DE3338832C2

DE3338832C2 -

Info

Publication number: DE3338832C2
Application number: DE3338832A
Authority: DE
Inventors: Shigeo Amemiya; Koichi Tokio/Tokyo Jp Kojima
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-10-26
Filing date: 1983-10-26
Publication date: 1991-10-02
Also published as: FR2534917B1; IT1169903B; CH659472A5; GB8328614D0; GB2129001B; US4496745A; GB2129001A; DE3338832A1; JPH0352457B2; IT8323472A0; FR2534917A1; JPS5978179A

Description

Carbacyclinverbindungen sind chemisch stabil und wurden für zahlreiche therapeutische Anwendungen entwickelt einschließlich der Behandlung von Thrombose. Die Verbindungen werden durch chemische Synthese hergestellt und werden normalerweise in Form von Mischungen der E- und Z-Isomeren im Hinblick auf die exo-Doppelbindung der Verbindung erhalten. Beispielsweise offenbart die US-PS 43 22 435 eine Reihe von Carbacyclinderivaten, von denen zahlreiche eine Doppelbindung in 5-Stellung besitzen. Bei der Synthese dieser Verbindungen wird das Produkt gewöhnlich als Mischung der 5E- und 5Z- Isomeren erhalten. Im allgemeinen ist jedoch das 5E- Isomere weitaus aktiver und besser verwendbar als sein entsprechendes 5Z-Isomeres, das so wenig Aktivität aufweisen kann, daß es in praktischer Hinsicht ohne Bedeutung ist. Da bei der chemischen Synthese der Carbacyclinderivate ein erheblicher Anteil des Ausgangsmaterials in das unerwünschte 5Z- Isomere umgewandelt wird (das erheblich die Ausbeute an 5E-Isomerem vermindert und daher die Gesamtkosten des Verfahrens erhöht), ist es erwünscht, das unerwünschte 5Z-Isomere in das wertvolle 5E-Isomere umzuwandeln.

Es wurde nun eine Möglichkeit gefunden, das 5Z-Isomere von bestimmten Carbacyclinderivaten in das entsprechende 5E-Isomere umzuwandeln, wobei man über bestimmte neue Epoxycarbacyclinderivate verfährt.

Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung Epoxycarba cyclinderivate der Formel (I)

in Form verschiedener geometrischer Isomerer und Stereoisomerer, in der
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellen;
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt unter:
Halogen; C₁-C₄-Alkoxy; C₃-C₇-Cycloalkyl; C₃-C₇-Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄- Alkyl oder Trifluormethyl; Naphthyl; Naphthyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄- Alkyl oder Trifluormethyl; und Formel -Y-A, worin A für Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, Naphthyl oder Naphthyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, steht, und Y Sauerstoff, Schwefel oder -NH- bedeutet;
eine Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C₃-C₇- Cycloalkylgruppe; oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, bedeutet; und
X eine Ethylengruppe, eine trans-Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe bedeutet
sowie deren Salze und C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl-, p-Brombenzyl- und p-Nitrobenzylester.

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, und von deren Salzen und Estern, bei dem man ein 5Z-Carbacyclinderivat der Formel (II)

worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, mit Jod und mit einem Alkalimetalljodid in Anwesenheit einer Base umsetzt, das gebildete Lacton der Formel (III)

worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, mit Wasser oder einem Alkohol in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder einen Ester überführt.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) im Verfahren zur Herstellung eines 5E-Carbacyclinderivats der Formel (V)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, sowie von dessen Salzen und Estern, bei dem man ein Epoxycarbacyclinderivat der Formel (I), wie vorstehend definiert, oder ein Salz oder einen Ester hiervon mit einer Phosphorverbindung der Formel (VI)

umsetzt, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, und M ein Alkalimetallatom darstellt, und dann das Produkt mit einer Verbindung der Formel (VII)

R⁷-Q (VII)

behandelt, worin R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet und Q ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz oder einen Ester hiervon zu ergeben.

Somit schafft die Erfindung die Möglichkeit zur Umwandlung eines 5Z-Carba cyclinderivats der Formel (II) in seine entsprechende 5E-Carbacyclinverbindung der Formel (V), indem man das Epoxycarbacyclinderivat der Formel (I) oder ein Salz oder einen Ester hiervon aus dem 5Z-Carbacyclinderivat der Formel (II) nach dem Verfahren der Erfindung herstellt und dann das Epoxycarbacyclinderivat der Formel (I) oder ein Salz oder einen Ester hiervon in das 5E-Carbacyclinderivat der Formel (V) oder ein Salz oder einen Ester hiervon wie vorstehend angegeben umwandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form verschiedener geometrischer Isomerer und anderer Stereo isomerer, insbesondere im Hinblick auf das Doppel- Ringsystem, vorliegen. Bevorzugte Isomere der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen der Formel (Ia)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, und die Salze und Ester besitzen vorzugsweise eine entsprechende Konfiguration. Demzufolge besitzen die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (V) vorzugsweise eine äquivalente Konfiguration, z. B. Verbindungen der Formel (Va)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, wobei die Salze und Ester vorzugsweise eine entsprechende Konfiguration aufweisen.

Bei den Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (V) können R¹ und R² gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten. Obgleich R¹ und R² verschieden sein können, ist es bevorzugt, daß entweder beide Wasser stoffatome sind oder beide Hydroxy-Schutzgruppen sind. Sind sowohl R¹ als auch R² Hydroxy-Schutzgruppen, können diese ebenfalls gleich oder verschieden sein, jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßiger, wenn beide Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und R² dargestellt werden, die gleichen sind. Im allgemeinen werden vor irgendeiner therapeutischen Verwendung der Verbindungen jegliche Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und R² dargestellt werden, aus der Verbindung entfernt. Demzufolge besitzen sie, da diese Gruppen entfernt werden, auf die therapeutische Aktivität irgendwelcher Verbindungen keinen Einfluß, und sie können demzufolge einzig und allein im Hinblick auf ihre Zweckmäßigkeit und/oder Effektivität als Hydroxy-Schutzgruppen ausgewählt werden. Daher können jegliche Hydroxy-Schutzgruppen, die im Stand der Technik für die Verwendung bei Verbindungen dieses Typs bekannt sind, in gleicher Weise bei der vorliegenden Erfindung ohne Einschränkung eingesetzt werden. Eine bevorzugte Klasse für Hydroxy-Schutzgruppen umfaßt substituierte C₁-C₄-Alkylgruppen mit einem C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio, Tri halomethyl- oder Aralkyloxy-Substituenten in der α- Stellung; spezielle Beispiele umfassen die Methyoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Isopropylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrobenzyloxymethyl-, p-Brombenzyloxymethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Tribromethyl-, 1-Methoxyethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 1-Methoxy-1-methylethyl- oder 1-Ethyl-1-methoxyethylgruppen. Ist der Substituent an der Alkylgruppe eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkyloxygruppe, kann dieser Substituenten z. B. diejenigen sind, die als Substituenten für die Alkylgruppe empfohlen wurden, oder sie können Alkylgruppen sein. Ein Beispiel für eine derartige substituierte Gruppe ist die 2-Methoxyethoxy methylgruppe. Andere bevorzugte Substituenten an Alkylgruppen, die durch R¹ oder R² dargestellt werden, umfassen Arylgruppen, d. h. die durch R¹ oder R² dargestellte Hydroxy-Schutzgruppe ist eine Aralkylgruppe; Beispiele solcher Aralkylgruppen sind die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, β-Methylphenethyl-, β-Ethylphenethyl-, Diphenylmethyl- und Trityl-(tri phenylmethyl)-Gruppen.

Andere Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und/oder R² dargestellt werden können, umfassen heterocyclische Gruppen, wie die 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl- Gruppe und Gruppen der Formel

worin n für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht.

