MXPA02009819A - El uso de un bloqueante de los canales de calcio para tratamiento de trastornos renales. - Google Patents

Abstract

La invencion descrita en este documento se refiere al uso de bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipino, en el tratamiento de la enfermedad renal en animales normotensos; tambien se describen nuevas dosis unitarias de amlodipino adecuadas para el tratamiento de la enfermedad renal en gatos normotensos.

Description

EL USO DE UN BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE CALCIO PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RENALES , MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere al tratamiento de la enfermedad renal en animales, especialmente de ia insuficiencia renal crónica. La enfermedad renal, incluyendo la insuficiencia renal (aguda y crónica), es un problema clínico común que tiende a aumentar con la edad de los animales (incluyendo los seres humanos). Las condiciones se describen en "The Merck Manual", 16a edición, capítulo 149, páginas 1661 , 1665 (Merck Research Laboratories (1992), y comúnmente, pero no siempre, están asociadas con una presión sanguínea anormalmente alta (hipertensión). La enfermedad renal a menudo produce largos períodos de sufrimiento en los que el paciente soporta síntomas molestos y dolorosos, que a menudo incluyen lesiones en los ojos, en el corazón y en el cerebro. Si las circunstancias lo permiten, como tratamientos pueden usarse la diálisis y el trasplante renal, pero estos procedimientos pueden tener complicaciones graves que incluyen, en el caso del trasplante, el rechazo del órgano. En los animales, la etiología subyacente de la enfermedad puede ser dudosa, aunque se haya realizado un examen histopatológico (véase, por ejemplo, J. Elliot y PJ Barber, J. Small Animal Practice (Feb 1998) vol. 39, 78; AR Mlchell, Vet. Annual (1955) 35:159).

