JP2005263637A - アトルバスタチンとα１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせ - Google Patents

Abstract

【課題】 アトルバスタチンとα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせによる良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療薬を提供する。
【解決手段】アトルバスタチンとα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせにおいて、アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、タムスロシン、シドロシン、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルフォンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン等を使用する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アトルバスタチンとα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせ、このような組み合わせの、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療への使用、このような組み合わせを用いるＢＰＨの治療方法、及びこのような組み合わせを含有する薬剤に関する。

ＢＰＨは、例えば、急性尿貯留、再発性尿路感染症、膀胱結石及び腎機能不全のような併発症を生ずる可能性がある慢性的進行性疾患である。男性におけるＢＰＨに関連した下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）の罹患率及び平均重症度は、年齢と共に上昇する。

ＢＰＨは、前立腺体積(prostate volume)の増加をもたらし、尿道閉塞及び膀胱流出閉塞並びに膀胱機能の二次的変化を引き起こす。これの影響は、夜間頻尿、尿意逼迫及び尿流量減少を生じる、貯蔵（刺激性）症候群及び排尿（閉塞性）症候群の両方によって発現する。

ＢＰＨ患者では、前立腺の交感（アドレナリン作動性）神経の神経支配遮断が尿道内圧を約５０％低下させて(J.Urol.,1982,128,836)、流出閉塞の症状を軽減する。特に、α_１亜種のアドレナリン作動性受容体が、前立腺及び下部尿路において優位を占めており、心臓血管平滑筋に比べて前立腺平滑筋を優先的に弛緩させる、α_１アドレノセプター特異的アンタゴニストが同定されている。臨床試験が、この仮説を確認しており、例えばタムスロシン、テラゾシン、アルフゾシン及びドキサゾシンのような、幾つかのα_１アンタゴニストが、ＢＰＨの治療のために、現在販売されている。

α_１アドレノセプター・アンタゴニストについての多くのレビューが利用可能である、例えばProstate Cancer Prostatic Dis.2000,3,76-83; Annu.Rep.Med.Chem.2000,35,221-230; Expert Opin.Invest.Drugs,1999,8,2073-2094;Prostate Cancer Prostatic Dis.,1999,2,110-119;J.Med.Chem.,1997,40,1293;Pharm.Res.,1996,33,145参照。

薬理学的療法の導入が、症状の影響の幾らかの改良及びＢＰＨに対する外科的介入の必要性を予告しているが、総合的効果は中程度であり、患者及び医師の必要性はまだ大部分満たされていない。さらに、現在利用可能な薬理学的療法が、ＢＰＨに関連した、膀胱肥大、排尿筋不安定又は前立腺／膀胱線維症のいずれかの治療に有効であるという証拠はない。

米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチン・カルシウムは、現在、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、これは、以下の式Ｉによって示される、［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩である：

これは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの強力な阻害剤であることが知られている。本明細書で用いる場合のスタチンなる用語は、“３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ レダクターゼ阻害剤”及び“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤”なる用語と同義語である。これらの用語は、相互交換可能に用いられる。

イタリア特許出願第０４８６５８号は、ＢＰＨの治療のためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用を記載する。ＪＰ５６１１５７１７は、前立腺肥大の治療のための２種類のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（モナコリンＫとＭＬ−２３６Ｂ）の使用を開示する。ＵＳ２００２／０００４５２１は、ＢＰＨの治療のためのアトルバスタチンの使用を記載する。米国特許第５，７５３，６４１号には、ＢＰＨの治療に用いるための、５α−レダクターゼ阻害剤とα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせが記載されている。ＷＯ９９／１１２６０は、アトルバスタチンと、α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを含みうる降圧薬との組み合わせに関する。このような組み合わせは、狭心症、アテローム硬化症、高血圧／高脂血症合併症の治療に、及び心臓危険の症状を示す対象の治療のために有用である。

本発明は、ＢＰＨの治療用薬剤の製造における（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体と、（Ｂ）α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト又はその製薬的に受容される誘導体との組み合わせの使用を提供する。製薬的に受容される誘導体は、製薬的に受容される塩及び製薬的に受容される溶媒和物を包含する。

