MXPA01002735A - Composicion farmaceutica que contiene un ciclopeptido y un agente quimioterapeutico o inhibidor de la angiogenesis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ciclo-(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe- Val) y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y por lo menos un agente quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables fisiológicamente aceptables, caracterizada porque el agente quimioterapéutico utilizado es gemcitabina._

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE UN CICLOPEPTIDO Y UN AGENTE QUIMIOTERAPÉUTICO O INHIBIDOR DE LA ANGIOGÉNESIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a una nueva composición farmacéutica que contiene ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, junto con al menos un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Esta nueva composición puede ser empleada para combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arterioesclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y las infecciones . El objetivo del invento era el de proveer nuevos medicamentos en forma de composiciones farmacéuticas, cuyas propiedades fueran mejores que las de los medicamentos conocidos y empleados para los mismos fines. Este objetivo se logró mediante el descubrimiento de esta nueva composición.

Ref: 127383 El compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) se da a conocer en la patente europea no. 0 770 622 y actúa principalmente como inhibidor de la integrina, en particular inhibiendo las interacciones de los receptores de integrina ctV/ ß3 o ßs con los ligandos co o, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de integrina o-vß3. Este compuesto muestra un efecto particular en eL caso de las integrinas otvß3, otvßs, o-nbß3 y también otvßi, vßß, y otßs • Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, según el método que describen J. W. Smith y col. en J. Biol. Chem. 265, págs. 12267 a 12271 (1990). El presente invento debe ser considerado como un invento que ofrece una mejora con respecto a la patente europea no. 0 770 622. En la patente mundial no. 98/14192 se describen preparados farmacéuticos que contienen combinaciones de antagonistas no peptídicos del receptor para vitronectina con compuestos quimioterapéuticos. El efecto de una terapia contra la angiogénesis combinada con una quimioterapia se describe por J. Folkman en Nature Medicine 1, 27-30 (1995) .

El efecto que ejerce el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) en combinación con un compuesto quimioterapéutico se puede demostrar sobre el sistema de carcinoma pulmonar de Lewis. Los compuestos quimioterapéuticos convencionales sólo ejercen una influencia insuficiente sobre el carcinoma pulmonar de Lewis (Y. Kakeji y B. A. Teicher, Invest. New Drugs 15: págs. 39-48 (1997)). El procedimiento para retardar el crecimiento del tumor se lleva a cabo de manera análoga a la indicada por Kakeji (F. Mitjans y col., J. Cell. Sci. 108: págs. 2825 a 2838 (1995) ) . El objeto del invento es, además, una composición farmacéutica que contiene ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, junto con al menos un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. El objeto particular del invento es una composición farmacéutica tal como la descripta, caracterizada porque incluye un compuesto quimioterapéutico elegido del grupo formado por a) agentes alquilantes, b) antibióticos, c) antimetabolitos, d) agentes biológicos e inmunomoduladores , e) hormonas y sus antagonistas, f) derivados del gas mostaza, g) alcaloides, h) inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (inhibidores MMP) , i) inhibidores de la proteincinasa, j ) y otros .

Como agentes alquilantes se prefieren, por ejemplo, el busulfano, la carboplatina, la carmustina, cisplatina, la ciclofosfamida, la dacarbazina, las ifosfamidas o la lo ustina. Como antibióticos se prefieren, por ejemplo, la bleomicina, doxorubicina (adriamicina) , idarubicina o plicamicina. Como antimetabolitos se prefieren, por ejemplo, las sulfonamidas o los antagonistas del ácido fólico tales como, por ejemplo, 5-flurouracilo (5-FU), meracaptopurina, metotrexato o tioguanina o 5-FU con folinato de calcio (leucovorina) . Como agentes biológicos e inmunomoduladores se prefieren, por ejemplo, el interferón a2A, la interleucina 2 o el levamisol. Como hormonas y sus antagonistas se prefieren, por ejemplo, la flutamida, la goserelina, el mitotano o el tamoxifeno. Entre los derivados del gas mostaza se prefieren, por ejemplo, el melfalano, la carmustina o la mostaza nitrogenada. Como alcaloides se prefieren, por ejemplo, los taxanos tales como el docetaxel o el paclitaxel, luego también la etoposida, la vinblastina o la vinovelbina. Por otros compuestos quimioterapéuticos se entienden aquellos compuestos que no pueden ser incluidos en los grupos mencionados tales como, por ejemplo, la altretamina, la cladribina, la gemcitabina, la leucovorina, el levamisol, la pentostatina o el irinotecano. Entre los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (inhibidores MMP) , que también se describen, por ejemplo, por M. Wittaker y col. en "Current Opinión in Drug Discovery & Development 1, págs. 157 a 164 (1998), se prefieren los compuestos tales como, por ejemplo, baltimastato (BB-94), mari astato (BB-2516), BB-3644, ilomastato, metastato, AG-3340, BAY-12-9566, AE-941/neovastato, CGS-27023A, RS-130830, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163. Los inhibidores de la proteincinasa se describen, por ejemplo, por G. McMahon y col. en "Current Opinión in Drug Discovery & Development 1, págs. 131 a 146 (1998) y por L. M. Strawn y col. en "Exp. Opin. Invest.