Hay muchas medidas de la función renal usadas comúnmente, tales como las mencionadas por DR Finco y col, en J Vet Intern Med (1999) 13:516-528- la velocidad de filtración glomerular (GFR), la concentración de creatinina en plasma, el examen morfológico del tejido renal, el nitrógeno de urea en sangre, y sucesos biológicos fortuitos tales como hipertensión y proteinuria. Michell (supra) define la insuficiencia renal crónica como una insuficiencia renal crónica como una "insuficiencia de aclaramiento". Finco (supra) sugiere que el indicador más fiable de la enfermedad es la reducción de las medidas de GFR. Se ha propuesto el tratamiento de la enfermedad renal asociada con la hipertensión con agentes antihipertensores, por ejemplo, con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), con bloqueantes de los canales de calcio, etc. (véase, por ejemplo, JM Bright, Proc. 17th ACVIM, Chicago (1999), páginas 134-135). Brown, Scott A menciona otros tratamientos en Evaluation of chronic renal disease: A staged approach. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian Vol 21 : 752-763, 1999. Con respecto a la insuficiencia renal crónica asociada con la hipertensión, se ha propuesto el tratamiento con amlodipino, por ejemplo, por: Henik y col en J. Am. Animal Hosp. Assoc.. Mayo/junio 1997, vol. 33); PS Snyder, en J. Vet. Iptern. Med. (1998): 12: 157; KL Cooke y col, en J Vet. Intern. Med. (1998): 12:123; GP Reams y col., Am. J. Kidney Diseases (Dic 1987), vol X no. 6, 446; www.ccweb.net/marvistavet/html/body/chronic_renal_failure.html; CJ Pearce y col, New horizons (1996) vol. 4 no. 1) 123. El amlodipino, descrito en el documento EP O 089 167, etc., es una dihidropiridina bloqueante de los canales de calcio que está autorizada para uso como agente antihipertensivo y antianginal. Se vende como la sal besilato (descrita en el documento EP O 244 944, etc.) en dosis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg, con los nombres comerciales Norvasc, Norvas, Istin, Amlor, etc. por Pfizer Inc. y compañías relacionadas. Estas dos publicaciones se incorporan en este documento por referencia. La solicitante ha descubierto ahora que, sorprendentemente, pueden usarse bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipino (por ejemplo, como la sal besilato) para tratar la enfermedad renal en animales que no son hipertensos, es decir, en animales que son "normotensos". "Normotenso" significa que tiene valores de presión sanguínea arterial sistémica dentro de los intervalos normales o de referencia establecidos para la especie animal de interés, usando procedimientos aceptables para medir tal presión sanguínea en las circunstancias apropiadas, y por debajo de los intervalos de "hipertensión" aceptados generalmente para tales animales. Dentro de una especie animal, pueden establecerse valores de intervalos de referencia para subclases, razas, estirpes, etc. representativas, (por ejemplo, seres humanos, animales de laboratorio, subpoblaciones específicas, etc.). La técnica anterior no describe ni sugiere que la enfermedad renal en pacientes normotensos, especialmente en animales de compañía normotensos tales como gatos, pueda tratarse con un bloqueante de los canales de calcio tal como amlodipino. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la enfermedad renal de calcio. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un mamífero preferido es un ser humano. Otro grupo preferido de mamíferos son animales de compañía, tales como caballos, y gatos y perros domésticos. El animal de compañía más preferido es un gato doméstico. Preferiblemente, la enfermedad renal es una insuficiencia renal crónica. Preferiblemente, el bloqueante de los canales de calcio es una dihidropiridina bloqueante de los canales de calcio tal como amlodipino, nifedipino, nitrendipino, nimodipino, nicardipino, felodipino, etc. El bloqueante de ios canales de calcio puede presentarse como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables no son tóxicos para las especies que se están tratando. Las sales farmacéuticamente aceptables para las dihidropiridinas bloqueantes de los canales de calcio incluyen sales de adición de ácidos tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, bisulfato, citrato ácido, bitartrato, etanosulfonato, sulfato, fosfato, o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, bencenosulfonato (besilato), p-toluenosulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato), succinato, salicilato, nitrato, etc. Más preferiblemente, el bloqueante de los canales de calcio es amlodipino y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ¡ncluyen sales de adición de ácidos tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, bisulfato, citrato ácido, bitartrato, etanosulfonato, sulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, bencenosulfonato (besilato), p-toluenosulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato), succinato, salicilato, nitrato, etc. El compuesto más preferido es la sal besilato de amlodipino. "Farmacéuticamente aceptable" y las frases relacionadas mencionadas en este momento incluyen los correspondientes equivalentes veterinarios. "Tratamiento" se refiere a la prevención, alivio y/o cura de la afección. Otro aspecto de la invención es la administración, a un animal normotenso, de una cantidad eficaz de un bloqueante de los canales de calcio, tal como una cantidad comprendida entre 0.01 y 3 mg/kg, preferiblemente entre OJ mg/kg y 0.3 mg/kg, más preferiblemente entre 0J2 y 0.25 mg/kg, de amlodipino (preferiblemente administrado como la sal besilato), y de peso del animal en el que se desea tratar la enfermedad renal, tal como la insuficiencia renal crónica. Otro aspecto de la invención es una forma de dosificación unitaria de amlodipino que comprende de aproximadamente OJ a 1.5 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a 0.6 o de aproximadamente 0.8 a 1.5 mg, más preferiblemente aproximadamente OJ, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, ó 1.5 mg de amlodipino por unidad, donde el amlodipino está presente preferiblemente en forma de su sal besilato, adecuada para, o adaptada para el tratamiento de gatos normotensos con enfermedad renal, tal como insuficiencia renal crónica. Tales dosis unitarias también pueden usarse para tratar la enfermedad renal en animales con hipertensión. Opcionalmente, el bloqueante de los canales de calcio puede administrarse/formularse con un agente antihipertensivo de una clase diferente (es decir, no otro bloqueante de los canales de calcio) tal como un agente que reduce el efecto de la angiotensina y/o endotelina (definidos en este documentos como "otros agentes activos"). Loa agentes adecuados ¡ncluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como los autorizados para uso en el tratamiento de la hipertensión, tales como benazepril, benazeprilat, captopril, enalapril, enalaprilat, fosinopril sódico, lisinopril, pentopril, perindopril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, trandolapril, zofenopril calcico, y similares.