さらに、本発明は、下部尿路症候群及び尿流量を改良し、該疾患の進行を制限し、該疾患に関連した、膀胱及び前立腺の病的変化を逆転させ、このようにして、尿貯留の発生率及び手術の必要性を減じるための、ＢＰＨの治療用の（Ａ）と（Ｂ）との組み合わせの使用を提供する。

本発明の組み合わせは、有効成分間の相乗的相互作用のために、先行技術に比べて、有効成分がより強力になり、より長い作用持続期間を有し、疾患進行をより効果的に低下させ、したがって、外科的介入の必要性をより効果的に減少させ、より広範囲の活性を有し、より安定であり、より少ない副作用を有し、より大きく選択的である（特に、これらの有効成分は、好ましくない心臓血管効果を惹起することなく、ＢＰＨに有益な効果を及ぼしうる）又は他の、より有用な性質を有するという利点を有することができる。

１つの実施態様では、ＢＰＨの治療における、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト又はその製薬的に受容される誘導体の同時、逐次又は別々の投与による併用療法のための薬剤の製造における（Ａ）と（Ｂ）との組み合わせの使用を提供する。

（Ｂ）として、有用なα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、非限定的に、テラゾシン（米国特許第４，０２６，８９４号）、ドキサゾシン（米国特許第４，１８８，３９０号）、プラゾシン（米国特許第３，５１１，８３６号）、ブナゾシン（米国特許第３，９２０，６３６号）、アルフゾシン（米国特許第４，３１５，００７号）、ナフトピジル（米国特許第３，９９７，６６６号）、タムスロシン（米国特許第４，７０３，０６３号）、シロドシン（米国特許第５，３８７，６０３号）；国際出願公開第ＷＯ０３／０７６４２７号に開示された化合物、特に、５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（実施例１１）、及び国際出願公開第ＷＯ９８／３０５６０号に開示された化合物、特に、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン（実施例１９）；並びにこれらの製薬的に受容される誘導体を包含する。
好ましいα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、ドキサゾシン、５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン並びにこれらの製薬的に受容される誘導体である。４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンのメシラート塩(mesylate salt)が、特に興味深い（ＷＯ０１／６４６７２参照）。

本発明に適したα_１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、下記アッセイを用いて同定することができる。
ヒト前立腺の収縮反応
前立腺組織を縦長ストリップ（約３ｘ２ｘ１０ｍｍ）に切断して、器官浴において１ｇの静止応力下で、次の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１９）、ＫＣｌ（４．７）、ＣａＣｌ_２（２．５）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２）、ＭｇＳＯ_４（１．２）、ＮａＨＣＯ_３（２５）、グルコース（１１）のＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ 炭酸水素塩中に吊るして、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２のガスを供給する。該溶液はさらに、１０ｍＭコカイン及び１０ｍＭコルチコステロンを含有する。組織を感作量の（−）−ノルアドレナリン（１００ｍＭ）に暴露させて、４５分間にわたって洗浄する。（−）−ノルアドレナリンの累積添加に反応して、等尺性収縮(isometric contractions)が得られ、全ての組織における対照曲線(control curve)が得られる。次に、アンタゴニストの存在下又は不存在下（２時間インキュベートする）で、更なる曲線を作製する。アンタゴニスト・アフィニティ推定値（ｐＡ_２）を、単一濃度の競合アンタゴニストを用いて算出する、ｐＡ_２＝−ｌｏｇ［Ａ］／（ＤＲ−１）、式中、対応する対照に対する用量比率（ＤＲ）は、競合アンタゴニズム及び１(unity)に近いＳｃｈｉｌｄ回帰を想定して、アンタゴニストの単一濃度［Ａ］によって得られる。

