ES2287001T3 - Parada, proteccion y conservacion de organos. - Google Patents
Parada, proteccion y conservacion de organos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2287001T3 ES2287001T3 ES00910414T ES00910414T ES2287001T3 ES 2287001 T3 ES2287001 T3 ES 2287001T3 ES 00910414 T ES00910414 T ES 00910414T ES 00910414 T ES00910414 T ES 00910414T ES 2287001 T3 ES2287001 T3 ES 2287001T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- adenosine
- composition
- lidocaine
- solution
- stop
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
- Y10T436/108331—Preservative, buffer, anticoagulant or diluent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Packages (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
Abstract
Una composición para la parada, protección y/o conservación de órganos que comprende cantidades eficaces de (i) adenosina o un agonista receptor de adenosina, (ii) un anestésico local, y (iii) un vehículo, diluyente, aditivo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable con una concentración potásica máxima de 10 mM.
Description
Parada, protección y conservación de
órganos.
El presente invento hace referencia a un método
y a una composición farmacéutica o veterinaria para parar, proteger
y/o conservar órganos, en particular el corazón durante la cirugía
de corazón abierto, el diagnóstico cardiovascular o la intervención
terapéutica.
Cada año se realizan más de 20.000 operaciones
quirúrgicas de corazón abierto en Australia, más de 800.000 en los
Estados Unidos y alrededor de 1.000.000 en Europa. Debido a
cardiopatías congénitas, aproximadamente un 1,2% de las personas
que precisan intervención de corazón abierto son recién nacidos o
lactantes.
El corazón puede pararse hasta 3 horas durante
las intervenciones de corazón abierto. Hace más de 40 años que la
cardioplejía de alto contenido potásico (más de
15-20 mM) es la base de la parada y protección
miocárdica. Casi todas las soluciones actuales tienen un alto
contenido potásico, entre ellas la muy utilizada solución
cardiopléjica Nº 2 del St Thomas' Hospital, que suele contener 110
mM de NaCl, 16 mM de KCl, 16 mM de MgCl_{2}, 1,2 mM de CaCl_{2}
y 10 mM de NaHCO_{3} así como un pH aproximado de 7,8.Las
soluciones de alto contenido potásico suelen dar lugar a una
despolarización de membrana estimada entre -80 y -50 mV. Aunque las
soluciones hiperpotasiémicas brindan resultados clínicos
aceptables, los indicios recientes sugieren que la despolarización
progresiva de inducción potásica da lugar a desequilibrios iónicos y
metabólicos que pueden estar vinculados al aturdimiento miocárdico,
las arritmias ventriculares, la lesión isquémica, la inflamación de
células endoteliales, el daño microvascular, la muerte celular y la
pérdida de la función de bombeo durante el período de
revascularización. Los corazones de lactantes son todavía más
proclives que los de adultos a daños resultantes de la parada
cardiopléjica por efecto del alto contenido potásico. Los
principales desequilibrios iónicos propuestos se vinculan a un
aumento de la afluencia de sodio, lo cual a su vez activa los
intercambiadores de Na^{+}/Ca^{2+} y aumenta el Ca^{2+}
intracelular. La consiguiente activación compensatoria del bombeo de
iones de Na^{+} y Ca^{2+} estimula el metabolismo anaerobio y
repone el trifosfato de adenosina (ATP) con un incremento
concomitante del lactato hístico y un descenso del pH hístico.
También la generación de radicales libres y la agresión oxidativa
han intervenido en la parada potásica, con inversión parcial de las
mismas mediante la administración de antioxidantes. En algunos
casos se sabe que la isquemia inducida por un alto contenido
potásico ha dañado el músculo liso y la función endotelial.
Con objeto de minimizar el daño isquémico
durante la parada cardiopléjica, en un número creciente de estudios
experimentales se han utilizado abridores de canales de potasio, en
lugar de altas concentraciones de potasio. Se cree que la
cardioprotección con nicorandil, aprikalim o pinacidil está
vinculada a la apertura del canal de potasio que da lugar a un
estado hiperpolarizado, un acortamiento del potencial de acción y
una disminución de la afluencia de Ca^{2+} a la célula. Una
deficiencia, sin embargo, es que el corazón necesita el mismo
tiempo o más para recuperarse, sin mejora en la función, que con las
soluciones cardiopléjicas ricas en potasio. Otra limitación estriba
en que el pinacidil necesita un excipiente, debido a su baja
solubilidad en soluciones acuosas. El excipiente utilizado
habitualmente es el dimetilsulfóxido (DMSO), objeto de controversia
si se aplica en terapia animal o humana.
Casi todos los investigadores, entre ellos los
defensores del uso de abridores de canales potásicos, creen que en
cuanto se detiene el flujo sanguíneo y se administra la solución de
parada, se produce la isquemia y ésta va aumentando con el tiempo.
Para reducir la probabilidad de daño, hemos buscado una solución
cardiopléjica que colocara el corazón en un estado hipometabólico
reversible análogo al de los tejidos de una tortuga marina en
hibernación, de un colibrí en estado letárgico, o de una rana del
desierto en letargo estival. Cuando estos animales experimentan un
descenso de su índice metabólico (algunos en más del 90%), sus
tejidos no se tornan progresivamente isquémicos, sino que
permanecen en un estado constante de descenso regulado en el que la
oferta iguala a la demanda. Una solución cardiopléjica ideal
debería producir una parada electroquímica rápida e inmediatamente
reversible, con mínima isquemia hística. El corazón debería acumular
poco lactato hístico, utilizar poco glucógeno, y mostrar cambios
mínimos de los fosfatos hiperenergéticos, el redox citosólico
(NAD/NADH), el cociente de fosforilación bioenergética (ATP/ADP Pi)
y la energía libre del ATP. Debería haber poco o ningún cambio del
pH citosólico o del magnesio libre, mínimos desplazamientos hídricos
entre las fases intracelular y extracelular, y ningún daño
ultraestructural importante de las mitocondrias y demás orgánulos.
La solución cardiopléjica ideal debería producir una recuperación
funcional del 100% sin arritmia ventricular, sobrecarga de calcio
citosólico, ni otras anormalidades del bombeo. En la actualidad no
hay ninguna solución cardiopléjica que satisfaga todo estos
requisitos. Hemos descubierto que el corazón puede protegerse mejor
durante la parada y la recuperación, utilizando el abridor de
canales potásicos denominado adenosina y el anestésico local
lidocaína.
La acción de la adenosina suscita controversia.
Se ha comprobado que la adenosina aumenta el flujo sanguíneo
coronario, hiperpolariza la membrana plasmática y actúa como agente
preacondicionante a través del canal de potasio sensible al ATP y
de los caminos relacionados con la adenosina, entre ellos los
receptores de la adenosina, especialmente el receptor A1. También
se sabe que la adenosina mejora la recuperación miocárdica como
complemento de la cardioplejía de alto contenido potásico. Además,
la adenosina puede utilizarse como pretratamiento (aunque no se
halle presente en la solución inductora de la parada) para reducir
la lesión letal. En un estudio se comprobó que la adenosina
rivaliza con las soluciones de parada potásicas y más recientemente,
en la cardioplejía sanguínea, impidió la disfunción isquémica en
corazones isquémicamente lesionados. En ocasiones, la adenosina se
añade como complemento de la cardioplejía potásica.
La lidocaína es un anestésico local que bloquea
los canales rápidos del sodio y tiene propiedades antiarrítmicas,
por reducir la magnitud de la corriente de sodio entrante. Se
considera que la limitación acompañante del potencial de acción
reduce directamente la entrada de calcio en la célula a través de
los canales selectivos de Ca^{2+} y del intercambio de
Na^{+}/Ca^{2+}. Informes recientes también asocian la lidocaína
con la antioxidación de radicales libres como el hidroxilo y el
oxígeno singlete en el corazón durante la revascularización.
Asociada a esta función antioxidante, la lidocaína también puede
inhibir la actividad de la fosfolipasa y minimizar la degradación
de la membrana durante la isquemia. Asimismo, se ha comprobado que
la lidocaína tiene un efecto protector del miocardio y en un
estudio se constató que era superior a las soluciones de alto
contenido potásico. Sin embargo, nuestros experimentos demuestran
que la lidocaína sola a 0,5, 1,0 y 1,5 mM produjo recuperaciones
funcionales muy variables utilizando el corazón de rata en
funcionamiento aislado.
WO-98/37886 (Antropoli) describe
el uso de un medicamento que contiene nifedipina para aplicación
externa local en tratamientos contra patologías como las fisuras
anales, los tenesmos rectales, el espasmo anal y las
hemorroides.
DE-39.26.287 (Clasbrummel)
describe la administración de omega CT para el tratamiento de
trastornos circulatorios de las extremidades. El omega CT puede
administrarse en combinación con un anestésico local.
Jayawant et al (J. Thoracic and
Cardiovascular Surgery 11(1):131-138 (1998))
revisa la posibilidad de obtener protección miocárdica con
pinicadil y su efecto comparado con la solución tradicional de la
parada con alto contenido potásico (solución del St Thomas'
Hospital).
US-5.432.053 (Berdyaev et
al) revela una solución para conservar órganos vivos, que
contiene una concentración potásica de 12 a 17 mM.
