JPS62267288A - ７−オキサビシクロヘプタン置換アミド−カルバモイルプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換アミド−カル
バモイルプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、た
とえば血栓性疾患の治療に有用な心臓血管剤である新規
なアミド化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式［Ｉ］で示され、〔式
中、ｍは０−４、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−
ＣＨ２−１ｎは１〜５、ＲはＣＯ２Ｈ１ＣＯ２・アルキ
ル、ＣＯ２・アルカリ金属、ＣＯ２・ポリヒ■ （Ｒ４およびＲ５は同一もしくは異なってＨ１低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方はヒドロキシおよび低級ア
ルコキシ以外である）、ｐは１〜４、ＸはＯまたはＳ、
ｑは１−６、Ｒ２はＨまたは低級アルキル、およびＲ３
は低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ルである〕すなわち、本発明化合物としては下記式の化
合［ＩＢ３ 本明細書において、単独もしくは他の基の一部として用
いる各種語句の定義は以下の通りである。

語句［低級アルキノ１または「アルキル」としては、ノ
ルマル鎖の炭素数１〜１２、好ましくは１〜７の直鎖お
よび分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、４゜４−ジメチルペンチル、オクチル、２，
２．４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体並びにこれ
らの基のハロ置換基（例えば、Ｆ、Ｂｒ％σもしくは■
）もしくはＣＦ３、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、
アミド置換基、アルキルアミノ置換基、アリールアミノ
置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニ
ルアミノ置換基、チオアミド置換基、ニトロ置換基、シ
アノ置換基、チオール置換基、アリールチオ置換基、ア
ルキルチオ置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基
、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シ
クロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換
基を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基
、１または２個の低級アルコキシ基、１または２個のヒ
ドロキシル基、１または２個のアルキルアミノ基、１ま
たは２個のアルカノイルアミノ基、１または２個のアリ
ールカルボニルアミノ基、１または２個のアミノ基、１
または２個のニトロ基、１または２個のシアノ基、１ま
たは２個のチオール基、および／または１または２個の
アルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒ　Ａｒ　Ｊ　　とは、環部に
６〜１０個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族
基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニル
または置換ナフチル〔置換基として１または２個の低級
アルキル、ハロゲン（ＣＪ、Ｂｒ　またはＦ）、１また
は２個のヒドロキシ、１または２個の低級アルコキシ、
１または２個のアルキルアミノ、ｌまたは２個のアリー
ルアミノ、１または２個のアルカノイルアミノ、１また
は２個のアリールカルボニルアミノ、１または２個のア
ミド、１または２個のニトロ、１または２個のシアノ、
１または２個のアミノ、１または２個のチオアミド、１
または２個のチオール、１または２個のアリールチオ、
および／または１または２個のアルキルチオ］が挙げら
れる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または［ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基で
あってアリール置換基を有するもの、たとえばベンジル
などを指称する。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキねとしては、上記低級アルキル、アルキルまたは
アラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基に結合したものを指称する。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの二重結合を有
する直鎖または分枝鎖を指称し、例えば２−プロペニル
、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へ
ブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、３−オク
テニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−’７：／デ
セニル、４−ドデセニルが挙げられ、これらは上記アル
キル基の定義で記載した置換基で置換されて（１てもよ
い。

記号［（ＣＨ２）ｍＪＪ（ＣＨ２）ｎ］、ｒ（ＣＨ２）
、Ｊおよび「（ＣＨ２）、」としては、（ＣＨ２）ｍの
場合ノルマル鎖に０〜４個の炭素、（ＣＨ２）ｎの場合
ノルマル鎖に１−５個の炭素、（ＣＨ２）、の場合ノル
マル鎖に１−４個の炭素、（ＣＨ２）、の場合ノルマル
鎖に１〜６個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含
され、これらは１個もしくはそれ以上の低級アルキルお
よび／またはハロ置換基を有していてもよい。

（ＣＨ２）ｍｌ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）、および（Ｃ
Ｈ２）、の具体例としては、 ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３Ｃｌ■３ ＣＨ３ＣＨ３ などが挙げられる。

Ｒ７はそれぞれ独立して水素、低級アルキルまたはアリ
ール）の基を指称する。

語句［ポリヒドロキシアミン塩］とは、グルカミン塩ま
たはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を指称
する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、ＣＦ３を指称し、塩素または弗素が好ましい
。

式ＣＤの本発明化合物にあって、ｍが１、Ａが−ＣＨ＝
ＣＨ−１ｎが３または４、Ｒ１がＣＯ２Ｈ１ｐが１、Ｘ
がｏ、ｑが１、−がＨ，Ｒ３がヒドロキシフェニルなど
のヒドロキシアリールまたはペンチル、ヘキシルまたは
ヘプチルなどの低級アルキルである化合物が好ましい。

本発明化合物ＣＩＩは、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

Ａ．ｐが１．ｍが１．ＸがＯまたはＳの場合：１）Ｘが
Ｏの出発物質 ２）ＸがＳの出発物質 ３）目的化合物の製造 Ｂ、ｐが２〜５．ｍが１、Ｘが０の場合：〔■〕　　　
　　コリンズ酸化 ＩＩＡＩ Ｕ 〔■〕 Ｂ’、　ｐが２〜５、ＸがＳの場合： 〔■〕 Ｃ．ｍが２．ｐが１、ＸがＯの場合： 叫 Ｄ。ｍが２ｐが１、ＸがＳの場合： Ｅ。ｍが３または４ｐが１、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｘが
Ｏの場合：Ｆ。ｍが３または４ｐが１、ＸがＳの場合：
Ｇ。ｍ＝０．Ａが−ＣＨＣＨ−または（ＣＨ２）２゜ｐ
が１、ＸがＯまたはＳの場合：Ｈ，ｍ＝０、ｐが１、Ｘ
がＳの場合： Ｊ．Ｒ１がの場合 −Ｎ Ｈ （ｍは１．２．３または４） → υ ［ｎＥ］ ［−一−→ ［ＩＰ］ ｒｆＱ］ ヒドロキサメート形成 １）カルボニルジイミダゾール （ＣＤＩ） （Ｒ５はＨまたはアルキル） 上記反応工程Ａから明らかなように、ｐが１、ｍが１．
Ｒ１がＣＯ２・アルキルまたはＣＯ２Ｈである、式： の本発明化合物は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、ヒドロキシメチル基含有低級アルキルエス
テルである化合物［旧もしくはＣＩＡ］（Ｕ、Ｓ、特許
第４１４３０５４号の記載に準じて製造）またはチオー
ル化合物［ｎＢ）　（反応工程Ａ（２）に準じて製造）
を塩化メチレンの存在下、ホスゲンと反応させてクロロ
ホルミル化を行い、対応する酸クロリド〔ｖ〕を形成し
、これをピリジンの存在下、式： （Ｚはトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩またはメタンスルホ
ン酸塩などの酸塩残基） のアミン塩で処理するカルバモイル化反応に付して、エ
ステル［ＩＣ）を形成する。次いでエステルＣｌＣｌを
加水分解して、対応する［ＩＤ）とすることができる。