前立腺圧及び血圧の、麻酔した犬モデル
雄ビーグル成犬（体重１２〜１５ｋｇ）をナトリウム・ペントバルビトン（３０〜５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔し、気管カニューレを挿入する。その後の麻酔は、ペントバルビトン注入を用いて維持する。動物に、ｐＯ_２９０〜１１０ｍｍＨｇ、ｐＣＯ_２３５〜４５ｍｍＨｇ、ｐＨ７．３５〜７．４５の範囲内にガス圧を維持するように調節したＢｉｒｄ Ｍｋ８呼吸装置（Bird Corp.,Palm Springs,CA,USA)を用いて、空気で呼吸させる。加熱された手術台を用いて、体温を３６〜３７．５℃に維持する。カテーテルを血圧測定のために左大腿動脈中に、及び化合物投与のために左大腿静脈中に挿入する。リードＩＩＥ．Ｃ．Ｇを介して心拍数を記録する。開腹術を行なって、両方の尿管にカニューレを挿入して、膀胱内の流体量の変化を防止する。７Ｆ心臓カテーテル（１．５ｍｌ容量バルーン先端付き）を尿道から膀胱に挿入する。バルーンに空気を充填して、該バルーンが前立腺中に引っ掛かり、このことがデジタル圧によって確認されるまで、該カテーテルを引き出す。バルーン圧をＤｒｕｃｋトランスデューサによって記録する。前立腺圧及び血液動力学パラメータをＧｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Grass Instruments,Quincy Mass,U.S.A.)上に構成して、データをＭｏｔｏｒｏｌａ６８０００−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ（Motorola Inc.,Temple,AZ,U.S.A.)を用いてオンラインで測定する。化合物をＰＥＧ３００で製造して、大腿静脈中のカテーテルを介してｉ．ｖ．投与する。フェニレフリン（１〜１６μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．生理食塩水中）に対する反応を得て、対照用量−反応曲線を形成する（各実験に対して２対照曲線）。フェニレフリン曲線の構成（試験化合物の存在下で１２８μｇ／ｋｇの最大投与量まで構成）前５分間に、化合物を１０〜３００μｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与する（化合物塩基の形態で）。

フェニレフリンのα_１−関連リズム障害性(α_１-related dysrhythymic properties)のために、絶対最大反応は得られないが、これは１６μｇ／ｋｇフェニレフリンによって得られる対照反応より１０％大きいと見なされる。薬物濃度は、化合物モル重量／ｋｇ体重に基づいて算出されるので、フェニレフリン用量−反応曲線におけるシフトに由来する用量比率を用いる、Ｓｃｈｉｌｄ分析による“擬似ｐＡ_２”算出を可能にする。

“製薬的に受容される誘導体”なる表現は、本発明の化合物の、製薬的に受容される塩、溶媒和物、錯体、多形体(polymorphs)、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体変形(isotopic variation)を包含する。好ましくは、本発明の化合物の製薬的に受容される誘導体は、製薬的に受容される塩、溶媒和物、エステル及びアミドを含む。より好ましくは、本発明の化合物の製薬的に受容される誘導体は、製薬的に受容される塩及び溶媒和物である。

本発明の１実施態様は、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）ドキサゾシン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物を含む。
代替実施態様は、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される塩、及び（Ｂ）５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン又はその製薬的に受容される塩を含む薬剤組成物を含む。

更なる実施態様は、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物を含む。

他の実施態様は、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）ドキサゾシン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物を含む。
更なる実施態様では、ＢＰＨの治療において同時、逐次又は別々に投与するための（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその製薬的に受容される誘導体を、別々に又は一緒に、含有する薬剤を提供する。

代替実施態様では、ＢＰＨの治療において同時、逐次又は別々に投与するための（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン又はその製薬的に受容される塩を、別々に又は一緒に、含有する薬剤を提供する。

更なる実施態様は、ＢＰＨの治療において同時、逐次又は別々に投与するための（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）ドキサゾシン又はその製薬的に受容される塩を、別々に又は一緒に、含有する薬剤を含む。

更なる実施態様では、上記で定義したような（Ａ）及び上記で定義したような（Ｂ）の有効量の混合物を任意に、製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。

