
Figure BDA0002469979900000241
Figure BDA0002469979900000251
所得化合物通过质谱检测确认，质谱检测结果及化合物的性状和产率如表2所示：
表2化合物分子量、性状及产量
编号 分子量 预测分子量 性状 产量
S1 800.47 799.71 白色固体 52mg
S2 880.61 879.94 白色固体 86mg
S3 880.61 879.94 白色固体 84mg
S4 926.62 925.86 白色固体 120mg
S5 973.69 972.92 白色固体 136mg
S6 1053.84 1053.05 白色固体 160mg
S7 1053.84 1053.05 白色固体 154mg
S8 1099.90 1099.08 白色固体 186mg
S9 989.68 988.92 白色固体 163mg
S10 1069.83 1069.05 白色固体 172mg
S11 1069.83 1069.05 白色固体 154mg
S12 1115.86 1115.08 白色固体 182mg
S13 2254.12 2253.36 白色固体 220mg
S14 2286.12 2253.36 白色固体 187mg
S15 2334.25 2333.49 白色固体 231mg
S16 2366.25 2365.49 白色固体 147mg
实施例2 SBC-5细胞摄入实验
实验细胞：SBC-5细胞(人小细胞肺癌细胞)，购自通派(上海)生物科技有限公司。
对比化合物：卡铂，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
用ICP-MS定量测定铂元素含量的方法，测定药物的细胞摄入量。
取状态良好的处于对数生长期的SBC-5细胞于六孔板中(106/孔)，在37℃、5％的二氧化碳浓度的培养箱中培养3h至贴壁，分别加入100μM化合物S1、S5和卡铂，继续培养10小时，收集细胞，用PBS洗涤三次(1mL×3)，离心收集细胞。向细胞中加入浓度为70％的浓硝酸硝化，制成样品，用ICP-MS测试。化合物S1、S5和卡铂的细胞摄入量如图1所示。
由图1可知，化合物S1和S5的细胞摄入量明显高于临床常用的铂类化合物卡铂。这表明本发明化合物进入SBC-5癌细胞的能力相对临床常用的铂类化合物有所提高，证明了本发明化合物更具有靶向性，更易进入癌细胞。
实施例3 SBC-5细胞摄入实验
实验细胞：SBC-5细胞(人小细胞肺癌细胞)，购自通派(上海)生物科技有限公司。
对比化合物：奥沙利铂，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
用ICP-MS定量测定铂元素含量的方法，测定药物的细胞摄入量。
取状态良好的处于对数生长期的SBC-5细胞于六孔板中(106/孔)，在37℃、5％的二氧化碳浓度的培养箱中培养3h至贴壁，分别加入100μM化合物S2、S15和奥沙利铂，继续培养10小时，收集细胞，用PBS洗涤三次(1mL×3)，离心收集细胞。向细胞中加入浓度为70％的浓硝酸硝化，制成样品，用ICP-MS测试。化合物S2、S15和奥沙利铂的细胞摄入量如图2所示。
由图2可知，化合物S2和S15的细胞摄入量明显高于临床常用的铂类化合物奥沙利铂。这表明本发明化合物进入SBC-5癌细胞的能力相对临床常用的铂类化合物有所提高，证明了本发明化合物更具有靶向性，更易进入癌细胞。
实施例4体内抑瘤实验
实验动物：昆明种小鼠，♀，22±1g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
饲养环境：SPF级。
肿瘤细胞：小鼠S180肉瘤细胞，购自通派(上海)生物科技有限公司。
实验方法：化合物S1、S5和卡铂用5％葡萄糖配制成所需浓度。小鼠皮下接种S180肉瘤细胞，接种次日开始给药。给药剂量及方案见表3。第八天处死小鼠，取瘤称重，计算抑瘤率。抑瘤率％＝(对照组瘤重-治疗组瘤重)/对照组瘤重x100。
表3化合物S1、S5和卡铂对小鼠S180肉瘤的抑制效果
Figure BDA0002469979900000271
*P＜0.01与对照组相比较
结果显示，化合物S1、S5对小鼠S180肉瘤生长有明显的抑制作用，等摩尔浓度时的抑制作用均优于常用的卡铂。这表明，本发明的铂类化合物的靶向性提高了其对肿瘤细胞的抑制效果，并且效果优于卡铂。
虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但并不限于以上所显示的细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，为此，本领域技术人员不仅可使用常规试验想到的本发明的修改和等同物，并且相信所有这些修改和等同物都落入通过权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (16)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0002469979890000011
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地为-NH3基团，其中每个-NH3基团各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
或者
R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的桥环：
Figure FDA0002469979890000012
其中
n1和n2各自独立地选自0、1和2；
A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
或者
R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的螺环：
Figure FDA0002469979890000013
其中
n3和n4各自独立地选自1和2；
B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和或不饱和碳环，该环任选地被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
-NH2-部分各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
L为-CH(3-m)-L1-或-NH(2-m)-L1-；
L1不存在或选自-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-；
m选自1、2或3；
R3为能够增强铂类化合物对肿瘤的靶向性的部分。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1和R2各自独立地为-NH3基团，其中每个-NH3基团各自独立地是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基的取代基取代；
优选地，R1和R2各自独立地为-NH3基团或-NH2-C1-6烷基，如-NH2-异丙基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的桥环：
Figure FDA0002469979890000021
其中n1和n2各自独立地选自0、1和2；
A环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和碳环，该环任选地被1、2或3个选自C1-10烷基的取代基取代；
-NH2-部分是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