Según uno de los aspectos del presente invento,
se aporta una composición para la parada, protección y/o
conservación de órganos que comprende cantidades eficaces de (i)
adenosina o un agonista receptor de adenosina, (ii) un anestésico
local, y (iii) un vehículo, diluyente, aditivo y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable con una concentración potásica máxima
aproximada de 10 mM.
Según otro de los aspectos del presente invento,
se aporta el uso de (i) adenosina o un agonista receptor de
adenosina, y (ii) un anestésico local, para la fabricación de un
medicamento destinado a parar, proteger y/o conservar un órgano,
teniendo dicho medicamento una concentración potásica máxima
aproximada de 10 mM.
Aunque la composición del presente invento es
especialmente ventajosa para parar, proteger y/o conservar un
órgano que sigue estando intacto en el cuerpo del paciente, se
apreciará que igualmente permite parar, proteger y/o conservar
órganos aislados.
Asimismo, el presente invento aporta un método
destinado a parar, proteger y/o conservar un órgano aislado, que
comprende la administración al órgano de una composición según el
presente invento.
El término "añadir" se utiliza aquí en su
sentido más amplio para aludir a cualquier método de exponer el
órgano a la composición del presente invento; por ejemplo, baño,
perfusión o bombeo por diversas rutas.
El término "órgano" se utiliza aquí en su
sentido más amplio y se refiere a cualquier parte del cuerpo que
ejerza una función específica, con inclusión de tejidos y células o
de partes de los mismos; por ejemplo, estirpes celulares o
preparados de orgánulos. Otros ejemplos son órganos circulatorios
como el corazón, órganos respiratorios como los pulmones, órganos
urinarios como los riñones o la vejiga urinaria; órganos digestivos
como el estómago, el hígado, el páncreas o el bazo; órganos
genitales como el escroto, los testículos, los ovarios o el útero;
órganos neurológicos como el cerebro, células germinativas como los
espermatozoides o los óvulos; y células somáticas como las células
cutáneas, las células cardíacas (es decir, los miócitos), las
neuronas, las células cerebrales o las células renales.
El método del presente invento es especialmente
útil para parar, proteger y/o conservar el corazón durante las
intervenciones de corazón abierto, con inclusión de los trasplantes
cardíacos. Entre otras aplicaciones posibles figura la reducción
del daño cardíaco antes, durante o después de una intervención
cardiovascular, que puede comprender un ataque cardíaco,
angioplastia o arteriografía. Por ejemplo, esta composición podría
administrarse a pacientes que hayan sufrido o estén en vías de
sufrir un ataque cardíaco, y utilizarse en el momento de
administrarles trombolíticos como la estreptocinasa. Una vez
disuelto el coágulo, la presencia de esta composición puede
proteger el corazón contra nuevas lesiones, por ejemplo lesiones de
la revascularización. Esta composición puede ser especialmente
eficaz como cardioprotector en las partes del corazón privadas
durante diferentes períodos del oxígeno, los nutrientes y/o el
flujo normales. Por ejemplo, podría utilizarse para tratar una
isquemia cardíaca preexistente o inducida por una intervención
cardiovascular.
En consecuencia, el presente invento también
aporta una composición cardiopléjica o cardioprotectora que
comprende cantidades eficaces de (i) adenosina o un agonista
receptor de adenosina, (ii) un anestésico local, y (iii) un
vehículo, diluyente, aditivo y/o excipiente farmacéuticamente
aceptable con una concentración potásica máxima aproximada de 10
mM.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los abridores de canales de potasio o agonistas
pueden seleccionarse del nicorandil, diazóxido, minoxidilo,
pinicadil, aprikalim, cromakalim,
NS-1619(1,3-dihidro-1-[2
hidroxi5(trifluorometil)fenil]5-(trifluorometil)2-H-benimidazol-uno),
amiodipina, Bay K 8644(tipo
L)(1,4-dihidro-26-dimetil-5-nitro-4[2(trifluorometil)fenil]-3-ácido
carboxílico piridínico (éster metílico)), HCl bepridilo (tipo L),
calciseptina (tipo L), omega-conotoxina GVIA (tipo
N), omega-conotoxina MVIIC (tipo Q), HCl
ciproheptadina, sodio de dantroleno (inhibidor de la liberación de
Ca^{2+}), HCl diltiazem (tipo L), filodipina, HCl flunaricina
(Ca^{2+}/Na^{+}), fluspirileno (tipo L),
HA-10772HCl(1-(5 sulfonilo de
isoquinolinilo) HCl homo piperacina), isradipina, HCl loperamida,
manoalida (inhibidor de la liberación de Ca^{2}), HCl nicardipina
(tipo L), nifedipina (tipo L), HCl niguldipina (tipo L), nimodipina
(tipo L), nitrendipina (tipo L), pimozida (tipos L y T), rojo de
rutenio, ryanodina (canales SR), taicatoxina, HCl verapamilo (tipo
L), HCl metoxi-verapamilo (tipo L),
YS-035 HCl (tipo
L)N[2(3,4-dimetoxifenil)etil]-3,4-dimetoxi
N-metil benceno etanoamina HCl) y bloqueantes
auriculoventriculares como el verapamilo y la adenosina. Se
apreciará que esta lista comprende calcioantagonistas, ya que los
abridores de canales de potasio son calcioantagonistas
indirectos.
La adenosina es particularmente preferible,
porque puede abrir el canal de potasio, hiperpolarizar la célula,
deprimir la función metabólica, posiblemente proteger las células
endoteliales, reforzar el preacondicionamiento del tejido y
proteger contra la isquemia o daños. Además, la adenosina es
indirectamente un calcioantagonista, vasodilatador, antiarrítmico,
antiadrenérgico, antioxidante, agente de detención, agente
antinflamatorio (atenúa la activación neutrófila), agente
metabólico y posible donante de óxido nítrico.
En una forma de realización preferida, el
presente invento aporta un método para parar, proteger y/o conservar
un órgano, que incluye la administración de cantidades eficaces de
adenosina y de un anestésico local a un paciente que los
necesite.
Son agonistas receptores de adenosina adecuados
la N^{6}-ciclopentiladenosina (CPA), la
N-etilcarboxamida adenosina (NECA), la
2-[p-(2-carboxietilo)fenetilo-amino-5'-N-etilcarboxamida
adenosina (CGS-21680), la
2-cloroadenosina, la
N^{6}-[2(3,5-dimetoxifenilo)-2-(2-metoxifenilo)etiladenosina,
la
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(CCPA), la
N-(4-aminobencilo)-9-[5-(metilcarbonil)-beta-D-ribofuranosil]-adenina
(AB-MECA), el
([IS-[1a,2b,3b,4a(S*]]-4-[7-[[2-(3-cloro-2-tienilo)-1-metilpropil]amino]-3H-imidazol[4,5-b]piridilo-3-ilo]ciclopentano
carboxamida (AMP579), la N^{6}-®-fenilisopropiladenosina
(R-PLA), la aminofeniletiladenosina 9APNEA) y la
ciclohexiladenosina (CHA).
El anestésico local puede seleccionarse de la
mexiletina, la prilocaína fenitoínica, la procaína, la mepivacaína
y los agentes antiarrítmicos de clase 1B como la lidocaína o sus
derivados, por ejemplo QX-314. Se prefiere la
lidocaína porque es capaz de actuar como anestésico local,
probablemente bloqueando los canales rápidos del sodio, deprimiendo
la función metabólica, disminuyendo el calcio citosólico libre,
protegiendo contra la liberación de enzimas de las células,
posiblemente protegiendo las células endoteliales y protegiendo
contra el daño de los miofilamentos. Además, la lidocaína es un
antioxidante y un antiarrítmico.
Como la lidocaína actúa bloqueando los canales
rápidos del sodio, se apreciará que el método y la composición del
presente invento admiten el uso de otros bloqueantes de canales de
sodio en lugar del anestésico local, o combinados con el mismo. Son
ejemplos de bloqueantes de canales del sodio adecuados los venenos
de origen animal, como la tetrodotoxina.
Por tanto, en una forma de realización
especialmente preferida, se aporta un método para parar, proteger
y/o conservar un órgano, que incluye la administración de
cantidades eficaces de adenosina y de lidocaína a un paciente que
las necesite.
En otra forma de realización preferida se aporta
una composición farmacéutica o veterinaria que comprende cantidades
eficaces de adenosina y lidocaína.
Para facilitar la referencia, en lo sucesivo el
"abridor de canales de potasio o agonista y/o el agonista
receptor de adenosina", así como el "anestésico local", se
denominarán "principios activos".
El método del presente invento supone la
administración de cantidades eficaces de los principios activos
durante un tiempo y en las condiciones suficientes para la parada,
protección y/o conservación del órgano. Dichos principios activos
podrán administrarse de manera separada, secuencial o simultánea, y
en una sola dosis o en una serie de dosis.
El paciente podrá ser un ser humano o una cabeza
de ganado (por ejemplo, ovino, vacuno o caballar), un animal para
pruebas de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo o conejillo de
Indias) o un animal de compañía (por ejemplo, perro o gato),
especialmente un animal de importancia económica.