本発明の薬剤組成物では、（Ａ）は、投与量当り１０〜８０ｍｇの範囲内の量で存在し、（Ｂ）は、投与量当り０．１〜２０ｍｇの範囲内の量で存在する。いずれにせよ、医師が、如何なる個々の患者にも、最も適する実際の投与量を決定する、この投与量は特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は、平均的なケースの例示である。当然、これより多い又は少ない投与量範囲が妥当である、個々の場合が存在する可能性があり、このような場合も本発明の範囲内である。

本発明の薬剤組成物は、単独で投与されることができるが、一般には、予定の投与経路及び標準的な製薬実施に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として投与される。例えば、該薬剤組成物は、即時放出、遅延放出、緩和放出(modified release)、持続放出、パルス化放出又は制御放出投与のために、フレーバー剤又は着色剤を含有しうる、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル、フィルム、小卵(ovule)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態で経口投与、頬側投与又は舌下投与されることができる。該薬剤組成物は、速分散性若しくは速溶解性投与形として、又は高エネルギー分散液の形態で、又は被覆粒子として投与されることもできる。薬剤組成物の適当な製剤は、被覆形でも、また非被覆形でもよい。

固体薬剤組成物、例えば錠剤は、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン）のような賦形剤、例えばデンプングリコラートナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合シリケートのような崩壊剤、並びに例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤(granulation binder)を含有することができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、及びタルクのような滑沢剤を含めることができる。

該薬剤組成物を、直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸内で溶融して、薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。

本発明の組み合わせは、例えば遅速放出性製剤又は迅速放出性製剤のような、制御放出投与製剤として投与することもできる。本発明の組み合わせの、このような制御放出製剤は、当業者に周知の方法によって調製することができる。

本発明による薬剤組成物は、０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％の本発明の化合物
を含有しうる。
さらになお、ＢＰＨの治療方法であって、このような治療を必要とする対象に、上記のような（Ａ）及び上記のような（Ｂ）の、共に有効である量を投与することを含む方法が、本発明によって提供される。

さらになお、ＢＰＨの治療に同時に、別々に又は逐次用いるための複合製剤として、上記で定義したような（Ａ）及び（Ｂ）を含有する薬剤生成物が、本発明によって提供される。

本明細書で用いる“有効量”とは、求められる生物学的又は医学的反応を導出する、（Ａ）及び（Ｂ）の量である。該治療方法に用いられる（Ａ）及び（Ｂ）の１日量は、上記薬剤組成物への使用に関して述べた該用量と同じである。本発明による治療方法では、（Ａ）及び（Ｂ）を単一投与形として組み合わせて一緒に投与することができる、又は（Ａ）及び（Ｂ）を、各々それ自身の投与形で、但し、同じ治療処置計画の一部として、別々に、本質的に同時に投与することができる、そして（Ａ）及び（Ｂ）を異なる時点で及び異なる経路で別々に投与することも可能であると考えられる。

ＢＰＨの治療における薬剤としての本発明の組み合わせの有用性は、以下に述べるプロトコールでの該組み合わせの活性によって実証される：
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）における良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に対するアトルバスタチン及びα１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの効力
この研究は、自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）の膀胱機能（シストメトリー、即ち、膀胱／尿道を通る尿流量によって評価）及び肉眼的前立腺形態(前立腺重量、間質／上皮容量(stromal/epithelial volume)）に対する１、１０及び３０ｍｇ／ｋｇのアトルバスタチンの効果と、０．１ｍｇ／ｋｇのドキサゾシンとの併用治療の効果を調べるように設計する。ＳＨＲは、正常血圧性Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏ（ＷＫＹ）カウンターパートに比べて、増大した前立腺サイズ（増強した間質及び上皮増殖）及び膀胱機能亢進を有する。膀胱機能及び前立腺形態におけるこれらの変化は、ＢＰＨを有する男性に見られる変化を表す。回収した、全ての組織サンプル（前立腺）をＢＰＨの徴候としてのサイズ及び肉眼的細胞形態（間質内容(stromal content)及び上皮厚さ）に関して検査した。