En la publicación de la Solicitud de Patente Internacional no. WO 96/28185, que se incorpora en el presente documento como referencia, se describen ciertas combinaciones de bloqueantes de los canales de calcio e inhibidores de ACE. Para tales terapias de combinación, la co-administración puede realizarse de varías formas diferentes, que incluyen: los agentes activos pueden estar presentes en la misma forma de dosificación para la administración única; o los agentes activos pueden administrarse en formas de dosificación separadas, por la misma vía de administración o por una vía de administración diferente, y sustancialmente al mismo tiempo o en momentos diferentes. El benazepril, comercializado actualmente como Fortekor™, se considera un inhibidor de ACE adecuado para la co-administración en el tratamiento de la enfermedad renal, administrándose para gatos a aproximadamente 0.5-1 mg/kg al día como una dosis de 2.5 ó 5 mg. Los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica o veterinaria convencional. Pueden encontrarse vehículos, excipientes, diluyentes, etc. farmacéuticamente adecuados en Remington's Pharmaceutical Science, A. Osol, un texto de referencia convencional en el campo.

Por ejemplo, el bloqueante de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, jarabes, bolos, polvos, pastas, porciones, alimentos, agua potable u otro líquido medicados, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, pulsátil o controlada. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente pregelatinizado, preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Además, pueden incluirse modificadores de la solubilidad de ciclodextrina. También pueden incluirse antioxidantes. También pueden incluirse agentes para mejorar la palatabilidad tales como agentes aromatizantes (por ejemplo, levadura, extracto de levadura o hígado de cerdo). Los agentes aparte del bloqueante de los canales de calcio pueden estar presentes en mezcla íntima con el bloqueante de los canales de calcio o pueden estar separados, por ejemplo, en un comprimido de dos capas, tres capas o múltiples capas, en un comprimido recubierto o en una cápsula con micropartículas. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o pofietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos), pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, con materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y combinaciones de los mismos. Los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, ¡ntraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril, o una suspensión acuosa o aceitosa estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9) si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se suministran en forma de un inhalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 , 2-tetraf luoroetano (HFA 134A [marca comercial registrada]) o 1 JJ ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Como alternativa, el bloqueante de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) puede administrarse en forma de un supositorio o pesario, o puede aplicarse tópicamente en forma de un gel, líquido de vertido, líquido de aplicación puntual, baño, pulverización, espuma, champú, collar o formulación en polvo, dispositivo de aplicación en la oreja, hidrogel, loción, solución, crema, gel, pasta, parche, pomada o polvo fino. Los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. Para la aplicación tópica en la piel, el bloqueante de los canales de calcio (y/u otros agentes activos) pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Como alternativa para tratar a los animales, los compuestos pueden administrarse con el pienso del animal y para este fin puede prepararse un aditivo concentrado para el pienso o una premezcla que se mezclará con el pienso normal del animal. Para el tratamiento de animales de compañía, dentro del alcance de la invención se prevén otros dispositivos de liberación adicionales tales como las formulaciones de "chicle" o masticables mencionadas en ias solicitudes de patente británicas nos. 0007112.6 y 0010846.4, y las referencias de estos documentos. Estas formulaciones incluyen: una formulación oral para un medicamento que comprende: una porción sólida masticable y una o más porciones de depósito incluidas en dicha porción sólida masticable; constando la porción sólida masticable de un material totalmente comestible, que tiene un módulo de Young de 0.01-5 MPa, y una resistencia a la compresión en el intervalo de 10 a 10,000 mJ, comprendiendo la porción o porciones de depósito una dosis liberable de medicamento en una forma fluida (preferiblemente un líquido), con una viscosidad inferior a 800 mPa.s a la temperatura corporal (aprox. 