CZ2001932A3 - Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001932A3 CZ2001932A3 CZ2001932A CZ2001932A CZ2001932A3 CZ 2001932 A3 CZ2001932 A3 CZ 2001932A3 CZ 2001932 A CZ2001932 A CZ 2001932A CZ 2001932 A CZ2001932 A CZ 2001932A CZ 2001932 A3 CZ2001932 A3 CZ 2001932A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- physiologically acceptable
- acceptable salt
- nme
- phe
- val
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Tohoto nového prostředku je možno používat k léčení patologickyých angiogenních onemocnění, jako jsou trombózy, srdeční infarkt, koronární srdeční choroby, arterioskleróza, nádory, osteoporóza, záněty a infekce.
Úkolem vynálezu je poskytnout nová léčiva ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známá léčiva, používaná ke stejnému účelu.
Tento úkol řeší nový prostředek podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Cyklo-CArg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) je znám z evropského patentového spisu číslo EP O 770 622 a působí především jako inhibitor integrinu, přičemž brzdí obzvláště vzájemné působení integrinových receptorů <xv, 03 nebo 05 s ligandy, jako je například vázání fibrinogenu na integrinový receptor «v03 - Obzvláštní účinek vykazuje sloučenina v případě integrinů <zv03 , orv05. ailb03> jakož i «ν0ι , αν 06 a av08 - Tento účinek může být prokázán způsobem, který popsal J.V. Smith CJ. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Vynález je se zřetelem na EP O 770 622 výběrovým vynálezem .
Ve světovém patentovém spise číslo V0 98/14192 jsou uvedeny farmaceutické prostředky, které obsahují kombinaci nepeptidových vitronektinových receptorových antagonistů s chemoterapeutiky.
Účinek antiangionezní léčby kombinované s chemoterapií popsal J. Folkman CNature Medicine 1, str. 27 až 30, 1995).
Působení cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) v kombinaci s chemoterapeutikem je možno prokázat na systému Levisova karcinomu plic. Lewisův karcinom plic je ovlivňován konvenčními chemoterapeutiky jen nedostatečně (Ϋ.Kakej i a B.A.Teicher, Invest. New Drugs 15, str. 39 až 48, 1997)).
Zpomalování růstu nádoru se provádí podobně jako popsal Kakeji CF.Mitjans a kol. J. Cell. Sci. 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku obsahujícího cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Vynález se týká obzvláětě farmaceutických prostředků ob3 • φ · φ φ φ φ · · φ • φ φ · φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφφφφφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ Φ·· sáhujících chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího
a) alkylační činidla,
b) antibiotika,
c) antimetabolity,
d) biologika a modulátory imunity,
e) hormony jejich antagonisty,
f) deriváty hořčičného plynu,
g) alkaloidy,
h) inhibitory matricových metalloprotelnáz CMMP-inhibitory)
i) inhibitory proteinkinázy,
k) ostatní.
Jakožto výhodná alkylační činidla se příkladně uvádějí busulfan, carboplat-in, carmustin, cisplatin, cyklofosfamid dacarbazin, ifosfamid nebo lomustin.
Jakožto výhodná antibiotika se příkladně uvádějí bleomycin, doxorubicin Cadrlamycin), idarubicin nebo plicamycin.
Jakožto výhodné antimetabolity se příkladně uvádějí sulfonamidy nebo antagonisty kyseliny listové, například také 5-fluo-rouraci1 C5-Fu), merkatopurin, methotrexat nebo thioguanin nebo 5-Fu s kalciumfolinátem Cleucovorin).
Jakožto výhodná biologika a modulátory imunity se příkladně uvádějí interferon a2A, interleukin 2 nebo levamisol.
Jakožto výhodné hormony a jejich antagonisty se příkladně uvádějí flutamid, goserelin, mitotan nebo tamoxifen.
Jakožto výhodné deriváty hořčičného typu se příkladně uvádějí melfalán, camustin nebo stickstofflost.
Jakožto výhodné alkaloidy se příkladně uvádějí taxany, jako je docetaxel nebo paclitaxel, dále etoposldy, vinblastiny nebo vinovelbiny.
Chemoterapeutiky se míní látky, které nelze přiřadit k uvedeným skupinám, jako například altretamin, cladribin, gencitabin, leukovorin, levamisol, pentostatin nebo irinotecan.