Se apreciará que las cantidades de principios
activos presentes en la composición dependerán del tipo de paciente,
del tipo de órgano objeto de la parada, protección y/o
conservación, y de la aplicación propuesta. En el caso de un
paciente humano que requiera una parada cardíaca durante una
intervención de corazón abierto, es preferible que la concentración
de adenosina sea de alrededor de 0,001 a aproximadamente 20 mM, más
preferible de alrededor de 0,01 a aproximadamente 10 mM, y aún más
preferible de alrededor de 0,05 a aproximadamente 5 mM, y es
preferible que la concentración de lidocaína sea de alrededor de
0,001 a aproximadamente 20 mM, más preferible de alrededor de 0,01
a aproximadamente 10 mM, y aún más preferible de alrededor de 0,05 a
aproximadamente 5 mM. En el caso de un paciente humano que requiera
tratamiento antes, durante o después de un ataque cardíaco o de una
intervención cardiovascular, las concentraciones preferidas de
adenosina y lidocaína se indican en la tabla siguiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los principios activos pueden administrarse
mediante cualquier vía adecuada, como bucal, implante, rectal,
inhalación o insuflación (por la boca o la nariz), tópica (bucal y
sublingual), vaginal y parenteral (subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intraesternal e intradérmica). Preferiblemente, la
administración en operaciones de corazón abierto o en aplicaciones
de intervenciones cardiovasculares se realizará mezclando los
principios activos con la sangre del paciente o de los pacientes
que tengan el mismo tipo sanguíneo. A continuación, los principios
activos penetran en la circulación coronaria generalmente por la
aorta. La parada también puede lograrse con administraciones
continuas o intermitentes. Por ejemplo, la parada cardíaca puede
lograrse con perfusión retrógrada continua o intermitente a través
de la aorta, según el método de Langendorff. No obstante, se
apreciará que la vía preferida dependerá del estado y la edad del
paciente, así como de los principios activos escogidos.
La composición del presente invento es muy
beneficiosa a temperaturas aproximadas de 15-37ºC,
preferiblemente alrededor de 20-37ºC, pudiendo
lograrse paradas más largas utilizando la solución cardiopléjica Nº
2 del St Thomas' Hospital sólo si la temperatura desciende hasta,
por ejemplo, unos 4ºC.
Aunque es posible administrar uno o los dos
principios activos por sí solos, es preferible que dicha
administración se efectúe junto con uno o más vehículos,
diluyentes, aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Cada vehículo, diluyente, aditivo y/o excipiente debe ser
farmacéuticamente "aceptable", en el sentido de que sea
compatible con los otros ingredientes de la composición y no
perjudique al paciente. Las composiciones pueden presentarse
convenientemente en formas de dosis unitarias, y prepararse según
métodos bien conocidos por los expertos en farmacia. Dichos métodos
comprenden la fase de la asociación del principio activo con el
vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Es
preferible que las composiciones se preparen asociando de manera
uniforme e íntima el principio activo con vehículos, diluyentes,
aditivos y/o excipientes líquidos.
El presente invento también abarca una
composición farmacéutica o veterinaria que incluya los principios
activos y un vehículo, diluyente, aditivo y/o excipiente
farmacéutica o veterinariamente aceptable.
Las composiciones del presente invento adecuadas
para su administración por vía bucal pueden presentarse en forma de
unidades diferenciadas, como cápsulas, bolsitas o comprimidos que
contengan una cantidad predeterminada de los principios activos; en
forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de
aceite en agua o de agua en aceite. Los principios activos también
pueden presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeo y con uno o más ingredientes complementarios. Los comprimidos
pueden prepararse comprimiendo con una máquina adecuada el
principio activo en forma de fluencia suave, por ejemplo en polvo o
gránulos, si se desea mezclado con un aglutinante (por ejemplo,
almidón de maíz pregelatinizado, povidona o hipromelosa), filtros
(por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de
hidrógeno cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco o sílice), diluyente inerte, conservante,
desintegrante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice),
conservante de diluyente inerte, desintegrante (por ejemplo,
glicolato de almidón sódico, povidona reticulada,
carboximetilcelulosa sódica reticulada), agentes tensioactivos o
dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando
con una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Si se desea, los
comprimidos pueden ir revestidos o ranurados, y formularse para
obtener una liberación lenta o controlada del principio activo
utilizado, por ejemplo, hipromelosa en proporciones variables para
aportar las características de liberación que interesen. Si se
desea, los comprimidos pueden llevar un revestimiento
gastrorresistente para que la liberación tenga lugar en partes del
intestino que no sean el estómago.
Los preparados líquidos para administración
anterior a la parada, protección y/o conservación del órgano pueden
adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su
preparación con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichos
preparados líquidos pueden confeccionarse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables como los agentes
suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados celulósicos
o grasas comestibles hidrogenadas); los emulsivos (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); los vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendras, ésteres oleosos, etanol o aceites vegetales
separados por destilación fraccionada), los conservantes (por
ejemplo, metil o
propil-p-hidroxibenzoatos como la
glucosa, grasas como el palmitato o el aminoácido).
Entre las composiciones adecuadas para la
administración tópica por vía bucal figuran las pastillas para
chupar con principios activos en una base con sabores diversos,
normalmente sacarosa y goma arábiga o goma de tragacanto; las
pastillas que contienen los principios activos en una base inerte
como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y los
enjuagues bucales que comprenden los principios activos en un
vehículo líquido adecuado.
En cuanto a la aplicación tópica para la piel,
los principios activos pueden adoptar forma de crema, ungüento,
gelatina, solución o suspensión.
Para aplicación tópica en el ojo, el principio
activo puede adoptar la forma de solución o suspensión en un
vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. También pueden
incorporarse aditivos, por ejemplo amortiguadores, conservantes
como los agentes bactericidas y fungicidas, por ejemplo nitrato o
acetato de mercurio fenílico, cloruro de benzalconio o
clorohexidina, y agentes espesantes como la hipromelosa.
Asimismo, los principios activos pueden
formularse como preparados de absorción lenta. Dichas formulaciones
de efectos prolongados pueden administrarse mediante implantación
(por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, los principios activos pueden
formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por
ejemplo, como emulsión en una resina de intercambio iónico u oleoso
aceptable, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo como
sal moderadamente soluble).
Los compuestos administrables por vía rectal
pueden presentarse como supositorio o enema de retención con un
excipiente adecuado que no sea irritante y se mantenga sólido a
temperaturas ordinarias, pero que se convierta en líquido a la
temperatura rectal, derritiéndose por tanto en el recto para liberar
los principios activos. Dichos excipientes contienen manteca de
cacao o un salicilato.
Para administración intranasal y pulmonar, los
principios activos pueden formularse como soluciones o suspensiones
administrables mediante un dispositivo dosificador unitario o medido
adecuado, o bien como mezcla de polvo que contenga un vehículo
adecuado para su administración con un dispositivo introductor
adecuado.
Los compuestos adecuados para su administración
vaginal pueden presentarse en forma de óvulos vaginales, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que
contengan, además del principio activo, vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones adecuadas para su
administración parenteral comprenden las soluciones inyectables
estériles isotónicas acuosas y no acuosas que contengan
antioxidantes, amortiguadores, baceteriostáticos y sustancias
disueltas capaces de isotonizar la composición con la sangre del
paciente destinatario; y suspensiones estériles acuosas y no
acuosas que contengan agentes suspensores y agentes espesantes.
Dichas composiciones pueden presentarse en recipientes herméticos
de dosis unitarias o múltiples, por ejemplo ampollas de vidrio y
frascos pequeños, y pueden conservarse en estado de congelación y
secado (liofilizado) que sólo precise la adición del vehículo
líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente
antes de su uso. Las suspensiones y las soluciones inyectables
improvisadas pueden preparase a partir de pastillas, gránulos y
polvos estériles del tipo anteriormente descrito.
Cuando la composición se destina a uso
veterinario, puede prepararse, por ejemplo, conforme a métodos
convencionales. Son ejemplos de dichas composiciones veterinarias
las adaptadas para
- (a)
- administración bucal, aplicación externa, por ejemplo pociones (por ejemplo, suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas); pastillas o bolos; polvos, gránulos o bolitas para mezclar con piensos; pastas para aplicar en la lengua;
- (b)
- administración parenteral, por ejemplo por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo como suspensión o solución estéril; o (cuando proceda) por inyección intramamaria, introduciendo una solución o suspensión en la ubre a través de la tetilla;
- (c)
- aplicación tópica, por ejemplo como crema, ungüento o aerosol aplicado a la piel; o bien
- (d)
- intravaginalmente, por ejemplo como óvulo vaginal, crema o espuma.
Debe quedar entendido que, además de los
ingredientes ya mencionados, las composiciones del presente invento
pueden comprender otros agentes convencionales en esta especialidad
y relacionados con el tipo de composición de que se trate; por
ejemplo, los adecuados para administración bucal pueden comprender
otros agentes como los aglutinantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes, desintegrantes, de recubrimiento, conservantes,
lubricantes y/o retardantes.