36-aprox 40°C), de tal forma que tras la masticación, la porción masticable se rompe y la dosis unitaria del medicamento se libera en un corto espacio de tiempo desde la porción de depósito a la cavidad oral. Los bloqueantes de los canales de calcio (y/u otros agentes activos mencionados anteriormente) también pueden administrarse junto con otros agentes activos si surge la necesidad médica. En cualquier caso, el médico o veterinario determinará la dosis real más adecuada para cualquier paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis mencionadas en este documento son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores 0 menores y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. La persona especialista apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones, los compuestos pueden tomarse como una sola dosis o como dosis múltiples cuando sea necesario o se desee. La vía de administración dependerá de varios factores que, de acuerdo con la práctica médica y veterinaria convencional, incluyen la especie de animal a tratar, el tamaño del animal, la facilidad de administración, etc. Basándose en los resultados descritos en este documento, el régimen de dosificación previsto para el amfodipino en el tratamiento de la enfermedad renal, tal como la insuficiencia renal crónica, en animales normotensos, es de 0.125 a 0.25 mg/kg/día. Para el tratamiento de la enfermedad renal en gatos domésticos normotensos (e hipertensos), el régimen de dosificación de amlodipino previsto es de 0J25 a 0.25 mg/kg/día, que se traduce en 0.4 mg/gato/día para gatos que pesan de 1.6 kg a aproximadamente 3 kg, de 0.8 mg/gato/día para gatos que pesan entre 3 y 6.5 kg, y de 1.2 mg/gato/día para gatos que pesan aproximadamente 6.5-9.5 kg. Por supuesto, los gatos que están fuera de estos intervalos de peso se podrán tratar en proporción con su peso. Se prefiere la administración oral, preferiblemente de un comprimido. El benazepril puede coadministrarse en una proporción de 0.5 a 1 mg/kg por día, por ejemplo, como una dosis de 2.5 mg o 5 mg para gatos domésticos (como el Fortekor™ mencionado anteriormente). Con el bloqueante de fos canales de calcio, tal como amlodipino, pueden administrarse otros inhibidores de ACE y/o agentes reductores de endotelina de acuerdo con la necesidad médica, eficacia, etc. La eficacia de los bloqueantes de los canales de calcio tales como el amlodipino en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica, en las dosis mencionadas y con las poblaciones mencionadas, puede demostrarse midiendo la función renal (por ejemplo, mediante mediciones de la GFR o cualquier otra medición conocida en la técnica tal como el flujo de plasma renal, usando marcadores apropiados tales como creatinina, inulina, iohexol, radioisótopos y otros marcadores validados de la función renal dinámica, concentraciones en orina de analitos tales como proteínas y/o proteína ¡ndexada con respecto a la concentración de creatinina en orina, etc.). Las mediciones pueden realizarse antes del tratamiento, durante el tratamiento y después del tratamiento por procedimientos bien conocidos en la técnica. Para realizar un control, puede tratarse una población similar con un placebo en lugar de con un bloqueante de los canales de calcio. En los estudios de eficacia deben controlarse de manera apropiada los estados de enfermedad concurrentes, los tratamientos con fármacos, la dieta, etc, que pueden confundir la interpretación de ios datos usados para evaluar el tratamiento de la insuficiencia renal, y deben aplicarse a las variables los análisis estadísticos apropiados. Para medir la presión sanguínea, por ejemplo, para definir la subpoblación normotensa, existen numerosos procedimientos mencionados en la técnica, tales como el descrito por PS Snyder, en J. Vet. Intern. Med. (1998): 12: 157. Henik (supra) define la hipertensión en gatos como una presión sanguínea de 170 mm Hg o mayor. Algunos otros especialistas en el campo definen el nivel a 175 mm Hg o más.

