JP2003528927A

JP2003528927A - 腎機能障害の処置

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Publication number: JP2003528927A
Application number: JP2001572132A
Authority: JP
Inventors: フォスター，エイドリアン・ポール
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2000-04-04
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2003-09-30
Also published as: BR0109783A; WO2001074390A2; GB0008332D0; PE20011163A1; EP1284719A2; PA8514601A1; AU2001239510A1; TNSN01051A1; CA2403950A1; AR027763A1; MXPA02009819A; WO2001074390A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、正常血圧動物の腎疾患の治療において、アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬を使用することに関する。さらに、正常血圧の猫の腎疾患を治療するのに適したアムロジピンの新規単位剤形が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、動物の腎臓病(特に、慢性腎不全)の処置に関する。腎不全(急性と慢性)を含めた腎疾患は、動物(ヒトを含む)の加齢と共に増大す
る傾向のある、一般的に見られる臨床的な問題である。「“The Merck Manual”
第16版, ch.149, pp.1661, 1665 (Merck Research Laboratories(1992))」にお
いて病気についての記載があるが、これらの病気は、全てそうだとは限らないが
、一般には異常に高い血圧(高血圧)と関連している。腎疾患は罹患の期間が長く
なることが多く、従って患者は、不快で痛みを伴う症状(しばしば、眼、心臓、
および脳に対する損傷を引き起こす)に耐えなければならない。状況が許せば、
透析や腎臓移植等の処置をとることができるが、これらの処置は、移植手術や臓
器の拒絶反応等を含めて、極めて複雑な状態を呈することがある。

【０００２】動物においては、たとえ組織病理学的検査を行ったとしても、疾患の根本的な
原因論ははっきりしないことがある〔例えば、J. ElliottとPJ Barberによる“J . Small Animal Practice (Feb 1998) vol.39, 78”; およびAR Michellによる“ Vet. Annual (1995) 35:159”を参照〕。

【０００３】腎機能については、多くの測定項目が一般的に使用されている〔例えば、DR F
incoらによる“J Vet Intem Med (1999) 13:516-528”に記載の測定項目−糸球
体濾過量(GFR)、血漿クレアチニン濃度、腎組織の形態学的検査、血中尿素窒素
、および付随的な生物学的事象(例えば、高血圧や蛋白尿素)〕。Michell(上記)
は、慢性腎不全を“浄化値の低下(failure of clearance)”であると述べている
。Finco(上記)は、GFR測定値の低下が、疾患に対する最も確かな指標であること
を示している。

【０００４】高血圧に関連した腎疾患を血圧降下薬〔例えば、アンギオテンシン変換酵素(A
CE)阻害薬やカルシウムチャネル遮断薬〕で処置することが提唱されている〔例
えば、J.M. Brightによる“Proc.17th ACVIM, Chicago(1999), pp134-135”を参
照〕。他の処置法が、Brown, Scott Aによる“Evaluation of chronic renal di
sease: A staged approach. Compendium on Continuing Education for the Pra
cticing Veterinarian Vol.21: 752-763, 1999”に記載されている。高血圧に関
連した慢性腎不全に対しては、アムロジピンによる処置が提唱されている〔例え
ば、Henikらによる“J. Am. Animal Hosp. Assoc., May/June 1997, vol.33”;
PS Snyderによる“J. Vet. Intem. Med.(1998): 12:157”; KL Cookeらによる“ J. Vet. Intem. Med .(1998): 12:123”; GP Reamsらによる“Am. J. Kidney Dis
ease (Dec 1987), vol.X,no.6,446”;www.ccweb.net/marvistavet/html/body/ch
ronic renal failure.html; およびCJ Pearceらによる“New Horizons (1996) v
ol.4 no.1)123”を参照〕。

【０００５】アムロジピン(EP0089167等に開示)は、血圧降下薬および抗狭心症薬としての
使用が許可されているジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬である。この
薬は、ファイザー社とその関連会社からノルバスク(Norvasc)、ノルバス(Norvas
)、イスチン(Istin)、およびアムロール(Amlor)等の商品名にて2.5mg、5mg、お
よび10mgの剤形でベシラート塩(EP0244944等に開示)として販売されている。こ
れら2つの特許文献を参照により本明細書に含める。