反応工程Ｂは、ｐか２〜５、ｍが１１ＸがＯｌＲがＣＯ
２・アルキルである、式： ％式％） の本発明化合物を製造するのに採用する。化合物（ｎ）
もしくはＣＩ［Ａ］を用いて、アルデヒド〔■〕（Ａは
−ＣＨ＝ＣＨ−）もしくは［Ｉｌ［Ａ）　（Ａは−（Ｃ
Ｈ２）２−）を形成する。すなわち、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ
−のアルデヒドＣＩ［］を形成するには、化合物［ＩＩ
）をたとえば三酸化クロム／ピリジンと反応させるコリ
ンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化に付す。アルデヒド（ｍＡ
）（Ａは−（ＣＨ２）２−　）を形成するには、化合物
ＣＩＩ）をたとえばパラジウム／炭素触媒上水素を用い
て還元し、ヒドロキシメチル化合物［ＩＩＡ）　（Ａは
−（ＣＨ２）２−）を形成し、該化合物［ＩＩＡ）をコ
リンズ酸化に付してアルデヒド〔■Ａ〕（Ａは−（ＣＨ
２）２−）を形成する。アルデヒド〔■〕またはＣＩ［
Ａ］を用いて、すなわち（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨＯＭｅ
　によるヴイツテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）反応、次い
で加水分解といった同調反応連鎖を（ｐ−ｉ）回繰返し
てアルデヒド〔■〕（ｐは２〜５）を製造する。次いで
アルデヒド〔■〕（ｐは２〜５）を以下の処理に付し、
ｐが２〜５の本発明化合物ＣＩＥ）とする。すなわち、
アルデヒド〔■〕をホウ水系化ナトリウムなどの還元剤
と反応させて還元を行い、式： のアルコールを形成する。

次いで上記工程Ａで述べたクロロホルミル化およびカル
バモイル化反応を用いて、アルコール〔■〕を化合物（
ＩＥ）に変換する。

反応工程Ｂから明らかなように、ｐが２〜５、ＸがＳで
ある本発明化合物［Ｉ　Ｅ’）は、アルコール（ｖｍ）
を対応するチオールＣＶｉＩＩＡ）に変換し、次いでチ
オール〔■Ａ）　　をクロロホルミル化およびカルバモ
イル化に付すことにより製造することかできる。

ｍが２、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｘがｏｌｐが１である本
発明化合物［ＩＦ）は、反応工程Ｃに記載の手順で製造
することができる。すなわち、出発化合物〔■〕をたと
えばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例４の記載
に準じ、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリドなどのアルコキシメチルトリフェニルホスホニ
ウムハライドと反応させるヴイツテイツヒ反応（ヴイツ
テイツヒ反応（１）と称す）に付し、化合物（Ｂｌを形
成する。この化合物ＣＢ）に対しヴイツテイツヒ反応（
１）を繰返し、アルデヒド化合物［ＸＩＶ）を形成する
。次いでアルデヒド［ＸＩＶ］をカルボキシペンチルト
リフェニルホスホニウムプロミドなどのカルボキシアル
キルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させるヴ
イツテイツヒ反応（２）に付し、ヒドロキシメチル化合
物［ＸＶ）を形成する。化合物［ＸＶ）をたとえばジア
ゾメタンと反応させてエステル化を行い、エステル（ｘ
ｖｉ）を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化合
物［ｎ）の代わり（こ用いて（または化合物［ＩＩＡ）
の代わりに還元エステル〔ＸＶＩＡ）を用いて）、本発
明化合物［ＩＦ］を形成する。

ｍが２、ｐか１、ＸがＳである本発明化合物［ＩＧ）　
　は反応工程りに従って製造することができる。すなわ
ち、エステル［ＸＶＩＥまたは［ＸＶＩＡ　）を対応す
るチオール［ＸＶＩＢ　）に変換し、次いでこれをクロ
ロホルミル化およびカルバモイル化に付し、エステル［
ＩＧ）を形成する。

反応工程Ｅにおいて、ｍが３または４、Ａが−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−１ｐが１、ＸがＯである本発明化合物を以下の手順
で製造することができる。すなわち、アルデヒドＣＸＩ
Ｖ）をｍが３のとき１回、ｍが４のとき２回にわたって
ヴイッティッヒ反応（１）に付し、アルデヒド〔Ｘ■〕
を形成する。次いでアルデヒド〔Ｘ■〕をヴイツテイツ
ヒ反応（２）に付して酸〔Ｘ■〕を形成し、これをエス
テル化してエステル［ＸＩＸ）を形成し、次いでこれを
反応工程Ａにおいて化合物［ＩＩＡの代わりに（または
還元エステル〔ＸＩＸＡ　）を化合物［ＩＩＡ）の代わ
りに）用いて、本発明化合物［ＩＨ］を形成する。

反応工程Ｆから明らかなように、ｍか３または４、ｐが
１．ＸがＳである本発明化合物は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物（ｘ
ｉｘ）または［ＸＩＸＡ）を対応するチオール化合物［
ＸＶＩＣ）に変換し、次いでこれを反応工程Ａにおいて
化合物（ＩＩ）または［ＩＩＡ）の代わりに用いて、本
発明化合物［ＩＪ）を形成する。

このようにｍが２，３または４、ｐが２．３または４で
ある本発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおいて化合
物［１１）または［］ＩＩＡの代わりに、ヒドロキシメ
チル化合物（ＸＶＴ）　、　［ＸＶＩＡ］　、［ＸＶＩ
Ｂ）　、［ＸＩＸ）　、［ＸＩＸＡ）または［ＸＶＩＣ
）を用いることにより製造することができる。