EJEMPLO 1 Datos biológicos En este experimento, se midieron los valores de GFR de grupos comparativos de gatos nef rectom izados normotensos con insuficiencia renal crónica. Un grupo recibió placebo y el otro recibió besilato de amlodipino una vez al día a 0.125 mg/kg. Después de 35 días, se midió de nuevo la GFR. No hubo cambio en el grupo de placebo, pero la GFR había aumentado en un promedio de aproximadamente un 28% en el grupo tratado con amlodipino. Se administró besilato de amlodipino por vía oral en una cantidad de aproximadamente 0.125 mg/kg a aproximadamente 0.25 mg/kg, por medio de comprimidos (de 0.2 mg, 0.4 mg, 0.8 mg y 1.2 mg), a gatos normotensos (presión sanguínea sistólica de 160 mm Hg o menor, medida en condiciones convencionales), una vez al día durante varias semanas, y se realizaron mediciones a intervalos para medir el efecto sobre la función renal en los gatos presentados como pacientes veterinarios con problemas renales. En paralelo, varios gatos se trataron con un comprimido de placebo oral. En el ensayo se usaron varias razas y razas cruzadas de gatos de aproximadamente 6 meses de edad o mayores. Se eligieron pesos iniciales de 0.8 kg a 9.6 kg, y los gatos eran machos o hembras no preñadas (enteras o esterilizadas). Para cada animal, se usó el peso corporal para seleccionar la potencia apropiada de los comprimidos de amlodipino (de 0J25 a 0,25 mg/kg/día) de acuerdo con la siguiente tabla: Peso corporal kilogramos Libras Potencia del Comprimido . íi (mg) de 0.8 a 1.5 de 1.8 a 3.5 0.2 de 1.6 a 3.0 de 3.6 a 7.0 0.4 de 3J a 6.5 de 7.1 a 14.0 0.8 de 6.6 a 9.5 de 14J a 21.0 0.8 + 0.4 Cada uno de los comprimidos de amlodipino usados en el estudio se complementó con comprimidos de placebo con los mismos excipientes y que tenían las mismas dimensiones y el mismo aspecto. Los comprimidos de besilato de amlodipino particulares usados tenían las siguientes composiciones: Presentación Comprimido blanco convexo, redondo, convencional, de 6.0 mm sin grabado (V Equivalente a 0.2 mg de amlodipino calculados basándose en una actividad teórica del 72%.

Presentación Comprimido blanco convexo, redondo, convencional, de 6.0 mm sin grabado ¿ Equivalente a 0.4 mg de amlodipino calculados basándose en una actividad teórica del 72%.

Presentación Comprimido blanco convexo, redondo, convencional, de 6.0 mm, sin grabado ^Equivalente a 0.8 mg de amlodipino calculados basándose en una actividad teórica del 72%.

Los comprimidos se prepararon usando técnicas de mezcla y de compresión directa convencionales. Los comprimidos descritos en este documento usaron los mismos excipientes y procedimientos de fabricación que los comprimidos disponibles en el mercado.

EXPERIMENTO 2 Datos biológicos Los datos del siguiente cuadro se recogieron a partir de gatos domésticos, de la propiedad del cliente, a los que se había diagnosticado insuficiencia renal crónica espontánea (insuficiencia renal crónica). Estos gatos se presentaron pro los propietarios/clientes a clínicas veterinarias para la evaluación del estado de salud general, de la función renal y de la presión sanguínea sistólica. La insuficiencia renal crónica se considera generalmente una enfermedad irreversible y progresiva en los gatos. En este estudio se diagnosticó la insuficiencia renal crónica en cada gato. Los gatos se consideraron normotensos según la definición de una presión sanguínea arterial sistólica menor de 160 mm Hg antes del inicio del tratamiento. Los gatos se asignaron aleatoriamente al tratamiento con comprimidos de besilato de amlodipino en una cantidad de 0J25 a 0.25 mg/kg (como se ha descrito anteriormente) o con comprimidos de placebo administrados una vez al día por vía oral. La función renal se evaluó determinando la velocidad de filtración glomerular (GFR). El valor GRF se estimó a partir del aclaramiento en plasma del marcador exógeno, iohexol, aproximadamente 7 días antes del inicio del tratamiento (día -7) y aproximadamente en los días 28, 56, 112 y 224 después del inicio del tratamiento.