【０００６】驚くべきことに、アムロジピン(例えばベシラート塩として)等のカルシウムチ
ャネル遮断薬を使用して、高血圧ではない動物(すなわち、正常血圧である動物)
の腎疾患を処置できる、ということを本発明者らは見出した。“正常血圧の”と
は、適切な状況下にて全身動脈血圧を測定するための許容できる方法を使用して
測定したときに、当該動物種に対して確定されている通常範囲もしくは基準範囲
内の、そしてこのような動物に対して一般的に認められている“高血圧”範囲未
満の全身動脈血圧値を有している、ということを意味している。ある動物種にお
いて、代表的なサブクラス、類、および種族など(例えば、ヒト、実験用動物、
および特定生物型群など)に対して基準範囲値を定めることができる。

【０００７】従来の技術は、アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬を使用して正常血
圧患者〔特に、正常血圧のコンパニオン・アニマル(例えば猫)〕の腎疾患を処置
できる、ということを開示もしくは提唱していない。本発明の1つの態様は、正
常血圧動物の腎疾患をカルシウムチャネル遮断薬によって処置することである。

【０００８】動物は哺乳動物であるのが好ましい。好ましい哺乳動物はヒトである。他の好
ましい哺乳動物群は、馬、飼い猫、および飼い犬等のコンパニオン・アニマルで
ある。最も好ましいコンパニオン・アニマルは飼い猫である。

【０００９】腎疾患は慢性腎不全であるのが好ましい。カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン
、ニモジピン、ニカルジピン、およびフェロジピン等のジヒドロピリジンカルシ
ウムチャネル遮断薬であるのが好ましい。カルシウムチャネル遮断薬は、医薬用
として許容しうる塩またはその溶媒和物として存在していてもよい。医薬用とし
て許容しうる塩またはそれらの溶媒和物は、処置される種に対して無毒性である
。ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬としての、医薬用として許容しう
る適切な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、酸性
クエン酸塩(acid citrate)、重酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシラート)、p-トルエ
ンスルホン酸塩(トシラート)、メタンスルホン酸塩(メシラート)、コハク酸塩、
サリチル酸塩、および硝酸塩等の酸付加塩がある。

【００１０】カルシウムチャネル遮断薬は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫
酸塩、酸性クエン酸塩、重酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩も
しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシラート)、p-トルエンス
ルホン酸塩(トシラート)、メタンスルホン酸塩(メシラート)、コハク酸塩、サリ
チル酸塩、および硝酸塩等の酸付加塩を含めた、アムロジピンおよびその医薬用
として許容しうる塩であるのがさらに好ましい。

【００１１】さらに好ましいのはアムロジピンのベシラート塩である。本明細書に記載の“医薬用として許容しうる”およびこれに関連した語句は、
対応する獣医学的同等体を含む。

【００１２】 “処置(treatment)”とは、病気の予防、緩和、および／または治療を表わし
ている。本発明の他の態様は、慢性腎不全等の腎疾患を処置するために、正常血圧動物
に有効量のカルシウムチャネル遮断薬(例えば、動物の体重1kg当たり0.01〜3mg
の、好ましくは0.1〜0.3mgの、さらに好ましくは0.12〜0.25mgのアムロジピン;
ベシラート塩として投与するのが好ましい)を投与することである。

【００１３】本発明の他の態様は、単位剤形当たり約0.1〜1.5mgの、好ましくは約0.2〜0.6
mgまたは約0.8〜1.5mgの、そして最も好ましくは約0.1、0.4、0.6、0.8、1.0、1
.2、または1.5mgのアムロジピンを含み、好ましくはアムロジピンをベシラート
塩として存在させ、腎疾患(例えば慢性腎不全)に罹患している正常血圧の猫を処
置するのに適しているか又は処置すべく造られた、アムロジピンの単位剤形であ
る。このような単位剤形は、高血圧症に罹患している動物の腎疾患を処置するの
にも使用することができる。

【００１４】所望により、本発明のカルシウムチャネル遮断薬を、アンギオテンシンおよび
／またはエンドセリンの影響を緩和する薬剤等の、異なった種類(すなわち、他
のカルシウムチャネル遮断薬ではない)の血圧降下薬(本明細書では“他の活性薬
剤”と定義する)と共に投与することもできるし、あるいは本発明のカルシウム
チャネル遮断薬を前記のような血圧降下薬と調剤することもできる。適切な薬剤
としては、高血圧症の処置に対して使用が認可されているアンギオテンシン変換
酵素(ACE)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、エ
ナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペ
ントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル
、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウム等)が
ある。カルシウムチャネル遮断薬とACE阻害剤との特定の組合せ物が、国際特許
出願公開番号WO96/28185(該特許出願を参照により本明細書に含める)に開示され
ている。このような組合せ療法の場合、活性薬剤が単一の投与に対して同じ剤形
であってもよい; また活性薬剤を、同じ回数、実質的に同じ回数、または異なっ
た回数にて、同一もしくは異なった投与経路によって、別個の剤形にて投与して
よい; という方法を含めた多くの方法にて同時投与を行うことができる。腎疾患
の治療における同時投与のための適切なACE阻害剤は、現在フォルテコール(Fort
ekor)(商標)として市販されているベナゼプリルであると思われる。この薬剤は
、猫に対し、2.5mg用量もしくは5mgの単位剤形として一日当たり体重1kg当たり
約0.5mg〜約1mgの用量で投与される。