反応工程Ｇにおいて、ｍがＯ，Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−また
は−（ＣＨ２）２−１ｐが１である本発明化合物〔ＩＫ
）　　を以下の手順で製造することができる。すなわち
、化合物（ＸＩＩＩ）　（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５
４号の実施例３に準じ製造）をたとえばＵ、Ｓ、特許第
４１４３０５４号の実施例６（Ｃ）の記載に準じ、カル
ボキシペンチルトリフェニルホスホニウムプロミドなど
のカルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハライ
ドと反応させるヴイッテイッヒ反応に付して、ヒドロキ
シメチル化合物〔ＸＶＩＤ〕ヲ形成し、次いで該化合物
（ＸＶＩＤ　］またはその還元体（ＸＶＩＥ）を用いて
、エステル［ＩＫ］を形成し、これを順次加水分解して
対応する酸を得る。

反応工程Ｈから明らかなように、ｍか０、ｐがｌＳＸが
Ｓである本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒドロキ
シメチル化合物［ＸＶＩＤ）または〔ＸＶＩＥ）をチオ
ール（ＸＶＩＦ　）に変換し、次いでこれを用いてエス
テル［ＩＬ）を形成し、これを加水分解して対応する酸
を得る。

反応工程Ｊにおいて、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立し
てＨ，アルキルまたはアリールである、式：［） の本発明アミド化合物は、エステル［ＩＣ）〜〔■Ｈ）
　、（ＩＪ）、［ＩＫ）もしくは（ＩＬ）を式：％式％
［］ のアミンで処理することにより製造される。

−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）２−である本発明化
金物は、反応工程にの記載に準じ製造される。すなわち
、式： （ｍは１〜４） のアルコール（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載
に準じ製造）をカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水系化
ナトリウム／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下
、式： のヴイツテイツヒ試薬と〔Ｘ■′〕：〔Ｇ〕のモル比か
約１＝１〜０．２：１の範囲内となるように反応させて
、式： のヒドロキシメチル化合物を形成し、次いでこれ（また
はその還元体［ＩＩＤ）　）を反応工程ＡおよびＢにお
ける化合物［１）または［ＩＩＡ）の代わりに用いて、
式： ［ＩＮＩ（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）２−
　）の本発明化合物を形成する。

反応工程りにおいて、Ｒ１が 順で製造される。すなわち、化合物ＣＩＩＣ）または［
ＩＩＤ）を反応工程Ａ（２）に記載の操作で対応するチ
オール［ＩＩＥ）に変換し、次いで反応工程Ａの操作で
千オール〔「Ｅ］を化合物（ＩＯＩに変換する。

別法として、Ａが−（ＣＨ２）２−である化合物ＣＩＮ
）または（ＩＯ）は、Ａか−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物
〔ＩＮＩ　または［ＩＯ）をパラジウム／活性炭の存在
下Ｈ２で処理する還元によって製造してもよい。

反応工程Ｍ（式［Ｉ］のＲ１か において、テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）などの不活性
有機溶媒に溶解した酸〔ＩＰ〕溶液をカルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）で処理し、混合物を窒素上室温にて
撹拌する。生成する活性エステル溶液を式： （Ｒ５′はＨまたはアルキル） のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン／テトラヒドロ
フランの冷溶液に、活性エステル：〔Ｈ〕のモル比が約
０．３：１〜１：１１好ましくは約０．５：ｌの範囲内
となるように滴下して、式：反応工程Ｎにおいて、エス
テルＣＩＡ）〜［ＩＬ）を以下の手順に従って、式： ［：１ の遊離酸に変換することかできる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して対応するアルカリ金属塩
を形成した後、これを希塩酸またはシュウ酸などの酸で
中和して、本発明化合物［ＩＰ）を形成する。

本発明の酸化合物ＣＩ）のトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩とする
ことにより形成される。

本発明化合物は、式ＣＩ）の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしなから、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばＵ、　Ｓ、特許第４１４３０５４号に
記載の手順に従って製造することができる。かかる立体
異性体の具体例を以下に示す。

（シス−エンド） ［Ｉｂ］ （シス−エキソ） ［Ｉｃ） （トランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、う。

本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発血小板凝集の抑制（例えは冠動脈血栓また
は脳血栓などの血栓性疾患の治療）に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は選
択性トロンボキサンＡ２レセプター拮抗剤およびシンセ
ターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症な
ど）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈ、ｙｌｌｉｎｅ　）
あるいはパラベリン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ　）などの
環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組
合わせて使用することかできる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
１００１４９／ｋＱ、好ましくは約１〜５０■／ｋＱ、
特に好ましくは約２〜２５■／ｋＱの用量範囲の有効量
で経口または非経口投与することができ、これらは１日
１回または２〜４回に分けて投与される。

式ＣＩ）の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
適たり、約５〜５００１１Ｉｇを含有する剤形（例えば
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的に許容しうるビ
ヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如
く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体
としても役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

（以下余白） 実施例１ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−４［
［［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−
オキソエチル〕アミノ〕カルボニル］オキシ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、〔１β、２α（５Ｚ
）、３α、４β）−７−［３−〔（クロロホルミルオキ
シ）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル および Ｂ、［１β、２α（５２）、３ｄ、４β）−７−［３−
［Ｃ［［２−［（４−アセトキシフェニル）アミノコ−
２−オキソエチル］アミノ］カルボニル〕オキシ〕メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル ５ｍＱの乾燥ＣＨ２Ｃｅ２中の２６８Ｎ９（１ミリモル
）の〔ｌβ、２α（５Ｚ）　、３α、４β）−７４３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２，２゜
ｌ〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル（Ｕ、Ｓ、特許第４５００７２３および４１４３０５
４号の記載に準じ製造）の溶液にアルゴン雰囲気下θ℃
で、６ｍ（！のホスゲン１２．５％ベンゼン溶液を滴下
する。２５℃で２時間撹拌後、アルゴン流で過剰のホス
ゲンをパージし、標記Ａ化合物のＣＨ２Ｃｅ２溶液を得
る。この溶液に２５℃で、７００ｍＱの２−オキソ−２
−（４−アセトキシフニルニル）エチルアミンのトリフ
ルオロ酢酸塩（２ミリモル、２当量）および１ｍＱのピ
リジンを加える。撹拌を２５℃で１時間継続し、反応混
合物を３０ｍＱのＣＨ２Ｃｎ２で希釈する。溶液を１０
ｍＱのＩ　Ｎ　−ＨＣ（１，１０ｃｄのＨ２０で洗い、
乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮する。残渣をエーテルでト
リチュレートして、２３０■の標記Ｂ化合物を白色固体
で得る。

