CN113354634A - 化合物及含有其的药物组合物和在治疗脑瘤中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R2、R3、R4至少一个为羟基，其余分别独立地为C1～4烷氧基。本发明的化合物不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，从而有效地治疗脑瘤，有助于科学研究和临床应用，具有较好的应用前景。

Description

化合物及含有其的药物组合物和在治疗脑瘤中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及化合物及含有其的药物组合物和在治疗脑瘤中的用途。
背景技术
在当今社会，恶性肿瘤已经成为致人类死亡的主要疾病之一，它的发生与发展已逐渐成为对国民健康和社会发展的最大威胁。根据世界卫生组织的预测，到2020年全球每年新增发病人数将达到2000多万，死亡人数或将达到1200万。据统计，脑部及神经瘤是除白血病之外最常见的儿童肿瘤疾患，且由于病灶位置的特殊性，使得对于脑部癌症的治疗及预后一直都是医学界的难点之一。
胶质瘤(glioma)是脑部肿瘤的一种，始于大脑或脊柱的神经胶质细胞，约占所有颅内肿瘤及中枢神经系统肿瘤的30％，在所有恶性脑肿瘤中占80％。高级别的神经胶质瘤具有扩散性浸润的趋势，它能侵入到脑部的正常组织、破坏神经系统，且能够形成许多“卫星肿瘤灶”，使得加大了外科手术切除的难度，由于逃脱了传统的手术切除使得最终导致患者在两年内复发和死亡的频率很高。目前常见的脑瘤治疗方法除外科手术外主要还有化学药物治疗及放射治疗，但由于血脑屏障(BBB，Blood-Brain Barrier)的存在，大大限制了药物有效输送到脑部病灶部位。脑瘤患者(包括继发性肿瘤和原发性肿瘤)常规化疗失败的主要原因是没有足够的抗肿瘤药物进入肿瘤组织内部。目前临床急需有效穿过血脑屏障，可有效抗脑瘤药物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一系列化合物，其不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，从而有效地治疗脑瘤，有助于科学研究和临床应用，具有较好的应用前景。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R2、R3、R4至少一个为羟基，其余分别独立地为C1～4烷氧基。
Figure BDA0002402320320000021
由此，根据本发明实施例的化合物不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，从而有效地治疗脑瘤，有助于科学研究和临床应用，具有较好的应用前景。
根据本发明的实施例，所述化合物为下式之一所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002402320320000022
Figure BDA0002402320320000031
在本发明的另一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：前面所述化合物；以及药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。由此，根据本发明实施例的药物组合物不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，从而有效地治疗脑瘤，有助于科学研究和临床应用，具有较好的应用前景。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括：用于治疗脑瘤的治疗剂。由此，该治疗剂可以与前述化合物协同作用，从而更加高效地治疗脑瘤。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗脑瘤。如前所述，前面所述化合物不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，从而有效地治疗脑瘤，有助于科学研究和临床应用，具有较好的应用前景。
根据本发明的实施例，所述药物适于抑制脑胶质瘤细胞的增殖。
根据本发明的实施例，所述药物适于穿过血脑屏障进入脑组织。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，所述药物联合包括：前面所述化合物；以及至少一种用于治疗脑瘤的药物。如前所述，根据本发明实施例的化合物不仅可有效地穿过血脑屏障，而且对脑胶质瘤细胞的增殖具有显著抑制作用，可以与其他治疗脑瘤的药物联合给药，从而有效地治疗脑瘤。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的体外血脑屏障模型示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的化合物穿透血脑屏障的能力示意图。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
定义或一般术语
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～4烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基。
本发明使用的术语“烷基”包括1-4个碳原子饱和直链或支链的单价烃基。其中一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(-CH3)，乙基(-CH2CH3)，正丙基(-CH2CH2CH3)，异丙基(-CH(CH3)2)，正丁基(-CH2CH2CH2CH3)。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物、及落入本说明书范围的其它其混合物。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)-式(III)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)-式(III)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)-式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的盐包括但不限于碘盐或溴盐。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣(治疗脑瘤的药物)可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“药物组合物”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的药物组合物包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
一般合成方法
下述实施例中所用的式II、式IV和式VII所示的延胡索乙素衍生物的合成路线参照下述文献：Zhong-Ze Ma,Wei Xu,Niels H.Jensen,Bryan L.Roth,Lee-Yuan Liu-Chenand DavidY.W.Lee,Molecules 2008,13,2303-2312；Ying-Hong Li,Peng Yang,Wei-JiaKong,Yan-Xiang Wang,Chang-Qin Hu,Zeng-Yan Zuo,Yue-Ming Wang,Hong Gao,Li-MeiGao,Yan-Chun Feng,Na-Na Du,Ying Liu,Dan-Qing Song and Jian-Dong Jiang,J.Med.Chem.2009,52,492-501.
式III、式V和式VI均可由Chembest(上海，中国)购买。
实施例1延胡索乙素衍生物对脑瘤细胞增殖的抑制作用
MTT法的基本原理为：四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5–diphenyl-tetrazolium bromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP、nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒，而死细胞则无此功能。用二甲基亚砜(DMSO、Dimethyl sulfoxide)溶解甲瓒后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
1、材料：
四氮唑盐(MTT)：用0.01M的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT，使其终浓度为5mg/mL，过滤除菌，分装后4℃避光保存。
肿瘤细胞株：大鼠胶质瘤细胞C6(中国科学院上海细胞生物学研究所)；
人神经胶质瘤U-87MG(上海研谨生物科技有限公司)；
脑髓母细胞瘤LN-229(上海研谨生物科技有限公司)。
2、具体操作步骤如下：
1)将对数生长期的大鼠胶质瘤细胞C6(或人神经胶质瘤U-87MG或脑髓母细胞瘤LN-229)用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含10％(体积百分含量)胎牛血清的DMEM完全培养液制成细胞悬液，将肿瘤细胞稀释至1.0×105个/mL，分别接种至96孔培养板中，每孔200μL，于37℃，5％CO2的培养箱内培养24h，然后倾去各孔培养液。
2)分别将延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)溶解于DMSO中，用DMEM完全培养液稀释成100μM、50μM、25μM、12.5μM、5μM、2.5μM、1.25μM，其中DMSO含量为1％(体积百分含量)；将上述不同浓度的延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)分别加入脑胶质瘤细胞C6(或人神经胶质瘤U-87MG或脑髓母细胞瘤LN-229)的培养孔内；对照组分别对应为上述肿瘤细胞的培养孔内加入含1％(体积百分含量)DMSO的DMEM完全培养液至孔内体积200μL；空白组为向不含肿瘤细胞的空培养孔内加入200μL的DMEM完全培养液；将其置于37℃，5％CO2的培养箱内培养72h。
3)3天后分别向每孔加入20μL新鲜配制的5mg/mL四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液，37℃，5％CO2的培养箱内继续培养4h。
4)小心弃上清，每孔加入200μL DMSO溶解MTT formazon沉淀，室温放置15-20min，每5min振荡一次。
5)在酶标仪上测定波长490nm处的光密度值(OD值)，按公式计算肿瘤细胞生长抑制率。
Figure BDA0002402320320000111
本实验中的OD对照、OD实验值均为扣除掉OD空白的值。
实验设三次重复。
延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)对脑胶质瘤细胞C6(或人神经胶质瘤U-87MG或脑髓母细胞瘤LN-229)增殖抑制实验的IC50值(半数致死量)结果，见表1所示：
表1延胡索乙素衍生物对脑胶质瘤C6细胞株增殖的IC50值
Figure BDA0002402320320000112
表2延胡索乙素衍生物对人神经胶质瘤U-87MG增殖的IC50值
Figure BDA0002402320320000113
表3延胡索乙素衍生物对脑髓母细胞瘤LN-229增殖的IC50值
Figure BDA0002402320320000121
上述结果表明，延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)对上述细胞株的增殖均具有明显抑制作用。
实施例2延胡索乙素衍生物体外穿透血脑屏障
(1)血脑屏障(BBB)模型的构建：
参照Nanomedicine:Nanotechnology,Biology,and Medicine,2017,13:83-93及Amino Acids,2014,46(12):2721-2732，在体外构建血脑屏障及血瘤屏障模型。
具体过程如下：将原代星形胶质细胞以4×104/cm2密度接种于Transwell膜(1.0μm,面积4.52cm2，Millipore公司，美国)底面，倒置于培养皿内培养。5小时后翻转Transwell按正常位置置于6孔培养板，培养液加至2.75mL，当细胞融合达80％后接种脑微血管内皮细胞BCECs(4×105/cm2)于Transwell膜的正面，每天换液1次(如下图1所示)。
(2)延胡索乙素系列衍生物穿透血脑屏障能力的评价：
参照文献报道方法(PLoS One.2013,8(1)；e55166)以及Millipore公司的产品说明书，分别将含有1μM延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)的培养基加入到培养5天的BBB体外模型供池内。分别于培养15、30、60、120分钟进行检测，检测吸光强度根据公式(C受×V受)/(C供×V供)计算渗透率，C受、V受表示受池中浓度、体积；C供、V供表示供池中浓度、体积。
通过测定系列延胡索乙素衍生物(II、III、IV、V、VI和VII)在BBB体外模型中的渗透率发现，延胡索乙素系列衍生物可迅速通过血脑屏障(15分钟渗透率达到50％左右)，并在BBB体外模型中60min前的渗透率随时间的延长而不断增加，60min后渗透率达到90％左右(图2)。该实验结果表明延胡索乙素系列衍生物均能迅速穿透血脑屏障。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0002402320310000011
其中，R1、R2、R3、R4至少一个为羟基，其余分别独立地为C1～4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，为下式之一所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0002402320310000012
Figure FDA0002402320310000021
3.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1或2所述化合物；以及
药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，进一步包括：用于治疗脑瘤的治疗剂。
5.权利要求1或2所述化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗脑瘤。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物适于抑制脑胶质瘤细胞的增殖。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物适于穿过血脑屏障进入脑组织。
8.一种药物联合，其特征在于，包括：
权利要求1或2所述化合物；以及
至少一种用于治疗脑瘤的药物。
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