Son edulcorantes adecuados la sacarosa, la
lactosa, la glucosa, el aspartamo o la sacarina. Son agentes
desintegrantes adecuados el almidón de maíz, la metilcelulosa, la
povidona, la goma de xantano, la bentonita y el ácido algínico o
agar. Son agentes aromatizantes adecuados la esencia de menta, la
esencia de gaulteria y los aromatizantes de cereza, naranja o
frambuesa. Son agentes de revestimiento adecuados los polímeros o
copolímeros de ácido acrílico y/o de ácido metacrílico y/o sus
ésteres, las ceras, los alcoholes grasos, la ceína o zeína, la laca
o el gluten. Son conservantes adecuados el benzoato de sodio, la
vitamina E, el tocoferol \alpha, el ácido ascórbico, el
metil-paraben, el propil-paraben o
el bisulfito de sodio. Son lubricantes adecuados el estearato de
magnesio, el ácido estérico, el oleato de sodio, el cloruro de sodio
o el talco. Son agentes retardantes adecuados el monoestearato de
glicerilo o el diestearato de
glicerilo.
glicerilo.
Un vehículo preferido y farmacéuticamente
aceptable es un amortiguador con un pH aproximado de
6-9, preferiblemente de alrededor de 7, y más
preferiblemente de alrededor de 7,4 y/o bajas concentraciones de
potasio, por ejemplo hasta aproximadamente 10 mM, más
preferiblemente alrededor de 2-8 mM, y más
preferiblemente de alrededor de 4-6 mM. Son
amortiguadores adecuados el de Krebs-Henseleit, que
generalmente contiene 10 mM de glucosa, 117 mM de NaCl, 5,9 mM de
KCl, 25 mM de NaHCO_{3}, 1,2 mM de NaH_{2}PO_{4}, 1,12 mM de
CaCl_{2} (Ca^{2+} libre = 1,07 mM) y 0,512 mM de MgCl_{2}
(Mg^{2+} libre = 0,5 mM); la solución Nº 2 del St Thomas'
Hospital; la solución de Tyrode, que generalmente contiene 10 mM de
glucosa, 126 mM de NaCl, 5,4 mM de KCl, 1 mM de CaCl_{2}, 1 mM de
MgCl_{2}, 0,33 mM de NaH_{2}PO_{4} y 10 mM de HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[2-etano-sulfónico];
la solución de Freme; la solución de Hartmann, que generalmente
contiene 129 NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2} y 29 mM de
lactato; y la solución de lactato sódico compuesta de Ringer. Una
ventaja del uso de bajo contenido potásico es que hace la presente
composición menos nociva para el paciente, sobre todo para los niños
recién nacidos o lactantes. El alto contenido potásico se ha
vinculado a una acumulación de calcio posiblemente asociada a
irregularidades de los latidos durante la recuperación, daño
cardíaco e inflamación de células. Los recién nacidos y los
lactantes son aún más susceptibles que los adultos al daño
ocasionado por un alto contenido potásico durante la parada
cardíaca. Después de las intervenciones para remediar anomalías
congénitas, el corazón de un recién nacido o lactante puede tardar
varios días en volver a la normalidad, requiriendo en ocasiones un
tratamiento intensivo o reanimación cardiopulmonar. También es
ventajoso utilizar vehículos con bajas concentraciones de magnesio,
por ejemplo hasta un máximo aproximado de 2,5 mM; pero se apreciará
que pueden utilizarse altas concentraciones de magnesio, por
ejemplo hasta un máximo aproximado de 20 mM, si se desea, sin
afectar sustancialmente a la actividad de la composición.
En otra forma de realización preferida, el
presente invento aporta una composición farmacéutica o veterinaria
constituida por adenosina, lidocaína y un vehículo farmacéuticamente
aceptable que contiene hasta un máximo aproximado de 10 mM de
potasio.
En otra forma más de realización preferida, el
presente invento aporta una composición farmacéutica o veterinaria
que comprende adenosina, lidocaína y el amortiguador de
Krebs-Henseleit.
Esta composición también puede presentarse
ventajosamente en forma de juego, en el cual los principios activos
se mantienen aparte para su administración separada, secuencial o
simultánea.
Se apreciará que la composición del presente
invento también puede comprender y/o utilizarse en combinación con
medicamentos conocidos, en función de la aplicación propuesta. Así,
en la composición del presente invento podrían utilizarse como
aditivos medicamentos que impiden sustancialmente la degradación de
la adenosina de la sangre, como los inhibidores del transporte de
nucleósidos, por ejemplo el dipiridamol. Dado que la semivida de la
adenosina contenida en la sangre es de unos 10 segundos, la
presencia de un medicamento que impida sustancialmente su
degradación ha de maximizar el efecto de la composición del presente
invento. El dipiridamol podría incorporarse ventajosamente a
concentraciones de aproximadamente 0,1 nM a unos 10 mM, y tiene
cualidades importantes respecto a la cardioprotección. El
dipiridamol puede complementar las acciones de la adenosina mediante
la inhibición del transporte de la misma, con lo cual aumenta la
vasodilatación. Esta cualidad podría revestir especial importancia
cuando la composición se administra intermitentemente.
Otros ejemplos de medicamentos comprenden los
trombolíticos como la estreptocinasa. Según se ha indicado antes,
esta composición podría administrarse a pacientes que hayan sufrido
o estén en vías de sufrir un ataque cardíaco, en el momento de
administrarles la estreptocinasa.
A continuación se describirá el presente invento
con referencia a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos no tiene
carácter limitativo en ningún caso.
En el ejemplo se hará referencia a los dibujos
adjuntos, en los que:
La figura 1 es un gráfico comparativo de flujos
aórticos y tiempos, referido a corazones parados con 100 \muM de
adenosina y 0,5 mM de lidocaína en el amortiguador de
Krebs-Henseleit y en la solución cardiopléjica Nº 2
del St Thomas' Hospital;
La figura 2 consiste en seis gráficos que
presentan las recuperaciones de la frecuencia cardíaca, la presión
sistólica, el flujo aórtico, el flujo coronario, el consumo de
oxígeno miocárdico (MV02) y el producto frecuencia/presión, tras una
isquemia intermitente de 30 minutos;
La figura 3 consiste en seis gráficos que
presentan las recuperaciones de la frecuencia cardíaca, la presión
sistólica, el flujo aórtico, el flujo coronario, el consumo de
oxígeno miocárdico (MV02) y el producto frecuencia/presión, tras una
isquemia intermitente de 2 horas;
La figura 4 consiste en seis gráficos que
presentan las recuperaciones de la frecuencia cardíaca, la presión
sistólica, el flujo aórtico, el flujo coronario, el consumo de
oxígeno miocárdico (MV02) y el producto frecuencia/presión, tras una
isquemia intermitente de 4 horas;
La figura 5 es un gráfico de barras que resume
los resultados de las figuras 2 a 4;
La figura 6 consiste en seis gráficos que
presentan las recuperaciones de la frecuencia cardíaca, la presión
sistólica, el flujo aórtico, el flujo coronario, el consumo de
oxígeno miocárdico (MV02) y el producto frecuencia/presión, tras una
isquemia intermitente de 2 horas, utilizando corazones de ratas
recién nacidas;
La figura 7 consiste en cuatro gráficos que
presentan una isquemia de 20 minutos en un corazón de rata in
vivo, tras un ligado de arteria coronaria sin infusión de
adenosina-lidocaína;
La figura 8 consiste en cuatro gráficos que
presentan una isquemia de 20 minutos en el corazón de una rata
in vivo, tras un ligado de arteria coronaria con infusión de
adenosina (6,3 mg/ml) y lidocaína (12,6 mg/ml), a razón de 1
ml/hora/300 g;
La figura 9 consiste en un gráfico que presenta
una isquemia de 30 minutos en el corazón de una rata in
vivo, tras un ligado de arteria coronaria con infusión de
adenosina (6,3 mg/ml) y lidocaína (12,6 mg/ml), a razón de 1
ml/hora/300 g;
La figura 10 consiste en cuatro gráficos que
presentan una isquemia de 20 minutos en el corazón de una rata
in vivo, tras un ligado de arteria coronaria con infusión de
adenosina (3,15 mg/ml) y lidocaína (12,6 mg/ml), a razón de 1
ml/hora/300 g;
La figura 11 consiste en cuatro gráficos que
presentan una isquemia de 30 minutos en el corazón de una rata
in vivo, tras un ligado de arteria coronaria con infusión de
adenosina (1,6 mg/ml) y lidocaína (12,6 mg/ml), a razón de 1
ml/hora/300 g;
La figura 12 consiste en un gráfico que presenta
una isquemia de 30 minutos en el corazón de una rata in
vivo, tras un ligado de arteria coronaria con infusión de
adenosina (1,6 mg/ml) y lidocaína (12,6 mg/ml), a razón de 1
ml/hora/300 g;
La figura 13 consiste en dos gráficos que
presentan el cambio experimentado por el trifosfato de adenosina
(ATP) y el fosfato de creatina (PCr), referido a un período de
isquemia durante un ataque cardíaco in vivo con y sin la
presencia de adenosina y lidocaína (AL);
La figura 14 consiste en dos gráficos que
presentan el cambio experimentado por el pH del lactato y del
miocardio, referido a un período de isquemia durante un ataque
cardíaco in vivo con y sin la presencia de adenosina y
lidocaína (AL); y
La figura 15 consiste en dos gráficos que
presentan el cambio experimentado por el glucógeno y el producto
frecuencia/presión, referido a un período de isquemia durante un
ataque cardíaco in vivo con y sin la presencia de adenosina
y lidocaína (AL).
En los ejemplos, "AL" se refiere a
composiciones que contienen adenosina y lidocaína.