Ｃ，［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−４３−
［［［４−４（４−ヒドロキシフェニル）アミノコ−２
−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル
〕−７−オキサビシクロ［２，２゜ｌ〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸８ｍＱのＴＨＦ中の２２０　ＭＱ
の上記Ｂエステル（０，４３ミリモル）の溶液に２５℃
で、２−の６Ｎ−ＨＣ１溶液を加える１、２５℃で２８
時間撹拌後、反応混合物を３０ｍ（！のＣＨ２Ｃｅ２で
希釈する。各層を分離し、水性層を１０ｍ（！部のＣＨ
２Ｃｌ２で２回抽出する。コンバインした有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して２１０■の白色泡状物を得
る。これをシリカゲルカラムにて精製する。５〜ｌＯ％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、１１２■の標記化
合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ｌＯ％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ＃２）　、Ｒｆ＝０．３１０　（”
）Ｄ−七７．３（ｃ　＝１．５１１＆／ＭｅＯＨｍ（り
。

元素分析（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２０７　・０．３　Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ６１，１３、Ｈ６，８３、Ｈ６，２０
実測値：Ｃ６１，１９、Ｈ６，８７、Ｈ６，０７実施例
２ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−４３−［［
［（［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル）−７−オキサビシク
ロＣ２，２，１３ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸
の製造ニー １０ｍ１！のＣＨ２Ｃ１Ｚ中の約１ミリモルの［１β。

２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（クロロホル
ミルオキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２゜１
〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル
（実施例ＩＡの記載に準じ製造）の溶液に、４９０■の
２−オキソ−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミンのトリ
フルオロ酢酸塩（２ミリモル、２当量）および１ｍ〃の
ピリジンを加える。撹拌を２５℃で１時間継続し、反応
混合物を３０ｍ（！のＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。溶液を
１０−のＩＮ−ＨＣｎ、１０ｍｆｆ１のＨ２０で洗い、
乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、濃縮して３３０■の粗油状物を
得る。この油状物をシリカゲルカラムにて精製する。５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、９５４の〔１β
、２α（５Ｚ）、３α、４β　）−７−４３−〔〔〔〔
〔［２−（ブチルアミノ）−２−オキンエチル〕アミノ
〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔２，２，ｌ）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メ
チルエステルを透明油状物で得る。

４ｍＱのＴＨＦ中の上記メチルエステル（９５ｍｌ、０
．２２ミリモル）の溶液に２５℃で、ｌｄの６Ｎ−ＨＣ
Ｉ溶液を加える。２５℃で２０時間撹拌後、反応混合物
を１０ｍ１！のＣＨ２Ｃ７”２で希釈する。各層を分離
し、水性層を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮して７５■の
粗生成物を得る。シリカゲルカラムにて精製を行う。３
％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＡ’２で溶離して、２８１
１ｇの標記化合物を油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル
、１０　％ＭｅＯＨ／ＣＨ２（Ｊ！２）　、Ｒ，＝０．
３７゜〔ａ）Ｄ−七２．２°（ｃ＝２．７■／ＭｅＯＨ
ｍＱ　）。

元素分析（Ｃ２□Ｈ３４Ｎ２０６・０．５５Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ６０，００、Ｈ８，４２、Ｎ６．６６実
測値：Ｃ６０，０Ｏ１Ｈ８，３１，Ｎ６．２９実施例３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α（Ｒ）、４β）−７−Ｃ３
−Ｃ［［［２−［（４−ヒドロ牛ジフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル］アミン〕カルボニル〕チオ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、［１β、２α（
５Ｚ）、３α、４β）−７４３−（メルカプトメチル）
−７−オキサビシクロ〔２゜２、ｌ〕ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸メチルエ　ステル （１）［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３
−（トシルオキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２．
２．１〕ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエ
ステルピ リジン 、４β］−７−４３−（ヒドロキシメチル）−７−オキ
サビシクロ［２．２．１）ヘプト−２−イル〕ー５ーヘ
プテン酸メチルエステル（　Ｕ．Ｓ．特許ｉ１４　１４
３０５４号の記載に準じ製造、３ｇ、１１．２ミリモル
）の磁気撹拌溶液に０℃で、ＣＨ２ＣＮ２　（　３０　
ｍＱ　）に溶解した塩化トシ／ｌ／（　４．２　５　６
　Ｆ，　２　２。

４ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温ま
で温ため、−夜撹拌する。反応液を氷／Ｈ２０に注ぎ、
３０分撹拌する。生成物をＥｔＯＡｃ　（８０ｍｅＸ３
）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ層を３Ｎ−Ｈ
Ｃ（１（　４０ｍＱＸ３　）、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水
で洗い、ＭｇＳ０４上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発
を行い、白色固体を得、イソプロピルエーテルより晶出
させて、対応する標記トシレートを針状結晶で得る（４
．２３，＠、８９％）。ｍ．ｐ。

６８〜７０’Ｃ。

（２）　［　１β．２α（５Ｚ）、３ａ，４β）−７−
〔３−（アセチルチオメチル）−７−オキサビシクロし
２、　２．　ｌ　）ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテン
酸メチルエステル ３０ｍ（！の乾燥ＴＨＦ中の実施例３Ａトシレート１、
１８，ｐ（３ミリモル）の溶液に、撹拌下１．１４ｙの
チオ酢酸カリウム（１０ミリモル）を加える。反応混合
物を還流Ｆで数時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル
で希釈し、水洗する。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフイーニ付シ、５〜２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離して標記チオアセテートを得る。

（３）（　１β．２α（５Ｚ）、３ａ，４β）−７−（
３−（メルカプトメチル）−７−オキサビシクロ〔２。

２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル １０ｍ（！のメタノール中の６２０＃の上記Ａ（２）チ
オアセテート（２ミリモル）の溶液に、０〜５℃で撹拌
下７００■の炭酸カリウム粉（５ミリモル）を加える。

反応混合物を０〜５℃で２・３時間撹拌し、次いで酢酸
エチルで希釈し、水洗する。有機抽出物を分離し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、
標記チオールを得る。

Ｂ．Ｃ１β，２α（５Ｚ）、３α，４β）−７−［３−
〔（クロロホルミルチオ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔２，２、ｌ〕ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテン酸
メチルエステル および ｃ．〔ｉβ，２α（５Ｚ）　、３α（Ｒ）　、４β）　
−７−　［３−［［［（［−［−（アセトキシフェニル
）アミノコ−２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕
チオ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２。