Drugs" 7, págs. 553-573 (1998). Para las composiciones del invento se prefieren especialmente los siguientes inhibidores del receptor de tirosinacinasa: CGP 79787, SU-101 (HWA 486, leflunomida, arava) , SU-5416, SU-5271 (PD-153035), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774. En las composiciones del invento también se incluyen las llamadas "predrogas" de los inhibidores de la angiogénesis y/o de los compuestos quimioterapéuticos, es decir, los compuestos que han sido derivatizados con, por ejemplo, grupos de alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales se escinden rápidamente en el organismo liberando así los compuestos activos del invento. Al grupo de las predrogas también pertenece, por ejemplo, el compuesto quimioterapéutico de capecitabina, que es la predroga del 5-FU, tal como se describe, por ejemplo, en Inpharma no. 1142, págs. 13-13 (1998) . Se prefiere particularmente una composición farmacéutica como la de-scripta, que se caracteriza por contener un compuesto quimioterapéutico elegido del grupo formado por el docetaxel, el paclitaxel, la carboplatina, la cisplatina, el 5-FU y el folinato de calcio, el irinotecano, la ciclofosfamida, la carmustina, la doxorubicina, la vinorelbina, la goserelina o la gemcitabina. El empleo de la gemcitabina para el tratamiento de tumores se describe, por ejemplo, por B. J. Braakhuis y col. en Se in-Oncol. Agosto 1995; 22 (4 suppl. 11) : 42-6, o por R. M. Mohammed y col. en Páncreas de enero 1998, 16 (1) : 19-25. El objeto del invento es, además, una composición farmacéutica que contiene ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe- Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, junto con gemcitabina y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. El objeto del invento es, además, una composición farmacéutica que contiene ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, junto con al menos un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Los inhibidores preferidos de la angiogénesis se describen, por ejemplo, en la tabla 1 de la patente mundial no. 9741844. Se prefieren particularmente los inhibidores de las integrinas vß3 y avßs , por ejemplo, los que se mencionan en la patente europea no. 0 770 622. La nueva preparación farmacéutica puede ser preparada de manera tal de llevar el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y al menos un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o un liberador de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o se ilíquido. Las composiciones resultantes pueden ser empleadas en la medicina o la veterinaria en calidad de medicamento, en particular, para el tratamiento de tumores. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral, sublingual o rectal), parenteral o tópica (por ejemplo, transdermal) y que no reaccionan con los compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, acetato de glicerina y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soya, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el esterato de magnesio, talco, la celulosa. Para la administración vía oral se emplean, en particular, las tabletas, grageas, cápsulas, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los emplastos. Las sustancias activas también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulcionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes y/o aromas. También pueden contener otras sustancias activas co o, por ejemplo, sustancias hipotensivas o diuréticas, y también vitaminas y/o sales minerales, en particular sustancias que favorezcan los procesos metabólicos. Las composiciones del invento se emplean para combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, las arterioesclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones e infecciones. Por lo general, se emplean para combatir los tumores, o sea para inhibir el crecimiento del tumor o la metástasis.

El compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) puede ser empleado en aquellos preparados combinados que están destinados a combatir enfermedades en las cuales las integrinas v, e particular las integrinas avß3 y otvßs, juegan un papel importante y en las cuales la inhibición de estas últimas forma parte de la terapia. En el caso de las enfermedades que no están relacionadas con los tumores, se emplea el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) en combinación con un compuesto terapéutico típico para esta enfermedad. Dentro de las patologías se encuentran las trombosis, el infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, las enfermedades tumorales, las enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, las enfermedades angiogénicas patológicas tales como las inflamaciones, las enfermedades oftalmológicas, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la miopía, la histoplasmosis ocular, la artritis reumática, la osteoartritis, el glaucoma rubeótico, la colitis ulcerativa, el Morbus Crohn, la aterosclerosis, la psoriasis, la restenosis después de una angioplastía, la infección viral, la infección bacteriana, la infección por hongos, las inflamaciones intestinales y las insuficiencias renales agudas. En la terapia de los tumores, el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) también puede ser empleado en combinación con otro inhibidor de la angiogénesis , a) al extirpar quirúrgicamente un tumor, b) al aplicar radioterapia, c) durante la terapia fotodinámica, d) junto con anticuerpos monoclonales para actuar contra epítopes selectivos según el tumor, e) junto con proteínas de fusión, f) junto con vacunas peptídicas y g) durante la terapia genética. Las dosis de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) o de sus sales, y también de los compuestos quimioterapéuticos y/o de los inhibidores de la angiogénesis se encuentran comprendidas preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, en particular entre 0,2 y 20 mg, más particularmente entre 0,1 y 10 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0,001 y 2, en particular entre 0,002 y 0,2 mg/kg de peso corporal. Durante la quimioterapia también se puede administrar el péptido, por ejemplo, en una dosis de 1 a 10 mg/kg 2 veces por semana. Los compuestos quimioterapéuticos también se pueden administrar, por ejemplo, en una dosis de 1 a 10 mg/kg desde una vez por semana hasta cada 3 a 4 ' semanas. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración por vía oral. Por lo tanto, también es objeto del invento el empleo de las composiciones f rmacéuticas descriptas para preparar un medicamento destinado a combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, las tro bosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriosclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones e infecciones. Otro objeto del invento es el empleo de las composiciones farmacéuticas descriptas para combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriosclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones e infecciones . Un objeto particular del invento es el empleo del compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o de una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, ya sea en forma sucesiva o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar un medicamento destinado a combatir los tumores . También es objeto del invento el empleo del compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o de una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, ya sea en forma sucesiva o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar un medicamento destinado a combatir los tumores. Otro objeto del invento es el empleo del compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val ) y/o de una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, ya sea en forma sucesiva o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para combatir los tumores. Los componentes de la nueva composición farmacéutica se administran preferentemente en forma combinada. También pueden ser administrados individualmente en forma simultánea o sucesiva. También es objeto del invento un conjunto de piezas (set) compuestos por envases separados de (a) una cantidad efectiva de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen- NMe-Val) y (b) una cantidad efectiva de un compuesto quimioterapéutico. El conjunto contiene envases adecuados tales como cajas o cartones, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, en cada caso, una cantidad efectiva de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y del compuesto quimioterapéutico en forma disuelta o liofilizada. En la patente mundial no. 9814192 se dan a conocer diversos ensayos biológicos que permiten determinar la concentración de los compuestos que ejercen un efecto farmacológico. Cuando el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val), el compuesto quimioterapéutico o el inhibidor de la angiogénesis presenta una función acida, entonces puede ser convertido con una base en su sal de adición de ácido correspondiente, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente inerte como el etanol y por evaporación subsiguiente. Para esta reacción se tienen particularmente en cuenta las bases que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Así se puede transformar un ácido en su sal metálica, en particular en su sal de metal alcalino o alcalinotérreo, o en su sal de amonio correspondiente con una base (por ejemplo, con hidróxido o carbonato de sodio o potasio) . Por el contrario, se puede convertir una función básica en su sal correspondiente por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte c-oitio el etanol y por evaporación subsiguiente. Para esta reacción se adecúan particularmente los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, • el ácido sulfúrico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maléico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, naftalenodisulfónico y laurilsulfúrico. Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo, los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos. Otro objeto del invento es una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la integrina otvß3 y/o de la integrina otvßs y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico junto con al menos un inhibidor MMP y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, y también una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la integrina avß3 y/o de la integrina avßs y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico junto con al menos un inhibidor de la tirosinacinasa y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Los inhibidores preferidos de las integrinas avß3 y otvß5 se describen, por ejemplo, en las patentes europeas no. 0 770 622, 0 710 657, 0 820 988, 0 820 991 y 0 518 586, en las patentes mundiales no. 94/12181, 94/08577, 95/32710, 96/00574 y 96/00730 o en la patente alemana no. 198 50 131. Entre los inhibidores MMP y los inhibidores de la tirosinacinasa se prefieren los mencionados más arriba.

Ejemplo del ensayo de una terapia combinada: Retraso en el crecimiento del tumor de manera análoga a la de Kakeji (F. Mitjans y col., J. Cell. Sci. 108: págs. 2825 a 2838 (1995)): Se inyectan células de carcinoma pulmonar de Lewis (2x 10E6) en ratones C57BL de 8 a 10 semanas de edad. Al cuarto día se administra diariamente (30 mg/kg) el compuesto de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) por vía intraperitoneal. El crecimiento del tumor se mide a diario (B. A. Teicher y col., Int. J. Cáncer 57: págs. 920 a 925 (1994)). Una vez que los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 100 mm3, se comienza al día número 7 de la inoculación del tumor a aplicar diversas terapias citotóxicas combinadas por inyección intraperitoneal. Por ejemplo: desde el día 7 hasta el día 11 se administra diariamente 5-fluorouracilo (30 mg/kg) o adriamicina (1,8 mg/kg) . Al día 7, 9 y 11 se administra ciclofosfamida (150 mg/kg), carmustina (15 mg/kg) o gemcitabina (2,5 mg/kg) . Al día 7 se administra cisplatina (10 mg/kg). Los tumores se miden tres veces en esa semana hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 500 mm3. El retraso del crecimiento del tumor se calcula como el tiempo que necesita un tumor individual para alcanzar un tamaño de 500 mm3 en comparación con el control sin tratar. Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas .

Ejemplo A: frascos para inyessiones. El pH de una solución de 100 g de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, 100 g del compuesto quimioterapéutico y 5 g de fosfato ácido disódico en 6 1 de agua bidestilada se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyecciones contiene 5 mg de sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios. Se funde una mezcla compuesta por 20 g de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val ) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y 20 g del compuesto quimioterapéutico con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución. Se prepara una solución con 1 g de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val ) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, 1 g del compuesto quimioterapéutico, 9,38 g de Nah2P04 x 2 H20, 28,48 g de Nah2P0 x 12 H20, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: ungüento. En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y 500 mg del compuesto quimioterapéutico con 99,5 g de vaselina.

Ejemplo E: tabletas. Una mezcla compuesta por 1 kg de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, 1 kg del compuesto quimioterapéutico, 4 kg de lactosa/ 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de sustancia activa. Ejemplo F: grageas.

Se forman las tabletas de manera análoga a la descripta en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: sápsulas. Con 2 kg de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val ) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y 2 kg del compuesto quimioterapéutico se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo H: ampollas. Una solución de 1 kg de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y 1 kg del compuesto quimioterapéutico en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de las sustancias activas.

Ejemplo I: sonjunto (set) Preparación (set) para uso parenteral. La preparación contiene 500 mg de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y 500 mg de clorhidrato de gemcitabina y se prepara de la manera siguiente: se disuelve cada porción de 500 mg de ambos compuestos en 40 ml de agua destilada. Las soluciones se filtran en condiciones estériles, se introducen en ampollas de 10 ml y se liofilizan. Para la inyección intravenosa o intramuscular se mezcla con 10 ml de dextrosa acuosa al 5%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una preparación farmacéutica que comprende ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y por lo menos un agente quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o un inhibidor de la angiogenesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizado porque un agente quimioterapéutico elegido del grupo formado por docetaxel, paclitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU y folinato de calcio, irinotecan, ciclofosfamida, carmustina, doxorubicina, vinorelbina, goserelina o gemcitabina se emplea.

2. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que comprende ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y por lo menos un agente quimioterapéutico y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizada porque un agente quimioterapéutico elegido del grupo formado por docetaxel, paclitaxel, la carboplatina, cicloplatina, 5-FU y folinato de calcio, irinotecan, ciclofosfamida, carmustina, la doxorubicina, vinorelbina, gosereiina o gemcitabina se emplea. '

3. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, y por lo menos un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y gemcitabina, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

5. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el inhibidor de la angiogénesis elegido del grupo formado por inhibidores de integrina avß3 y avßs se emplea.

6. El uso de la preparación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se utiliza para producir un producto medicinal para controlar los desórdenes patológicamente angiogénicos, trombosis, infarto al miocardio, enfermedades coronarias "del corazón, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

7. El uso de una preparación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se utiliza para controlar los desórdenes patológicamente angiogénicos, trombosis, infarto al miocardio, enfermedades coronarias del corazón, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones .

8. El uso de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, en forma consecutiva o en combinación física con un agente quimioterapéutico elegido del grupo formado por docetaxel, paclitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU y folinato de calcio, irinotecan, ciclofosfamida, carmustina, doxorubicina, vinorelbina, goserelina o gemcitabina y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para producir un producto medicinal para controlar a los tumores.

9. El uso de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, en forma consecutiva o en combinación física con un agente quimioterapéutico elegido del grupo formado por docetaxel, paclitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU y folinato de calcio, irinotecan, ciclofosfamida, carmustina, doxorubicina, vinorelbina, goserelina o gemcitabina y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para producir un producto medicinal para controlar a los tumores .

10. Un Kit caracterizado porque ésta formado por empaques por separado de (a) una cantidad efectiva de ciclo- (Arg-Gli-Asp-D-Fen-NMe-Val) y (b) una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico seleccionado a partir de un grupo formado por docetaxel, paclitaxel, carboplatin, cisplatin, 5-FU y folinato de calcio, irinotecan, ciclofosfamida, carmustina, doxorubicina, vinorelbina, goserelina o gemcitabina.

11. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende un inhibidor de integrina avß3 y/o un inhibidor de integrina avßs y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y por lo menos un inhibidor de MMP y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .

12. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende un inhibidor de integrina avß3 y/o un inhibidor de integrina avßs y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y por lo menos un inhibidor de la tirosina cinasa y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.