Jakožto výhodné inhibitory matricových metalloproteináz (MMP-inhibitory), které popsal také M. Vittaker a kol. (Curent Opinion in Drug Discovery & Development 1, str- 157 až 164, 1998) se příkladně uvádějí baltimastat CBB-94), marimastat (BB-2516), (BB-3644), ilomastat, metastat, AG-3340, BAY-12-9566, AE-94/neovastat, CGS-27023A, RS-113456, RS-13O83O, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163.
Jakožto výhodné inhibitory proteinkinázy se příkladně uvádějí inhibitory, které popsal G. McMahon a kol. CCurent □pinion in Drug Discovery & Development 1, str. 131 až 146, 1998) a L.M. Starwn a kol. (Exp. Opin. Invest. Drugs 7, str. 553 až 573, 1998). Pro prostředky podle vynálezu jsou výhodnými zejména následující receptory inhibitorů proteinkinázy; CGP 79787, SU-101 (HWA 486, lefluomide, arava), SU-5416, SU-5271, (PD-153O35), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také takzvané deriváty prodrog inhibitorů angiogeneze a/nebo chemoterapeutik, tedy například a1kýlovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy modifikované sloučeniny, které se v organismu rychle rozkládají na účinné látky podle vynálezu. Jakožto deriváty prodrog se příkladně uvádějí chemoterapeutikum capecitabin, které je prodrogou 5-FU popsanou v literatuře (například Inpharma č. 1142, str. 13 až 14, 1998).
Obzvlášť výhodným je farmaceutický prostředek podle vynálezu, který obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, pacitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU a kalcium• · ······ ·· ··· · · · · · · ······ · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ♦ · · folinát, innotecan, cyklofosfamid, carmustin. doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.
Použití gemcitabinu k léčení nádorů popsal například B.J. Braakhuis a kol. (Semin-Oncol. 22.srpna 1995 (4 suppl. 11), str. 42 až 46) nebo R.M. Mohammed a kol. (Pancreas, 16 (1), str. 19 až 25, leden 1998.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje cyklo-(ftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Výhodné inhibitory angiogeneze jsou uvedeny například v tabulce I světového patentového spisu číslo WO 9741844.
Obzvlášť výhodnými jsou inhibitory integrinu av&3 , «v (35 popsané například v patentovém spise číslo EP 0 770 622.
Nový farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se cyklo-Cftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a nejméně jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl upraví s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou do vhodné dávkovači formy. Takto vzniklé prostředky lze použít jako léčiv v humánní nebo veterinární medicině, obzvláště k léčení nádorů. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například k orálnímu, pod jazyk, nebo k rektálnímu), parenterálnímu nebo • ······ 00 · • 0 · · · · ·· • 0 000 000
000000 0 000 0 0 0 0000 0 « *
00 00 Φ0 000 topickému (například transdermálnímu) podání a s účinnými látkami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy. polyethylenglykoly, glycerinacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, celulóza. K orálnímu podání jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, k rektálnímu podání čípky, k parenterálnímu podání roztoky, olejové nebo vodné roztoky, dále suspense, emulse, nebo implantáty, k topickému podání jsou vhodné masti, krémy nebo náplasti. Účinné látky mohou být také lyofilizovány, přičemž se lyofilizáty používají k přípravě injekčních preparátů. Prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako například, činidl konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva nebo aromatické látky. Mohou obsahovat také další účinné látky, například jiné látky působící na krevní tlak nebo jako diuretika, ale také vitaminy a/nebo minerální soli, obzvláště působící příznivě na látkovou výměnu.
Prostředků podle vynálezu se používá k léčení patologických angiogenních onemocnění, trombóz, srdečního infarktu, koronárních srdečních chorob, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekce. Zpravidla se jich používá k léčení nádorových onemocnění, také k inhibici růstu nádorů nebo nádorových metastáz.
Cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) může být použito kombinovaných preparátech, kterých se používá k léčení nemocí, ve kterých mají integriny αν a zvláště ανβ3 a ανβ5 určitou úlohu a jejich brzdění je součástí léčby. U nemocí, které se netýkají nádorové oblasti se cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) používá v kombinaci s léčivem typickým pro příslušné onemocnění.
Jako takové patologie se uvádějí trombózy, infarkt myo-
• · • 9
9«
9 9 kardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pectoris, nádorová onemocnění, osteolytické choroby jako je osteoporóza, pathologlcky angiogenní nemoci, jako například záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopathie, makulární degenerace, myopie, oční histoplasmóza, rheumatická arthritis, osteoarthritis, rubeotický glaukom, ulcerativní kolitis, Crohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastice, virová, bakteriální a houbová infekce, zánětlivá onemocnění střev a akutní selhání ledvin.
Cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u mflže být použito k léčení nádorO také v kombinaci s jiným inhibitorem angiogenese
a) při chirurgickém odstranění nádoru,
b) při radioterapii,
c) při fotodynamické léčbě,
d) spolu s monoklonálními protilátkami proti tumorselektivním epitopflm,
e) spolu s fuzními proteiny,
f) spolu s peptidovými vakcinami,
g) při genové terapii.
Dávkování cyklo-<ftrg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) popřípadě jeho solí, jakož i chemoterapeutik a/nebo inhibitorů angiogeneze je s výhodou přibližně 0,1 až 100 mg, výhodněji 0,2 až 20 mg a obzvláště 0,1 až 10 mg na dávkovači jednotku. Denní dávkování je s výhodou 0,001 až 1, obzvláště 0,002 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.
V průběhu chemoterapie se mflže peptid podávat například také v dávkách 1 až 10 mg/kg dvakrát týdně. Chemoterapeutika lze podávat také v dávce 1 až 10 mg/kg jednou týdně během 3 až 4 týdnfl. Určité dávkování pro pacienta závisí však na nejrůznějších faktorem, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace /1 • « ··♦· ···· ·· * »4 · · 4 ·· • « · · · · «·· ···· · • 4 4 4 4 4 4 4 • ·· ·· ·· ·»· podávaných léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění, pro které se léčba provádí. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález se tedy týká také způsobu přípravy farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Vynález se dále týká použití popsaných farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Vynález se týká obzvláště použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitorem angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
Vynález se týká také použití cyklo-ÍArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
Vynález se dále týká použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.
Složky nových farmaceutických prostředků se podávají s výhodou v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě současně nebo postupně.
Vynález se týká také kitů (souprav) oddělených balení a) účinného množství cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a
b) účinného množství chemoterapeutika.
Kit obsahuje vhodné obaly, jako jsou krabičky nebo kartony, jednotlivé lahvičky, sáčky nebo ampule. Kit může obsahovat například samostatné ampule, ve kterých je vždy účinné množství cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a chemoterapeutika v roztoku nebo v lyofi 1izovaném stavu.
Ze světového patentového spisu číslo WO 9814192 jsou známy různé biologické testy ke stanovení koncentrace sloučenin vyvolávajících farmakologický účinek.
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze se mohou v případě obsahu kyselé skupiny zásadou převést na příslušnou sůl, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením rozpouštědla. K této reakci se hodí obzvláště zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli.
Tak se může převést kyselina působením zásady (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovovou sůl, obzvláště sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo na odpovídající amoniovou sůl.
Zásada se může kyselinou převádět na příslušnou adlční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aroma10 • · · <* · · · ······ · · · · · tické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor avte a/nebo ανβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a týká se také farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor ανβ3 a/nebo «vfe a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Výhodné integrinové inhibitory «νβ3 a/nebo ctvfe jsou popsány v následujících patentových spisech: EP 0 770622, EP O 710657, EP 0 820988, EP O 820991, V0 94/12181, V0 94/08577, EP 0 518586, V0 95/32710, V0 96/00574, V0 96/00730 nebo DE 198 50 131.
Jakožto MMP-inhibitory jsou výhodné inhibitory tyrosinkinázy.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.
• φ φφφφφφ φφ «φφ φφ · φφφ •ΦΦΦΦΦΦ φ φφφ · φ φ φ · φ φ · φφφ φφφ · ·♦ ·· φ· φ φ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad k testování kombinbované terapie
Zpomalení růstu nádoru způsobem podle Kakeji (F.Mitjans a kol. Cell.Sci., 108, str. 2825 až 2838 (1995))
Myším C57BL starým 8 až 10 týdnů se injektují buňky Levisova karcinomu plic. Od čtvrtého dne se denně podává intraperitoneálně (30 mg/kg) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Růst nádoru se měří denně (B.A. Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994)). Když dosáhnou nádory přibližného objemu 100 mm3, začne se 7. dne po naočkování nádoru s intraperitoneálním injektováním s různými cytotoxickými kombinačními terapiemi. Například: 5-fluorouraci1 (30 mg/kg) nebo adriamycin (1,8 mg/kg) se podávají denně od 7. do 11. dne. Cytofosfamid (150 mg/kg), camustin (15 mg/kg) nebo gemcitabin (2,5 mg/ kg) se podají 7., 9. a 11. dne. Cisplatin (10 mg/kg) se podá 7. den. Nádory se měří třikrát týdně až dosáhnou objemu přibližně 500 mm3. Zpožďování růstu se počítá jako doba, kterou potřebuje jednotlivý nádor k dosažení objemu 500 mm3 v poměru k neošetřeným kontrolám.
Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatrlumhydrogenfosfátu se v 6 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za steril ních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampu12 •444444 · · · · ·· • · 4 · * ·444
4·· 44 44 4 ·444 le obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g cyklo-CArg-Gly-ftsp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 20 g chemoterapeutika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 500 mg chemoterapeutika a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φφφ φ · φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ · φφ φφφ
Příklad Ε
Tablety
Směs 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 2 kg chemoterapeutika do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Rmpule
Roztok 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 1 kg chemoterapeutika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá anpule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Kit
Prostředek obsahuje 500 mg cyklo-(.Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 500 mg gemcitabinhydrochloridu a vyrábí se následujícím způsobem: 500 mg obou sloučenin se rozpustí ve 40 ml destilované vody. Roztok se za sterilních podmínek zfiltruje, plní se do ampulí a lyofilizuje se. K intravenoznímu nebo k intramuskulárnímu vstřikování se smíchá s 10 ml 5¾ vodného roztoku dextrózy.
Průmyslová využitelnost
Cyklo-Cňrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
JjW • · 4
1.
···»·· · 4 4 4 4 4 • · · · · ·· · • 4» 4» 44 444
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKYFarmaceutický prostředek vyznačují í c í t í m , že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil a alespoň jedno chemoterapeutické činilo a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil a alespoň jeden inhibitor angiogeneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sfil.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 , v y značující se tím, že obsahuje chemoterapeitika ze souboru zahrnujícíhoa) alkylační činidla,b) antibiotika,c) antimetabolity,d) biologika a modulátory imunity,e) hormony jejich antagonisty,f) deriváty hořčičného plynu,g) alkaloidy,h) inhibitory matricových metalloproteináz CMMP-inhibitory)i) inhibitory proteinkinázy,k) ostatní.• · ·««··· · · • · · ·· · «·· ······ · · · c · «· · * · · · · · · ·
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2 nebo 4, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutikum ze souboru zahrnujícího docetaxel, paclitaxel, crboplatin, cisplatin, 5-FU a folinát vápenatý, irinotecan, cyklofosfamid, carmustin, doxorubicin, vinorelbin, goserelin nebo gemcitabin.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a gemcitabin a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 3, v y značující se tím, že obsahuje inhibitor angiogenese ze souboru zahrnujícího inhibitory integrinu «νβ3 a avČ5 -
- 8. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiva k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
- 9. Použití farmaceutických prostředků podle nároku 1 až 5 k léčení pathologicky anginogenních nemocí, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
- 10- Použití cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitoru angiogeneze a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
- 11. Použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.
- 12. Použití cyklo-Cftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo s jeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.
- 13. Kit sestávající z jednotlivých obalů, vyznačující se tím, že obsahujía) účinné množství cyklo-(ftrg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u ab) účinné množství chemoterapeutika.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor ανβ3 neboa «νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje integrinový inhibitor ανβ3 neboa a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19842415A DE19842415A1 (de) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001932A3 true CZ2001932A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ302908B6 CZ302908B6 (cs) | 2012-01-18 |
Family
ID=7881169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010932A CZ302908B6 (cs) | 1998-09-16 | 1999-09-09 | Farmaceutický prostredek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutické cinidlo |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6683051B1 (cs) |
EP (2) | EP1113809B1 (cs) |
JP (2) | JP2002524526A (cs) |
KR (1) | KR100703253B1 (cs) |
CN (2) | CN100352494C (cs) |
AR (2) | AR022382A1 (cs) |
AT (2) | ATE292470T1 (cs) |
AU (1) | AU765073B2 (cs) |
BR (1) | BR9913737A (cs) |
CA (1) | CA2344151A1 (cs) |
CO (1) | CO5140070A1 (cs) |
CZ (1) | CZ302908B6 (cs) |
DE (3) | DE19842415A1 (cs) |
DK (2) | DK1113809T3 (cs) |
ES (2) | ES2327331T3 (cs) |
HU (1) | HUP0103521A3 (cs) |