【００１５】本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)は、単独で
投与することができるが、一般には、意図する投与経路および標準的な医薬処置
法もしくは獣医学的処置法に関して選択される適切な医薬用賦形剤、希釈剤、ま
たはキャリヤーと混合して投与される。適切な医薬用キャリヤー、賦形剤、また
は希釈剤が、“Remington's Pharmaceutical Science, A. Osol”(この分野の標
準的文献)に記載されている。

【００１６】例えば、カルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)は、錠剤、
カプセル、膣坐剤、エリキシル、シロップ、丸塊、粉末、ペースト、飲薬、薬用
食品、飲用水、または他の液体、溶液、もしくは懸濁液の形態(即時放出用、遅
延放出用、調節放出用、徐放出用、脈動放出用、もしくは制御放出用として、風
味剤または着色剤を含有してよい)にて、経口投与、頬側投与、または舌下投与
することができる。

【００１７】このような錠剤は、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、ラクトース
、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシ
ン等の賦形剤; スターチ(所望により予備ゼラチン化した、好ましくはコーンス
ターチ、ポテトスターチ、またはタピオカスターチ)、スターチグリコレートナ
トリウム、クロスカルメロースナトリウム、および特定のケイ酸塩錯体等の崩壊
剤; ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPM
C)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、およびアラ
ビアゴム等の顆粒化用結合剤; を含有してよい。ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルク等の滑剤をさらに含んでもよい
。シクロデキストリン溶解性変性剤をさらに含んでもよい。酸化防止剤をさらに
含んでもよい。風味剤(例えば、酵母、酵母エキス、ポークレバー)等の、美味し
さを向上させるための薬剤をさらに含んでもよい。カルシウムチャネル遮断薬と
は別のこれらの薬剤は、カルシウムチャネル遮断薬との均質混合物中に存在して
いてもよいし、あるいは、例えば二層、三層、もしくは多層の錠剤または被覆錠
剤、あるいは微粒物カプセルの形で分離した状態で存在していてもよい。

【００１８】さらに、類似タイプの固体組成物を、ゼラチンカプセルにおける充填剤として
使用することができる。この点に関して好ましい賦形剤としては、ラクトース、
スターチ、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールなどがあ
る。水性の懸濁液および／またはエリキシルの場合には、カルシウムチャネル遮
断薬(および／または他の活性薬剤)と、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤、
または色素; 乳化剤および／または懸濁剤; ならびに希釈剤(例えば、水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合せ物)とを組
合せることができる。

【００１９】本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)はさらに、
非経口投与(例えば、静脈内投与、動脈内投与、腹膜内投与、クモ膜内投与、心
室内投与、入道口内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋内投与、または皮下投与
)することもできるし、あるいは注入法によって投与することもできる。このよ
うな非経口投与の場合、カルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬
剤)は、無菌水溶液または無菌の水性懸濁液もしくは油性懸濁液〔他の物質(例え
ば、溶液を血液に対して等張性にするための充分な量の塩もしくはグルコース)
を含有してもよい〕の形態で使用するのが最も良い。水溶液は、緩衝剤で適切に
(好ましくは3〜9のpH値に)処理しなければならない。無菌条件下での適切な非経
口製剤の製造は、当業者によく知られている標準的な製薬法によって容易に達成
することができる。