Andere bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und/oder R² dargestellt werden können, umfassen Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl- und Diphenylalkyl silylgruppen, worin die oder jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für derartige Gruppen umfassen die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylisopropylsilyl-, t-Butyl-dimethylsilyl-, Di methylphenylsilyl- und Diphenyl-t-butylsilylgruppen.

Weitere bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und/oder R² dargestellt werden können, umfassen Acylgruppen, insbesondere carboxyclische Acylgruppen und am bevorzugten Alkanoyl- oder Arylcarbonylgruppen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- und p-Methylbenzoylgruppen.

Es sollte jedoch betont werden, daß die vorstehenden Hydroxy-Schutzgruppen lediglich zur Veranschaulichung genannt wurden und daß aufgrund dessen, daß diese durch R¹ und R² dargestellten Gruppen nicht kritisch sind, irgendwelche Hydroxy-Schutzgruppen in dieser Stellung verwendet werden können, vorausgesetzt, daß sie ohne wesentliche Beeinträchtigung des verbliebenen Teils des Moleküls eingeführt und entfernt werden können.

Bevorzugte, durch R¹ und R² dargestellte Hydroxy- Schutzgruppen umfassen substituierte C₁-C₄-Alkylgruppen mit einem oder mehreren C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio-, Trihalomethyl- oder Aralkyloxysubstituenten in der α- Stellung; die 2-Methoxyethoxymethylgruppe; die Tetrahydrofuran- 2-yl-Gruppe; die Tetrahydropyran-2-yl- Gruppe; die 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-Gruppe; eine Trialkylsilyl- oder Dialkylphenylsilylgruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; die Acetylgruppe; die Propionylgruppe; oder die Benzoylgruppe. Besonders bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R¹ und/oder R₂ dargestellt werden können, sind die Methoxymethyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, t-Butyl- dimethylsilyl-, Acetyl- und Benzoylgruppen.

Bedeutet R³ eine gegebenenfalls wie angegeben substituierte Alkylgruppe, kann die Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Ethylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl-, Nonyl-, 2-Methylnonyl, 2-Ethyloctyl- Decyl-, 2-Methyldecyl- oder 2-Ethyldecylgruppe sein.

Bedeutet R³ eine unsubstituierte C₁-C₁₂-Alkylgruppe oder eine substituierte C₁-C₁₂-Alkylgruppe mit einem Halogen- oder C₁-C₄-Alkoxysubstituenten, ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine C_4-10-Alkylgruppe, z. B. eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Ethylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl- oder 2-Ethyloctylgruppe, bevorzugter eine Pentyl-, 1-Methylpentyl-, Hexyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1-Methylhexyl- oder 2-Methylhexylgruppe. Bedeutet R³ eine substituierte C₁-C₁₂-Alkylgruppe mit einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten C₃-C₇-Cycloalkyl-, gegebenenfalls wie angegeben substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Y-A-Substituenten, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, nämlich eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, bevorzugter eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Ist der Substituent an der durch R³ dargestellten C₁-C₁₂- Alkylgruppe ein Halogenatom, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor-, oder Bromatom. Ist der Substituent an der durch R³ dargestellten C₁-C₁₂-Alkylgruppe eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, kann sie geradkettig oder verzweigtkettig, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe sein.

Bedeutet R³ eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte C₁-C₁₂-Alkylgruppe mit einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten C₃-C₇-Cycloalkyl-Substituenten, umfassen Beispiele für die C₃-C₇-Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Substituenten an diesen Cycloalkylgruppen können Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome; Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen; und die Trifluormethylgruppe sein. Bevorzugte Substituenten sind die Methyl- und Ethylgruppen. Ist die Cycloalkylgruppe ein Substituent an der durch R³ dargestellten C₁-C₁₂-Alkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, wie vorstehend erwähnt, aufweisen kann. Wird die Cycloalkylgruppe selbst durch R³ dargestellt, ist sie vorzugsweise eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder 1-Butylcyclopropylgruppe.

Ist die als Substituent für die durch R³ dargestellte Phenyl- oder Naphthylgruppe bzw. die durch A der Gruppe -Y-A wiedergegebene Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert, sind Beispiele geeigneter Substituenten die gleichen, wie sie als Substituenten für C₃-C₇-Cycloalkylgruppen in dem vorstehenden Absatz angegeben sind. Ist der Substituent an der durch R³ dargestellten C₁-C₁₂-Alkylgruppe eine Gruppe der Formel -Y-A-, ist Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe, vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.

Besonders bevorzugte Substituenten an der durch R³ dargestellten C₁-C₁₂-Alkylgruppe umfassen das Fluoratom und Methoxy-, Ethoxy-, Cyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 3-Ethylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 3-Ethylcyclohexyl-, Phenyl-, m-Chlorphenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und p-Trifluormethylphenoxygruppen.

Bedeutet R³ eine C₂-C₁₂-Alkenylgruppe, kann sie eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-3- pentenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl-, 1-Methyl-4-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1,4-Dimethyl-3-pentenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5- heptenyl-, 1,1,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5- octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Ethyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-ethyl-5-octenyl- und 2,6-Diethyl-5-octenyl- Gruppen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. die Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl- 4-Methyl- 3-pentenyl-, 1-Methyl-4-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1,4-Dimethyl-3-pentenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, 1,1,6- Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Di methyl-5-octentyl-, 6-Ethyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6- ethyl-5-octenyl- und 2,6-Diethyl-5-octenylgruppen, bevorzugter die 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl- und 2,6-Dimethyl-5- heptenyl-Gruppen.

Bedeutet R³ eine C₂-C₆-Alkinylgruppe, kann sie eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele umfassen die Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 2-Hexinyl-, 1-Methyl-2-pentinyl- und 1-Methyl-3-pentinylgruppen, wobei die Alkinylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die 2-Butinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 1-Methyl-2-pentinyl- und 1-Methyl-3-pentinylgruppen, bevorzugt sind; am bevorzugtesten ist die 1-Methyl-3-pentinylgruppe.

X, das eine Ethylen-, trans-Vinylen- oder Ethinylengruppe sein kann, ist bevorzugt eine Ethylen- oder trans-Vinylengruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen der Formel (Ib), während besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (V), diejenigen der Formel (Vb)

sind, worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Benzyl-, p-Brombenzyl- oder Nitrobenzylgruppe bedeutet.

Beispiele für C₁-C₄-Alkylgruppen, die durch R⁴ in den Verbindungen der Formeln (Ib) und (Vb) dargestellt werden können und die der Esterteil der Ester der Verbindungen der Formeln (I) und (V) sein können, umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen, ausgewählt unter Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl- und Butylgruppen, bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe. Von den weiteren durch R⁴ dargestellten Estergruppen ist die Benzylgruppe bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel (I) bilden Salze, und diese Salze, vorzugsweise mit einem pharmazeutisch ver träglichen Kation [obgleich dies, da die Verbindungen der Formel (I) Zwischenprodukte sind, nicht wesentlich ist], bilden auch einen Teil der vorliegenden Erfindung. Beispiele für solche Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, vorzugsweise Natrium oder Kalium.

Besonders bevorzugte Klassen von Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) sind wie folgt.