動物は、１２：１２時間明暗サイクル下で、グループ収容した。動物には、標準ラット食餌及び水を自由に与えた。
生後１２週間の自然発生高血圧雄ラット１００匹（ＳＨＲ；Harlan,UK)を、５処置グループ：（ｉ）プラセボ、（ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｐｏの率での組み合わせ、（ｉｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｐｏでの組み合わせ、（ｉｖ）３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｐｏでの組み合わせ、又は（ｖ）０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄでのドキサゾシンにランダムに割り当てた。正常血圧ラットＷｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏ（ＷＫＹ）２０匹から成る、更なる対照グループをこの研究に含めた、これらの動物はプラセボ処置を受けた。

ＳＨＲ及びＷＫＹ動物に、それらのそれぞれの処置を６０日間の期間にわたって経口投与した。排尿パラメータ（頻度、排尿量(volume void)及び２時間にわたる総量）を、研究の０、２５及び５０日目に動物のサブグループで評価した。

実験の３０及び６０日目に、各処置グループから１０匹をランダムに選択して、神経終末麻酔研究を受けさせて、膀胱／尿道機能（シストメトリー、即ち、膀胱／尿道を通る尿流量）及び前立腺サイズに対する処置の効果を評価した。

ウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて、動物を麻酔した。麻酔の深さを血圧及び心拍数の安定性によって、及び前足つまみに反応した後肢引っ込めの無いことによって評価した。必要な場合には、ウレタンの補充量（０．１ｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を与えた。気管に挿管して、開放気道を維持した。薬物投与のために、左頚静脈にカニューレを挿入し、動脈血圧の測定のために及び血中ガス分析のための動脈血液のサンプリングのために、左総頚動脈にヘパリン添加カニューレ（０．９％ｗ／ｖ生理食塩水中ヘパリン１ｍｌにつき２０単位）によってカニューレ挿入した。

圧変換器（Gould Statham P23Db)を用いて、血圧を測定し、ＰｏｎｅＭａｈ(Linton Pty Ltd UK)を用いて、血圧からオンライン式で、心拍数（ＨＲ）を電子的に導出した。体温を直腸温度プローブでモニターし、恒温ブランケット・システム(Harvard,UK)を用いて、３６〜３８℃に維持した。

動物は、空気を自発呼吸したか、又は人工的に換気され、血中ガスは、９０〜１３０ｍｍＨｇ ＰＯ_２、４０〜５０ｍｍＨｇ ＰＣＯ_２、ｐＨ７．３〜７．４に維持された。補充酸素レベル（自発呼吸動物）及び呼吸ポンプ速度及び容量（人工的換気動物）の調節を必要に応じて行なって、血中ガス及びｐＨバランスを維持した。

正中腹部切開によって、膀胱を露出した。膀胱穹窿部(bladder dome)に切開を行なって、ダブルルーメン・カニューレ（内径０．５２ｍｍ、外径１．２ｍｍ）を膀胱中に挿入し、その１つを圧変換器(Gould Statham P23Db)に接続して、膀胱内の膀胱圧を記録し、他方は、排尿反射を呼び起こすための生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ）注入のために注射器ポンプに接続した。膀胱中への生理食塩水の注入速度（０．０４６ｍｌ／ｍｉｎ）は、最大毎時利尿速度(Klevmark,1974)をシミュレートするように選択された。

外科処置後に、動物を約３０分間安定化させた。安定化期間後に、シストメトリーを行なった。膀胱／尿道機能及び総排尿量を６０分間にわたって評価した。
マイクロスフェア手法を用いて、前立腺及び膀胱血流量に対する処置の効果を評価した（Das et al,2002参照）。簡単に説明すると、２００万Ｎｕｆｌｏｗ蛍光赤色マイクロスフェア（ＩＭＴ；１５μｍ直径、０．４ｍｌの０．９％生理食塩水及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ−８０中に懸濁）を頚部カテーテルによって注入した。マイクロスフェア注入前、中及び後に血液サンプルを採取した。注入後５分間で、ラットを安楽死させて、膀胱、尿道及び前立腺を回収し、血流量を測定した。前立腺サイズのいずれの変化も、膀胱血流量を変化させて、膀胱機能を改善する。