【００２０】本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)はさらに、
鼻腔内投与または吸入によって投与することもでき、乾燥粉末の吸入、あるいは
エアロゾルの噴霧という形で、加圧容器、ポンプ、噴霧器、またはネブライザー
から、適切な噴射剤〔例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン[例えば、1,1
,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134A)(商標)または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオ
ロプロパン(HFA227EA)(商標)]、二酸化炭素、または他の適切なガス〕を使用し
て適切に供給される。加圧エアロゾルの場合、ある一定量を供給するための弁を
取り付けることによって単位用量を定めることができる。加圧容器、ポンプ、噴
霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノールと噴射剤との混合物を溶媒と
して使用した活性化合物の溶液または懸濁液を含んでよい(さらに、例えばソル
ビタントリオレエート等の滑剤を含んでもよい)。吸入器または通気器に使用す
るためのカプセルとカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造)は、活性化合物と
適切な粉末ベース(例えば、ラクトースやスターチ)との粉末混合物を収容するよ
うに調剤することができる。

【００２１】これとは別に、カルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)は、
坐剤またはペッサリーの形態で投与することもできるし、あるいはゲル、ポアー
・オン(pour-on)、スポット・オン(spot-on)、ディップ(dip)、スプレー、ムー
ス、シャンプー、カラーもしくは粉末製剤(collar or powder formulation)、イ
ヤー・タッグ(ear tag)、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ペ
ースト、パッチ、軟膏、または粉剤の形態にて局所的に施用することもできる。
本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)はさらに、例
えば皮膚用パッチ剤を使用することによって、真皮的(dermally)もしくは経皮的
に(transdermally)投与することもできる。本発明のカルシウムチャネル遮断薬(
および／または他の活性薬剤)はさらに、肺経路または直腸経路によって投与す
ることもできる。

【００２２】皮膚への局所施用に対しては、本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／
または他の活性薬剤)は、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレング
リコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス、
および水のうちの、１種もしくは２種以上の混合物中に活性化合物を懸濁または
溶解させた形で含有する適切な軟膏として調剤することができる。これとは別に
、本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または他の活性薬剤)は、鉱油、
ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリ
ソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルド
デカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの、１種もしくは２種以上の
混合物中に活性化合物を懸濁または溶解させた形で含有する適切なローションま
たはクリームとして調剤することもできる。

【００２３】動物を治療する別の手段として、本発明の化合物を動物用飼料と共に投与する
こともでき、この目的に適うよう、本発明の化合物と通常の動物用飼料とを混合
することによって、濃縮された飼料添加物またはプレミックスを製造することが
できる。

【００２４】コンパニオン・アニマルの治療に対しては、本発明の範囲内においてさらに他
の供給手段も考えられる〔例えば、GB特許出願第0007112.6号、第0010846.4号、
およびこれら特許出願に引用されている文献中に記載の“チュー(chew)”または
咀嚼可能な製剤〕。これらの製剤は、咀嚼可能な固体部分と、前記の咀嚼可能な
固体部分で取り囲まれた1つ以上のリザーバー部分とで構成される医薬用の経口
配合物を含み、このとき前記の咀嚼可能な固体部分は、0.01〜5MPaのヤング率と
10〜10,000mJの範囲の圧縮強度を有し; 前記リザーバー部分は、体温(約36〜40
℃)において800mPa.s未満の粘度の、放出可能な用量の医薬を流体(好ましくは液
体)の形で含み; 咀嚼すると咀嚼可能な部分が破裂し、単位用量の医薬が、短時
間でリザーバー部分から口腔中に放出される。

【００２５】本発明のカルシウムチャネル遮断薬(および／または上記した他の活性薬剤)は
、医療上の必要性が生じた場合は、さらに他の活性薬剤と共に投与することがで
きる。

【００２６】いずれにしても、医師または獣医が、個々の患者にとって最も適切である実際
の用量を決定し、この用量は、年齢、体重、および個々の患者の反応に応じて変
わる。本明細書に記載の用量は、平均的な患者に対する典型的な用量である。当
然ながら、より多めの用量範囲又はより少なめの用量範囲のほうが有利であるよ
うな個々のケースがありうるが、このような用量範囲も本発明の範囲内に含まれ
る。当業者には周知のことであるが、特定の病気の治療に対し、必要に応じて、
本発明の化合物を単一用量で摂取しても、あるいは複数用量で摂取してもよい。

【００２７】投与の経路は、治療しようとする動物の種、動物の大きさ、および投与のしや
すさ等を含めた多くの因子、ならびに標準的な医学的・獣医学的処置法に依存す
る。