Cuadro - velocidad de filtración glomerular (ml/min/kg) en gatos con insuficiencia renal crónica, tratados una vez al día por la vía oral con besilato de amlodipino a OJ 25-0.25 mg/kg o con placebo.

Día de estudio -7 28 56 112 224 Tratamiento Amlodipino GFR media 0.76 0.80 0.78 0.85 0.83 Desviación típica 0.29 0.36 0.26 0.31 0.26 Números de gatos 10 9 10 9 10 Placebo GFR media 0.90 0.89 0.92 0.85 0.75 Desviación típica 0.23 0.22 0.22 0.23 0.3O Numero de gatos 13 12 12 13 13 En los gatos que recibieron amlodipino, la GRF aumentó en promedio en 9% entre el día 7 y el día 224. Por el contrario, los animales tratados con placebo experimentaron una reducción de GFR del 17% entre el día -7 y ei día 224. Estos datos demuestran que el besilato de amlodipino a 0J 25-0.25 mg/kg/día administrado por vía oral previene la reducción de la función asociada con la progresión de la insuficiencia renal crónica en gatos. A continuación se describen ejemplos de formulaciones que ofrecen 0.4 mg y 0.8 mg de amlodipino respectivamente, basándose en una potencia del 72.1%, que demostraba solidez y una buena estabilidad. Esto se hizo por técnicas de compresión directa convencionales bien conocidas en la técnica.

Notas al pie: (a) Equivalente a 0.4 mg/comprimido basándose en una potencia del 72.1% (b) Como Avicel PH102™ (c) Como Explotab CLV™ (d) Como levadura de cerveza desamargada 1330 (e) Equivalente a 0.8 mg/comprimido en una potencia del 72.1%.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un bloqueante de los canales de calcio opcionalmente en presencia de un agente antihipertensivo de una clase diferente, tal como un agente que reduce el efecto de la endotelina y/o la angiotensina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en animales normotensos.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el bloqueante de los canales de calcio es una dihidropiridina.

3.- El uso como se reclama cualquier reivindicación previa, en donde el bloqueante de los canales de calcio es amlodipino.

4.- El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en donde el bloqueante de los canales de calcio es besilato de amlodipino.

5.- Una forma de dosificación unitaria de amlodipino que comprende amlodipino en una cantidad de aproximadamente OJ-0.4 o de aproximadamente 0.8 a 1.5 mg, más preferiblemente aproximadamente OJ , 0.2, 0.4, 0.8, 1.0, 1.2 ó 1.5 mg de amlodipino por unidad, preferiblemente estando presente el amlodipino en forma de la sal besilato, opcionalmente en presencia de un agente antihipertensivo tal como un agente que reduce el efecto de la endotelina y/o la angiotensina, y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéutico o veterinario, y que es adecuada para el tratamiento de un animal de compañía tal como un gato doméstico.

6.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el amlodipino disponible está presente en una cantidad de aproximadamente 0.4 mg o 0.8 mg por unidad.

7.- Un envase que comprende una formulación de un bloqueante de los canales de calcio, opcionalmente en presencia de un agente antihipertensivo de una clase diferente, tal como un agente que reduce el efecto de la endotelina y/o la angiotensina, y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéutico o veterinario, adecuada para el tratamiento de un animal de compañía tal como un gato doméstico, e instrucciones que describen el tratamiento de la enfermedad renal en animales normotensos.