优选地，R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的桥环：
Figure FDA0002469979890000022
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的螺环：
Figure FDA0002469979890000023
其中n3和n4各自独立地选自1和2；
B环为含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元饱和碳环，该环任选地被1、2或3个选自C1-10烷基的取代基取代；
-NH2-部分是未被取代的或被至少一个独立地选自C1-10烷基和C3-10环烷基的取代基取代；
优选地，R1和R2分别为-NH2-部分，并且R1和R2一起连同与它们相连的原子构成如下的结构的螺环：
Figure FDA0002469979890000031
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
L为-CH(3-m)-L1-；
L1不存在或选自-CH2-、-NH-、-(CO)-；或者是C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R3为可与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合的部分，其中所述整合素受体包括αvβ3、αvβ6和/或α5β1；
优选地，R3包含至少一个精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)三肽部分。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R3为R4-L2-；
其中R4为包含(Arg-Gly-Asp)三肽部分的直链或环状部分，
L2为C1-34亚烷基，并且任选地所述亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构被-O-、-NH-或-(C＝O)-代替；
优选地，L2选自以下基团：亚乙基(-C2H4-)、亚丙基(-C3H6-)、亚二十二烷基(-C22H44-)、亚二十三烷基(-C23H46-)和亚二十四烷基(-C24H48-)，并且任选地，亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构被-O-、-NH-或-(CO)-代替；特别是-C2H4-或-C3H6-，并且任选地，亚烷基中的一个或多个(-CH2-)结构被-O-、-NH-或-(CO)-代替-；
更优选地，L2选自C1-8亚烷基-NH-(CO)-(C2H4-O)i-NH-(CO)-C1-8亚烷基和-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-NH-C1-8亚烷基；
进一步优选地，L2选自C1-4亚烷基-NH-(CO)-(C2H4-O)i-NH-(CO)-C1-4亚烷基和-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-C1-4亚烷基；例如L2选自-C4H8-NH-(CO)-(C2H4-O)i-(CO)-NH-C2H4-和-(CO)-NH-(O-C2H4)i-(CO)-NH-C4H8-；其中，i为2-10的整数。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R4为包含(Arg-Gly-Asp)三肽部分的直链或环状部分，并且在其骨架中任选地包含一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-，并且还任选地包含一个或多个额外的氨基酸残基，每个氨基酸残基各自独立地选自以下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)。
9.权利要求7-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R4具有式R4-a的结构：
Figure FDA0002469979890000041
R5为任选存在的末端基团，并且选自H、C1-6烷基和C1-4烷基-(CO)-；
AA1和AA2为任选存在的部分，其各自独立地为包含1-5个氨基酸残基的部分，其中每个氨基酸残基各自独立地选自以下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)；
AA1和AA2中的氨基酸残基之间以及AA1和AA2与(Arg-Gly-Asp)三肽部分之间可以任选地插入一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-；
或者
R4具有式R4-b的结构：
Figure FDA0002469979890000042
AA3为任选存在的部分，并且为包含1-10个(优选2或3)氨基酸残基的部分，其中每个氨基酸残基各自独立地选自以下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)；
AA3中的氨基酸残基之间以及AA3与(Arg-Gly-Asp)三肽部分之间可以任选地插入一个或多个选自如下的基团：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或C1-4亚烷基与以下基团的组合：-CH2-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。
10.权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4为
Figure FDA0002469979890000051
11.权利要求7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
(R3)m-L-具有如下所示的结构：
Figure FDA0002469979890000052
其中各基团如权利要求1-10中任一项所定义，
优选地，R4为
Figure FDA0002469979890000061
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中(R3)m-L-部分选自：
Figure FDA0002469979890000062
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物选自：
Figure FDA0002469979890000071
Figure FDA0002469979890000081
14.一种药物组合物，包含权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
15.权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或者权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途；
优选地，所述癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌；
更优选为结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
16.权利要求15的用途，其中所述药物与其它抗癌药物和/或放射疗法和/或免疫疗法联合使用。
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