【００２８】本明細書に開示の結果に基づくと、腎疾患(例えば慢性腎不全)の治療に際し、
アムロジピンの想定用量計画は、一日当たり体重1kg当たり0.125〜0.25mgである
。正常血圧(および高血圧)の飼い猫における腎疾患の治療に対し、想定されるア
ムロジピン用量計画は、一日当たり体重1kgあたり0.125〜0.25mgであり、これを
換算すると、体重が約1.6〜3kgの猫に対しては一日当たり猫１匹当たり0.4mgで
あり(0.4mg/cat/day)、体重が約3〜6.5kgの猫に対しては一日当たり猫１匹当た
り0.8mgであり、そして体重が約6.5〜9.5kgの猫に対しては一日当たり猫１匹当
たり1.2mgである。当然のことながら、これらの体重範囲から外れた猫は、体重
に比例した用量にて治療することができる。ベナゼプリルを0.5〜9.5kg/kg/日に
て同時投与することができる〔例えば、前記したフォルテコールの場合のように
、飼い猫に対し2.5mg用量または5mg用量として〕。他のACE阻害剤および／また
はエンドセリン減少剤(endothelin-reducing agents)を、医療上の必要性や有効
性に従って、カルシウムチャネル遮断薬(例えばアムロジピン)と共に同時投与す
ることができる。

【００２９】慢性腎不全の治療において、アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬を、
上記用量にて上記個体群に対して使用することの有効性は、腎機能を測定するこ
とによって明らかにすることができる〔例えば、動的な腎機能や検体(例えば、
蛋白質および／または尿クレアチニン濃度を示す指標となる蛋白質)の尿濃度の
適切なマーカー(例えば、クレアチニン、イオヘキソール、放射性同位体、およ
びの他の有効なマーカー)を使用して得られるGFR測定値または当業界に公知の他
のあらゆる測定値(例えば、腎血漿の流量)によって〕。当業界に公知の方法によ
る治療を施す前、治療中、および治療後のいずれにおいても測定を行うことがで
きる。対照標準としての目的のため、カルシウムチャネル遮断薬の代わりにプラ
シーボを使用して、類似の個体群を治療することができる。有効性についての研
究では、腎不全の治療を評価するのに使用されるデータの解釈、および種々の変
数に対して適用される適切な統計的分析値の解釈を混乱させることのある併発疾
患状態、薬物の処置、および規定食等に対して適切な制御がなされなければなら
ない。

【００３０】血圧の測定〔例えば、正常血圧の部分個体群(subpopulation)を明らかにする
ため〕に対しては、当業界に公知の多くの方法がある〔例えば、PS Synderによ
る“J. Vet. Intern. Med.(1998): 12:157”に開示の方法〕。Henik(前出)は、
猫における高血圧を170mmHg以上の血圧であると定義している。この分野におけ
る他の幾人かの研究者は、このレベルを175mmHg以上であると定義している。

【００３１】生物学的データ−実施例1 本実験においては、慢性腎不全に罹患している、幾つかの群の正常血圧の猫に
対し腎摘出を施し、GFRを測定した。ある群に対してはプラシーボを与え、他の
群に対してはアムロジピンベシラートを一日に１回0.125mg/kgにて与えた。35日
後、再びGFRを測定した。プラシーボ群においては全く変化が認められなかった
が、アムロジピンで処置した群の場合は、GFRが平均で約28%増大した。

【００３２】約0.125mg/kg〜約0.25mg/kgのアムロジピンベシラートを、正常血圧の猫(標準
的な条件下での測定にて160mmHg以下の最高血圧)に、錠剤(0.2mg、0.4mg、0.8mg
、および1.2mg)にて一日に1回、数週間にわたって経口投与し、腎疾患(renal pr
oblems)に罹患した獣医学的患者(veterinary patients)として供されている猫に
対して腎機能に及ぼす影響を測定した。これと並行して、多くの猫を経口プラシ
ーボ錠剤によって処置した。試験においては、約6ヶ月齢以上の猫の種族および
雑種を使用した。0.8kg〜9.6kgの初期体重を選択し、猫は雄または妊娠していな
い雌であった(去勢されていないもの又は去勢されたもの)。各動物に対し、下記
の表に従って、体重に基づいてアムロジピンの適切な錠剤効能(tablet potency)
(0.125〜0.25mg/kg/日)を選択した。

【００３３】

【表１】本検討において使用したアムロジピン錠剤のそれぞれに対し、同じ賦形剤を含
有していて、同じ寸法と外観を有するプラシーボ錠剤を補足した。

【００３４】使用した特定のアムロジピンベシラート錠剤は、下記のような組成を有した。

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】

【表４】錠剤は、標準的なブレンド法と直接圧縮法とを使用して製造した。本明細書に
記載の錠剤では、市販の錠剤の場合と同じ賦形剤と製造法を使用した。

【００３８】生物学的データ−実験2 下記の表のデータは、自然発生の慢性腎不全(chronic renal failure、chroni
c renal insufficiency)と診断されたクライアント所有の飼い猫(client-owned,
pet cat)から収集した。これらの猫は、身体全体の健康状態、腎機能、および
最高血圧を評価するための獣医学的処置を施すべく、所有者／クライアント(own
ers/clients)から提供された。

【００３９】猫の慢性腎不全は通常、元に戻ることのない進行性の疾患であると考えられて
いる。本実験においては、それぞれの猫が慢性腎不全と診断された。これらの猫
は、処置を開始する前においては、160mmHg未満の最高動脈血圧で明らかなよう
に正常血圧であった。これらの猫をランダムに、経口によって一日1回投与され
るアムロジピンベシラート錠剤(前述したように0.125〜0.25mg/kg)による処置、
またはプラシーボ錠剤による処置に割り当てた。

【００４０】糸球体濾過量(GFR)を測定することによって腎機能を評価した。GFRは、処置開
始前の約７日(−7日)にて、および処置開始後の約28日、56日、112日、および22
4日にて、外因性マーカー(イオヘキソール)の血漿クリアランスから評価した。

【００４１】

【表５】アムロジピンを摂取した猫では、−7日〜224日の間でGFRが平均9%増大した。
これとは対照的に、プラシーボ処置した動物では、−7日〜224日の間でGFRが17%
減少した。これらのデータから、0.125〜0.25mg/kg/日のアムロジピンベシラー
トを経口投与すれば、猫の慢性腎不全の進行に関連した腎機能の低下を防止でき
る、ということがわかる。

【００４２】理論活性が72.1%であることに基づいてそれぞれ0.4mgと0.8mgのアムロジピン
を含んだ製剤(優れた堅牢性と良好な安定性を示す)の例を下記に示す。これらは
、当業界によく知られている標準的な直接圧縮法によって製造した。

【００４３】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA14 ZA422 ZA432 ZA811 ZC502 ZC611 4C086 AA01 AA02 BC23 BC26 MA02 MA04 NA14 ZA81 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】正常血圧動物の慢性腎不全を処置するための医薬品の製造に
おける、所望によりエンドセリンおよび／またはアンギオテンシンの影響を緩和
する薬剤等の他種の血圧降下薬を存在させた状態での、カルシウムチャネル遮断
薬の使用。
【請求項２】前記カルシウムチャネル遮断薬がジヒドロピリジンである、
請求項1記載の使用。
【請求項３】前記カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンである、請求
項1〜2のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】前記カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンベシラートで
ある、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】所望によりエンドセリンおよび／またはアンギオテンシンの
影響を少なくする薬剤等の他種の血圧降下薬を存在させた状態で、有効量のカル
シウムチャネル遮断薬を投与することを含む、正常血圧動物における腎臓病の処
置方法。
【請求項６】前記カルシウムチャネル遮断薬がジヒドロピリジンである、
請求項５記載の方法。
【請求項７】前記カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンである、請求
項6または7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】前記カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンベシラートで
ある、請求項5、6、または7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】所望によりエンドセリンおよび／またはアンギオテンシンの
影響を緩和する薬剤等の血圧降下薬を存在させて、好ましくはアムロジピンをベ
シラート塩として存在させた状態で、単位剤形当たり約0.1〜0.4mgまたは約0.8
〜1.5mgの、そして最も好ましくは約0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、1.2、または1.5
mgのアムロジピンと、医薬用もしくは獣医学用のキャリヤー、希釈剤またはアジ
ュバントとを含み、飼い猫等のコンパニオン・アニマルを処置するのに適した、
アムロジピンの単位剤形。
【請求項１０】有効なアムロジピンが、単位剤形当たり約0.4mgまたは0.8
mg存在する、請求項9記載の単位剤形。
【請求項１１】所望によりエンドセリンおよび／またはアンギオテンシン
の影響を緩和する薬剤等の他種の血圧昇圧薬を存在させた状態でのカルシウムチ
ャネル遮断薬と、医薬用もしくは獣医学用のキャリヤー、希釈剤またはアジュバ
ントとの飼い猫等のコンパニオン・アニマルを処置するのに適した配合物; およ
び正常血圧動物の慢性腎不全の処置について記載している使用説明書; を含むパ
ック。