(A) Verbindungen, worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten;
R³ eine C₄-C₁₀-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder die einen oder mehrere Fluor-, Methoxy- oder Ethoxysubstituenten aufweist; eine C₁-C₃-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Cyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 3-Ethylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methyl cyclohexyl-, 3-Ethylcyclohexyl-, Phenyl-, p-Trifluor methylphenoxy-, Phenyl-, Phenylthio- oder p-Tolyl oxysubstituenten; eine C₄-C₁₂-Alkenylgruppe; eine C₄-C₆- Alkinylgruppe; eine Cyclopentylgruppe; eine 3-Methyl cyclopentylgruppe; eine 3-Ethylcyclopentylgruppe; eine Cyclohexylgruppe; eine 3-Methylcyclohexylgruppe; oder eine 3-Ethylcyclohexylgruppe bedeutet; und
X eine Ethylen-, trans-Vinylen- oder Ethinylengruppe darstellt;
sowie deren Salze und Benzyl-, p-Brombenzyl-, p-Nitrobenzyl- und C₁-C₄-Alkylester.
(B) Verbindungen, worin
R³ und X wie vorstehend für Klasse (A) definiert sind und worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom; eine C₁-C₄-Alkylgruppe mit einem C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio, Aralkyloxy- oder Trihalomethylsubstituenten in ihrer α-Stellung; eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe; eine Tetrahydrofuran- 2-yl-Gruppe; eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe; eine 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-Gruppe; eine Trialkylsilyl- oder Dialkylphenylsilylgruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; eine Acetylgruppe; eine Propionylgruppe; oder eine Benzoylgruppe bedeuten;
sowie deren Salze und Benzyl-, p-Brombenzyl-, p-Nitrobenzyl- und C₁-C₄-Alkylester.
(C) Verbindungen, worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxymethyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, t-Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeuten;
R³ eine Pentyl-, 1-Methylpentyl-, Hexyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Ethoxy-1,1-dimethylethyl-, 5-Methoxypentyl-, 5-Methoxy- 1-methylpentyl-, 1-Fluorpentyl-, Cyclopentylmethyl-, 3-Methylcyclopentylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentyl-1-methylethyl-, Cyclohexylmethyl-, 3-Ethylcyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, p-Methylbenzyl-, Phenoxymethyl-, m-Chlorphenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5- heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, 3-Pentinyl-, 1- Methyl-2-pentinyl-, 1-Methyl-3-pentinyl-, Cyclopentyl-, 3-Ethylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl- oder 1-Butylcyclopropylgruppe bedeutet; und
X eine Ethylen- oder trans-Vinylengruppe darstellt;
sowie deren Salze und Methyl- oder Ethylester.
(D) Verbindungen, worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyran-2-yl-, eine t-Butyl-dimethylsilyl- oder eine Acetylgruppe bedeuten;
R³ eine Pentyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 5-Methoxypentyl-, Phenoxymethyl-, 2-Pententyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5- heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, 1-Methyl-3- pentinyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet; und
X eine trans-Vinylengruppe darstellt;
sowie deren Salze und Methylester.

Entsprechend der üblichen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Derivate der Prostansäure bezeichnet. Somit basiert die Nomenklatur auf Verbindungen, worin R³ eine C₅-Gruppe darstellt, und das verwendete Numerierungssystem wird an der folgenden Gerüststruktur gezeigt:

Verbindungen, worin R³ eine Gruppe darstellt, die weniger als 5 Kohlenstoffatome besitzt, werden durch das Präfix "nor", etc. bezeichnet, das die Eliminierung von 1 oder 2 etc. Methylengruppen aus der Kohlenstoffkette in der vorstehenden Gerüststruktur angibt, während Verbindungen, worin R³ eine Gruppe mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit dem Präfix "homo", "dihomo" etc. bezeichnet werden, das die Einfügung von 1 oder 2 etc. Methylengruppen in die Kohlenstoffkette in der vorstehenden Gerüststruktur anzeigt.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden in der folgenden Liste gegeben.

1. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetra hydropyranyloxy)-20-nor-prost-13(E)-ensäure
2. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-prostansäure
3. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure
4. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydrofuranyloxy)-prost-13-insäure
5. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-20-norprostansäure
6. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-methylprost-13(E)-ensäure
7. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methylprostansäure
8. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-18- methylprostansäure
9. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-ethylprost-13(E)-ensäure
10. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy- 17,20-dimethylprostansäure
11. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17,20-dimethylprost-13(E)-ensäure
12. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16,16-dimethylprostansäure
13. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprost-13(E)-ensäure
14. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dibenzoyloxy- 16-fluoroprostansäure
15. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxyprostansäure
16. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetra hydropyranyloxy)-20-methoxyprost-13(E)-ensäure
17. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-19-methoxy-20-norprost- 13(E)-ensäure
18. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydrofuranyloxy)-16-methyl-19-methoxy-20-norprost- 13-insäure
19. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(methoxy- methoxy)-16,16-dimethyl-17-ethoxy-18,19,20- trinorprostansäure
20. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy- 16,16-dimethyl-17-ethoxy-18,19,20-trinorprost- 13(E)-ensäure
21. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)prost-13(E),19,diensäure
22. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxyprost- 18-ensäure
23. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E),18-diensäure
24. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-prost-17-ensäure
25. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E),17-diensäure
26. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-prost-13-in-17-ensäure
27. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-methylprostansäure
28. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-methylprost-13(E),19-diensäure
29. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16,20-dimethylprost-13(E),19-diensäure
30. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,19-dimethylprost-18-ensäure
31. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-prostansäure
32. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-20- isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
33. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-20-isopropyliden-prost-13-insäure
34. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,20,20-trimethylprost-19-ensäure
35. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(methoxy- methoxy)-16,20,20-trimethylprost-13(E)-diensäure
36. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-(2-methyl-1-propenyl)-prostansäure
37. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy))-20-(2-methyl-1-propenyl)-prost-13(E)- ensäure
38. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-20-isopropyliden-prost- 13(E)-ensäure
39. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden- prostansäure
40. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden-prost- 13(E)-ensäure
41. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-17β- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
42. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13- insäure
43. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-20-(1-ethylpropyliden)-prost- 13(E)-ensäure
44. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-20-(1-ethylpropyliden)- prost-13(E)-ensäure
45. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16-methylprost-18-insäure
46. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-20-norprost-13(E)-en- 17-insäure
47. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methylprost-17-insäure
48. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
49. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dibenzoyloxy- 16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
50. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19-20- pentanorprostansäure
51. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dibenzoyloxy- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
52. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19-20- pentanorprost-13(E)-ensäure
53. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,9,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
54. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(benzoyloxy- methoxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost- 13-insäure
55. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dipropionyloxy- 15-(3-ethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost- 13(E)-ensäure
56. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprostansäure
57. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
58. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-ethylen-prostansäure
59. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-ethylen-prost-13(E)-ensäure
60. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-ethylen-prost-13-insäure
61. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20- tetranorprostansäure
62. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
63. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy- 16-(3-methylcyclopentyl)-17,18,19,20-tetranorprostansäure
64. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-(3-ethylcyclopentyl)-17,18,19,20- tetranorprost-13-insäure
65. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16-cyclohexyl-17,18,19,20- tetranorprostansäure
66. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
67. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-17- cyclopenyl-18,19,20-trinorprostansäure
68. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-17- (3-methylcyclopentyl)-18,19,20-trinorprost-13(E)-ensäure
69. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-cyclohexyl-18,19,20- trinorprost-13(E)-ensäure
70. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-17-cyclopentyl-18,19,20- trinorprostansäure
71. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20- trinorprost-13(E)-ensäure
72. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-17-cyclopentyl- 18,19,20-trinorprostansäure
73. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydrofuranyloxy)-16,16-dimethyl-18-cyclohexyl- 19,20-dinorprost-13(E)-ensäure
74. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranorprostansäure
75. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
76. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20- tetranorprostansäure
77. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinorprost- 13(E)-ensäure
78. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17(m-bromphenyl)-18,19,20- trinorprostansäure
70. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dibenzoyloxy- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinorprost-13(E)- ensäure
80. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranorprostansäure
81. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
82. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(t-butyl dimethylsilyl)-16-p-tolyloxy-17,18,19,20- tetranorprostansäure
83. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-16- (m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost- 13(E)-ensäure
84. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-(m-chlorophenoxy)-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
85. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydrofuranyloxy)-16-(o-fluorphenoxy)-17,18,19,20- tetranorprostansäure
86. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranorprostansäure-
87. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-phenylthio-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
88. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy- 16-m-tolylthio-17,18,19,20-tetranorprostansäure
89. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy- 16-(p-bromphenylthio)-17,18,19,20-tetranorprostansäure
90. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-phenylamino-17,18,19,20- tetranorprostansäure
91. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydrofuranyloxy)-16-phenylamino-17,18,19,20- tetranorprost13(E)-ensäure
92. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)prostansäure
93. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-hydroxyprost-13(E)-ensäure
94. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- prostansäure
95. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxyprost- 13(E)-ensäure
96. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxyprost- 13-insäure
97. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydrofuranyloxy)-prostansäure
98. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro furanyloxy)-15α-hydroxyprost-13(E)-ensäure
99. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-acetoxyprost-13(E)-ensäure
100. 5,6-Epoxy-6,9 a-methylen-11α-hydroxy-15α- acetoxyprost-13(E)-ensäure
101. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(t-butyl dimethylsilyloxy)-15α-hydroxyprostansäure
102. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(t-butyldimethylsilyloxy)- 15α-acetoxyprost-13(E)-ensäure
103. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)- 15α-(2-tetrahydrofuranyloxy)prostansäure
104. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-acetoxy-15α- hydroxyprost-13(E)-ensäure
105. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 17,20-dimethylprostansäure
106. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 17,20-dimethylprost-13(E)-ensäure
107. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 16,16-dimethylprost-13(E)-ensäure
108. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-20- methoxyprostansäure
109. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 16,16-dimethyl-17-ethoxy-18,19,20-trinorprost-13(E)-ensäure
110. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxyprost- 17-ensäure 111. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-20- isopropyliden-prostansäure
112. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17β- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
113. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden- prostansäure
114. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-2-tetrahydropyranyloxy)-)- 15α-hydroxy-17-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-ensäure
115. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17- methyl-20-isopropyliden-prost-13-insäure
116. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-(2-tetrahydrofuranyloxy)-17-methyl-20- isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
117. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-acetoxy-15α- benzoyloxy-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
118. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α- acetoxy-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
119. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α- acetoxy-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
119. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α- acetoxy-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
120. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- methylprost-18-insäure
121. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- methylprost-13(E)-en-18-insäure
122. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- methylprost-13,18-di-insäure
123. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure
124. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- methylprost-17-insäure
125. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- methylprost-13(E)-en-17-insäure
126. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-acetoxy-15α- hydroxy-16-methylprost-17-insäure
127. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-benzoyloxy-15α- hydroxy-16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
128. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprostansäure
129. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
130. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprostansäure
131. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
132. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
133. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)-ensäure
134. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-insäure
135. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15α-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
136. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydrofuranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure
137. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- (3-methylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
138. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- (3-methylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)- ensäure
139. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-15- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
140. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 15-(3-ethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)- ensäure
141. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 16,16-ethyl-prost-13(E)-ensäure
142. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- cyclopentyl-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
143. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 16-(3-methylcyclopentyl)-17,18,19,20-tetranorprostansäure
144. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
145. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprostansäure
146. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy- 16,16-dimethyl-18-cyclohexyl-19,20-dinorprost-13(E)-ensäure
147. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranorprostansäure
148. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
149. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α-hydroxy-15α-(2- tetrahydropyranyloxy)-16-p-tolyl-17,18,19,20- tetranorprost-13(E)-ensäure
150. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- p-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
151. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17- (p-chlorphenyl)-18,19,20-trinorprostansäure
152. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- cyclopentylamino-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
153. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostansäure
154. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
155. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- p-tolyloxy-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
156. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- (p-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
157. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenylthio-17,18,19,20-tetranorprostansäure
158. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenylthio-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
159. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11a,15α-dihydroxy-16- (p-bromophenylthio)-17,18,19,20-tetranorprostansäure
160. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-16- phenylamino-17,18,19,20-tetranorprost-13(E)-ensäure
161. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis(2- tetrahydropyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure
162. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15β-dihydroxyprost- 13(E)-ensäure
163. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15β-dihydroxyprost- 13-insäure
164. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15β-dihydroxy-17β- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
165. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15β-dihydroxy-16- methylprost-13(E)-en-18-insäure
166. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15β-dihydroxy-15- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)-ensäure.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen sind freie Säuren, d. h., Verbindungen der Formel (I). Zusätzlich sind die Methyl-, Ethyl- und Benzylester und die Natrium- und Kaliumsalze der vorstehend angegebenen Verbindungen bevorzugt. Unter den vorstehend angegebenen Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen die Verbindungen Nr. 3, 4, 6, 23, 40, 41, 52, 53, 95, 96, 107, 112, 114, 116, 121, 123, 133, 135 und 161, von denen die Verbindungen Nr. 3, 4, 40, 52 und 161 am meisten bevorzugt sind.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und Ester können wie vorstehend angegeben hergestellt werden durch ein Verfahren, das effektiv ein Zwei-Stufen-Verfahren ist, in dessen erster Stufe die Verbindung der Formel (II)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, in ein Lacton der Formel (III)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, überführt wird und in dessen zweiter Stufe dieses Lacton in die gewünschte Verbindung der Formel (I) überführt wird oder, in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und Reagentien, in ein Salz oder einen Ester hiervon. Gewünschtenfalls können sich an diese Stufen eine Salzbildung oder Esterbildung anschließen.

Bei der ersten Stufe wird die 5Z-Carbacyclinverbindung der Formel (II) mit Jod und einem Alkalimetalljodid in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in einem Lösungsmittel umgesetzt.

Das Ausgangsmaterial, die Verbindung der Formel (II), kann z. B. nach Verfahren hergestellt werden, die in den GB-PS 20 12 265 und 20 17 699, der JA-OS 55/28 945 oder in der europäischen Patentanmeldung Nr. 11 591 beschrieben werden.

Das Molverhältnis von Jod zur Verbindung der Formel (II) beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 2 : 1.

Wird ein Lösungsmittel verwendet, so ist dessen Natur nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykol-dimethylether oder Diglyme; Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Von diesen sind Alkohole bevorzugt.

Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat; und Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliumethylat oder Kalium- t-butylat. Von diesen werden bevorzugt Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Verbindung der Formel (II) beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 4 : 1.

Beispiele geeigneter Alkalimetalljodide umfassen Lithiumjodid, Natriumjodid und Kaliumjodid, von denen Kaliumjodid bevorzugt ist. Ein großer Überschuß an Jodid wird bevorzugt verwendet, z. B. ein Molverhältnis von Jodid zu Verbindung der Formel (II) von 1 : 1 bis 10 : 1.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und demzufolge wird der Einfachheit halber die Umsetzung bevorzugt bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Bei einer derartigen Temperatur liegt die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer, in Abhängigkeit von den Reagentien und anderen Reaktionsbedingungen, im allgemeinen im Bereich von 2 bis 15 Stunden.

Die zweite Stufe dieser Reaktionsfolge umfaßt die Umsetzung des Lactons der Formel (III) mit Wasser oder einem Alkohol, vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (IV)

R⁴OH (IV)

worin R⁴ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Lösungsmittels. Beispiele für geeignete Basen umfassen die im Zusammenhang mit der ersten Stufe beschriebenen. Bedeutet R⁴ ein Wasserstoffatom, ist die Base am meisten bevorzugt ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallcarbonat; bedeutet R⁴ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, ist die Base am meisten bevorzugt ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallalkoholat.

Es ist bevorzugt, ein Molverhältnis der Base zu der Verbindung der Formel (III) von 1 : 1 bis 2 : 1 zu verwenden und ein Molverhältnis von Verbindung der Formel (IV) oder einem anderen Alkohol zu Verbindung der Formel (III) von 1 : 1 bis 2 : 1.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen die bereits für die erste Stufe angegebenen. Jedoch können bei dieser Stufe die Verbindungen der Formel (IV) oder ein anderer Alkohol als Lösungsmittel oder als Teil des Lösungsmittels dienen. Im einzelnen ist, wenn R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindung der Formel (IV) Wasser, und demzufolge kann das für diese Stufe verwendete Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung von Wasser mit dem für die erste Stufe verwendeten Lösungsmittel sein. Ist R⁴ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, ist die Verbindung der Formel (IV) ein Alkohol, und demzufolge kann, wenn ein Überschuß dieses Alkohols verwendet wird, der Alkohol selbst als Lösungsmittel dienen.