Este ejemplo compara los afectos de la
cardioplejía de adenosina (100 \muM) con la solución
hiperpotasiémica Nº 2 del St Thomas' Hospital (16 mM de K^{+})
sobre la recuperación funcional, tras un período de isquemia global
con uso de perfusión continua.
\newpage
Se realizaron perfusiones en corazones de ratas
Sprague-Dawley macho (n=19) durante 30 minutos en el
modo de trabajo (precarga 7,5 mm de Hg; poscarga 100 mm de Hg) con
amortiguador Krebs-Henseleit de ph 7,4 a 37ºC.
Seguidamente se pararon los corazones en modo retrógrado a una
presión constante de 70 mm de Hg con (i) una solución que contenía
100 \muM de adenosina y 0,5 mM de lidocaína en
Krebs-Henseleit filtrado (10 mM de glucosa, pH
7,6-7,8 a 37ºC) (n=11) o bien (ii) solución Nº 2 del
St Thomas' Hospital (filtro de 0,2 micras) (n=8). Después de una
parada de 30 minutos o de 4 horas, los corazones se devolvieron a la
perfusión anterógrada normal con Krebs-Henseleit de
pH 7,4 a 37ºC. Se controlaron los valores de la frecuencia cardíaca,
el flujo aórtico, la presión aórtica y el consumo de oxígeno. La
significación estadística se evaluó utilizando una prueba de la t
de Student.
Los corazones parados durante 30 minutos con la
cardioplejía de adenosina alcanzaron la inactividad en la mitad del
tiempo requerido con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital (30
segundos en lugar de 77, p<0,0001). Durante la parada bajo una
presión de perfusión constante, el flujo coronario fue un 30%
superior utilizando la cardioplejía de adenosina (p<0,05). Se
lograron recuperaciones más rápidas de los corazones tratados con
adenosina y lidocaína (AL) en la presión aórtica, el flujo aórtico y
el gasto cardíaco durante la revascularización. A los 5 minutos de
iniciarse la revascularización, la frecuencia cardíaca, las
presiones aórticas, el flujo aórtico, el flujo coronario, el gasto
cardíaco y el consumo de O_{2} eran superiores en los corazones
tratados con adenosina y lidocaína (AL) (tabla 1). También se
lograron flujos aórticos más elevados a los 15, 25 y 35 minutos,
contra un máximo de perfusión de 100 mm de Hg (figura 1).
En cuanto a los parámetros funcionales, la
cardioplejía de 100\muM de adenosina y 0,5 mM de lidocaína acortó
los tiempos de parada y mejoró las características de la
recuperación respecto a la solución Nº 2 del St Thomas'
Hospital.
La siguiente tabla 2 recoge los resultados de
las paradas cardíacas de 4 horas.
Se prepararon varias ratas Wistar adultas (350
g) con el método descrito en el Ejemplo 2, sometiéndose seguidamente
a la perfusión intermitente que se explica a continuación.
Se realizó la perfusión retrógrada intermitente
bajo una presión máxima constante de 70 mm de Hg, después de volver
a pasar los corazones del modo de trabajo al modo de Lagendorff.
Tras la estabilización, los corazones se pararon con 50 ml de
cardioplejía de adenosina más lidocaína, o de la solución Nº 2 del
St Thomas' Hospital. Seguidamente se procedió al pinzamiento
cruzado de la aorta y se dejó reposar el corazón durante 20 minutos
(excepto en el protocolo de parada intermitente de 30 minutos), tras
lo cual se soltó la pinza y se administraron 2 minutos de solución
de parada desde un máximo de presión de 70 mm de Hg. Se volvió a
colocar la pinza y se continuó este procedimiento durante 30
minutos, 2 horas y 4 horas, a 37ºC.
La administración cardiopléjica intermitente es
el método de uso clínico normal, a diferencia de la perfusión
constante del ejemplo 1. Durante la parada intermitente, se pinza la
aorta del paciente y se administra la solución de parada. A los
pocos minutos, se para el corazón y se interrumpe la administración
cardiopléjica. El corazón queda inmóvil, para permitir la
intervención quirúrgica. La solución de parada vuelve a
administrarse cada media hora durante unos minutos, para mantener
parado el corazón y conservar y proteger el miocardio. Entre estos
períodos tiene lugar la lenta isquemización del miocardio, como
indica la producción de lactato y el descenso del pH del miocardio.
De ahí que la administración de perfusiones intermitentes suela
llamarse "parada isquémica intermitente". Los resultados se
indican en las tablas 3 a 7 siguientes, y en las figuras 2 a 5.
La tabla 3 y la figura 2 indican que la
combinación de adenosina y lidocaína detiene el corazón en la mitad
del tiempo requerido por la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital:
21 segundos (n=7) y 53 segundos (n=10), respectivamente. Todos los
corazones recuperaron la funcionalidad al mismo nivel después de la
revascularización (sin diferencias significativas entre los dos
grupos).
La tabla 5 y la figura 3 indican que la
combinación de adenosina y lidocaína detiene el corazón en la mitad
del tiempo requerido por la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital:
33 segundos (n=7) y 81 segundos (n=8), respectivamente. Cuatro de
los ocho corazones parados con la solución Nº 2 del St Thomas'
Hospital no se recuperaron. Sobrevivieron todos los
corazones tratados con adenosina y lidocaína (n=7). De los corazones
tratados con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital, los que se
recuperaron (n=4) tenían un flujo aórtico del
50-90%, una frecuencia cardíaca del
70-120% y una tensión sistólica del
90-100%. Los corazones tratados con adenosina y
lidocaína recuperaron un flujo aórtico del 80%, una frecuencia
cardíaca del 95% y una tensión sistólica del
95-100%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas 6 y 7 y la figura 4 indican que la
combinación de adenosina y lidocaína detiene el corazón en la mitad
del tiempo requerido por la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital:
26 segundos (n=9) y 78 segundos (n=7), respectivamente. Seis de los
siete corazones parados con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital
no se recuperaron. Sobrevivieron todos los corazones
tratados con adenosina y lidocaína (n=9). De los corazones tratados
con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital, el único que se
recuperó tenía un flujo aórtico del 40%, una frecuencia cardíaca
del 80% y una tensión sistólica del 90%. Los corazones tratados con
adenosina y lidocaína recuperaron un flujo aórtico del 70%, una
frecuencia cardíaca del 90% y una tensión sistólica del
95-100%.
La figura 5 resume los resultados recogidos en
las figuras 2 a 4 e indica que todos los corazones parados con la
solución de adenosina y lidocaína sobrevivieron después de sendas
paradas intermitentes isquémicas de 30 minutos (n=7), 2 horas (n=7)
y 4 horas (n=9). En cambio, aunque todos los corazones parados con
la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital sobrevivieron después de
30 minutos (n=10), sólo el 50% (4 de los 8) y el 14% (1 de 7)
llegaron al final de la prueba. Además, se ha conseguido parar dos
corazones con adenosina y lidocaína durante 6 horas (figura 5).
Las figuras 2 a 4 presentan las propiedades
funcionales (frecuencia cardíaca, tensión sistólica, flujo aórtico,
flujo coronario, consumo de oxígeno y producto frecuencia/presión)
durante 60 minutos posteriores a una parada de 0,5 horas (figura
2), 2 horas (figura 3) y 4 horas (figura 4). En todos los casos, los
corazones parados con la solución de adenosina y lidocaína tuvieron
parámetros de recuperación funcional más altos. Tras una parada de
0,5 horas, estas diferencias sólo fueron significativas en la
recuperación del flujo aórtico de corazones receptores de la
solución de parada compuesta por adenosina y lidocaína. El flujo
aórtico contra una presión máxima de 70 mm de Hg se recuperó al 90%
de los valores de control a los 30 minutos, comparado con un 65% en
los corazones tratados con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital.
Tras 2 horas de parada isquémica intermitente, las diferencias de
recuperación funcional son más sorprendentes. En los corazones
parados con adenosina y lidocaína, la frecuencia cardíaca y la
tensión sistólica se recuperaron a cerca del 100% de los valores de
control, mientras que en los corazones receptores de la solución Nº
2 del St Thomas' Hospital sólo se recuperaron al
40-50%. El flujo aórtico, el flujo coronario, el
consumo de oxígeno y el producto frecuencia-presión
se recuperaron al 80% y por encima de los controles en los corazones
receptores de adenosina y lidocaína, pero sólo al
20-40% en los tratados con la solución Nº 2 del St
Thomas' Hospital. Las diferencias fueron aún mayores tras una
parada de 4 horas, ya que sólo se recuperó uno de los siete
corazones receptores de la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital.
Todos los corazones receptores de adenosina y lidocaína se
recuperaron tras una parada de 4 horas con características
funcionales de recuperación similares a las ya descritas para la
parada de 2 horas. Puede concluirse que, en corazones adultos, la
parada con adenosina y lidocaína aporta mejor protección en paradas
de 2 y 4 horas y sus recuperaciones.
Se prepararon corazones de ratas recién nacidas
y lactantes (utilizando ratas de 50-70 g y 20 días
de edad) con la técnica de perfusión intermitente durante 2 horas a
37ºC ya descrita en el ejemplo 2, aunque la presión máxima de
administración y poscarga se redujo a 50 mm de Hg. Los resultados de
las tablas 8 y 9 y de la figura 6 indican que la combinación de
adenosina y lidocaína detiene el corazón en un tercio del tiempo
requerido por la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital: 19 segundos
(n=7) y 66 segundos (n=7), respectivamente. Tres de los siete
corazones parados con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital no
se recuperaron. Sobrevivieron todos los corazones receptores de
adenosina y lidocaína (n=7) con un flujo aórtico del 80%. Los
corazones receptores de la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital
lograron un flujo aórtico medio del 80%, aunque con grandes
variaciones.