２、１〕ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテン酸メチルエ
ステル 〔１β，２α（５Ｚ）　、３α．４β）−７−〔３−（
ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１
］ヘフトー２−イル〕ー５ーヘプテン酸メチルエステル
の代わりに実施例３Ａエステルを用いる以外は、実施例
１のＡおよびＢと同様にして標記化合物を得る。

Ｄ．［１β，２α（５Ｚ）、３α（Ｒ）、４β）−７−
（３−〔〔〔〔〔２−［（４−ヒドロキシフェニル）ア
ミノコ−２−オキソエチル］アミノ〕カルボニル〕チオ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２．２。

１〕ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテン酸実施例ＩＢエ
ステルの代わりに上記Ｃエステルを用いる以外は、実施
例ＩＣと同様にして標記化合物を得る。

実施例４ 〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β）−Ｎ−メチル−７
−［３−４［［Ｃ［２−（ブチルアミノ）−２−オキソ
エチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１３ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテンアミドの製造ニーＴＨＦ（１４ｍ（り中の実
施例２エステル（３００１１１ｇ）ノ磁気撹拌溶液に室
温で、４　０　％　ＭｅＮＨ２／　Ｈ２　０　（　２　
ｍＱ　）を加える。撹拌を室温で一夜（１７時間続ける
）。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカ
ゲルカラムで精製して標記化合物を得る。

実施例５ （１β．２α，３α，４β）−７−［３−〔〔〔〔〔Ｃ
２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ［２
．２．１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製造ニー Ａ．（１β．２α，３α，４β）−７−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ（２．２、ｌ〕ヘフ
ト−２−イル〕へブタン酸メチルエステル８００１１１
ｉ’（３．０ミリモル）の〔ｌβ，２α（Ｚ）。

３α，４β）−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル〕ー５
ーヘプテン酸メチルエステル（　Ｕ．Ｓ．特許第４１４
３０５４号の記載に準じ製造）を１２０ｍ（！の酢酸エ
チルに溶解し、これにアルゴン雰囲気上１６０■の５％
Ｐｄ／炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧の水系
に交換し、反応液を２５°で８時間撹拌し、セライト（
　ｃｅｌｉｔｅ　）プラグでＥ過し、蒸発して７３０■
（９０％）の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ．（１β，２α，３α，４β）−７−［３−１：［［
　［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ
〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル〕へブタン酸 実施例１Ａで用いるアルコールエステルの代わりに上記
Ａアルコールエステルを用いる以外は、実施例ＩＡおよ
び２と同様にして標記化合物を得る。

実施例６ 〔ｌβ，２α（５Ｚ）、３α，４β）−７−［３−［２
−［［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］ア
ミノ〕カルボニル〕オキシ〕エチル」−７−オキサビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸の製造ニー Ａ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（
２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロＣ２，２゜ｉ
）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 乾燥したｌＯＯｍＱ、丸底圧ツ首フラスコ（撹拌棒含有
）に、乾燥した１２．９，９’（３７，７ミリモル）の
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド〔（
Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋ＣＨ２０ＣＨ３Ｃｌ）および２３５ｍ
（！の蒸留トルエン（モレキュラーシーブ上で貯蔵）を
加える。得られる懸濁液をアルゴン下水浴にて冷えるま
で撹拌し、次いでｔ−アミル酸カリウムの１．５５Ｍ１
−ルエン溶液１８．３ｍｅ（２８，３ミリモル）を滴下
する。鮮紅浴液か形成し、これを０℃で更に３５分撹拌
する。その後、水浴をそのままにして、トルエン６０ｍ
Ｑ中の［ＩＳ−〔１β。

２α（５Ｚ）、３α、４β）：１−７−［３−ホルミル
−７−オキ、サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル４．９７．１１８
．８ミｌＪモル）の溶液を、滴下漏斗により３５分にわ
たって加える。次いで酢酸２．３ｐ（３９ミＩＪモル）
／エーテル５ｍＱを加えて、反応を抑える。

反応混合物は直ちに淡黄色に変色し、これを直ちに２０
０ｍｆｆ１の飽和ＮＨ４Ｃｅに注ぎ、エーテル（２００
ｍＱＸ４）で抽出する。コンバインしたエーテル相をＮ
ａＣ１飽和溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ。

、濃縮して白色結晶固体（酸化ホスフィン）中の黄色油
状物を得る。白色固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし
、母液をＬＰＳ−１シリカカラムにてクロマトグラフィ
ーに付し、精製する。得られる両分は、（Ａ）（Ｉｓ−
［１β、２α（Ｚ）　、３α、４β〕）−７−［３−（
２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ〔２．２．１
〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル
、（Ｂ）〔ｌＳ−〔ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β］）
−７−［３−（２−メトキシ）エチニル−７−オキサビ
シクロ［２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル、および（Ｃ）ＥＬＳ−［１β、２
α（Ｚ）、３α。

４β））−７−［３−（２，２−ジメトキシ）エチル−
７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステルである。

上記化合物（Ｂ）および（Ｃ）をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物（４）に変換する。

Ｂ、（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−
（２−ヒドロキシエチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル 上記Ａアルデヒド（１，４ｇ、５ミリモル）／メタノー
ル（５０ｍｆｆｉ）を、アルゴン雰囲気中Ｏ℃にてＮａ
ＢＨ４（０，ｌ　９　、ｊｉ’、５ミリモル）で処理す
る。０°で１時間撹拌後、２　Ｎ−ＨＣｌを加えて、（
ｐＨ２に）反応を抑える。メタノールを減圧除去し、反
応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液を飽和ＫＨ
ＣＯ３、飽和Ｎａ（Ｊｊで洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）す
る。エーテルを蒸発して、標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［１β、２α（Ｚ）　、３α、４β）−７４３−〔
［［Ｃ［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル〕ア
ミ／〕カルボニル〕オキシ〕エチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸 実施例ＩＡで用いるアルコールの代わりに上記Ｂアルコ
ールを用いる以外は、実施例ＩＡおよび２と同様にして
標記化合物を得る。

実施例７ （１β、２α、３α、４β）−７−［ａ−［［（［２−
（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ〕カルボ
ニル〕オキシ〕エチル〕−７−オキサビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプタン酸の製造ニー 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（ヒド
ロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの代
わりに（ｌβ、２α、３α、４β）−７−［３−（ヒド
ロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プト−２−イル〕へブタン酸メチルエステルを用いる以
外は、実施例５および２と同様にして標記化合物を得る
。

実施例８ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３−４４
−［［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］ア
ミノ〕カルボニル〕オキシ〕ブチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造ニー Ａ、［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−〔３−
（３−オキソ）プロピル−７−オキサビシクロ〔２，２
，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔ｌβ，２α（Ｚ）、３α，４β］−７−〔３−ホルミ
ル−７−オキサビシクロ〔２．２、ｌ〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに〔１β
，２α（Ｚ）、３α，４β）−７−［３−（２−オキソ
）エチル−７−オキサビシクロ［２．２、１）ヘプト−
２−イル］ー５ーヘプテン酸メチルエステルを用いる以
外は、実施例６Ａと同様にして標記Ａ化合物を得る。

Ｂ．Ｃｌβ，２α（Ｚ）、３α，４β：］−７−（３−
（４−オキソ）ブチル−７−オキサビシクロ〔２。２。

１〕へ゛ブドー２ーイル〕ー５ーヘプテン酸メチルエス
テル 〔１β，２α（Ｚ）、３α，４β）−７−４３−ホルミ
ル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ル〕ー５ーヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記Ａ
アルデヒドを用いる以外は、実施例６Ａと同様にして標
記Ｂ化合物を得る。

Ｃ．［１β，２α（Ｚ）、３α，４β）−７−〔３−（
４−ヒドロキシブチル）−７−オキサビシクロ［２、２
．１］ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテン酸メチルエス
テル 〔ｌβ，２α（Ｚ）、３α，４β］−７−〔３−（２−
オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
フトー２−イル〕ー５ーヘプテン酸メチルエステルの代
わりに上記１３アルデヒドを用いる以外は、実施例６Ｂ
と同様にして標記Ｃアルコールを得る。

Ｄ．〔１β，２α（Ｚ）、３α，４β）−７−（３−〔
４−［［［２−（フチルアミノ）−２−オキソエチル］
アミノ〕カルボニル〕オキシ〕ブチル〕−７−オキサビ
シクロ［２．２．１）ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプテ
ン酸 実施例ＩＡで用いるアルコールの代わりに上記Ｃアルコ
ールを用いる以外は、実施例ＩＡおよび２と同様にして
標記化金物を得る。

実施例９ 〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β）−８４３−［［［
　［　［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル）−７−オキサビシ
クロ［２．２．１３ヘプト−２−イル〕ー５ーオクテン
酸の製造ニー Ａ．（１β，２α，３α，４β）−３−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプ
ト−２−イル〕プロピオンアルデヒドプルディック・ア
ンド・ジャクソン（　Ｂｕｒｄｉｃｋａｎｄ　Ｊａｃｋ
ｓｏｎ　）シーブ乾燥テトラヒドロ７ラン（３１中のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（　１
．０　９ｋｌｊ，　３．１　８モル）のスラリーを０℃
に冷し、ｔ−アミル酸カリウムの１．４Ｍトルエン溶液
（１９１０ｍＱ，２．６７モル）で２０分にわたって滴
下処理する。得られる暗赤色溶液を０℃で１時間撹拌す
る。次いで混合物をヘミアセタール固体（Ｕ．Ｓ．特許
第４１４３０５４号の実施例３の記載に準じ製造、反応
工程Ｃの化合物〔Ｍ〔、２００，９，１．２８モル）で
５分にわたってゆっくり処理する。温度を徐々に２３℃
まで上げる。混合物を室温で９０分間激しく撹拌する。

次いで反応混合物を０℃に冷し、アセトアルデヒド（　
１　２　４ｍ（！，　２．２モル）で１０分にわたりゆ
っくりと処理する。混合物を水（２５００ｍ（りで希釈
し、１０％塩酸でｐＨ　７に処理する。次いで混合物を
エーテル（ｌＸ７）で抽出する。コンバインしたエーテ
ル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、許過し、Ｐ液
を減圧濃縮する。得られる混合物をイソプロピルエーテ
ル（４ｅ）で処理し、−夜撹拌する。混合物を一１０℃
に９０分間冷し、次いでｐ過する。固体をイソプロピル
エーテルで十分に洗う。ｐ液を減圧濃縮して、油状残渣
（４６０、９）とする。この油状残渣を水（４０００ｍ
Ｑ）で処理し、２時間激しく撹拌する。水性層をデカン
トし、油状残渣を更に水（１ｎＸ２）で２回処理する。

３回目の水洗後、残渣は固化し、これを濾過する。コン
バインした水性トリチュレート物を減圧濃縮して３．５
４とする。濁混合物をセライトベッドで濾過する。Ｆ液
を再度濾過して、２．３１容量とする。濁溶液を水浴で
冷し、濃塩酸（６８３ｍｉ）でゆっくり処理する。次い
で混合物を室温で３時間撹拌する。その後溶液に重炭酸
ナトリウム固体（７２０１１）をゆっくり加えて、中和
する。混合物をセライトベッドで濾過し、ヘキサン（２
ｎＸ４）、次いで酢酸エチル（２ｄＸ１０）で抽出する
。コンバインした酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾
燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘキサン（ＩＦ）でト
リチュレートし、濾過し、減圧乾燥して２２０ｇ（１０
０％）の所望化合物（反応工程Ｃのヘミアセタール〔Ｂ
〕）を得る。ｍ、ｐ、１０４〜１０５℃、［α］Ｄ−＋
−２７°（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。

ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ　）　、　Ｒ（＝　０
．３　（Ｃｅ（Ｓ０４）２　）。

ヘミアセタールＢをヘミアセタールＣＸＩ［］の代わり
に用い、これに上述のヴイツテイツヒ操作を繰返して標
記アルデヒドを得る。

Ｂ、［１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−８−［３−（
ヒドロキシメチル）−７−オ牛サビシクロ（２，２゜１
〕ヘプト−２−イル〕−５−オクテン酸メチルエステル １００ｍ（！のジメチルスルホ牛シト（水素化カルシウ
ム上で乾燥、以下同様）中のｓ、ａ２Ｉｉ（１２ミリモ
ル）の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム
プロミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナトリ
ウム溶液（６００■の水素化ナトリウムを６０ｍ＜！の
ジメチルスルホキシド中７５°にて、水素の発生が止ま
るまで加熱して製造）を滴下して、ヴイツテイツヒ試薬
／ジメチルスルホキシドを製造する。最初のオレンジ色
が１０秒以上持続した後、当量の塩基を加えてイリドを
形成する。この濃オレンジ色溶液４こ、２０ｍ（ｌのジ
メチルスルホキシド中の上記Ａアルデヒド１．０２，９
（６ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を室温で
４５分間撹拌する。２４ミリモルの酢酸を加えて反応を
抑え、混合物を塩水（３００ｍ（りに注ぎ、エーテル（
２００ｄｘ３）で抽出する。これらの抽出物を濃縮して
油状物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に、
混合物中にトリフェニルホスフィンオキシト結晶が形成
するまで撹拌する。この混合物をベンゼンで洗い、１０
％塩酸で酸性化する。水性層を塩で飽和にし、エーテル
で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）および濃縮を行い、
２．４３．９の粗生成物を得る。混合物を水酸化すｌ−
ＩＪウム１０％水溶液と共に２４時間撹拌し、酸性化お
よびエーテル抽出を行って再単離する。生成物を７０ｇ
のシリカゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（５０１５０）を用いて精製を行い、ｉ、ｉｌｌの酸を
得る。これをジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２　）　／　Ｅｔ
２０で処理して、標記化合物を得る。

Ｃ，（１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−８−（３−［
〔〔〔〔２−（ブチルアミ／）−２−オ牛ンエチル〕ア
ミン〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−オクテン
酸 実施例ＩＡで用いるエステルの代わりに上記Ｂエステル
を用いる以外は、実施例ＩＡおよび２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例１Ｏ 〔ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β）−６−［３−［［（
（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ〕
カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イル〕−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−ヘキセンの製造ニー Ａ、〔１β、２α（Ｚ）　、３α、４β）−６−（３−
ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル）−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−４−ヘキセン １００ｍＱのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の５．５
１１　（１１，８ミリモル）のトリフェニル−４−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチルホスホニウムプロ
ミドにＯで、２．７８，９（２３，６ミリモル）のカリ
ウム・ｔ−ブト牛シトを加える。反応液を２５°で３０
分撹拌し、３０艷のＴＨＦ中の（エキソ）オクタヒドロ
−５，８−エポキシ−ＩＨ−ベンゾピラン−３−オール
（２，Ｆ％１１．８ミリモル、Ｕ、　Ｓ、特許第４１４
３０５４号の記載に準じ製造）を加える。反応液を２時
間撹拌し、希ＨＣＩで反応を抑える。水性層を２５０ｍ
１Ｌの酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機溶液
を減圧蒸発し、５００ｍ１！の５１＝　Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３溶液で希釈し、１００ｍＱのエーテルで洗い、希ＨＣ
ＩでｐＨ３に酸性化し、５００ｍ（！部の酢酸エチルで
３回抽出する。コンバインした有機溶液を無水ＭｇＳＯ
４上で乾燥し、シリカクロマトグラフィーにより溶離剤
として５％メタ／−ル／塩化メチレンを用いて精製を行
い、２Ｉｌの標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−６−１：３
−Ｃ〔〔〔〔〔２−（ブチルアミノ）−２−オキンエチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−１−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−ヘキセン 実施例１Ａで用いるヒドロキシメチル化合物の代わりに
上記Ａ化合物を用いる以外は、実施例１Ａおよび２と同
様にして標記化合物を得る。

実施例１１ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β」−７−〔ａ−〔〔
［［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミ
ノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル］−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ
ーＮ−メチル−５−へブテンアミドの製造ニー 乾燥テトラヒドロフラン（５，０ｍｅ）中の実施例２酸
（０，８２ミＩＪモル）の溶液を、Ｏ’Ｃ１こてカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０，８２ミリモル）で
処理し、０℃で１時間、室温で１時間撹拌する。テトラ
ヒドロフラン（２ｍ（り中の９８％メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（１３９，８■、１゜６４ミリモル、２当
檄）およびトリエチルアミン（０，３４ｍＱ、　２．４
６ミリモル、３当量）の冷溶液（０℃、氷水）に、上記
の反応欣を滴下する。混合物を窒素下０℃で３０分、室
温で一夜撹拌し、水（１０ｍ悲）で希釈し、ジクロロメ
タン（５０ｍＱ）で２回抽出する。有機抽出物をｌ　Ｎ
　−ＨＣｌ　（１０ｄ　）、５　’ｇＮａＨｃＯ３（５
ｄ）および水（１０ｍＱ）で洗い、乾燥（無水ＭｇＳＯ
４）Ｌ、ｐ過し、蒸発乾固して粗生成物を得、これをシ
リカゲルカラムで精製に付し、標記化合物を得る。

実施例１２ 〔１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−〔〔
〔〔〔［２−（ブチルアミノ）−２−オキンエチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル：１−７−オキサビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−６−ヘプテ
ン酸の製造ニー Ａ、［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２゜２．
１３ヘプト−２−イル〕ヘプテン酸メチルエステル カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド
／ＴＨＦのスラリーを水浴で冷却し、１゜４Ｍ−ＫＯ−
ｔ−アミレート／トルエンで滴下処理する。滴下終了後
、反応混合物を室温まで温ため、６時間撹拌する。次い
でこの撹拌溶液に、ヘミアセタール〔Ｘ］ｌＮ〕（反応
工程Ｇ、　Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例３
の記載に準じ製造）／ＴＨＦの溶液を３０分にわたって
滴下する。次いで反応混合物を一夜（１５時間）撹拌す
る。混合物を水浴で冷却し、ＨＯＡｃで反応を抑える。

溶媒を減圧除去し、得られる残渣を飽和ＮａＣ１溶液に
溶解する。これをクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で抽出する。水性抽出
物にｌ−ｌＣｌ！水溶液を加えてｐＨ３，５以下に酸性
化し、数量部のクロロホルムで抽出する。コンバインし
たクロロホルム抽出物を減圧濃縮して、粗生成物を得る
。この粗酸を０℃にて過剰のエーテル性ジアゾメタンで
エステル化し、次いでシリカゲルにてクロマトグラフィ
ーに付し、標記エステルを得る。

Ｂ、〔１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−
（［［［（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］
アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル］−７−オキサビ
シクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−６−ヘプテ
ン酸 実施例ＩＡで用いるヒドロキシメチル化合物の代わりに
上記Ａエステルを用いる以外は、実施例１Ａおよび２と
同様にして標記化合物を得る。

実施例１３ 〔１β、２α（２Ｅ）、３α、４β）−７−（３−［Ｃ
［［（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミ
ノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ［２，２，１）ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸
の製造ニー Ａ、（１β、２α、３α、４β）−５−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプ
ト−２−イル］ペンタナール ヘミアセタール〔正〕（反応工程Ｃ参照）の代わりに（
ｌβ、２α、３α、４β）−３−［３−（ヒドロキシメ
チル）−７−オキサビシクロ［２，２，１）ヘプト−２
−イル〕プロピオンアルデヒドを用いる以外は、実施例
９Ａと同様にして（ｌβ、２α。

３α、４β）−４４３−（ヒドロキシメチル）−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕ブタナ
ールを得る。次に（１β、２α、３α、４β）−４−（
３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１）ヘプト−２−イル〕ブタナールに対して実施例
９Ａの操作を繰返して、標記Ａアルデヒドを得る。

Ｂ、［１β、２α（２Ｅ）、３α、４β：］−７−［３
−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２゜２
．１〕ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸メチルエス
テル 上記Ａアルデヒド／ＭｅＯＨの撹拌溶液に、カルボメト
キシメチレントリフェニルホスホランを加える。得られ
る溶液をアルゴン下室温で２４時間撹拌する。次いで溶
媒を減圧除去し、得られる粘稠油状物をエーテルでトリ
チュレートする。沈殿したトリフェニルホスフインオ牛
シトをｐ去じ、ｐ液を減圧濃縮して（Ｅ）およびＣＺ）
エステルの混合物を得る。クロマトグラフィーで精製を
行って、純粋な標記エステルを得る。

Ｃ，（１β、２α（２Ｅ）、３α、４β：１−７−〔３
−［［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］ア
ミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−２−ヘプテン
酸 実施例ＩＡで用いるエステルの代わりに上記Ｂエステル
を用いる以外は、実施例ＩＡおよび２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例１４〜４１ 前述の説明および上記実施例に記載の操作に準じて、下
記式に示す本発明化合物を製造することかできる。

１４、　　　２　　　Ｃｌ１＝ＣＨＣＨ２０ＣＯ２ＨＨ １７、１（ＣＨ２）２　　（ＣＩ。）４　　　　　　８
　　ＣＮ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５１８、ＯＱ−１−ＣＩ（（
ＣＨ２）５　　　　３　　ＣＮＯＨＨ３ ２１、４（ＣＨ１２）２　　（Ｃ１１゜）４ＳＣＮＨＣ
６Ｈ５Ｃ，Ｈ３ＣＩ］３ ２２、　１　　Ｃｌ１＝ＣＨ−１−Ｃ−ＣＨ２−Ｓ　　
ＣＯ２Ｌｉ２′Ｃ２Ｈ５ＣＨ３ＣＨ２ ３ＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３（ＣＨ２）２１Ｃ
Ｈ３０（ＣＨ３）２ ２　Ｈ−ＣＨ２（］　　　　（ＣＨ２）３Ｈ ３Ｃ２Ｈ５−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３（ＣＨ２）３４　　Ｈ
Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）４ １　　Ｃ３Ｈ７Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）４ ２　　ＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）５ 実施例　ｍ　　　Ａ　　　　（ＣＨ２）。　　　　　Ｘ
　　　　　Ｒ’Ｆ　　　　　　　　　　　　　　５ａｌ
ｔ３０、　　Ｉ　　ＣＨ−Ｃｔｌ　　ＣＨ２ＯＣＮ（Ｃ
Ｈ３）２３　　ＣＨａ　　−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５（Ｃ
Ｈ２）５４　　Ｃ２Ｈ５−Ｃ６Ｈ４１）−ＣＨａ　　　
　（ＣＨ２）６１　　Ｈ−Ｃ６Ｈ４−ｐ　ＯＨ（ＣＨ２
）６Ｈ３ Ｈ３ ０Ｈ ３２，３ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３　　　　０　　ＣＯ２
Ｈ３３、４（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）４　　　　３　
　ＣＯ２Ｈ３６、２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）　５　　　　
０　　ＣＨ２６Ｈ５３９、ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３　
　　　　Ｓ　　ＣＯ２ＣＨ３４０，２（ＣＩＩ２）２（
ＣＨ２）４０ＣＯ２ＣＨ３４１、３ＣＨ＝Ｃ）Ｉ　　（
ＣＩ−１２）５３　　Ｃｏ２Ｈ１Ｃ３Ｈ７Ｃ７Ｈ１５（
ＣＨ２）２− ２　　Ｃ４Ｈｇ　Ｈ−（ＣＨ２）３− ＣＨ３ １ＨＣ６Ｈ５−（ＣＨ２）３− ２Ｈ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−（ＣＨ２）２−しＨ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは０〜４、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−、ｎは１〜５、Ｒ＾１はＣＯ＿２Ｈ、
   ＣＯ＿２・アルキル、ＣＯ＿２・アルカリ金属、ＣＯ＿
   ２・ポリヒドロキシアミン塩、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なってＨ、低級
   アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリール
   で、Ｒ＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシおよ
   び低級アルコキシ以外である）、ｐは１〜４、ＸはＯま
   たはＳ、ｑは１〜６、Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル、
   およびＲ＾３は低級アルキル、低級アルケニル、アリー
   ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロア
   ルキルアルキルである〕で示される化合物、またはその
   立体異性体。 ２、Ｒ＾２がＨ、Ｒ＾３がアルキルまたはアリールであ
   る前記第１項記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ４、ｍが１、ｎが１〜４である前記第１項記載の化合物
   。 ５、ｐが１である前記第１項記載の化合物。 ６、ＸがＯである前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がＣＯ＿２・アルキルまたはＣＯ＿２Ｈであ
   る前記第１項記載の化合物。 ８、ｍが１、ｎが２〜４、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ＾１
   がＣＯ＿２・アルキルまたはＣＯ＿２Ｈ、ｐが１、Ｒ＾
   ２がＨ、Ｒ＾３がアルキル、フェニルまたは置換フェニ
   ル、ＸがＯである前記第１項記載の化合物。 ９、〔１β，２α（５Ｚ），３α（Ｒ），４β〕−７−
   〔３−〔〔〔〔〔２−〔（４−ヒドロキシフェニル）ア
   ミノ〕−２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕オキ
   シ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕ヘプ
   ト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もしくはそのエステル
   である前記第１項記載の化合物またはその立体異性体。 １０、〔１β，２α（５Ｚ），３α（Ｒ），４β〕−７
   −〔３−〔〔〔〔〔２−ブチルアミノ）−２−オキソエ
   チル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−７−オ
   キサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−
   ヘプテン酸もしくはそのエステルである前記第１項記載
   の化合物またはその立体異性体。 １１、有効量の前記第１項記載の化合物もしくはその医
   薬的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担
   体から成ることを特徴とするアラキドン酸誘発血小板凝
   集および気管支収縮の抑制組成物。