Die Temperatur, bei der die Umsetzung der zweiten Stufe durchgeführt wird, ist im einzelnen nicht kritisch, und demzufolge ist es der Einfachheit halber bevorzugt, die Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur durchzuführen. Bei einer solchen Temperatur liegt, in Abhängigkeit von den Reagentien und anderen Reaktionsbedingungen, die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer im allgemeinen im Bereich von 1 Stunde bis 5 Stunden.

Wurde eine nicht veresterte Verbindung der Formel (I) durch die vorstehende Reaktionsfolge hergestellt, so kann diese gewünschtenfalls durch übliche Veresterungsverfahren in die genannten Ester überführt werden, z. B. indem man die Verbindung der Formel (I) mit einem Diazoalkan umsetzt oder indem man diese Verbindung der Formel (I) in ihr entsprechendes Säurehalogenid überführt und dann dieses Säurehalogenid mit dem entsprechenden Alkohol behandelt. Entsprechend kann, wenn einer der genannten Ester der Verbindung der Formel (I) hergestellt worden ist, dieser in die entsprechende Verbindung, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Hilfe herkömmlicher Verseifungstechniken überführt werden, obgleich dies im allgemeinen weniger bevorzugt ist.

Ähnlich können die Verbindungen erforderlichenfalls in ein Salz überführt werden, um irgendein gewünschtes Salz herzustellen.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Mittel gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik das Gießen der Reaktionsmischung in Wasser; erforderlichenfalls die Behandlung der erhaltenen Mischung mit einem Reduktionsdmittel oder das Ansäuern derselben mit verdünnter Salzsäure; die Extraktion der Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel; das Trocknen des organischen Extraktes; und schließlich die Destillation des Lösungsmittels aus dem Extrakt, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Dieses Produkt kann erforderlichenfalls weiter mit Hilfe üblicher Techniken, wie der Umkristallisation, der präparativen Dünnschichtchromatographie oder der Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Gewünschtenfalls kann die als Zwischenprodukt im Verlauf der vorstehenden Reaktionsfolge erhaltene Lactonverbindung der Formel (III) aus der bei der ersten Stufe erhaltenen Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden. Jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßiger, die beiden Stufen der vorstehenden Reaktionsfolge ohne Zwischenprodukt-Isolierung der Verbindung der Formel (III) durchzuführen.

Die Verbindungen der Formel (I) können in 5E-Carbacyclinderivate mit starker pharmazeutischer Aktivität überführt werden. Hierzu ist es nicht notwendig, die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukt zu isolieren. Diese Stufe wird vorzugsweise als dritte Stufe in der Reaktionsfolge durchgeführt, die mit der Herstellung des Lactons (III) aus der 5Z- Carbacyclinverbindung (II) beginnt; die Stufe wird demzufolge vorliegend als "dritte Stufe" bezeichnet. Bei dieser dritten Stufe wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder ein Ester hiervon mit einer Verbindung der Formel (VI)

umgesetzt, worin R⁵, R⁶ und M wie vorstehend definiert sind, woran sich eine Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VII)

R⁷-Q (VII)

anschließt, worin R⁷ und Q wie vorstehend definiert sind.

Die Verbindung der Formel (VI) wird vorzugsweise in situ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

worin R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalimetall unter einer Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt.

In der Verbindung der Formel (VIII) und demzufolge in der Verbindung der Formel (VI) sind Beispiele für die durch R⁵ und R⁶ dargestellten C₁-C₆-Alkylgruppen gerad- oder verzweigtkettige Gruppen, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Hexylgruppen umfassen. Geeignete, durch R⁵ und R⁶ dargestellte Aralkylgruppen umfassen die Benzyl- und Phenethylgruppen, während Beispiele geeigneter Arylgruppen die Phenyl-, Pentafluorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- und Naphthylgruppen umfassen. Das durch Z in der Verbindung der Formel (VIII) dargestellte Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (VIII) umfassen Chlordiphenylphosphin, Chlor-di-p-tolylphosphin und Brom-diphenylphosphin.

Das bevorzugte Alkalimetall für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VIII) und dementsprechend für das durch M in der Verbindung der Formel (VI) dargestellte Alkalimetall ist Lithium. Das Molverhältnis von Alkalimetall zu Verbindung (VIII) beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 4 : 1.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit dem Alkalimetall findet in einem inerten Lösungsmittel statt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol; und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Ethylenglykol-dimethylether und Diglyme; von diesen sind die Ether bevorzugt.

Die zweite Stufe dieser "dritte Stufe"-Reaktion ist die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (I) oder einem Salz oder Ester hiervon. Diese wird vorzugsweise in dem gleichen inerten Lösungsmittel, wie es für die erste Stufe der Umsetzung verwendet wurde [d. h., die Umsetzung eines Alkalimetalls mit der Verbindung der Formel (VIII)], durchgeführt. Die dritte Stufe der "dritte Stufe"-Reaktion umfaßt die Umsetzung des Produktes der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (VII). Bevorzugte Verbindungen der Formel (VII) sind diejenigen, worin R⁷ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet und Q ein Bromatom, ein Jodatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt. Ähnlich der zweiten Stufe wird die dritte Stufe der "dritte Stufe"- Raktion vorzugsweise in dem gleichen inerten Lösungsmittel durchgeführt und vorzugsweise in dem gleichen Reaktionssystem, wie es für die erste Stufe verwendet wurde.

Die Verbindung der Formel (VI) [und daher die Verbindung der Formel (VIII)] wird vorzugsweise in einem großen Überschuß in bezug auf die Verbindung der Formel (I), z. B. in einem Molverhältnis von Verbindung der Formel (VI) [oder (VIII)] zu Verbindung (I) von 1 : 1 bis 20 : 1, verwendet. Ähnlich ist ein großer Überschuß der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt, z. B. ein Molverhältnis von Verbindung (VII) zu Verbindung (I) von 1 : 1 bis 20 : 1.

Jede der drei Stufen der "dritte Stufe"-Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis +100°C, insbesondere bei etwa Umgebungstemperatur, durchgeführt. Die für die Umsetzungen erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, dem Lösungsmittel und den Reagentien. Jedoch beträgt im allgemeinen die für die erste Stufe erforderliche Zeitdauer 1 Stunde bis 5 Stunden und die für jede der zweiten und dritten Stufe erforderliche Zeitdauer im allgemeinen 10 Minuten bis 3 Stunden.

Nach Beendigung der letzten dieser Reaktionen kann das gewünschte Produkt der Formel (V)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, oder sein Salz oder Ester, vorzugsweise eine Verbindung der Formel (Va) oder (Vb), aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Mittel gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik das Gießen der Reaktionsmischung in Wasser; das Ansäuern der erhaltenen Lösung; die Extraktion der Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel; das Trocknen des organischen Extraktes und die Destillation des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter Bildung des gewünschten Produktes. Dieses Produkt kann erforderlichenfalls weiter mit Hilfe verschiedener üblicher Techniken einschließlich der Umkristallisation, der präparativen Dünnschichtchromatographie oder der Säulenchromatographie gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in eine Verbindung der Formel (IX)

vorzugsweise eine Verbindung der Formel (IXa)

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, überführt werden. Dies kann mit Hilfe von in den nachfolgenden Reaktionsschemata veranschaulichten Reaktionen erfolgen.

In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R⁴ und X wie vorstehend definiert. Das Reaktionsschema zeigt die Verwendung der bevorzugten Verbindungen der Erfindung.

In der Stufe (a) des vorstehenden Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (Ib) mit einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der Dihydroxyverbindung der Formel (Xa) behandelt.

