DE876242C - Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirkung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirkung Gemäß Patent 708 711 und dem Verfahren der französischen Patentschrift 839 o7o lassen sich bestimmte Polyoxyv erbindungen .der Cy clopentanopolyhvdrophenanthrenreihe herstellen, die unter anderem durch Anlagerung von zwei Hydroxylgruppen an eine in der i7-Seitenkette des Ausgangsmaterials ursprünglich vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung erhalten werden.
• So wird unter anderem nach Beispiel _l des Patents 7o8 711 z7-Äthenyl-3, z7-dioxyandrosten-(5, 6) mit Osmiumtetroxy d in den Osmiatester übergeführt, der nach reduktiver Verseifung in das -, 17, 2o, zz-Tetraoxypregnen übergeht. Diese Polyoxyverbindungen sind physiologisch betrachtet, obwohl sie in ihrer Konstitution gewisse Ähnlichkeiten mit cortinwirksamen Stoffen haben, ohne ausgeprägte physiologische Wirksamkeit.
• Es wurde nun gefunden, daß man die vorgenannten Verbindungen und Verbindungen der allgemeinen Formel RX, in der R einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest mit wenigstens einer Hydroxyl-oder Oxogruppe und X eine am Kohlenstoffatom 17 befindliche Seitenkette darstellt, in welcher sich mindestens eine oxydierbare OH-Gruppe befindet und die daneben noch mindestens eine Hydroxyl-oder Ketogruppe enthalten kann, durch Einwirkung solcher Oxydationsmittel, die primäre oder sekundäre Alkoholgruppen in Carbonylgruppen überzuführen vermögen, in Verbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirkung überführen kann.
• Soweit nach Patent 7o8 711' herstellbare Verbindungen als Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens dienen, handelt es sich zwar ebenfalls um Verbindungen der obererwähnten allgemeinen Formel RX. Doch ist die Länge der Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 vorwiegend auf 2 Kohlenstoffatome beschränkt, so daß man es also mit Verbindungen der Pregnanreihe im weitesten Sinne zu tun hat, d. h. mit den bezüglich des Ringsystems gesättigten und ungesättigten Verbindungen der eigentlichen Pregnanreihe, wie auch mit denen der sogenannten Allopregnanreihe. Insbesondere hat eine von den definitionsgemäß im Cyclopentanopolyhydrophenanthrensystem mindestens vorhandenen Hydroxyl=oder Oxogruppen ihren Sitz am Kohlenstoffatom 3. Darüber hinaus können weitere Hydroxyl-oder Oxogruppen an anderen Kohlenstoffatomen des Ringsystems vorhanden sein, beispielsweise eine zusätzliche Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17.
• Als Oxydationsmittel sind alle Verbindungen geeignet, die imstande sind, primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen zu dehydrieren. So seien beispielsweise genannt: Chromsäure, Bichromate in saurer Lösung, Alkali- oder Erdalkalipermanganate, Metalle öder Metalloxyde, z. B. Kupferoxyd, Metallalkoholate, insbesondere Aluminiumalkoholate nach dem durch die Arbeiten von Meerwein und Mitarbeitern bekannten Verfahren des Austausches von Oxydationsstufen u. dgl.
• Die Oxydation der im Molekül der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen vorhandenen Hydroxylgruppen kann partiell durchgeführt werden. Dabei werden bei Anwendung berechneter Mengen des Oxydationsmittels zuerst die vorhandenen primären Hydroxylgruppen oxydiert. Sollen dagegen diese primären Hydroxylgruppen erhalten bleiben, so hat man sie durch Überführung in solche Gruppen, die sich wieder in die Hydroxylgruppen, z. B. durch Hydrolyse, überführen lassen, abzuwandeln. Dies kann z. B. durch partielle Veresterung oder besser noch durch partielle Verätherung durchgeführt werden, jedenfalls durch die Abwandlung in solche Gruppen, die von dem Oxydationsmittel nicht wesentlich angegriffen werden. Beispiel i 0,32 g Tetraoxy-pregnen werden in 9,3 ccm Cyclohexanon gelöst und auf ioo° erhitzt. Nach Zusatz von 0,9325 g Aluminiumisopropylat wird noch 15 Minuten auf ioo° erwärmt, wobei ein langsamer Strom von Stickstoff durch die Reaktionsflüssigkeit geleitet wird. Anschließend destilliert man das Cyclohexanon im Wasserdampfstrom ab und versetzt den Rückstand mit Äther. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure wird der Äther mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedanipft. Der erhaltene Rückstand zeigt, an der nebennierenlosen Katze geprüft, eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber dem Ausgangsmaterial. Beispiel 2 Tetraoxy-pregnen wird in bekannter Weise in den 2i-Monotrityläther übergeführt, z. B. durch Behandlung mit der auf die Verätherung einer Hydroxylgruppe berechneten Menge Tritylchlorid. Es wird - nunmehr wie im Beispiel i verfahren, wobei nach Spaltung des Äthers das 3, 2o-Diketo-i7, 2i-dioxypregnen erhalten wird.
• Die Oxydation kann auch mit Chromsäure durchgeführt werden, jedoch empfiehlt es sich hierbei, die Ringdoppelbindung durch Anlagerung von Brom vor der Einwirkung des Oxydationsmittels zu schützen. Beispiel 3 o,i g 2i-Oxy-pregnendion werden mit o,i g Aluminiumisopropylat und einem Gemisch von 4 ccm Benzol und i ccm trockenem Aceton in einem Glycerinbad 15 Stunden bei iio° Badtemperatur unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung nach Zugabe von Äther mit verdünnter Schwefelsäure durchgeschüttelt, die Ätherlösung mehrfach mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Das Oxydationsprodukt wird als helles Öl erhalten, aus dem sich durch Umkristallisieren das 2i-Aldehydopregnen-dion-3, 2o gewinnen läßt. .

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel RX, in der R einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest mit wenigstens einer Hydroxyl- oder Oxogruppe und X eine am Kohlenstoffatom 17 befindliche Seitenkette darstellt, in welcher sich mindestens eine oxydierbare 0 H- Gruppe befindet und die daneben noch mindestens eine Hydroxyl- oder Ketogruppe enthalten kann, der Einwirkung von solchen Oxydätionsmitteln unterwirft, die primäre oder sekundäre Alkoholgruppen in Carbonylgruppen überzuführen vermögen.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial der Formel RX die nach Patent 7o8 711 darstellbaren Polyoxy-bzw. Polyoxy-oxo-verbindungen der Pregnanreihe verwendet werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch :i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel Metallalkoholate in Gegenwart von Oxoverbindungen angewandt werden. Angezogene Druckschriften: »Die Naturwissenschaften«, Bd. 22, S. 856 (1g34) Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 69, 1936, S. 889 bis 892; Journal of the Chemical Society, London, 1937, S. 411 ff. ; Ztschr. für Angewandte Chemie, 1937, S. 901 ; HelveticaChifnicaActa, Bd. ig, S. 402ff. (Chemisches Zentralblatt 1936, 1I, S. 9g und ioo), Bd. 2o, S. 953 bis 969; Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 56, S. z37ff.