ID (1) | ID29226A (cs) |
IL (2) | IL141516A0 (cs) |
MY (1) | MY129572A (cs) |
NO (1) | NO331734B1 (cs) |
NZ (1) | NZ510040A (cs) |
PE (1) | PE20001046A1 (cs) |
PL (1) | PL201902B1 (cs) |
PT (2) | PT1113809E (cs) |
RU (1) | RU2227041C2 (cs) |
SI (1) | SI1113809T1 (cs) |
SK (1) | SK287012B6 (cs) |
TR (1) | TR200100765T2 (cs) |
TW (1) | TW576744B (cs) |
WO (1) | WO2000015244A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200103073B (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7740841B1 (en) * | 2000-01-28 | 2010-06-22 | Sunnybrook Health Science Center | Therapeutic method for reducing angiogenesis |
CN100335132C (zh) * | 2001-01-09 | 2007-09-05 | 默克专利有限公司 | 含有受体酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的药物组合物及试剂盒 |
EP1481678A4 (en) * | 2002-03-05 | 2009-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | ANTITUMORAL AGENT CONTAINING A SULFONAMIDE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR |
DK1734996T3 (da) * | 2004-04-02 | 2013-06-10 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling og forebyggelse af sygdom, der er associeret med alfa v beta 5-integrin |
NZ567837A (en) * | 2005-11-02 | 2011-11-25 | Univ Texas | Concurrent chemotherapy and immunotherapy with EGFRvIII peptide and temozolomide |
US20110165150A1 (en) * | 2006-01-18 | 2011-07-07 | Merck Patent Gmbh | Isolated organ perfusion combination therapy of cancer |
ES2521679T3 (es) * | 2006-01-18 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Terapia específica usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer |
DK2101805T3 (da) | 2007-01-18 | 2013-01-21 | Merck Patent Gmbh | Integrinligander til anvendelse i behandling af cancer |
WO2009010290A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Merck Patent Gmbh | Engineered anti-alpha v- integrin hybrid antibodies |
WO2010051667A1 (zh) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | 复旦大学 | 一种环肽纳米管药物组合物及其应用 |
JP2012509287A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌を治療するためのインテグリンリガンドを用いる新規療法および医薬 |
MX2011012491A (es) | 2009-05-25 | 2011-12-14 | Merck Patent Gmbh | Administracion continua de cilengitida en tratamientos contra el cancer. |
IN2012DN00303A (cs) | 2009-07-24 | 2015-05-08 | Univ California | |
NZ601109A (en) | 2009-12-10 | 2014-06-27 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising oligopeptides, preferably cilengitide |
KR20130092561A (ko) | 2010-07-16 | 2013-08-20 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 유방암 및/또는 뼈 전이의 치료에 사용하기 위한 펩티드 |
WO2012069149A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Merck Patent Gmbh | Solution comprising cyclic oligopeptides |
EP3415162A1 (en) | 2011-02-11 | 2018-12-19 | Merck Patent GmbH | Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer |
WO2012110200A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Merck Patent Gmbh | Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease |
JP2014516996A (ja) | 2011-06-09 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キャリア中のシレンギチドの懸濁液による癌および転移の処置 |
US20130230485A1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-09-05 | Kathleen E. Rodgers | Methods for Treating Patients Undergoing Multi-Cycle Chemotherapy |
CN103333227B (zh) * | 2013-06-07 | 2015-10-07 | 东南大学 | 转移肿瘤缺失蛋白小分子环肽抑制剂及其制备方法与应用 |
JP2019533139A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-14 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ネフローゼ症候群を診断及び処置するための方法 |
JP2019208422A (ja) * | 2018-06-04 | 2019-12-12 | コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー | ヒアルロニダーゼを含む新規な組換えエキソソーム及びその用途 |
GB201911816D0 (en) * | 2019-08-16 | 2019-10-02 | Univ London Queen Mary | Treatment |
GB202103122D0 (en) * | 2021-03-05 | 2021-04-21 | Univ London Queen Mary | Treatment |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04367367A (ja) | 1991-06-11 | 1992-12-18 | Nkk Corp | ロータリノズル |
EP0667773A4 (en) | 1992-10-14 | 1996-09-25 | Merck & Co Inc | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS. |
JPH08504194A (ja) | 1992-12-01 | 1996-05-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
AU701776B2 (en) | 1994-05-27 | 1999-02-04 | Merck & Co., Inc. | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
JPH10504807A (ja) | 1994-06-29 | 1998-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ビトロネクチン受容体拮抗剤 |
PL318199A1 (en) | 1994-06-29 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptors |
ES2123889T3 (es) | 1994-11-02 | 1999-01-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas de receptores de adhesion. |
DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
DE19548709A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
JPH09208571A (ja) * | 1996-02-02 | 1997-08-12 | Takeda Chem Ind Ltd | アルキリデンシクロヘキサン誘導体 |
WO1997041844A1 (en) * | 1996-05-09 | 1997-11-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of angiostatic compounds |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
DE69739907D1 (de) * | 1996-05-31 | 2010-07-22 | Scripps Research Inst | 3 vermittelter angiogenesis hemmers |
JPH1081631A (ja) * | 1996-07-17 | 1998-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 癌転移または再発抑制剤 |
DE19629817A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
UA60311C2 (uk) | 1996-10-02 | 2003-10-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція |
AU729869B2 (en) * | 1997-01-17 | 2001-02-15 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
DE19850131A1 (de) | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und Chromanonderivate |
-
1998
- 1998-09-16 DE DE19842415A patent/DE19842415A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-09 RU RU2001110104/15A patent/RU2227041C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 EP EP99969031A patent/EP1113809B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 ES ES04006076T patent/ES2327331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99969031T patent/ATE292470T1/de active
- 1999-09-09 IL IL14151699A patent/IL141516A0/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/EP1999/006654 patent/WO2000015244A2/de active IP Right Grant
- 1999-09-09 TR TR2001/00765T patent/TR200100765T2/xx unknown
- 1999-09-09 US US09/787,374 patent/US6683051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK99969031T patent/DK1113809T3/da active
- 1999-09-09 PT PT99969031T patent/PT1113809E/pt unknown
- 1999-09-09 CN CNB2004100834955A patent/CN100352494C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 JP JP2000569828A patent/JP2002524526A/ja active Pending
- 1999-09-09 SK SK337-2001A patent/SK287012B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 ID IDW20010746A patent/ID29226A/id unknown
- 1999-09-09 DE DE59915033T patent/DE59915033D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002344151A patent/CA2344151A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-09 CN CNB998133876A patent/CN1201812C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 CZ CZ20010932A patent/CZ302908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 EP EP04006076A patent/EP1466615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913737-2A patent/BR9913737A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 DE DE59911881T patent/DE59911881D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0103521A patent/HUP0103521A3/hu unknown
- 1999-09-09 AT AT04006076T patent/ATE432707T1/de active
- 1999-09-09 ES ES99969031T patent/ES2241363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK04006076T patent/DK1466615T3/da active
- 1999-09-09 KR KR1020017003238A patent/KR100703253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NZ NZ510040A patent/NZ510040A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PL PL348026A patent/PL201902B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PT PT04006076T patent/PT1466615E/pt unknown
- 1999-09-09 AU AU59758/99A patent/AU765073B2/en not_active Ceased
- 1999-09-09 SI SI9930792T patent/SI1113809T1/xx unknown
- 1999-09-13 PE PE1999000926A patent/PE20001046A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 MY MYPI99003955A patent/MY129572A/en unknown
- 1999-09-15 AR ARP990104617A patent/AR022382A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 TW TW088116003A patent/TW576744B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CO CO99058733A patent/CO5140070A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-19 IL IL141516A patent/IL141516A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 NO NO20011308A patent/NO331734B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 ZA ZA200103073A patent/ZA200103073B/en unknown
-
2010
- 2010-09-15 AR ARP100103356A patent/AR078175A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-08-12 JP JP2011176480A patent/JP2011252012A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2001932A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze | |
AU717283B2 (en) | Integrin antagonists | |
AU724191B2 (en) | Integrin antagonists | |
US5919792A (en) | Integrin antagonists | |
SK70693A3 (en) | Pharmaceutical composition based on cyclic adhesion inhibitors of animal cells | |
UA116528C2 (uk) | Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування | |
JP2003510360A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬 | |
US6211184B1 (en) | Integrin antagonists | |
CN111840289A (zh) | 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 | |
US20090233973A1 (en) | Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma | |
MXPA01002735A (en) | Pharmaceutical preparation containing a cyclopeptide and a chemotherapeutic agent or an angiogenesis inhibitor | |
DE10127041A1 (de) | Integrinantagonisten | |
RU2116081C1 (ru) | Циклические ингибиторы адгезии |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130909 |