Im Hinblick auf die Natur der bei dieser Reaktion verwendeten Säure besteht keine spezielle Einschränkung, und Beispiele für geeignete Säuren umfassen z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure; Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure; und Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Von diesen ist Essigsäure oder Camphersulfonsäure bevorzugt. Es besteht gleichfalls keine spezielle Beschränkung im Hinblick auf die Natur der bei dieser Reaktion verwendeten Base, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile des Moleküls in Mitleidenschaft zieht. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid.

Die Natur des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht beeinträchtigt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, die ein Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), ein Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder ein Keton (z. B. Aceton) sein können.

Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, obgleich es im allgemeinen bevorzugt ist, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100°C durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den Reagentien, liegt jedoch im allgemeinen in einem Bereich von 30 Minuten bis 10 Stunden.

Alternativ kann, wenn R⁴ in der Verbindung der Formel (Ib) ein Wasserstoffatom bedeutet, die Umsetzung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel über die Stufe (b) unter Bildung des Hydroxylacetons der Formel (XI) ablaufen. Die bei Stufe (b) verwendete Säure kann irgendeine der für die Verwendung in Stufe (a) angegebenen Säuren sein, was auch für das Lösungsmittel und die anderen Reaktionsbedingungen gilt. In Abhängigkeit von den exakten Reaktionsbedingungen und den Reagentien kann die Reaktion derart erfolgen, daß sie entweder die Verbindung der Formel (Xa) in Stufe (a) oder die Verbindung der Formel (XI) in Stufe (b) ergibt. Wird die Verbindung der Formel (XI) hergestellt, so kann diese in die Verbindung der Formel (Xa) durch Behandlung mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel überführt werden, wobei die Basen, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen wie für die Umwandlung des Jodlactons der Formel (III) in die Verbindung der Formel (I) beschrieben sind.

Schließlich wird in Stufe (d) die Verbindung der Formel (Xa) unter Bildung der Verbindung der Formel (IXa) oxidiert. Die umfaßte Reaktion ist eine einfache Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eines 1,2- Diols, und jedes Oxidationsmittel, das für diese Reaktion bei bekannten Verbindungen verwendet werden kann, kann eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß es den verbliebenen Teil des Moleküls nicht in Mitleidenschaft zieht oder erheblich in Mitleidenschaft zieht. Geeignete Oxidationsmittel umfassen Natriumperjodat und Bleitetraacetat.

Die Oxidationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es in die Reaktion nicht eingreift. Ist das Oxidationsmittel Natriumperjodat oder eine ähnliche Verbindung, umfassen bevorzugte Lösungsmittel Wasser; Ether, wie Tetrahydrofuran; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ketone, wie Aceton; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Verbindungen. Wird Bleitetraacetat oder eine ähnliche Verbindung als Oxidationsmittel verwendet, sind bevorzugte Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Die Reaktionstempratur ist nicht besonders kritisch, und zweckmäßig erfolgt die Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur. In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den Reagentien liegt die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer im allgemeinen im Bereich von 10 Minuten bis 2 Stunden.

Nach Beendigung einer jeden dieser Reaktionsstufen kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Mittel gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren das Gießen der Reaktionsmischung in Wasser; erforderlichenfalls dessen Behandlung mit einem Reduktionsmittel oder dessen Ansäuerung; die Extraktion der Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel; die Trocknung des organischen Lösungsmittels; und die Abdestillation des Lösungsmittels, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Dies kann gewünschtenfalls weiter mittels üblicher Techniken, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie, gereinigt werden. Gewünschtenfalls können die individuellen Produkte aus jeder der vorstehenden Stufen isoliert werden und erforderlichenfalls vor der Behandlung in der nächsten Stufe in der Reaktionsfolge gereinigt werden. Alternativ können die Reaktionsprodukte ohne Zwischenprodukt- Isolierung oder ohne Reinigung in der nächsten derartigen Stufe eingesetzt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Herstellungen weiter erläutert.

Beispiel (a) 5-Hydroxy-6-jod-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure-1,5-lacton

29 ml einer 0,5N wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat wurden zu einer Lösung von 4,0 g 6,9α-Methylen-11α,15α- bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-5(Z),13(E)-diensäure in 32 ml Isopropanol gegeben. Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann wurde eine Lösung von 3,54 g Jod und 6,96 g Kaliumjodid in 20 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer 5%igen (Gew./Vol) wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat verdünnt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt 4,91 g Titelverbindung als Öl.

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): ν_maxcm^-1: 1730
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm: 4,64 (2H, m); 5,05 (1H, t); 5,50 (2H, m).

Sofern nicht anders angegeben, gelten in den folgenden Beispielen die Angaben: IR (flüssiger Film), ausgedrückt in ν_maxcm^-1; NMR (CDCl₃), ausgedrückt in δ ppm.

(b) 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure

10 ml einer 10%igen (Gew./Vol) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 4,9 g 5-Hydroxy-6-jod-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17β-methyl-20-isopropyliden-prost- 13(E)-ensäure-1,5-lacton [hergestellt gemäß obiger Stufe (a)] in 30 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eis-Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wonach sie mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,5 g eines öligen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 50 g Silikagel unter Eluieren mit jeweils 200 ml einer 20-, 30-, 40-, 50- und 60%igen (Vol/Vol) Mischung von Ethylacetat in Hexan gereinigt. 2,6 g der Titelverbindung wurden bei den mit 40- bis 60%igem Ethylacetat in Hexan eluierten Fraktionen erhalten.

IR: 975, 1710, 1735, 3150
NMR: 4,65 (2H, m); 5,04 (1H, t); 5,5 (2H, m); 9,0 (1H, m)

Beispiel 2 Methyl-5,6-epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat

0,50 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 2,30 g 5-Hydroxy-6-jod-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-ensäure-1,5-lacton [hergestellt gemäß Beispiel 1(a)] in 23 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 60°C gerührt, dann mit Eis-Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Man erhielt 2,04 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 30 g Silikagel unter Eluieren mit jeweils 200 ml einer 5-, 10-, 20-, 30- und 40%igen (V/V) Mischung von Ethylacetat in Hexan gereinigt. 1,36 g der Titelverbindung wurden aus den mit 10- und 20%igem Ethylacetat in Hexan eluierten Fraktionen erhalten.

IR: 1020, 1030, 1740
NMR: 0,9 (3H, m); 3,75 (3H, s); 4,75 (2H, m); 4,9-5,9 (3H, m)

Ein Teil dieses Methylesters wurde in einem 80 : 20- (Volumen-)Gemisch von Methanol und Wasser gelöst und mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft, wobei man das Lithiumsalz der entsprechenden Carbonsäure in quantitativer Ausbeute erhielt.

Beispiel 3 Methyl-5,6-epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-diacetoxy-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat

Die Verfahren gemäß den Beispielen 1(a) und 2 wurden wiederholt. Man erhielt 0,88 g Titelverbindung aus 1,46 g 6,9α-Methylen-11α,15α-diacetoxy-17β-methyl-20- isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 1240, 1735
NMR: 0,88 (3H, d); 2,03 (6H, m); 3,65 (3H, s)

Beispiel 4 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure

Das Verfahren gemäß Beispiel 1(a) wurde wiederholt. Man erhielt 0,45 g des entsprechenden Jod-lactonderivats aus 0,40 g 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy- 17β-methyl-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure. Dieses wurde dann gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhielt 0,35 g Titelverbindung.

IR: 1740, 3400

Beispiel 5 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure

Das Verfahren gemäß Beispiel 1(a) wurde wiederholt. Man erhielt 3,0 g des entsprechenden Jod-lactonderivats aus 2,5 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-5(Z),13(E)-diensäure. Da das Jod-lactonderivat instabil war, wurde sofort das Verfahren gemäß Beipiel 1(b) durchgeführt, wobei man 1,7 g Titelverbindung erhielt.