シストメトリー後に、２ｍｌ血液サンプルを、ヘパリン添加管中に採取し、血漿をできる限り早く調製して、該組み合わせに関する分析を行なうまで、−２０℃で貯蔵した。
実験の終了直後に、ラットの前立腺を回収し、計量し、間質及び上皮の厚さの肉眼による形態学的検査を行なうまで１０％ホルマリン中に貯蔵した。

処置グループ間の差異を、ＡＮＯＶＡを用いて検査した。
アトルバスタチンとα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせの効力の臨床研究
症候性ＢＰＨを有する男性における１２週間研究で、ＩＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）を二重盲検処置の基底(at baseline)、中及び終りに記録した。ＩＰＳＳは、それぞれがＬｉｋｅｒｔスケール上の０〜５の可能な応答を有する、７つの質問から構成される。高いスコアは、より重症な下部尿路症状を示す。この研究の第１終点は、包括解析集団(intent-to-treat population)における研究の基底から終了までのＩＰＳＳの平均変化であった。この研究では、用いたα_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５（２−ピリジル）キナゾリン（ＷＯ９８／３０５６０及びＷＯ０１／６４６７２に記載）であり、４つの処置グループ：α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト１ｍｇ、α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト３ｍｇ、α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト６ｍｇ及びプラセボが存在した。

スクリーニング視察(Screening visit)時に、併用薬剤を記録した。アトルバスタチンを受容した対象における効力を、スタチン療法を受けなかった対象における効力と比較した。この比較は、α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの各投与量グループに関して、各グループにおけるプラセボ反応と比較した場合に、アトルバスタチン処置グループでは、スタチン非処置グループにおけるよりも大きい効力が見られたことを実証している。

表１．スタチン療法を受けなかった対象（スタチンなし）対アトルバスタチンを受容した対象における基底から１２週目までのＩＰＳＳの、プラセボ調整された平均変化。

Claims (16)

1. ＢＰＨの治療用薬剤の製造における、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体と、（Ｂ）α_１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト又はその製薬的に受容される誘導体との組み合わせの使用。
2. ＢＰＨの治療のための請求項１記載の組み合わせの使用。
3. ＢＰＨの治療における、（Ａ）及び（Ｂ）の同時、逐次又は別々の投与による併用療法用の薬剤の製造のための請求項１記載の（Ａ）と請求項１記載の（Ｂ）との組み合わせの使用。
4. （Ｂ）が、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、又はこれらの製薬的に受容される誘導体から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. （Ｂ）が、ドキサゾシン又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項４記載の使用。
6. （Ｂ）が、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項４記載の使用。
7. （Ｂ）が、５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項４記載の使用。
8. ＢＰＨの治療方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項１〜７で定義したとおりの（Ａ）及び（Ｂ）の、共に有効である量を投与することを含む方法。
9. ＢＰＨの治療に同時に、別々に又は逐次用いるための組み合わせ製剤としての、請求項１〜７で定義したとおりの（Ａ）及び（Ｂ）を含有する薬剤生成物。
10. （Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）ドキサゾシン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物。
11. （Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物。
12. （Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（Ｂ）５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤組成物。
13. ＢＰＨの治療に同時に、逐次又は別々に投与するための、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）ドキサゾシン又はその製薬的に受容される誘導体を別々に又は一緒に含有する薬剤。
14. ＢＰＨの治療に同時に、逐次又は別々に投与するための、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその製薬的に受容される誘導体を別々に又は一緒に含有する薬剤。
15. ＢＰＨの治療に同時に、逐次又は別々に投与するための、（Ａ）アトルバスタチン又はその製薬的に受容される誘導体及び（Ｂ）５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン又はその製薬的に受容される誘導体を別々に又は一緒に含有する薬剤。
16. （Ａ）と（Ｂ）との組み合わせの有効量を、任意に、製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物である、請求項１３〜１５のいずれかに記載の薬剤。