Todos los corazones de recién nacidos y
lactantes receptores de la solución de adenosina y lidocaína se
recuperaron después de una parada isquémica intermitente de 2
horas. Sólo 4 de los 7 corazones receptores de la solución Nº 2 del
St Thomas' Hospital se recuperaron después de una parada isquémica
intermitente de 2 horas. En los corazones parados con adenosina y
lidocaína, la frecuencia cardíaca y la tensión sistólica se
recuperaron al 90-100% de los valores de control,
mientras que en los corazones receptores de la solución Nº 2 del St
Thomas' Hospital sólo se recuperaron al 50-60%. El
flujo aórtico, el flujo coronario y el producto
frecuencia-presión se recuperaron al 80% y por
encima de los controles en los corazones receptores de adenosina y
lidocaína, pero sólo al 50% en los tratados con la solución Nº 2
del St Thomas' Hospital. El consumo de oxígeno en los corazones
receptores de adenosina y lidocaína fue del 70-85%
de los controles, y aproximadamente del 60% en los corazones
parados con la solución Nº 2 del St Thomas' Hospital. Puede
concluirse que, en corazones de recién nacidos y lactantes, la
parada con adenosina y lidocaína aporta mejor protección en paradas
de 2 horas y sus recuperaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente tabla 10 indica que la combinación
de adenosina y lidocaína es eficaz en la cardioplejía de corazones
de cerdos de 1-2 días. (Dos horas de pulsaciones
cardiopléjicas de 2 minutos administradas entre períodos de 20
minutos de pinzamiento aórtico.)
Se dispusieron varias ratas (250 g) en una sala
de temperatura y luminosidad controladas. Se les facilitó alimento
y agua abundantes hasta el día anterior al experimento, en que se
les retiró el alimento y estuvieron toda la noche sin comer. Se
anestesió a las ratas con una inyección de pentobarbital (60 mg
kg^{1}) administrada por vía intraperitoneal. Una vez
anestesiadas, se les implantaron canutos en la vena y arteria
femorales para la administración de adenosina y lidocaína, y para
medir la tensión sanguínea, respectivamente. Se les realizó una
traqueotomía y se les aplicó respiración artificial con el aire
ambiente a 60-70 inspiraciones por minuto. Se les
abrió el pecho y se les localizó la arteria coronaria descendente
anterior izquierda. Se practicó una sutura debajo de dicha arteria.
Tras un período inicial de 20 minutos, dichas arterias del grupo de
ratas experimentales se ligaron durante 30 minutos y se les
controló la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Después de
30 minutos de isquemia, se soltó la ligadura y se revascularizó el
corazón durante 20 minutos. Como se aprecia en la figura 7, a las
ratas controladas no se les administró adenosina con lidocaína. Para
la infusión de adenosina y lidocaína se utilizaron 3 ratas con tres
dosis de adenosina diferentes:
(1) infusión de 6,3 mg/ml de adenosina + 12,6
mg/ml de lidocaína, a razón de 1 ml/hora/300 g, como se aprecia en
las figuras 8 y 9;
(2) infusión de 3,15 mg/ml de adenosina + 12,6
mg/ml de lidocaína, a razón de 1 ml/hora/300 g, como se aprecia en
la figura 10;
(3) infusión de 1,6 mg/ml de adenosina + 12,6
mg/ml de lidocaína, a razón de 1 ml/hora/300 g, como se aprecia en
las figuras 11 y 12.
En comparación con las ratas con isquemia de 30
minutos (sin infusión de adenosina y lidocaína), se comprobó que la
combinación de adenosina y lidocaína protegía el corazón de un modo
dependiente de la dosis, obteniéndose la máxima protección con las
dosis más altas. Reduciendo la dosis de adenosina a la mitad se
producía una pérdida progresiva de la protección. Sin embargo,
incluso en el peor caso, la función del corazón fue
significativamente mejor que sin la administración única de
adenosina y lidocaína. Todos los corazones de las ratas receptoras
de adenosina y lidocaína recuperaron su frecuencia y tensión.
Durante un infarto de miocardio o ataque
cardíaco de 30 minutos en el modelo de rata, la figura 7 indica que
a los 10 minutos la presión sanguínea se aproxima a cero y el animal
se consideraría a punto de morir. Después de 10 minutos, el corazón
se recupera y la presión sanguínea aumenta y oscila mucho debido a
la lesión isquémica. Es probable que esta recuperación se deba a la
incorporación de circulación colateral. En cambio, cuando se
infunde una solución de adenosina y lidocaína en una rata 5 minutos
antes de ocluirle la arteria coronaria, no se aprecia dicha caída
de la presión sanguínea a los 10 minutos (figura 8). Mientras que el
animal que no recibió la solución de adenosina y lidocaína estuvo a
punto de morir a los 10 minutos, con la presencia de esta solución
el corazón disminuye la frecuencia de sus contracciones y sólo
pierde unos cuantos latidos. Es de destacar la ausencia de latidos
irregulares a los 20 minutos de isquemia. Todos los corazones se
recuperaron plenamente después de suprimirse la infusión de
adenosina y lidocaína (figura 9). Puede concluirse que, en
presencia de la solución de adenosina y lidocaína, el corazón quedó
espectacularmente protegido contra una lesión isquémica profunda
desencadenada por la oclusión de la arteria coronaria. Se estableció
una relación entre la magnitud de la dosis y el efecto protector
del corazón debido a la solución de adenosina y lidocaína.
Reduciendo a la mitad la dosis de adenosina, pero sin alterar la de
lidocaína, se observaba mayor variabilidad a los 10 y a los 20
minutos (figura 10). Reduciendo nuevamente a la mitad la dosis de
adenosina restante, la protección volvía a disminuir. No obstante,
en todos los casos las ratas receptoras de adenosina y lidocaína
recuperaron la función hemodinámica basada en la presión sanguínea y
la frecuencia cardíaca (figura 12).
En un espectrómetro de resonancia magnética
nuclear (RMN) se dispusieron dos grupos de ratas afectadas por un
ataque cardíaco con y sin solución de adenosina/lidocaína; sus datos
metabólicos se recogen en las figuras 13 a 15. De manera
atraumática, la RMN mide los cambios experimentados por el
trifosfato de adenosina (ATP), el fosfato de creatina (PCr) y el pH
durante 30 minutos de oclusión de la arteria coronaria. En un
experimento aparte, se procedió a pinzar-congelar
sus corazones a temperaturas de nitrógeno líquido y a medir el
glucógeno y el lactato con métodos enzimáticos habituales en
extractos ácidos de tejido neutralizados, por medio de un
espectrofotómetro. Se observaron diferencias muy significativas
(P<0,05) en los corazones receptores de la solución de adenosina
y lidocaína durante la oclusión de la arteria coronaria. El
trifosfato de adenosina (ATP) permaneció entre el 90 y el 100% de
los valores de control en los corazones receptores de la combinación
de adenosina y lidocaína, comparado con el 60% en los que no la
recibieron (figura 13). Lo mismo cabe decir respecto a la
acumulación energética del fosfato de creatina (PCr), aunque en
corazones sin la solución de adenosina y lidocaína se apreciaron
mayores descensos porcentuales (llegando hasta sólo un 20% de los
valores anteriores a la oclusión) (figura 14). En los corazones
receptores de adenosina y lidocaína, durante el período isquémico
el lactato (producto resultante del metabolismo anaerobio) se
multiplicó por 5, mientras que en los corazones sin adenosina y
lidocaína se multiplicó por más de 20 (figura 15). Este dato también
se constató midiendo el pH de las células miocárdicas, por cuanto
se observan mayores descensos del pH (más ácido) en los corazones
que no recibieron la solución de adenosina y lidocaína. Es de
destacar que, durante los 10 minutos iniciales, el pH sólo bajó un
poco en los corazones receptores de adenosina y lidocaína, lo cual
indica que, en presencia de esta solución, las células miocárdicas
eran más aerobias, como lo prueban los menores niveles de lactato
hístico. Los corazones con y sin adenosina y lidocaína utilizaron el
combustible glucógeno en cantidades similares durante los 10
minutos iniciales, pero dicho combustible permaneció en un
60-70% de los valores previos a la oclusión en los
corazones receptores de la solución, comparado con sólo los
corazones isquémicos. Los datos metabólicos permiten concluir que
los corazones con oclusión coronaria y receptores de adenosina y
lidocaína conservaron un mayor aerobismo que los carentes de esta
solución. Aunque el glucógeno constituyó una importante fuente de
combustible para cada uno de estos corazones, los receptores de
adenosina y lidocaína regeneraron preferentemente su trifosfato de
adenosina (ATP) a partir de la fosforilación oxidativa mitocondrial,
no de la producción de lactato. Este hecho es totalmente coherente
con los datos funcionales ya mencionados respecto a los cambios
experimentados por la tensión sanguínea y la frecuencia
cardíaca.
Se prepararon soluciones de parada utilizando
200 \muM y 50 \muM de los anestésicos locales prilocaína,
procaína y mepivacaína en la solución de
Krebs-Henseleit con 10 mM de glucosa y pH 7.4. Los
resultados de la tabla 11 siguiente se refieren a una perfusión
constante de 30 minutos de cardioplejía a 70 mm de Hg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon soluciones de parada utilizando
pinacidil disuelto en un 0,05% de dimetilsulfóxido (200 \muM),
los anestésicos locales prilocaína, procaína y mepivacaína, más
lidocaína, en la solución de Krebs-Henseleit. La
tabla 12 siguiente indica que el pinacidil no fue tan eficaz como la
adenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
La adición del bloqueante del canal de
potasio-trifosfato de adenosina (KATP), la
glibenclamida (20 \muM) y la combinación de adenosina y lidocaína
demoró los períodos de parada más del triple, desde los 26 segundos
de la solución de adenosina y lidocaína, hasta los
76-120 segundos de la combinación de adenosina,
lidocaína y glibenclamida (n=2). Además, los períodos de
recuperación más lentos y el flujo aórtico más bajo
(42-53%) en presencia de la glibenclamida demuestra
la importancia de abrir los canales de
potasio-trifosfato de adenosina como modo de parada
y protección brindado por la solución de adenosina y lidocaína.
Estos resultados permiten concluir que el canal de
potasio-trifosfato de adenosina es un objetivo
importante para desencadenar la respuesta de parada de la adenosina
y la lidocaína.
Claims (15)
1. Una composición para la parada, protección
y/o conservación de órganos que comprende cantidades eficaces de
(i) adenosina o un agonista receptor de adenosina, (ii) un
anestésico local, y (iii) un vehículo, diluyente, aditivo y/o
excipiente farmacéuticamente aceptable con una concentración
potásica máxima de 10 mM.
2. Una composición como la de la reivindicación
1, en virtud de la cual el agonista receptor de adenosina se
selecciona a partir de N^{6}-ciclopentiladenosina
(CPA), N-etilcarboxamida adenosina (NECA),
2-[p-(2-carboxietilo)fenetil-amino-5'-N-etilcarboxamida
adenosina (CGS-21680),
2-cloroadenosina,
N^{6}-[2-(3,5-dimetoxifenilo)-2-(2-metoxifenilo)etiladenosina,
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(CCPA),
N-(4-aminobencilo)-9-[5-(metilcarbonil)-beta-D-ribofuranosil]-adenina
(AB-MECA),([IS-(1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-2-tienil)-1-metil-propil]amino]-3H-imidazol
[4,5-b]piridilo-3-ilo]ciclopentano
carboxamida (AMP579),
N^{6}-(R)-fenilisopropiladenosina
(R-PLA), aminofeniletiladenosina 9APNEA) y
ciclohexiladenosina (CRA).
3. Una composición como las de las
reivindicaciones 1 ó 2, en virtud de lo cual el anestésico local se
selecciona de la mexiletina, la fenitoína, la prilocaína, la
procaína, la mepivacaína y los agentes antiarrítmicos de clase 1
B.
4. Una composición como la de la reivindicación
3, en virtud de lo cual el agente antiarrítmico de clase 1 B es la
lidocaína.
5. Una composición como la de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en virtud de lo cual dicha composición es
cardiopléjica o cardioprotectora.
6. Una composición como la de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en virtud de lo cual el vehículo, el
diluyente, el aditivo y/o el excipiente farmacéuticamente aceptable
es un amortiguador con un pH de 6 a 9.
7. Una composición como la de la reivindicación
2, en virtud de lo cual el amortiguador es el de
Krebs-Henseleit, la solución Nº 2 del St Thomas'
Hospital, la solución de Tyrode, la solución de Freme, la solución
de Hartmann o la solución de lactato sódico compuesta de
Ringer.
8. Una composición como la de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en virtud de lo cual el vehículo, el
diluyente, el aditivo y/o el excipiente farmacéuticamente aceptable
tiene bajas concentraciones de magnesio.
9. Una composición como la de la reivindicación
8, en virtud de lo cual la concentración máxima de magnesio es 2,5
mM.
10. Un composición como de la cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que también comprende otro medicamento.
11. Una composición como la de la reivindicación
10, en virtud de lo cual el medicamento es el dipiridamol o un
trombolítico.
12. Una composición como la de la reivindicación
11, en virtud de lo cual el trombolítico es la estreptocinasa.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para uso médico.
14. Un método destinado a parar, proteger y/o
conservar un órgano aislado, que comprende la administración al
órgano de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12.
15. El uso de (i) adenosina o un agonista
receptor de adenosina, y (ii) un anestésico local, para la
fabricación de un medicamento destinado a parar, proteger y/o
conservar un órgano, en virtud de lo cual dicho medicamento tiene
una concentración potásica máxima de 10 mM.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPP9414A AUPP941499A0 (en) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Organ arrest, protection and preservation |
| AUPP9414 | 1999-03-23 | ||
| AUPQ4199A AUPQ419999A0 (en) | 1999-11-23 | 1999-11-23 | Organ arrest, protection and preservation |
| AUPQ4199 | 1999-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2287001T3 true ES2287001T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=25646014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00910414T Expired - Lifetime ES2287001T3 (es) | 1999-03-23 | 2000-03-22 | Parada, proteccion y conservacion de organos. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6955814B1 (es) |
| EP (3) | EP2359688B1 (es) |
| JP (1) | JP4949558B2 (es) |
| KR (1) | KR20020001797A (es) |
| CN (1) | CN1344135A (es) |
| AT (1) | ATE361667T1 (es) |
| BR (1) | BR0010653A (es) |
| CA (1) | CA2364687C (es) |
| DE (1) | DE60034778T2 (es) |
| ES (1) | ES2287001T3 (es) |
| HK (1) | HK1161035A1 (es) |
| IL (1) | IL145552A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01009552A (es) |
| NO (2) | NO331669B1 (es) |
| NZ (1) | NZ514515A (es) |
| PL (1) | PL351484A1 (es) |
| TR (1) | TR200103235T2 (es) |
| WO (1) | WO2000056145A1 (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE361667T1 (de) * | 1999-03-23 | 2007-06-15 | Hibernation Therapeutics Ltd | Stoppen, schützen und konservieren von organen |
| CN1646140A (zh) | 2002-02-04 | 2005-07-27 | 阿尔法玛药品研发有限公司 | 可释放co的化合物在用于治疗炎症药物的制备中的应用 |
| AUPS312602A0 (en) * | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
| US20040170950A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-09-02 | Prien Samuel D. | Organ preservation apparatus and methods |
| AU2003291847B2 (en) * | 2002-12-23 | 2010-12-02 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
| WO2004056181A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Global Cardiac Solutions Pty Ltd | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (2) |
| CA2647770A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Adenobio N.V. | Compositions, methods, and kits using adenosine and inosine in combination for diagnosis and treatment |
| CN104107431A (zh) * | 2006-05-29 | 2014-10-22 | 低温药理有限公司 | 改善的组织维持 |
| EP2079301B1 (en) * | 2006-05-29 | 2017-03-15 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Improved tissue maintenance |
| US7811549B2 (en) * | 2006-07-05 | 2010-10-12 | Adenobio N.V. | Methods, compositions, unit dosage forms, and kits for pharmacologic stress testing with reduced side effects |
| EP2139316B1 (en) * | 2006-07-25 | 2015-03-18 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Trauma therapy |
| US20100119554A1 (en) * | 2007-03-02 | 2010-05-13 | Hibernation Therapeutics Limited | Transplants |
| WO2008134740A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | System and method of resuscitation of a mammal |
| AU2008280836A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Improved organ protection, preservation and recovery |
| DE102007035642A1 (de) * | 2007-07-30 | 2009-02-12 | Grietje Beck | Substanzen zur Protektion von Zellen und Geweben gegen Schädigung durch ungünstige Bedingungen |
| US20090185973A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-23 | Adenobio N.V. | Methods, compositions, unit dosage forms, and kits for pharmacologic stress testing with reduced side effects |
| US20120046354A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Ehrenpreis Eli D | Anti-oxidant lozenges for the prevention and treatment of radiation induced mucositis, precancerous lesions, oral cancer and other oral cavity mucosal disorders |
| WO2012145520A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| JP6134710B2 (ja) | 2011-07-21 | 2017-05-24 | アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． | 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用 |
| US9381245B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-07-05 | New York University | Methods for inhibiting osteolysis |
| CN105705151A (zh) | 2013-07-17 | 2016-06-22 | 低温药理Kf有限公司 | 一种用于治疗出血、休克和脑损伤的方法 |
| JP2013234200A (ja) * | 2013-08-19 | 2013-11-21 | Hibernation Therapeutics Ltd | 組織維持の改善 |
| US10092591B2 (en) | 2014-02-27 | 2018-10-09 | University Of Alaska Fairbanks | Methods and compositions for the treatment of ischemic injury to tissue using therapeutic hypothermia |
| CN103893205B (zh) * | 2014-04-15 | 2016-03-09 | 青岛大学附属医院 | 一种包含利多卡因和腺苷的心脏停搏液及其制备方法 |
| CA2947711A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Catherine E. Berry | A modified single dose, microplegic approach to cardioplegia for the adult heart |
| US9501418B2 (en) * | 2014-06-26 | 2016-11-22 | HGST Netherlands B.V. | Invalidation data area for cache |
| CN109769797A (zh) * | 2017-11-13 | 2019-05-21 | 合肥华琪生物工程有限公司 | 一种器官保存液 |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU878297A1 (ru) | 1978-05-03 | 1981-11-07 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Состав дл сохранени жизнеспособности оперируемого сердца |
| US4798824A (en) * | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
| US5006512A (en) | 1987-10-02 | 1991-04-09 | Tsuyoshi Ohnishi | Therapeutic usages of inhibitors for a potassium efflux channel |
| US5256770A (en) * | 1990-04-09 | 1993-10-26 | Schering Ag | Oxidation resistant thrombomodulin analogs |
| DE3926287A1 (de) * | 1989-08-09 | 1991-02-21 | Bernhard Clasbrummel | Medizinische anwendung von omega-conotoxin gvia oder omega-conotoxin gvia-analoga zur sympathikolyse |
| US5145771A (en) * | 1990-04-12 | 1992-09-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rinse solution for organs and tissues |
| US5206222A (en) | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
| CN1057192A (zh) | 1991-06-30 | 1991-12-25 | 汪庆富 | 风油精聚胺酯海绵的制备工艺 |
| US5407793A (en) | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
| RU2025973C1 (ru) | 1992-02-10 | 1995-01-09 | Научно-производственное предприятие "Биофарм" | Раствор для консервации живых органов |
| US5370989A (en) * | 1992-04-03 | 1994-12-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
| US5405742A (en) * | 1993-07-16 | 1995-04-11 | Cyromedical Sciences, Inc. | Solutions for tissue preservation and bloodless surgery and methods using same |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| US5554497A (en) * | 1994-12-12 | 1996-09-10 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Cardioplegic solution for arresting an organ |
| US5656420A (en) * | 1995-02-24 | 1997-08-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Method for employing the delta opioid dadle to extend tissue survival time during ischemia |
| JP3875295B2 (ja) * | 1995-11-30 | 2007-01-31 | 功 竹内 | 心筋保護液 |
| WO1998009523A1 (en) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
| IT1297886B1 (it) | 1997-02-28 | 1999-12-20 | Carmine Antropoli | Nifedipina per uso topico |
| JP2002505687A (ja) * | 1997-06-18 | 2002-02-19 | ディスカバリー セラピューティクス，インコーポレイテッド | 脈管再生手順の後の再狭窄を防止するための組成物および方法 |
| CN1057192C (zh) | 1997-09-10 | 2000-10-11 | 上海长征医院 | 一种配制多器官保存液的方法 |
| US6011017A (en) | 1998-04-15 | 2000-01-04 | Cypros Pharmaceutical Corp. | Method of reducing pulmonary hypertension and atrial fibrillation after surgery using cardiopulmonary bypass |
| IL140834A0 (en) | 1998-07-16 | 2002-02-10 | Sloan Kettering Inst Cancer | Topical compositions comprising an opioid analgesic and an nmda antagonist |
| KR100269540B1 (ko) | 1998-08-28 | 2000-10-16 | 윤종용 | 웨이퍼 상태에서의 칩 스케일 패키지 제조 방법 |
| EP1041970B1 (en) | 1998-10-23 | 2013-07-03 | Polyheal Ltd. | Compositions of microspheres for wound healing |
| US6358208B1 (en) | 1998-11-21 | 2002-03-19 | Philipp Lang | Assessment of cardiovascular performance using ultrasound methods and devices that interrogate interstitial fluid |
| ATE361667T1 (de) * | 1999-03-23 | 2007-06-15 | Hibernation Therapeutics Ltd | Stoppen, schützen und konservieren von organen |
| US6586413B2 (en) * | 1999-11-05 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
| US20020006435A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-01-17 | Samuels Paul J. | Transdermal anesthetic and vasodilator composition and methods for topical administration |
| JP2001261575A (ja) | 2000-03-13 | 2001-09-26 | General Hospital Corp | 血管収縮を調節する方法とその組成物 |
| US6569615B1 (en) | 2000-04-10 | 2003-05-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran's Affairs | Composition and methods for tissue preservation |
| JP2004512260A (ja) | 2000-04-28 | 2004-04-22 | メモリアル スローン−ケッタリング キャンサー センター | 局所麻酔／オピオイド製剤およびその使用方法 |
| EP1324709B1 (en) | 2000-09-26 | 2006-07-12 | Medtronic, Inc. | Medical device for directing blood flow |
| GB0028414D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-03 | Univ Leeds | Flush preservation solution |
| EP1478660A4 (en) | 2002-01-29 | 2005-02-09 | Cognetix Inc | KAPPA-PVIIA-RELATED CONOTOXINES AS MEANS FOR THE PROTECTION OF ORGANS |
| JP2005530736A (ja) | 2002-04-18 | 2005-10-13 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ベーターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または心臓のグリコシドと共にａ１アデノシンアゴニストを投与することを含む不整脈の処置方法 |
| AUPS312602A0 (en) | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
| US20040229780A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-11-18 | Olivera Baldomero M. | KappaM-conopeptides as organ protectants |
| US6921633B2 (en) | 2002-11-18 | 2005-07-26 | Biolife Solutions Incorporated | Methods and compositions for the preservation of cells, tissues or organs in the vitreous state |
| US20040167226A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-08-26 | Serafini Tito A. | Methods for the treatment of pain and traumatic injury using benzamides and compositions containing the same |
| WO2004056181A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Global Cardiac Solutions Pty Ltd | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (2) |
| GB2436255B (en) | 2002-12-23 | 2007-11-28 | Global Cardiac Solutions Pty L | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
| US6992075B2 (en) | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| EP1628649A4 (en) | 2003-06-02 | 2010-06-02 | Samaritan Pharmaceuticals Inc | NEUROPROTECTIVE BENZOATE AND BENZAMIDE COMPOUNDS |
| US7049309B2 (en) * | 2003-10-14 | 2006-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators |
| JP2008525468A (ja) | 2004-12-22 | 2008-07-17 | エモリー・ユニバーシティ | ポストコンディショニング臓器保護作用を増強する治療補助薬 |
| US20070009880A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-11 | Toledo Luis H | Methods And Solutions For Storing Donor Organs |
| EP2079301B1 (en) | 2006-05-29 | 2017-03-15 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Improved tissue maintenance |
| EP2139316B1 (en) | 2006-07-25 | 2015-03-18 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Trauma therapy |
| US20100119554A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-05-13 | Hibernation Therapeutics Limited | Transplants |
| CN100423638C (zh) | 2007-03-22 | 2008-10-08 | 南京吉脉生物技术有限公司 | 一种器官保存液及其制备方法 |
| AU2008280836A1 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Improved organ protection, preservation and recovery |
-
2000
- 2000-03-22 AT AT00910414T patent/ATE361667T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 BR BR0010653-4A patent/BR0010653A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-22 CN CN00805408A patent/CN1344135A/zh active Pending
- 2000-03-22 NZ NZ514515A patent/NZ514515A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 KR KR1020017012071A patent/KR20020001797A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-22 WO PCT/AU2000/000226 patent/WO2000056145A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-22 EP EP10181888.8A patent/EP2359688B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 IL IL14555200A patent/IL145552A0/xx unknown
- 2000-03-22 MX MXPA01009552A patent/MXPA01009552A/es unknown
- 2000-03-22 DE DE60034778T patent/DE60034778T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 EP EP06077320A patent/EP1790223A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-22 PL PL00351484A patent/PL351484A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-22 TR TR2001/03235T patent/TR200103235T2/xx unknown
- 2000-03-22 JP JP2000606063A patent/JP4949558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-22 EP EP00910414A patent/EP1168912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 CA CA2364687A patent/CA2364687C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-22 ES ES00910414T patent/ES2287001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 US US09/937,181 patent/US6955814B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-19 NO NO20014557A patent/NO331669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-01 US US11/046,866 patent/US7223413B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-24 US US11/790,216 patent/US20070270372A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-13 US US12/541,000 patent/US7749522B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-05-27 US US12/788,864 patent/US20100298254A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-03 NO NO20110807A patent/NO20110807L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-24 HK HK12101899.6A patent/HK1161035A1/xx unknown
-
2013
- 2013-03-05 US US13/786,041 patent/US9320753B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-03-18 US US15/074,471 patent/US20160263141A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2287001T3 (es) | Parada, proteccion y conservacion de organos. | |
| CN103495173B (zh) | 创伤治疗 | |
| US5942497A (en) | Purine compound and catecholamine compound containing compositions and methods for administration | |
| KR101425579B1 (ko) | 개선된 조직 유지법 | |
| JP2009544628A5 (es) | ||
| JP2014196351A (ja) | 改善された臓器の保護、保存および回復 | |
| CN101500409A (zh) | 改善的组织维持 | |
| AU769131B2 (en) | Organ arrest, protection and preservation | |
| CN104107431A (zh) | 改善的组织维持 | |
| Redington | Protecting the heart and other organs after cardiac surgery: old problems, new solutions? | |
| BR112020013342A2 (pt) | composições e dispositivos para fornecimento sistêmico de uridina | |
| JP2013234200A (ja) | 組織維持の改善 | |
| ZA200107644B (en) | Organ arrest, protection and preservation. |