IR: 975, 1710, 1735, 3150

Beispiel 6 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy-prost-13(E)-ensäure

Man wiederholte die Verfahren des Beispiels 1(a) und 1(b) und erhielt 0,21 g Titelverbindung aus 0,45 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20- methoxy-prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1735, 3150

Beispiel 7 5,6-Epoxy-6,9-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-prost-13(E)-en-18-insäure

Man wiederholte die Verfahren des Beispiels 1(a) und 1(b) und erhielt 0,17 g Titelverbindung aus 0,31 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16-methyl-prost-5(Z),13(E)-dien-18-insäure.

IR: 975, 1710, 1735, 3150

Beispiel 8 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-no-r-prost-13(E)-ensäure

Man wiederholte die Verfahren des Beispiels 1(a) und 1(b) und erhielt 0,34 g Titelverbindung aus 0,54 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15- cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 974, 1710, 1740, 3140

Beispiel 9 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost--13(E)-ensäure.

Man wiederholte die Verfahren des Beispiels 1(a) und 1(b) und erhielt 0,38 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 0,71 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-- 5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1735

Beispiel 10 6,9-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)-diensäure

5 g Chlordiphenylphosphin wurden unter Rühren unter einem Stickstoffstrom zu 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,5 g metallischem Lithium gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, um eine Lithiumdiphenylphosphidlösung herzustellen. 0,6 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropylidenprost- 13(E)-ensäure [hergestellt in Beispiel 1(b)] wurden in 6 ml dieser Lithiumdiphenylphosphidlösung gelöst, und dann wurde die Mischung 30 min unter einem Stickstoffstrom gerührt. 1 ml Methyljodid wurde dann zugesetzt und die Mischung weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit Eis-Wasser verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt 1,4 g eines Rückstandes. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 28 g Silikagel unter Eluieren mit jeweils 200 ml einer 10-, 15-, 20-, 25-, 30- und 35%igen (V/V) Mischung von Ethylacetat in Hexan gereinigt. 0,4 g Titelverbindung wurden aus den mit 20-30% (V/V) Mischungen von Ethylactat in Hexan eluierten Fraktionen erhalten.

[α]²⁶=+13,6° (c=1,0, Chloroform, Natrium D Linie)
IR: 975, 1710, 1740, 3100
NMR: 0,9 (3H, m); 4,7 (2H, m); 5,1-5,6 (4H, m)

Nach dem gleichen Verfahren wurde der entsprechende Methylester mit einem 5molaren Überschuß an Lithiumdiphenylphosphid behandelt und das Produkt mit Methanol behandelt. Man erhielt den Methylester der Titelverbindung.

Beispiel 11 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte das Verfahren des Beispiels 10 und erhielt 0,95 g Titelverbindung als Öl aus 1,7 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-13(E)-ensäure, die gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde.

IR: 1020, 1130, 1710, 1740, 3100
NMR: 4,70 (2H, m); 5,0-5,6 (3H, m)

Beispiel 12 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-no-r-prost-5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,8 g Titelverbindung als Öl aus 2,0 g 6,9α-Methylen-11α,15α- bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18, 19,20-penta-nor-prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1740, 3100
NMR: 4,71 (2H, m); 5,1-5,7 (3H, m)

Beispiel 13 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(E),13(E),17(Z-triensäure

Man wiederholte die in den Beispielen 1(a) und 1(b) sowie 10 beschriebenen Verfahren der Reihe nach und erhielt 0,58 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,47 g 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-5(Z),13(E),17(Z)-triensäure.

IR: 978, 1023, 1035, 1710, 1740, 3100
NMR: 4,65 (2H, m); 5,0-5,7 (5H, m)

Beispiel 14 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methylen-prost-5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,79 g Titelverbindung als Öl aus 2,01 g 6,9α-Methylen-11α,15α- bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methylen-prost- 5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1020, 1710, 3100
NMR: 4,5-6,1 (8H, m)

Beispiel 15 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy-prost-5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,82 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 2,07 g 6,9α-Methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy- prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1735, 3100
NMR: 4,71 (2H, m); 3,21 (3H, s); 5,1-5,6 (3H, m)

Beispiel 16 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prost-5(E), 13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,81 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,97 g 6,9α-Methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16,dimethyl- prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1735, 3100
NMR: 0,7-1,1 (9H, m); 4,70 (2H, m); 5,1-6,0 (3H, m)

Beispiel 17 6,9α-Methylen-11α,15β-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,91 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 2,3 g 6,9α-Methylen- 11α,15β-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(Z),13(E)- diensäsure.

IR: 1710, 1740, 3100
NMR: 0,7-1,1 (3H, m); 4,70 (2H, m); 5,0-5,6 (3H, m)

Beispiel 18 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)-dien-säure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,39 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,0 g 6,9α- Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden- prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 975, 1020, 1710, 1740, 3100
NMR: 4,70 (2H, m); 5,1-5,9 (4H, m)

Beispiel 19 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost--5(E),13(E)-diensäure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,60 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,50 g 6,9α-Methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18, 19,20-tetra-nor-prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1030, 3100
NMR: 6,80-7,50 (5H, m)

Beispiel 20 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,20-dimethyl-prost-5(E),13(E)-diensä-ure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,85 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 2,05 g 6,9α-Methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,20-dimethyl- prost-5(Z),13(E)-diensäure.

IR: 970, 1710, 1740, 3100
NMR: 0,7-1,1 (6H, m); 4,70 (2H, m); 5,0-5,7 (3H, m)

Beispiel 21 6,9α-Methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-prost-5(E),13(E)-dien-18-ins-äure

Man wiederholte der Reihe nach die Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b) sowie 10 und erhielt 0,8 g Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,96 g 6,9α-Methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-prost- 5(Z),13(E)-dien-18-insäure.

IR: 970, 1710, 1735, 2960, 3100
NMR: 0,9 (3H, m); 1,75 (3H, t); 4,70 (2H, m); 5,0-5,7 (3H, m)

Herstellung 1 Methyl-5,6,11α,15α-tetrahydroxy-6,9α-methylen-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat

11 ml Wasser und 0,10 g Camphersulfonsäure wurden zu einer Lösung von 0,70 g Methyl-5,6-epoxy-6,9α-methylen- 11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl- 20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat in 30 ml Aceton gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur und dann 3 h bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Extrakt unter vermindertem Druck destilliert, und man erhielt 0,72 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Silikagel unter Eluieren mit jeweils 200 ml einer 50-, 60-, 70-, 80- und 90%igen Mischung von Ethylacetat in Hexan und mit 100%igem Ethylacetat gereinigt. 0,35 g Titelverbindung wurde aus den mit 70- bis 100%igem Ethylacetat in Hexan eluierten Fraktionen erhalten.

IR: 970, 1725, 3400
NMR: 0,9 (3H, d); 3,64 (3H, s); 5,05 (1H, t); 5,47 (2H, m)

Das in dem obigen Beispiel beschriebene Verfahren wurde exakt wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Camphersulfonsäure durch Essigsäure ersetzt wurde. Die Abspaltung der Schutzgruppen der geschützten Hydroxygruppen fand nicht statt, und das Produkt war Methyl-5,6- dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)- enoat.

Herstellung 2 5,6-Dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure-1,5-lacton

0,8 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17β-methyl-20-isopropyliden-prost- 13(E)-ensäure [hergestellt wie in Beispiel 1(b)] wurden in einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat gelöst und dann mit 5% (Gew./Vol.) Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die entstehende organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie durch Silikagel gereinigt, wobei man 0,5 g Titelverbindung erhielt.

IR: 1020, 1735, 3450

Herstellung 3 Methyl-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat

0,22 g 5,6-Dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-ensäure-1,5-lacton (erhalten wie in Herstellung 2) wurden in 10 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt 0,20 g Titelverbindung in Form eines Öls.

IR: 1020, 1740, 3460

Hydrolyse dieses Esters mit einem Alkali lieferte die entsprechende Carbonsäure.

Herstellung 4 3α-Hydroxy-2-(3α-hydroxy-5β,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-7-oxo-bicyclo[3.3.0]octan

0,30 g Methyl-5,6,11α15α-tetrahydroxy-6,9α-methylen- 17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat (erhalten wie in Herstellung 1) wurden in 14 ml einer 4 : 2 : 1- (Vol-)Mischung von Aceton, Essigsäure und Wasser gelöst. 0,17 g Natriumperjodat wurden zu dieser Lösung gegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtempertur gerührt. Sie wurde dann mit Wasser verdünnt und ausgesalzen. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt 0,27 g eines öligen Rückstands, der mittels Säulenchromatographie durch 7,5 g Silikagel gereinigt wurde und 0,15 g Titelverbindung als Öl ergab.

IR: 970, 1090, 1740, 3400
NMR: 0,9 (3H, d); 5,1 (1H, t); 5,5 (2H, m)

Herstellung 5 2-[5β,9-Dimethyl-3α-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,8-decadienyl]-7-oxo-3α-(2-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan

0,18 g Methyl-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-enoat (erhalten wie in Herstellung 3) wurden in 10 ml Benzol gelöst. Bleitetraacetat wurde zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Acetonlösung von Natriumjodid zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 20 min bei Raumtempertur gerührt, wonach eine Acetonlösung von Natriumjodid zugesetzt wurde. Die Mischung wurde dann mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und die organische Schicht abgetrennt. Diese organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Man erhielt 0,17 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 10 g Silikagel unter Eluieren mit jeweils 200 ml einer 5-, 10-, 20- und 30%igen Mischung von Ethylacetat in Hexan gereinigt. 0,117 g Titelverbindung wurden aus den mit 20- und 30%igem Ethylacetat in Hexan eluierten Fraktionen erhalten.

IR: 970, 1020, 1030, 1130, 1742
NMR: 0,9 (3H, m); 4,68 2H, m); 5,1 (1H, t); 5,35-5,65 (2H, m).

Herstellung 6 3α-Acetoxy-2-(3α-acetoxy-5β,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-7-oxo-bicyclo[3.3.0]octan

Man wiederholte der Reihe nach die in den Herstellungen 1 und 4 beschriebenen Verfahren und erhielt 0,30 g Titelverbindung aus 0,88 g Methyl-5,6-epoxy-6,9α-methylen- 11α,15α-diacetoxy-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-enoat (hergestellt gemäß Beispiel 3).

IR: 1240, 1735

Herstellung 7 3α-Hydroxy-2-(3α-hydroxy-5β,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-7-oxo-bicyclo[3.3.0]octan

Man wiederholte nacheinander die Verfahren der Herstellungen 1 und 4 und erhielt 0,30 g Titelverbindung aus 0,6 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17β- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure (hergestellt gemäß Beispiel 4).

IR: 1733, 3380

Herstellung 8 Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-enoat

0,63 g Methyl-5,6-epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-enoat (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden in 10 ml Methanol gelöst. 4 ml Wasser und 55 mg Lithiumhydroxid-monohydrat wurden zu der Lösung zugegeben, die dann 5 h bei 60°C gerührt wurde. Am Ende dieses Zeitraumes wurden Wasser und Methanol abdestilliert (unter vermindertem Druck), und der Rückstand wurde in Benzol gelöst. Daraus wurde das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt und der verbliebene Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 0,63 g Titelverbindung in Form einer glasartigen Substanz.

IR (Nujol-Mull): 1020, 1580, 3380
NMR: 4,7 (2H, m); 5,0-5,7 (3H, m)

Behandlung dieses Lithiumsalzes mit verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure und nachfolgend mittels üblicher Gewinnungsverfahren liefverte die entsprechende freie Säure.

Herstellung 9 2-[5β,9-Dimethyl-3α-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,8-decadienyl]-7-oxo-3α-(2-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan

Man wiederholte das in Herstellung 5 beschriebene Verfahren und erhielt 0,37 g Titelverbindung aus 0,54 g Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-17β-methyl-20-isopropyliden- prost-13(E)-enoat (erhalten gemäß Herstellung 8). Das Produkt zeigte mit dem Produkt der Herstellung 5 identische Eigenschaften.

Herstellung 10 Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-enoat

Man wiederholte das in Herstellung 8 beschriebene Verfahren, mit der Ausnahme, daß die doppelte Menge an Base verwendet wurde, und erhielt 0,50 g Titelverbindung in Form einer glasartigen Substanz aus 0,51 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost- 13(E)-ensäure.

IR (Nujol-Mull): 1020, 1580, 3380
NMR: 4,8 (2H, m); 5,1-5,7 (2H, m)

Herstellung 11 Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-enoat

Man wiederholte das Verfahren von Herstellung 8 und erhielt 0,72 g Titelverbindung in Form einer glasartigen Substanz aus 0,75 g 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α, 15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure (hergestellt wie in Beispiel 5).

IR (Nujol-Mull): 1020, 1580, 3380
NMR: 4,7 (2H, m); 5,1-5,7 (2H, m)

Herstellung 12

Unter Befolgung des in Herstellung 8 bschriebenen Verfahrens erhält man Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α- methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy- prost-13(E)-enoat oder Lithium-5,6-dihydroxy- 6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16-methyl-prost-13(E)-en-18-inoat aus 5,6-Epoxy-6,9α- methylen-11α,15α-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-20- methoxy-prost-13(E)-ensäure (hergestellt gemäß Beispiel 6) bzw. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-prost-13(E)-en-18- insäure (hergestellt gemäß Beispiel 7). Beide Lithiumsalze haben das gleiche Infrarotspektrum.

IR (Nujol-Mull): 1020, 1580, 3380

Herstellung 13 Lithium-5,6-dihydroxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-enoat

Man wiederholte das in Herstellung 8 beschriebene Verfahren und erhielt 0,34 g Titelverbindung in Form einer glasartigen Substanz aus 0,38 g 5,6-Epoxy-6,9α- methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16- phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure (hergestellt gemäß Beispiel 9).

IR (Nujol-Mull): 1020, 1580, 3380
NMR: 4,7 (2H, m); 5,1-5,7 (2H, m)

Claims

1. Epoxicarbacycline der allgemeinen Formel I in Form verschiedener geometrischer Isomerer und Stereoisomerer, in der
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellen;
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt unter:
Halogen; C₁-C₄-Alkoxy; C₃-C₇-Cycloalkyl; C₃-C₇-Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄- Alkyl oder Trifluormethyl; Naphthyl; Naphthyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄- Alkyl oder Trifluormethyl; und Formel -Y-A, worin A für Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, Naphthyl oder Naphthyl, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, steht, und Y Sauerstoff, Schwefel oder -NH- bedeutet;
eine Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C₃-C₇- Cycloalkylgruppe; oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder Trifluormethyl, bedeutet; und
X eine Ethylengruppe, eine trans-Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe bedeutet,
sowie deren Salze und C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl-, p-Brombenzyl- und p-Nitrobenzylester.

2. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-13(E)-ensäure.

3. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta- nor-prost-13(E)-ensäure.

4. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxy-17β- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure.

5. 5,6-Epoxy-6,9α-methylen-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16-methyl-prost-13(E)-en-18-insäure.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5Z- Carbacyclin-Derivat der Formel (II) worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Jod und mit einem Alkalimetalljodid in Gegenwart einer Base umsetzt, das gebildete Lacton der Formel (III) worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Wasser oder einem Alkohol in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder in einen Ester überführt.

7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 im Verfahren zur Herstellung eines 5E-Carbacyclin-Derivats der Formel (V) worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und von dessen Salzen und Estern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Epoxycarbacyclin-Derivat gemäß Anspruch 1 oder ein Salz oder einen Ester hiervon mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und M ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt und dann das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)R⁷-Q (VII)behandelt, worin R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet und Q ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt.