CZ296605B6 - 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití - Google Patents

3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ296605B6
CZ296605B6 CZ20003774A CZ20003774A CZ296605B6 CZ 296605 B6 CZ296605 B6 CZ 296605B6 CZ 20003774 A CZ20003774 A CZ 20003774A CZ 20003774 A CZ20003774 A CZ 20003774A CZ 296605 B6 CZ296605 B6 CZ 296605B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylpropyl
diisopropylamino
ester
acid
hydroxymethylphenyl
Prior art date
Application number
CZ20003774A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003774A3 (cs
Inventor
Meese@Claus
Sparf@Bengt
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296605(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ20003774A3 publication Critical patent/CZ20003774A3/cs
Publication of CZ296605B6 publication Critical patent/CZ296605B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Nové deriváty 3,3-difenylaminu, zpusob jejich prípravy, farmaceutické prostredky obsahující nové slouceniny a jejich pouzití pro prípravu léku. Resení se týká nových proléku antimuskarinových cinidels vysokými farmakokinetickými vlastnostmi, zpusobu jejich prípravy, farmaceutických prostredku, které je obsahují, zpusobu pouzití zmínených sloucenin a prostredku pro lécení inkontinence moce, gastrointestinální hyperaktivity (syndrom drázdivých vnitrních orgánu) a jiných stavu, ovlivnujících kontrakci hladkého svalstva.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících nové sloučeniny, a použití těchto sloučenin pro přípravu léků.
Dosavadní stav techniky
U člověka jsou normální kontrakce močového měchýře zprostředkované stimulací cholinergního muskarinového receptorů. Lze předpokládat, že muskarinové receptory zprostředkovávají nejen normální kontrakce močového měchýře, ale také hlavní část kontrakcí v hyperaktivním měchýři, které mají za následek symptomy, jako četnost a naléhavost močení a inkontinence moče.Z tohoto důvodu byly navrhovány antimuskarinové léky pro léčbu hyperaktivity močovďio měchýře.
Z antimuskarinových léků, na trhu dostupných, jev současné době za zlatý standard pro farmakologickou léčbu močové inkontinence a ostatních příznaků hyperaktivity močového měchýře, považován oxybutinin. Jeho účinnost byla demonstrována několika klinickými studiemi, ovšem jeho hlinická použitelnost je omezena v důsledku vedlejších účinků antimuskarinu. Jeho nejčastějším vedlejším účinkem je suchost v ústech, což může způsobit vážné komplikace, jako špatnou ochotu k léčení nebo dokonce přerušení léčby (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition (Současná koncepce v léčbě poruch močení), Drugs 35, 477-494; Kelleher et al. 1994.
Tolterodin je nový, účinný a konkurence schopný antagonist muskarinového receptorů, určený k léčbě inkontinence moči a hyperaktivity detruzoru. Předklinická farmakologická data ukazují, že tolterodin působí příznivou selektivitou na tkáň močového měchýře in vivo, kromě vlivu na tvorbu slin (Nilvebrant et al., 1997, Tolterodine - a new bladder selective antimuscarinic agent (Tolterodin - nový antimuskarinový přípravek, selektivně působící na močový měchýř), Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207), zatímco oxybutynin se vyznačuje opačnou selektivitou. Tolterodin je stejně účinný jako oxybutinin na muskarinové receptory močového měchýře. Jeho příznivá tkáňová selektivita, demonstrovaná v předklinických studiích, se potvrdila klinickými zkouškami. Dobrá klinická účinnost je spojena s velmi nízkým dopadem na tvorbu slin a na vedlejší účinky antimuskarinu.
Hlavní metabolit tolterodinu, 5-hydroxymethyl derivát, je také účinný antagonist muskarinového receptorů a farmakologické profily in vitro a in vivo tohoto metabolitů jsou téměř shodné s profily tolterodinu (Nilverbrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207). Kombinovaná farmakologická a farmakokinetická data naznačují, že metabolit přispívá, s největší pravděpodobností u většiny pacientů, k lepšímu klinickému účinku.
WO 94/11337 navrhuje aktivní metabolit tolterodinu jako hlavní lék pro inkontinenci moče. Přímé podávání aktivního metabolitů pacientům má ve srovnání s tolterodinem tu výhodu, že pacient přichází do styku pouze s jednou aktivní složkou (sloučeninou), což normálně vede k nižší variabilitě účinnosti a vedlejších účinků u pacientů, a také k nižšímu riziku interakce s jinými léky.
Avšak zavedení další hydroxylové skupiny do tolterodinu má za následek zvýšené hydrofilní vlastnosti nové látky (3,3-difenylpropylaminů), ve srovnání s mateřskými sloučeninami. To normálně způsobuje nižší absorpci a biologickou použitelnost, vedoucí k presystemickým vedlejším účinkům nebo interakcím, vlivem neabsorbovaných antimuskarinových léků. Aby se tato nevýhoda vyloučila, byly syntetizovány a testovány různé proléky metabolitů, vzhledem k jejich antimuskarinové aktivitě, potenciální absorpci biologickými membránami a enzymatickému štěpení.
-1 CZ 296605 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je uvedení nového derivátu 3,3-difenylpropylaminů. Dalším předmětem vynálezu je uvedení nových derivátů, 3,3-difenylpropylaminů, které budou použitelnější jako proléky kléčbě inkontinence moče a ostatních spasmogenních stavů, ktěréjsou způsobeny muskarinovým mechanizmem, zatímco nevýhodu příliš nízké absorpce léků biologickými membránami nebo nepříznivého metabolizmu odstraňují.
Dalším předmětem vynálezu je uvedení nových proléků antimuskarinových přípravků s velmi dobrými farmakokinetickými vlastnostmi, ve srovnání se současnými léky, jako je oxybutinin a tolterodin. Dále způsoby jejich přípravy, jejich farmaceutické prostředky, které tyto proléky obsahují, způsoby použití zmíněných látek a přípravků pro léčbu inkontinence moče, gastrointestinální hyperaktivity (syndrom dráždivých vnitřních orgánů) a pro léčbu ostatních podmínek kontrakce hladkého svalstva.
Podle předloženého vynálezu, jsou uváděny nové 3,3-difenylpropylaminy, které jsou reprezentovány obecnými vzorci I a VII':
kde R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupin:
a) Vodík, Ci-C6 alkyl, C3-C]0 cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, allyl nebo karbohydrát (sacharid); nebo
b) Formyl, Ci-C6 alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, s výhodou benzoyl; nebo
c) Ci-C6 alkoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek aminokyseliny; nebo
-2CZ 296605 B6
Kde R4 a R5 nezávisle představují vodík, Ct-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 4 uhlíkové atomy a kde R4 a R5 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu; nebo
e)
Kde R6 a R7 nezávisle představují Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 6 uhlíkových atomů; nebo
f) je ester anorganických kyselin,
g) SiRaRbRc, kde Ra, Rb, R^ jsou nezávisle Ci-C4 alkyl nebo aryl, s výhodou fenyl, s podmínkou, že R' není vodík, methyl nebo benzyl, je-li R vodík, R není ethyl, je-li R' vodík
X představuje terciární aminoskupinu vzorce Ia:
f f
Kde R8 a R9 představují nearomatické hydrokarbylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé a které dohromady obsahují nejméně tři uhlíkové atomy, a kde R8 a R9 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu,
Y a Z nezávisle představují jednoduchou vazbu mezi (CH2)n skupinou a karbonylovou skupinou, O, S, nebo NH,
A představuje vodík (‘ H) nebo deuterium (2H), n je 0 až 12 a jejich soli fyziologicky přijatelných kyselin, jejich volné báze a, jestliže sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, pak racemické směsi a jednotlivé enantiomery.
Dříve zmíněné látky mohou tvořit soli s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami. Kromě toho dříve zmíněné sloučeniny obsahují volné báze, jakož i jejich soli. Příklady takových solí, vytvořených adicí kyselin, zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy apod.
Jestliže jsou nové sloučeniny ve formě optických izomerů, pak vynález zahrnuje racemické směsi, jakož i jednotlivé izomery jako takové.
Přednostně znamená každý zR8 a R9 nezávisle nasycenou hydrokarbylovou skupinu, zvláště nasycenou alifatickou hydrokarbylovou skupinu, jako Ct_.8-alkyl, zvláště Ci-C6 alkyl nebo adamantyl, R8 a R9 společně obsahující nejméně tři, s výhodou nejméně čtyři uhlíkové atomy.
Podle jiného znění vynálezu, nejméně jeden z R8 a R9 obsahuje rozvětvený uhlíkový řetězec.
V současné době zvýhodňované terciární amino skupiny X ve vzorci I zahrnují následující skupiny a) až h):
a)
CH(CH3)2
CH(CH3)z
b) /CH3 ^c(ch3)3
c) /CH3 ^c(ch3)2ch2ch3
f)
Skupina a) je zvláště výhodná.
Tyto shora uvedené terciární amino skupiny X jsou popisovány ve WO 94/11337 a látky podle předloženého vynálezu se mohou získat za použití příslušných výchozích sloučenin. Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu představuje termín „alkyl“ s výhodou uhlovodíkovou skupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným o 1 až 6 uhlíkových atomech. Takové uhlovodíkové skupiny mohou být methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl. Termín „cyklohexyl“ označuje cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 10 uhlíkových atomech, které mohou být obvykle substituované.
Termín „substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl“ znamená benzylovou skupinu -CH2-C6H5, která je volitelně substituovaná jedním nebo více fenylovými kruhy. Vhodnými substituenty mohou být alkyl, alkoxy, halogen, nitro. Vhodnými halogenovými atomy jsou atomy fluoru, chloru a jodu. Výhodné substituované benzylové skupiny jsou 4-methylbenzyl, 2-methylbenzyl,
4-methoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl a 2-chlorbenzyl.
-4CZ 296605 B6
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu termín „Ci-C6 alkylkarbonyl“ znamená skupinu
R-C(=O)-, kde R je alkylová skupina, shora definovaná. Výhodné Ci-C6 alkylkarbonylové skupiny jsou acetyl, propionyl, izobutyryl, butyryl, valeroyl a pivaloyl. Termín „cykloalkylkarbonyl“ znamená skupinu R-C(=O)- kde R je cyklická uhlovodíková skupina, shora definovaná. Počet vybraných karbonylových skupin je stejný.
Termín „aryl“ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, jako fenyl- (CeHs), naftyl- (C10H7-), antryl- (C14H9). Výhodné arylové skupiny, podle předloženého vynálezu, jsou fenyl a naftyl, přičemž fenyl je zvláště upřednostňován.
Termín „benzoyl“ znamená acylovou skupinu vzorce -CO-C6H5, kde fenylový kruh může mít jeden nebo více substituentů.
Výhodné substituenty arylové skupiny a zejména skupiny fenylové zahrnují alkyl, alkoxy, halogen a nitro. Jako substituované benzoylové skupiny je možno zmínit 4-methylbenzoyl, 2-methylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 4-chlorbenzoyl a 2-chlorbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl.
Termín ,,C\-C6 alkoxykarbonyl“ se týká skupiny ROC (=O)-, kde R je alkylová skupina, definovaná výše. Výhodné Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny zahrnují CH3-OC(=O)-, C2H5-OC(=C))-, C3Ht-OC(=O)- a (CH3)3COC(=O)- a alicyklický alkoxykarbonyl.
Termín „zbytek aminokyseliny“ znamená zbytek přirozeně se vyskytující a syntetické aminokyseliny. Zvláště výhodné zbytky aminokyselin jsou skupiny zahrnující glycyl, valyl, leucyl, izoleucyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, threonyl, methionyl, hydroxyprolyl. Zbytek aminokyseliny může být substituován vhodnou skupinou, jako takové substituované zbytky aminokyselin mohou být např. benzoylglycyl a N-acetylglycyl.
Termín „karbohydrát“ (sacharid) znamená zbytek polyhydroxyaldehydu nebo polyhydroxyketonu vzorce CnH2nOn nebo Cn(H2O)n a odpovídající karbohydrátové skupiny jsou, např. popsané v Aspinal, The Polysaccharides, New York: Academie Press 1982, 1983. Výhodná karbohydrátová skupina ve sloučeninách, podle předloženého vynálezu, je skupina glukuronosylová, zejména skupina 1 β-D-glukuronosylová.
Termín „LG“, jak je zde používán, znamená odstupující skupinu („leaving group“), jako halogenidy, karboxyláty, imidazolidy.
Termín „Bn“, zde použitý, znamená benzylovou skupinu.
Vhodné estery anorganických kyselin mohou být odvozeny od anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová a kyselina fosforečná.
-5CZ 296605 B6
Výhodné sloučeniny, podle tohoto vynálezu jsou:
kde R1 je vodík, C]-C6 alkyl nebo fenyl.
Zvláště výhodné fenolové monoestery jsou tyto následující: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny mravenčí, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyfHl-hydroxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny propionové, (±)-2-(3-diizopropylamino--l~fenylpropyl)-4“hydroxymethylfenyl ester kyseliny máselné, (±)-2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny izomáselné, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny izomáselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-^l—hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-2-(3-diizopropylarnino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-acetamidooctové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny cyklopentankarboxylové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny cyklohexankarboxylové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-methylbenzoové, (±)-2-(3-diizopropylammo~l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-methylbenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-acetoxybenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 1-naftoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-naftoové,
-6CZ 296605 B6 (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-chlorbenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-methoxybenzoové, (±)-2-(3--diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl fenyl ester kyseliny 2-methoxybenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl fenyl ester kyseliny 4-nitrobenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-nitrobenzoové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny malonové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny jantarové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny pentadiové, (±)-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny hexandiové.
B) Identické diestery, představované obecným vzorcem III:
kde R1 je shodný s dříve definovaným.
Zvláště výhodné identické diestery jsou tyto následující: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenyl ester kyseliny mravenčí, (±)-4—acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propionyloxymethylfenyl ester kyseliny propionové, (±)-4-n-butyryloxymethyl-2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny n-máselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izobutyryloxymethylfenyl ester kyseliny izomáselné, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-benzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)^|—benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny benzoové,
R-(+)-4-benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-(4-pentenoyloxymethyl)-fenyl ester kyseliny
4-pentenové,
Meziprodukt B - ester cyklické 4-okten-l,8-diové kyseliny,
Meziprodukt B - ester cyklické oktan-1,8-diové kyseliny, poly-co-DL-laktidy meziproduktu B.
C) Smíšené diestery obecného vzorce IV:
kde R1 je shodný se shora definovaným a
R2 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo fenyl, s podmínkou, že R1 a R2 nejsou stejné.
Zvláště výhodné smíšené diestery jsou tyto:
(±)-2-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)—4-formyloxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—formyloxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±)-4—acetoxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny izomáselné. R-(+)-4-acetoxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny izomáselné, (±)-4-acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)—4-acetoxy-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny benzoové.
D) Benzylmonoestery obecného vzorce V:
kde R1 je shodný se shora definovaným.
Zvláště výhodné benzylmonoestery jsou tyto:
-8CZ 296605 B6 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny mravenčí, (±)-3-(3-diizopropylammo- l-fenylpiOpyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny octové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny propionové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny máselné, (±)-3-(3-dnzopropylamino--l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny izomáselné, (±)-3-(3-diizopropylannno-l“fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny benzoové.
E) Ethery a silyl ethery obecného vzorce VI:
kde nejméně jeden z R10 a R11 je Ci-C6 alkyl, benzyl nebo -SiRaRbRc, definované shora, a další z R10 a R11 může dodatečně představovat vodík, Ci~C6 alkylkarbonyl nebo benzoyl.
Zvláště výhodné ethery a silyl ethery jsou tyto: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenol, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenol, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propoxymethylfenol, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izopropoxymethylfenol, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-butoxymethylfenol, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-methoxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxymethylfenol, (±)-diizopropyl-[3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxy-5-trimethylsilanyloxymethylfenyl)propyl]amin, (±)-[3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxyfenyl]-methanol, (±)-diizopropyl-[3-(5-methoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin, (±)-diizopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin, (±)-[4-(tórc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol, (±)-[4-(/erc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny octové, (±)-[4-(terc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenol, (±)-[4-(tórc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester, (±)-{3-[2-(fórc-butyl-dimethylsilanyloxy)-5-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-fenyl]3-fenylpropyl} -diizopropylamin,
-9CZ 296605 B6 (±)-[4-(/erť-butyl-difenylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol, (±)-4-(/erc-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny octové, (±)-4-(terc-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenol, (±)-{3-[2-(/erc-butyl-difenylsilanyloxy)-5-(terc-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-fenyl]-3fenylpropyl} -diizopropylamin, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny octové, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny benzoové, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-í -fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny izomáselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(ip-D-glukuronosyloxymethyl)-fenol.
F)
Uhličitany a karbamáty obecného vzorce VII a VIII:
kde Y, Z a n jsou shora definované a kde R12 a R13 představují Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu nebo
kde R4 a R5 jsou shora definované.
Zvláště výhodné uhličitany a karbamáty jsou tyto:
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N-ethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N-fenylfenylkarbamové, (±)-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylamino]ethylester hydrochlorid kyseliny octové,
-10CZ 296605 B6 (±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-N-ethylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny
N-ethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylamino-1 --fenylpropyl)-4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-N-fenyIkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny N-fenylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l”fenylpropyl)-4-hydroxymethyIf'enyl ester kyseliny {4-[2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylammo]-butyl} karbamové kyseliny, (±)-2-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester ethylester kyseliny uhličité, (±)-2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester fenylester kyseliny uhličité, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-ethoxykarbonyloxymethyl feny lester ethylester, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 “fenylpropyl)-4-ethoxykarbonyloxymethylfenylester fenylester kyseliny uhličité.
G) Difenylpropylaminy, vybrané ze:
i) sloučenin vzorců IX a IX':
kde o a p jsou stejné nebo různé a představují počet methylenových jednotek ~(CH2)- a mohou nabývat hodnot 0 až 6, ii) (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-sulfooxymethylfenyl esteru kyseliny benzoové, iii) Poly-ko-DL-laktidy-2-(3-dnzopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu, iv) (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-(íp-D-glukuronosyloxymethyl)fenolu vzorce:
-11 CZ 296605 B6 z jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, z jejich volných bází a jestliže se sloučeniny mohou vyskytovat ve formě optických izomerů, pak zracemických směsí a jednotlivých enantiomerů.
Předložený vynález se dále týká způsobů přípravy dříve zmíněných sloučenin. Zejména jsou uváděny, ve shodě s předloženým vynálezem, následující postupy:
Způsob výroby fenolických monoesterů, představovaných obecným vzorcem II:
jak je definovaný shora, který vychází z reakce sloučeniny vzorce:
s ekvivalentním acylačním činidlem, vybraným z látek typu:
O
II lÚ-C-LG kde LG představuje odstupující skupinu, jako halogenid, karboxylát a imidazolid a R1 je substituent definovaný shora, v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Acylační činidlo může být s výhodou:
O O O ii » ii
R -C-Hal nebo R-C-O-C-R1, kde Hal představuje halogenový atom, s výhodou chlorový atom, a R1 je definován shora.
Způsob výroby fenolického monoesterů obecného vzorce ΙΓ:
-12CZ 296605 B6 jak je definován shora, který reaguje se dvěma ekvivalenty sloučeniny vzorce:
s acylačním činidlem typu:
O 0
II H
Hal-C-(CH2)B-C-Hal nebo
O O n u
C-(CH2)n“C q —I kde Hal představuje halogenový atom, s výhodou chlorový atom.
Při těchto procesech meziprodukt B tohoto vzorce:
reaguje s ekvivalentem acylačního činidla (tj. acylhalogenid nebo acylanhydrid) v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kondenzačního činidla (tj. amin) za vzniku fenolického monoesteru vzorce II nebo II' (kde n je 0 až 12) resp., jestliže jsou použita polyfunkční acylační činidla (tj. halogenidy kyselin, s výhodou chloridy dikarboxylových kyselin).
Meziprodukt B, použitý v procesech výroby 3,3-difenylpropylaminů, podle předloženého vynálezu, může být ve formě racemické směsi nebo opticky aktivních sloučenin, ve shodě s následujícími vzorci:
Meziprodukt RS
A A
Meziprodukt S-(-)
Meziprodukt R-(+)
Alternativně, struktury vzorců II nebo ΙΓ se mohou získat způsobem regioselektivního sejmutí chránící benzylové hydroxy skupiny (chemicky nebo enzymaticky: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry“ (Chráněné skupiny v organické chemii), 2”d Ed., J. Wiley & Sons, New York 1991).
-13CZ 296605 B6
Identické diestery, představované obecným vzorcem III:
jak jsou shora definované, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce:
s nejméně dvěma ekvivalenty acylačního činidla R^-C^Oj-LG, shora definovaného.
Dříve zmíněné diacyl sloučeniny jsou snadno dostupné, jestliže je použit nejméně dvoumolámí přebytek acylačního činidla při zmíněné konverzi meziproduktu B, nebo obecněji, reakcí sloučenin vzorce I s acylačními činidly, za přítomnosti vhodných katalyzátorů. Ve zmíněném procesu 10 může být místo meziproduktu B použit následující meziprodukt A:
kde R' znamená benzylovou skupinu, která může být použita místo meziproduktu B. Meziprodukt A se může použít ve formě racemické směsi nebo opticky aktivních sloučenin (podobně jako u meziproduktu B).
Benzylové monoestery obecného vzorce V:
[v] kde R1 je shora definován, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce:
-14CZ 296605 B6 při pokojové teplotě a za bezvodých podmínek, s aktivovanými estery v přítomnosti enzymů, ze skupiny lipáz a esteráz.
Tento proces se týká přípravy fenolů s p-acyloxymethyl-substituenty (srov. vzorec V). Tyto sloučeniny se mohou připravovat v několika chemických stupních z meziproduktů vzorce I, kde R představuje vodík a R' nebo jakákoliv vhodná ochranná skupina, která může být odstraněna známými způsoby (T. W. Greene, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York 1991) v přítomnosti nově zavedeného substituentu R’CO. Bylo však nalezeno, že benzylový substituent může být zaveden pohodlněji a pouze v jednom stupni, jestliže meziprodukt B reaguje při pokojové teplotě a za bezvodých podmínek, s aktivovanými estery (tj. vinylacyláty, izopropenylacyláty) za přítomnosti enzymů, jako lipáz nebo esteráz.
Smíšené diestery, představované obecným vzorcem IV:
[tvj kde R1 a R2 shora definované, mohou být připraveny acylační reakcí shora zmíněného benzylového monoesteru, obecného vzorce V:
(Vj kde R1 je buď podle definice shora, nebo fenolový monoester obecného vzorce II:
jak byl shora definován.
Smíšené diestery vzorce IV se mohou obecně získat acylací sloučenin obecného vzorce I, kde Ra R' jsou různé látky, vybrané ze skupiny, složené z vodíku, acylového zbytku nebo chránících skupin, které mohou být štěpitelné za podmínek acylační reakce.
-15CZ 296605 B6
Ethery, představované obecným vzorcem VI:
[vij jak bylo dříve definováno, kde R11 je vodík, může být připraven reakcí sloučeniny vzorce:
s alkoholem R10-OH v přítomnosti esterifikačního katalyzátoru.
Dalším způsobem přípravy etherů obecného vzorce VI:
[ν’] kde R10 a R11 jsou substituenty shora definované, je působení kyselin nebo bází na volné benzy1 o lové alkoholy, j ako:
-16CZ 296605 B6 nebo
kde R10 je vodík a R11 je definován shora, nebo
{V(1J kde R12 je vodík a R13 představuje Ci-C6 alkoxykarbonylová skupina nebo
kde R4 a R5 jsou shora definované, nebo benzylové acyláty, jako
(Vj
- 17CZ 296605 B6 kde R1 a R2 jsou shora definované, v přítomnosti vhodných hydroxylových sloučenin.
Konečně se ethery dle vzorce VI mohou připravovat reakcí sloučeniny vzorce:
kde R10 je shora definovaný, s alkylačními činidly, jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfáty a alkyltrifláty (trifluoromethylsulfonáty), s počtem uhlíkových atomů v alkylové skupině 1 až 6.
Souhrnně řečeno, místně selektivní modifikace benzylové hydroxyskupiny se dosáhne působením kyseliny nebo báze na benzylové acyláty v přítomnosti hydroxysloučenin (tj. alkoholů), nebo katalytickou tvorbou etheru, jak je popsáno v literatuře pro ostatní benzylové substráty (J. M. Saa, A. Llobera, A. Garcia-Raso, A. Costa, P. M. Deya, J. Org. Chem. 53, 4263-^1273 [1988]). Volné benzylové alkoholy, jako je meziprodukt A nebo B, nebo sloučeniny dle vzorců II nebo VI (kde R10 je vodík), nebo dle vzorce VII (kde R12 je vodík), benzylové acyláty vzorců III, IV, V mohou také sloužit jako výchozí materiály pro přípravu benzylových esterů (B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin, Tetrahedron Lett. 30, 1939-1942 [1989].
Stejně snadno se dají transformovat i fenolické hydroxyskupiny na fenylethery (R11=alkyl) za použití alkylačních činidel, jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfáty, alkyltrifláty nebo využitím podmínek Mitsunobuovy reakce (Synthesis 1981, 1-28). Podobně se získají fenolické a alkoholické monosilylethery místně selektivní silylací nebo desilylací bis-silyl-etherů meziproduktu B, jak bylo popsáno pro jiné sloučeniny v literatuře (J. Paladino, C. Guyard, C. Thurieau, J. - L. Fauchere, Helv. Chim. Acta 76, 2465-2472 [1933]; Y. Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett. 26, 4307-4310 [1987]).
jak jsou shora definovány, se mohou připravovat reakcí následujících sloučenin:
-18CZ 296605 B6
kde R1 je shora definovaný, n je 0 až 12, Bn je benzyl, a jeden z R10 nebo R11 je vodík a druhý, jak je shora definovaný, s aktivovanými karbonylovými sloučeninami, nebo s prekurzorem kar5 bonylových činidel, jako jsou halogenmravenčany, keteny, aktivované estery, smíšené anhydridy organických nebo anorganických kyselin, izokyanáty a izothiokyanáty.
Kopulační reakce se mohou provádět v inertních rozpouštědlech po dobu několika hodin při teplotách od -10 °C až do teploty refluxu rozpouštědla nebo reagencie, použitých k přípravě sloučeio nin obecného vzorce VII, kde R12 představuje vodík, alkyl, alifatický nebo aromatický acyl, nebo karbamoyl a R13 znamená skupinu -C(=O)-Y-R3, kde Y a R3 představují O, S, NH a alkyl nebo aryl, resp. Polyfunkční reakční složky dávají odpovídající deriváty. Například, diizokyanáty nebo
-19CZ 296605 B6 dikarbonylchloridy poskytují sloučeniny vzorce VIII, kde X, Y, znamenají O, S, nebo NH a n je nula až dvanáct.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících jeden nebo více dříve zmíněných 3,3-difenylpropylaminů. Jinými slovy, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity jako farmaceuticky aktivní látky, zvláště jako antimuskarinové prostředky.
Mohou být použity pro přípravu farmaceutických předpisů, obsahující nejméně jednu ze zmíněných látek.
Sloučeniny, podle předloženého vynálezu, ve formě volných bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, mohou být převedeny do vhodných galenických forem, jako prostředky pro orální použití, pro injekce, ve formě nosních sprejů, ve shodě s přijatelnými farmaceutickými postupy. Takové farmaceutické prostředky, podle vynálezu, obsahují účinné množství látek, podle nároků 1 až 15, současně s kompatibilními, farmaceuticky přijatelnými nosnými materiály, nebo s ředidly, v oboru velmi dobře známými. Nosiči mohou být jakékoliv inertní materiály, organické nebo anorganické, vhodné pro podávání vnitřně, kůží nebo aplikací vnější, jako voda, želatina, arabská guma, laktóza, mikrokrystalická celulóza škrobu, natriumglykolát škrobu, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý. Takové prostředky mohou také obsahovat jiná farmaceuticky aktivní činidla a konvenční aditiva, jako stabilizátory, smáčedla, emulgátory, aromatizační prostředky, pufry.
Prostředky podle vynálezu mohou být připraveny, např. v pevné nebo kapalné formě pro orální podávání, jako tablety, kapsle, prášky, sirupy, elixíry, ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí, pro vnější podávání.
Sloučeniny, podle vynálezu, se mohou používat ve formě náplastí. Mohou se podávat kůží se sníženým dopadem vedlejších účinků a se zlepšenou individuální pohodou.
Sloučeniny a prostředky se mohou používat, jak bylo shora zmíněno, při léčbě inkontinence moče a ostatních spasmogenních stavů, způsobené muskarinovým mechanizmem.
Dávkování konkrétních léků bude záviset na jejich účinnosti, způsobu podávání, na věku a hmotnosti pacienta a na náročnosti podmínek léčby. Denní dávky mohou být, např. v rozsahu kolem 0,01 až 5 mg, a to po jednotlivých nebo vícenásobných dávkách, např. asi od 0,05 mg až 50 g v každé dávce.
Vynález bude dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady a farmakologickými testy.
Příklady provedení vynálezu
1. Obecné postupy
Všechny sloučeniny byly plně charakterizovány ’H a 13C NMR spektroskopií (Bruker DPX 200). Chemické posuny, zaznamenané pro 13C NMR spektra (50 MHz, udávané jsou ppm hodnoty), se týkají rozpouštědel CDC13 (77,10 ppm), dideuteriumdichlormethan (CD2C12, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) nebo hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d6, 39,70 ppm), resp. *H NMR data (200 MHz, ppm) se vztahují na interní tetramethylsilan).
Chromatografie na tenké vrstvě (tle, zaznamenávané jsou Rf hodnoty) byla prováděna na destičkách 5x10 cm, opatřených vrstvou silikagelu E. Měrek (60F254), skvrny byly vizualizovány zhášením nebo zvýrazněním („spaying“) fluorescence alkalickým roztokem manganistanu draselného.
-20CZ 296605 B6
Systémy rozpouštědel: 1), ethylacetát/n-hexan (30/70, obj. %); 2), toluen/aceton/methanol/kyselina octová (70/5/20/5, obj. %); 3), n-hexan/aceton/diethylamin (70/20/10, obj. %); 4), n-hexan/aceton/triethylamin (70/20/10, obj. %); 5), ethylacetát/n-hexan/2-propanol/triethylamin (60/40/20/1, obj. %); 6), ethylacetát/triethylamin (90/10, obj. %); 7), cyklohexan/aceton/kyselina octová (80/20/0,5, obj. %).
Optické rotace byly měřeny při 589,3 nm a pokojové teplotě, na polarimetru Perkin Elmer, typ 241.
Zaznamenaná teplota tání (t.t.) nebyla korigovaná a byla měřena na přístroji Mettler FP 1. IR spektra byla získávána na spektrometru Perkin-Elmer, FTIR, série 1610, rozlišení 4 cm1.
Plynová chromatografíe - hmotová spektrometrie (GC-MS): spektra (zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt (%)) byla zapisována na trojitém hmotovém spektrometru Finnigan TSQ 700 v pozitivní (P-CI) nebo negativní (N-Cl) chemické ionizaci s použitím methanu nebo čpavku jako reagujícím plynu. Hydroxyskupiny byly analyzovány jako jejich trimethylsilyletherderiváty.
Kombinace kapalinové chromatografíe a hmotové spektrometrie (LC-MS) : Waters Integrety Systém, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt.
2. Syntéza meziproduktů A a B
4- Bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové
K ledem chlazenému roztoku 4-bromfenolu (69,2 g) a chloridu kyseliny skořicové (66,8 g) v dichlormethanu (150 ml), byl přidán triethylamin (40,6 g). Po 18 hodinách míchání za pokojové teploty, byla směs promyta vodou (250 ml), 1 M vodným HC1, a sušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získal pevný 4-bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové (121,0 g, 99,8 % výtěžek), t.t. 113,3 °C, tle: (1) 0,83. NMR (CDC13): 116,85, 118,87, 123,49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84, 165,06.
(±)-6-Brom—4-fenylchroman-2-on
Část esteru (60,0 g) byla rozpuštěna ve směsi kyseliny octové (60 ml) a koncentrované kyseliny sírové (18 ml) a 2 h zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ledové vody a produkt izolován extrakcí ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a rekrystalizaci zbytku z vroucího ethanolu (150 ml), bylo získáno 26,3 g (výtěžek 43,8 %) čistého krystalického (±)-6-brom-4—fenylchroman-2-on, t.t. 117,8 °C Tle: (1) 0,67. NMR (CDC13): 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33, 129,32, 131,07, 131,79, 139,42, 150,76, 166,84.
(±) Methylester kyseliny -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové
Suspenze, obsahující (±)-6-brom-4-fenylchroman-2-on (46,7 g), jodid sodný (20,5 g) a benzyl chlorid (40,6 g) v methanolu (350 ml) a acetonu (350 ml), byla vařena 3 h pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek extrahován diethyletherem (2x 300 ml) a extrakt promyt vodou (2x 200 ml) a vodným uhličitanem sodným. Sušení (Na2SO4) a odpaření na rotačním odpařováku poskytlo 121,8 g (102,1 % hrubý výtěžek) methylesteru kyseliny -3-(2-benzyloxy-
5- bromfenyl)-3-fenylpropionové, světle žlutý olej, tle: (1) 0,77, NMR(CDC13): 39,22, 40,53, 51,63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46, 126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45, 130,31, 130,55, 134,41, 136,44, 142,37, 154,94, 172,08.
(±) Kyselina -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
K roztoku (±) methylesteru kyseliny -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (0,391 g, 0,92 mmol) v ethanolu (5 ml) byl při 50 °C přidáván přebytek vodného roztoku hydroxidu sodného, dokud se mléčná emulze nevyjasnila. Reakční směs se pak okyselila (pH 3), odpa-21 CZ 296605 B6 řila a extrahovala dichlormethanem. Organický extrakt se odpařil a zbylý olej se znovu rozpustil v minimálním množství vroucího ethanolu. Sraženina, vytvořená po 18 h při 4 °C, odfiltrována a sušená ve vakuu, poskytla 0,27 g (71,4 %) produktu, (±) kyselinu -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionovou, ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 124,9 °C; tle: (1) 0,15 (výchozí materiál methylester 0,75); NMR (CDC13): 39,15, 40,26, 70,25, 113,21, 113,90, 126,62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54, 130,46, 130,68, 134,34, 136,45, 142,16, 154,95, 177,65. LCMS: 412/410 (14/11 %, M+), 394/392 (15/13 %), 321/319 (17/22%), 304/302 (17/21 %), 259 (24 %), 194 (22 %), 178 (21 %), 167 (65 %), 152 (49 %), 92 (100 %). IR (KBr): 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649.
Výpočet pro C22Hl9BrO3 (mol. hmotn. 411,30): C 64,25 %, H 4,66 %, Br 19,43 %, O 11,67 %; nalezeno: C 63,72 %, H 4,70 %, Br 19,75 %, O 11,80 %.
Alternativně byla hrubá reakční směs ze shora popsané syntézy methylesteru kyseliny ±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové odpařena, znovu rozpuštěna ve vroucím ethanolu a smíchána s přebytkem vodného roztoku hydroxidu draselného. Po okyselení na pH 3 (konc. kyselina chlorovodíková) a ochlazením na 4 °C se vytvořila sraženina, která byla po 18 h odfiltrována, promyta opakovaně vodou a sušena. Byl tak připraven methylester kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové s výtěžkem 82 %.
a) Identifikace kyseliny -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové
R-(-)-kyselina-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
Byly spojeny horké roztoky kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (815,6 g, 1,85 mol) a 1S, 2R-(+)-efedrinhemihydrátu (232,1 g, 1,85 mol) v 2000 ml a 700 ml, resp., absolutního ethanolu a pak ochlazeny na 0 °C. Vytvořená sraženina byla shromážděna, promyta chladným ethanolem a sušena ve vakuu, poskytla 553,2 g efedrinové soli uvedené sloučeniny (t.t. 153 °C, e.e. 65 %, jako bylo stanoveno pomocí NMR a HPLC). Sůl byla dvakrát rekrystalizována z vroucího ethanolu a poskytla 1S, 2R-(+)-efedrinovou sůl kyseliny R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové v 75 % výtěžku, jako bezbarvé krystaly, t.t. 158,6 °C, e.e. 97,6 % (HPLC). NMR (CDC13): 9,53, 30,90, 41,54, 42,83, 61,45, 70,15, 70,42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33, 127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91, 136,65, 140,40, 144,09, 155,20, 178,94.
1,2 g (2,0 mmol) efedrinové soli bylo rozpuštěno ve směsi acetonu (5 ml) a ethanolu (10 ml). Po smíchání s vodou (0,4 ml) a konc. (37 %) vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,34 ml), roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek znovu rozpuštěn v 1M vodné kyselině chlorovodíkové (2 ml) a dichlormethanu (10 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta dvakrát vodou (2 ml), odpařena do sucha a poskytla kyselinu R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionovou jako bezbarvý olej, který pomalu ztuhl (0,4 g, 98 % výtěžek), t.t. 105,6 °C (ze směsi ethylacetát/nheptan); tle: (7) 0,21; [a]D 20 = -21,1 (c = 1,0, ethanol), e.e. 99,9% (HPLC). NMR: identické s racemickou kyselinou.
Kyselina S-(+)-3-(2-Benzyl-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
Kombinovaný matečný louh ze shora uvedený identifikace a rekrystalizací, byl smíchán za míchání a chlazení (18 °C) s přebytkem konc. kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (efedrinhydrochlorid) byla odfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (1,5 litru) a pak promyt několikrát 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Po vysušení (Na2SO4), filtraci a odpaření bylo získáno 479 g surové kyseliny S-(+)-3-(2-benzoyl-5bromfenyl)-3-fenylpropionové jako žlutý viskózní olej. Čistá enantiomerní kyselina S-(+) byla převedena na IR, 2S-(-)-efedrinovou sůl, jak popsáno shora u R-(-) kyseliny. Dvě rekrystalizace z vroucího ethanolu poskytly bezbarvé krystaly IR, 2S—(—) efedrinové soli kyseliny S-(+)-3(2-benzoyl-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové v 83 % výtěžku, t.t 158,7 °C, e.e. 97,8 % (HPLC). NMR (CDC13): 9,47, 30,85, 41,54, 42,92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04, 113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94, 136,63, 140,44, 144,13, 155,19, 178,94.
-22CZ 296605 B6
Kyselina S-(+)-3-(2-Benzyl-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová byla získána v kvantitativním výtěžku z této efedrinové soli způsobem popsaným shora pro R-(-) kyselinu, tle: (7) 0,20, e.e.
(NMR) > 99 %, p.m. 105,5 °C; [a]D 20 = + 22,6 (c - 1,0, ethanol); NMR: identické sracemickou kyselinou.
b) Enantioselektivní syntéza kyseliny R-(-)- a S-(+)-3-(2-benzyl-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové
R = H
R = Bn (benzyl)
2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd
K roztoku 0,1 mol 5-brom-2-benzaldehydu v THF (150 ml) bylo přidáno 0,1 mol K2CO3 a 0,11 mol benzylbromidu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h a pak přidána voda (500 ml). Po přidání ethylacetátu (400 ml) a míchání byla organická vrstva promyta vodou, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Výsledná světle žlutá pevná látka čistého (tle)
2- benzyloxy-5-brombenzaldehydu byla použita do dalšího stupně.
Kyselina 3-(2-benzyloxy-5-brombenzaldehyd)-akrylová
Směs 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu (0,10 mol), kyseliny malonové (15,0 g), piperidinu (2,0 ml) ve 150 ml pyridinu, byla nejprve zahřívána 90 min. na 90 °C a následně 0,5 h vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu, byla reakční směs vlita na směs ledu a (1 kg) a konc. kyseliny chlorovodíkové (250 ml). Sraženina, vyloučená po 2 h míchání, byla odsáta a rekrystalizována z minima vroucího methanolu.
3- [3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-akryoyl]-(4R)-4-fenyloxazolidin-2-on
Pivaloylchlorid (7 g) byl přidáván po kapkách při -30 °C k míchanému roztoku kyseliny 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-akrylové (50,0 mmol) a triethylaminu (15,0 ml) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině byla teplota snížena na -50 °C byl přidán současně (R)-2-fenyloxazolidin-2-on (9,0 g) a lithiumchlorid (2,5 g). Chladicí lázeň byla pak odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Pak byla reakční směs zředěna vodou a extrakcí ethylacetátem byl izolován 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-akryoyl]-(4R)-4-fenyloxazolidm-2-on.
3-[3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-(3S)-3-fenylpropionyl]-(4R)^l—fenyloxazolidin-2-on
K předchlazené směsi (-30 °C) chloridu měďného (21,0 g) a dimethylsulfídu (45 ml) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byl po kapkách přidáván etherový roztok fenylmagneziumbromidu (0,3 mol). Směs byla míchána 20 min. při stejné teplotě a pak ochlazena na -40 °C. K této směsi byl přidáván během 10 min. roztok 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-akryoyl]-(4R)-4-fenyloxazolidin-2-on (50,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Reakční směs byla pak utlumena zpola nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem.
-23 CZ 296605 B6
Kyselina S-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová
Roztok shora popsaného 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-(3S)-3-fenylpropionyl]-(4R)-4fenyloxazolidin-2-on v tetrahydrofuranu (300 ml) a vodě (100 ml) byl zchlazen na 0 °C a pak smíchán s 30% vodným peroxidem vodíku (20 ml) a následně přidán pevný hydroxid lithný (4,3 g). Po 2 h byla přidána voda chirální pomocný prostředek byl odstraněn extrakcí ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a surová kyselina S—(+)—3— (2-benzyloxy--5“bromfenyl)-3-fenylpropionová byla extrahována terc-butylmethyletherem.
HPLC analýza (Chiralpak AD, mobilní fáze hexan/2-propanol/trifluoroctová kyselina [(98:8:0,1, obj./obj. %); průtok 1,0 ml/min., detekce 285 nm] ukázala na enantiomerní poměr 93:7 (retenční čas 14,8 min. a 11,5 min., resp.), e.e. 86 % enantiomeru S-(+) se může zlepšit na >98,5 % rekrystalizací diastereomerních solí, užitím „nitromix“ (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, Vol. 37, p. 2349) nebo (lR,2S)-(-)-efedrinhemihydrát, jak bylo popsáno shora. Kyselina S—(+)—3—(2— benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová byla izolována po okyselení vodnými roztoky diastereomerními solemi. Tvoří bezbarvé krystaly, které poskytují optickou rotaci [cc]D 22 = +21,6 (c = 0,5, MeOH).
Kyselina R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová
Adice konjugovaného organoměďného fenylmagneziumbromidu na 3-[3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-akryoyl]-(4S)-4-fenoyloxazolidin-2-on je popsán shora pro S-(+) enantiomer poskytuje krystalickou kyselinu R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionovou v e.e. 99,6 % po dvou rekrystalizacích, [oc]D 22 = -21,7 (c = 0,5, MeOH).
c) Syntéza R- a S-enantiomerů meziproduktu B
i) Cesta přes fenylpropanol
(±)-3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-1 -ol
Roztok (±) methyl propionátu (121,0 g) ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu byl pomalu přidáván pod dusíkem k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (7,9 g) v tetrahydrofuranu (350 ml). Po 18 h míchání byla po kapkách přidávána zřeď. HC1 a produkt byl následně izolován opakovanou extrakci diethyletherem. Spojené extrakty byly postupně promývány kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydroxidu sodného, destilovanou vodou a pak sušen (Na2SO4), byl tak získán světle žlutý olej (108,8 g, výtěžek 96,3 %), po odpaření postupně krystalizoval, t.t. 73,8 °C, tle: (1) 0,47, (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanl-ol. NMR (CDC13): 37,52, 39,52, 60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30, 127,51, 129,99, 128,24, 128,38, 129,99, 130,88, 135,69, 136,40, 143,53, 155,12.
Stejný produkt se obdržel po redukci kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionové lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu (30 min., 25 °C), 31 %.
(±)-3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylester kyseliny toluen-4-sulfonové
Chladný (5 °C) roztok (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol (108,0 g) v dichlormethanu (300 ml) byl smíchán s pyridinem (79,4 ml) a pak s p-toluensulfonylchloridem (60,6 g) v dichlormethanu (200 ml). Po 18 h za teploty místnosti bylo rozpouštědlo odsáto za
-24 CZ 296605 B6 vakua a zbytek extrahován diethyletherem. Extrakt byl promyt kyselinou chlorovodíkovou, vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným a poskytl (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenylpropylester kyseliny toluen-4-sulfonové jako světle žlutý olej po koncentraci za sníženého tlaku (140,3 g, výtěžek 93,6 %), tle: (1) 0,66. NMR (CDC13): 21,67, 33,67, 39,69, 68,58, 70,28, 113,21, 113,76, 126,47, 127,84, 128,10, 128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42, 132,91, 134,39, 136,41, 142,16, 155,07.
(±)-[3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamin
Roztok (±)-toluensulfonátu ((±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové, 139,3 g) v acetonitrilu (230 ml) a N,N-diizopropylaminu (256 g) byl vařen 97 h pod zpětným chladičem. Reakční směs pak byla odpařena do sucha a zbytek byl rozdělen mezi diethylether (500 ml) a vodný hydroxid sodný (2 M, 240 ml). Organická fáze byla dvakrát promyta vodou (250 ml) a pak extrahována 1 M kyselinou sírovou. pH vodné fáze bylo nastaveno na 12-13 a reextrahováno etherem (500 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena poskytla (±)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamin jako hnědý viskózní sirup (94,5 g, výtěžek 77,9 %), tle: (2) 0,49. NMR (CDC13): 20,65, 20,70, 36,70, 41,58, 43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96, 128,20, 128,36, 129,82, 130,69, 136,34, 136,76, 144,20, 155,15.
ii) Cesta přes fenylpropionamid
S-(+)-3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylchlorid
Thionylchlorid (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmol) a několik kapek dimethylformamidu bylo přidáno k roztoku kyseliny S-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (10,3 g, 25 mmol) v ethylacetátu (60 ml). Směs byla refluxována dokud kontrola tle neukázala úplnou spotřebu výchozího materiálu (2 h). Odpaření ve vakuu poskytlo chlorid kyseliny jako světle žlutou kapalinu v téměř kvantitativním výtěžku (10,7 g). Konverze na methylester ukázala jednu skvrnu v tle (Rf 0,54, rozpouštědlový systém 7)).
S-(+)-N,N-Diizopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid
Roztok S-(+)-3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylchloridu (9,6 g, 22,3 mmol) v ethylacetátu (40 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému a chlazenému (3 °C) roztoku diizopropylaminu (6,4 g, 49,0 mmol) v 60 ml ethylacetátu. Reakční směs byla míchána 18 h za pokojové teploty a potom promyta vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a zpola nasyceným solným roztokem. Organická fáze byla sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Bezbarvý olejový zbytek (10,7 g, výtěžek 97 %) produktu S-(+)-N,N-diizopropyl3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamidu vytvořil na tle jedinou skvrnu: (Rf 0,70 4)). NMR (CDC13): 18,42, 20,46, 20,63, 20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00, 112,84, 113,64, 126,10, 126,45, 127,34, 127,78, 128,20, 129,36, 129,93, 130,59, 135,18, 136,52, 143,52, 155,17, 169,61.
(±)-N,N-Diizopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid
Amid byl připraven z diizopropylaminu a racemického chloridu kyseliny, jak bylo popsáno shora pro S—(+) enantíomer. Viskózní bezbarvý olej byl rozpuštěn v ethanolu a uložen při -30 °C.
Z tohoto roztoku byly získány bezbarvé krystaly, t.t. 101,8 °C.
-25 CZ 296605 B6 (±)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamin
K míchanému roztoku (±)-N,N-Diizopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamidu (11,8 g) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 1 M lithiumaluminiumhydridu/tetrahydrofuran (36 ml). Reakční směs byla refluxována 4 h a pak reakce utlumena po kapkách přidávanou vodou. Po odstranění sraženiny bylo rozpouštědlo odpařeno a olejový zbytek rozpuštěn ve zředěné kyselině sírové. Vodná fáze byla několikrát promyta diethyletherem, pH upraveno na 10-12 (zřeď. NaOH) a extrahována diethyletherem. Extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a odpařen do sucha ve vakuu a poskytl 8,1 g (76,7 %) žádané látky, jako viskózní bezbarvý olej, tle: (4) 0,86. NMR spektrum odpovídá produktu, získaného z prekurzoru tosylatu (viz výše).
S-(+)-[3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny S-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové jako výchozího materiálu, poskytujícího S-(+)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenylpropylj-diizopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [a]D 22 = +18,5 (c = 10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 99,4 %.
R-(-)-[3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové jako výchozího materiálu, poskytujícího R-(-)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenylpropylj-diizopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [a]jj22 = +17,3 (c = 10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 98,3 %.
Optická čistota byla stanovena chirální HPLC s použitím kolon Chiralpak OD.
(±)-Hydrochlorid kyseliny 4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoové
Roztok Grignardova činidla v etheru, připravený z výše uvedeného (±)-aminu (22,8 g), ethylbromidu (17,4 g) a hořčíku (6,1 g) pod dusíkem, byl zředěn suchým tetrahydrofuranem (200 ml) a pak ochlazen na -60 °C. Byl přidán práškový pevný oxid uhličitý (ca 50 g) v malých dávkách a zelená reakční směs byla zahřátá na teplotu místnosti. Po přidání vodného roztoku amoniumchloridu (200 ml, 10 %) a upravení vodné fáze na pH 0,95, byla filtrací získána bílá pevná látka (±)-hydrochlorid kyseliny-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoové (14,7 g, výtěžek 64,3 %), t.t. 140 °C (za rozkladu), tle: (2) 0,33. NMR (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127,94, 129,07, 129,25, 129,34, 129,59, 129,66, 130,18, 131,60, 132,78, 137,60, 143,30, 161,11, 169,70.
(±)-[4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol
Meziprodukt A (n = 1) (±)-hydrochlorid byl konvertován na jeho methylester (MeOH, nepatrně kyseliny sírové, 6 h reflux) a získána volná olejová báze (28 g; tle (2) : Rf 0,46) byla rozpuštěna v suchém diethyletheru (230 ml). Tento roztok byl pomalu (2h) vkapáván pod dusíkem do suspenze lithiumaluminiumhydridu (1,8 g) v etheru (140 ml). Směs byla míchána 18 h a pak reakce utlumena přídavkem vody (4,7 ml). Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a odpařena do sucha a poskytla tak (±)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)fenylj-methanol (26 g, výtěžek 98,9 %), jako olej, který postupně zkrystalizoval, t.t. 86,4 °C, Tle: 2) 0,32. NMR (CDC13): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
-26CZ 296605 B6
Meziprodukt A (±)-[4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-fenyl]-[C2H] methanol
Meziprodukt d2-A (n = 2)
Opakování výše popsané redukce methylesteru kyseliny 4-benzyloxy-3-(3-diizopropylaminol-fenylpropyl)-benzoové užitím lithiumaluminiumdeuteridu, poskytlo (±)-[4-benzyloxy-3-(3diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-[C2H] methanol, bezbarvou amorfní pevnou látku ve výtěžku 77 %; tle: (1) 0,33. NMR (CDC13): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet se středem u 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,08, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Meziprodukt B (n = 1)
Roztok meziproduktu A (9,1 g) v methanolu (100 ml) byl hydrogenován nad Raneyovým niklem (4,5 g) za laboratorních podmínek. Po 5 h ukázala tenkovrstvá chromatografie úplnou hydrogenolýzu. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok odpařen do sucha. Byl získán olej (6,95 g, výtěžek 96,5 %), který postupně ztuhl, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol, t.t. 50 °C, tle: (2) 0,15. NMR (CDC13): 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47,128,33, 132,50, 144,47, 155,38.
Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, t.t. 187 až 190 °C (za rozkladu).
Meziprodukt B
S-(-)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Hydrogenolýza S-(-)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol (připravený z kyseliny S-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionové, jak bylo popsáno v racemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 85 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t. <50 °C, [cc]D 22 = -19,8 (c - 1,0, ethanol); NMR (DMSO-d6): 16,58, 18,17, 31,62, 41,37, 45,90, 54,02, 63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77.
R-(+)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Hydrogenolýza R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol (připravený z kyseliny R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové, jak bylo popsáno v racemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 87 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t. <50 °C, [a]D 22 = +21,3 (c = 1,0, ethanol);
-27CZ 296605 B6
R-(-)-hydrochlorid: bezbarvá, nehygroskopická pevná látka, t.t. 179,8 °C (rozklad) NMR (DMSO-d6): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04,
128,46, 129,05, 133,13, 143,89, 153,79.
S-(+)-mandelat: t.t. 139,7 °C, [a]D 21 = +38,3 (c = 1,0, ethanol)
R-(+)-2--(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxyl-[2H2]methylfeno]
Meziprodukt d2-B (n = 2)
K míchané suspenzi lithiumaluminiumdeuteridu (0,1 g, 2,38 mmol) v 5 ml suchého diethyl etheru, byl přidán, během 30 min., za teploty místnosti, roztok methylesteru kyseliny (±)—4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoové (1,0 g, 2,17 mmol) v suchém diethyletheru (5 ml). Po dalším míchání za teploty místnosti po dobu 18 h, byla reakce utlumena přidáváním 0,17 ml 2H2O po kapkách. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta malým množstvím etheru a spojené organické fáze byly odpařeny do sucha ve vakuu a tak byl připraven.
(±)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-[C2H2] methanol jako světle žlutý, viskózní olej, který postupně zkrystalizoval, t.t. 84,1 °C; tle: (2) 0,33 (výchozí materiál 0,46), 0,725 g, výtěžek 77,2 %. NMR (CDC13): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet soustředěný u 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Roztok výše uvedeného (±)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl][C2H2] methanolu (0,129 g, 0,29 mmol) v suspenzi methanolu (5 ml) a vlhkého Raney-niklu (0,1 - 0,2 g) byl míchán za teploty místnosti pod plynným deuteriem (2H2). Po 1 h ukázala tle, že výchozí látka zcela vymizela. Směs byla zfíltrována, odpařena a zbytek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru (5 ml). Tento roztok byl promyt vodou (2x5 ml), sušen nad síranem sodným, filtrován a odpařen do sucha, poskytl tak bledě žlutý olej, 76,3 mg, v 74,6 % výtěžku, který postupně tuhl za vzniku bezbarvé pevné látky, t.t. v rozmezí 46 až 49 °C. Tle: (4) 0,57, (výchozí materiál 0,77). NMR (CDC13): 19,57, 19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multiplet soustředěný u 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-MS (P-CI, amonium, derivát TMS): 488,43 (100 °C), 489,56 °C (70 °C), 490,56 (31 %), 491,57 (8%).
Meziprodukt d2-B n = 2, deuterium
R-(+)-2-(3-diizopropylarnino-l-fenylpropyl)^l-hydroxyl-[2H2]methylfenol
Meziprodukt d2-B iii) Cesta k meziproduktu B přes Heckův měďňatan („Heck- Cuprate“)
-28CZ 296605 B6
Meziprodukt B
N,N-Diizopropylakrylamid
Roztok akryloylchloridu (42,2 g, 40,6 ml, 0,467 mol) ve 125 ml dichlormethanu byl pomalu přidáván k chlazenému (0 až 5 °C) roztoku Ν,Ν-diizopropylaminu v dichlormethanu (500 ml). Po 2 h byla sražená amonná sůl odfiltrována a filtrát promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), sušen (síran sodný) a odpařen do sucha. Byl získán Ν,Ν-diizopropylakrylamid jako světle žlutá kapalina ve 48 % výtěžku a ca. s 99 % čistotou. NMR (CDC13): 20,54, 21,25, 45,66, 48,10, 125,62, 130,70, 166,17.
(E)-N,N-Diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-akrylamid (Methylester kyseliny (E)-3-(2-Diizopropylkarbamoylvinyl)^l—methoxybenzoové)
Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a bezkyslíkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakční složky byly předsušeny.
Míchaná suspenze, sestávající se z N,N-dimethylglycinu (6,0 mmol), bezvodého octanu sodného (40 mmol), methyl 3-brom-4-methoxybenzoátu (20 mmol, 4,90 g), N,N diizopropylakrylamidu (24 mmol, 3,72 g), bis-(benzonitril)-chloridu palladnatého (1,5 mol %), a 20 ml N-methyl-2pyrrolidinu, byla zahřívána na 130 °C, dokud nebyl detekován žádný výchozí materiál metodou tle (výchozí materiál byl methyl 3-brom-4-methoxybenzoát: Rf 0,73; Ν,Ν-diizopropylakrylamid: Rf 0,46; rozpouštědlový systém 1)). Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 50 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (50 ml) a vysrážené šedé kovové palladium bylo odfiltrováno. Organická fáze byla promyta pěti dávkami (každá 50 ml) 2 N kyseliny chlorovodíkové, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Zbývající bělavý pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/n-hexan a poskytla 4,40 g (E)-N,N-diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonyl fenyl)-akrylamidu v 69 % výtěžku, t.t. 139 až 140 °C, tle: (1) Rf 0,40. NMR (CD2C13): 21,22, 22,10, 46,39, 48,87, 52,59,
56,61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07.
MS (El, Dl, 105 °C): 319 M+, 22), 304 (6 %), 276, (8 %), 219 (100 %), 187 (18 %), 160 (7 %).
(±)-N,N-Diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid (Methylester kyseliny (±)-(2-Diizopropylkarbamoylvmyl)^4—methoxybenzoové)
Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a bezkyslíkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakční složky byly předsušeny.
Tmavě zelený roztok lithiumdifenylměďnatanu byl připraven adicí roztoku fenyllithia (12 ml, mmol, cyklohexan/diethylether) k chlazené (0 °C) a míchané suspenzi aduktu bromid měďný
-29CZ 296605 B6 dimethylsulfid (2,71 g, 13 mmol) v diethyletheru (40 ml). Tento roztok byl ochlazen na -78 °C a pak následně byly přidány roztoky trimethylchlorsilanu (1,5 ml, 12 mmol) v diethyletheru (5 ml), dále zmíněný cinnamid (3,19 g, 10,0 mmol, (E)-N,N-diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-akrylamid) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při -78 °C, pak zahřátá na teplotu místnosti a následně byla reakce utlumena přídavkem 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po 90 min. byla organická fáze promyta dvakrát (100 ml) zpola nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Žlutý olejový zbytek byl rozpuštěn v minimu ethylacetátu a čištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu (mobilní fáze 1)). Odpaření spojených frakcí poskytlo titulní sloučeninu.
(±)-N,N-Diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid jako viskózní světle žlutý sirup (1,8 g, výtěžek 44 %).
NMR (CD2C13): 19,45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47,92, 50,80, 54,76, 109,41, 121,32, 125,53, 128,10, 128,43, 128,78, 132,03, 143,20, 159,95, 165,95, 168,87.
MS (El, Dl, 105 °C): 398 M+; 41 %), 366 (5 %), 322 (2 %), 269 (3 %), 255 (14 %), 237 (7 %), 165 (5 %), 128 (12 %), 91 (43 %), 58 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Roztok (±)-N,N-diizopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenylpropyl)-3-fenylpropionamidu (0,79 g, 2,0 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 5 °C a pak smíchán s 2,5 ml 1M LiAlH4/THF. Po míchání za teploty místnosti po dobu 18 h byl přidán jemně práškový chlorid hlinitý (0,3 g) a v míchání bylo dále pokračováno 4 h. Reakce byla utlumena při teplotě 5 °C přidáním vody po kapkách a dále vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs byla pak zředěna diethyletherem (150 ml) a organická fáze byla promyta zpola nasyceným solným roztokem, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha, poskytla tak titulní sloučeninu jako pevnou bělavou pěnu. Tle (2) 0,16, t.t. 48 až 51 °C. Část materiálu byla konvertována na hydrochlorid (etherová kyselina chlorovodíková), t.t. 186 až 189 °C (rozklad).
Hydrogenolytická deoxygenace S-(-)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Směs S-(-)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (683 m, 2,0 mmol, [a]D 22 = -19,8 (c = 1,0, ethanol)), katalyzátor platina na uhlíku (120 mg) a kyselina octová (1,0 ml), byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a pak hydrogenována za teploty místnosti a tlaku 0,4 MPa podobu 5 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen, vznikl olejový produkt. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) a roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla zkoncentrována do sucha a olejový zbytek byl převeden do ethanolu (7 ml). Dále proběhla adice D-(-) kyseliny vinné (300 mg) a čirý roztok byl skladován při -25 °C, vznikly bezbarvé krystaly (310 mg)
S-(-)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methylfenol
D-(-)-hydrogenvinan v 33 % výtěžku, tle: (4): 0,66 (výchozí materiál 0,31), [a]D 22 = -26,7 (c = 1,0, methanol). NMR(CD3OD): 17,98, 18,37, 20,69, 33,68,43,12, 56,33, 74,17, 116,31, 127,51, 129,11, 129,50, 129,70, 129,89, 130,41, 144,57, 153,67, 176,88.
Část vinanu byla podrobena reakci s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a volná báze byla izolována v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej extrakcí ethylacetátem a odpařením extraktu. [oc]D 22 = -26,3 (c = 1,0, methanol).
-30CZ 296605 B6
Výhodné meziprodukty v procesu přípravy 3,3-difenylpropylaminů, podle předloženého vynálezu, jsou:
Kyselina (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli
Kyselina R-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli
Kyselina S-(+)-3-(2-Benzyl-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxy[C2H2]methylfenol S-(-)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxy[C2H2]methylfenol R-(-)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxy[C2H2]methylfenol a jejich soli.
3. Příklady sloučenin připravených dle vynálezu.
Příklad 1: Fenolové monoestery
Obecný postup přípravy
Estery karboxylových kyselin
Míchaný roztok (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (meziprodukt B, 1,71 g, 5,01 mmol) a chloridu kyseliny (5,00 mmol monochloridu sloučenin vzorce II, 2,50 mmol sloučenin vzorce II') v 60 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 °C a pak byl po kapkách během 5 až 10 min. přidáván triethylamin (0,502 g, 4,96 mmol u sloučenin vzorce II, 1,05 g 9,92 mmol u sloučenin vzorce II'), rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu. Míchání pokračovalo po dobu 18 h za teploty místnosti, a pak byla směs, jedna po druhé, promyta vodou (25 ml). Organická fáze pak byla sušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku a při nízké teplotě. Olejové zbytky tak vytvořené, byly nakonec vystaveny vysokému vakuu (2 až 4 h) k odstranění zbytku rozpouštědel.
Estery vzorce II nebo ΙΓ byly získány jako bezbarvé až světle žluté pevné látky nebo viskózní sirupy, čistoty mezi 90 a 99 % (tle. HPLC, NMR).
Estery N-acylaminokyselin
Fenolové monoestery
K roztoku aminokyseliny (2,0 mmol) v 0,7 až 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a v 0,5 ml triethylaminu resp., byl přidán jednorázově chloromravenčan methylnatý (2,0 mmol, 288 mg). Po 2 h míchání za stejné teploty, byla chladicí lázeň odstraněna a roztok meziproduktu B (2,0 mmol, 682 mg) byl přidán do 5 ml dichlormethanu a triethylaminu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána 2 až 8 h a pak zředěna diethyletherem (70 ml). Pevná sraženina byla odfiltrována a směs promyta vodným roztokem hydrogensíranu sodného (5 %) a vodou. Po vysušení (síran sodný), filtraci a odpaření ve vakuu, byl zbytek čištěn mžikovou chromatografií („flash chromatography“) na silikagelu (eluent: rozpouštědlový systém (4)). Estery N-acylaminokyseliny byly získány jako viskózní oleje nebo voskovité tuhé látky ve výtěžku mezi 24 a 73 %.
Tvorba soli (příklad hydrochloridu)
Chlazený roztok (0 °C) 4,94 mmol aminobáze v 30 ml suchého diethyletheru byl pod dusíkem uveden do reakce, se 4,70 mmol (monoaminy vzorce II) nebo 9,4 mmol (diaminy vzorce ΙΓ) etherové (1M) kyseliny chlorovodíkové. Olejovitá sraženina byla promyta opakovaně suchým etherem a pak odpařena ve vysokém vakuu. Zbylý produkt ve většině případů ztuhl v amorfní pěnu. Vysoce hygroskopická pevná látka vykazovala široké rozmezí teploty tání nad 100 °C (za rozkladu).
-31 CZ 296605 B6
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše popsaných metod, jejich analytická data jsou shrnuta a uvedena níže:
(±)-2-(3-Diizopropyl amino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny octové, tle: Rf0,47 (4), NMR (CDC13): 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76, 64,58, 122,69,
125.61, 126,22, 126,71, 127,96, 128,34, 136,82, 138,97, 143,73, 147,77, 169,24; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 456,8 (100 %), 398,4 (4 %) (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny propionové, tle: Rf 0,52 (4), NMR (CDC13): 20,44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87, 48,78, 64,70, 122,71,
125.62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82, 143,82, 147,86, 172,68; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 470,38 (100 %), 398,4 (4 %) (±)-2-(3-Dnzopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny n-máselné, Tle: Rf 0,43 (4), NMR (CDC13): 13,77, 18,40, 20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 42,16, 43,90, 48,883, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33, 127,94, 128,353, 136,7986, 139,9182,
143,82, 1712,88; GC-MS/N-CI (methan, derivát trimethylsilylu): 482,3 (20 %), 340,1 (33 %), 298,1, (89 %), 234,7 (15 %); GC-MS/P-CI methan, derivát trimethylsilylu): 484,5 (100 %),
468.4 (62 %), 394,3 (22 %); GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 484,4 (100 %),
398.4 (3 %) (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny izomáselné, Tle: Rf 0,43 (4), NMR (CDC13): 18,99, 19,11, 20,54, 34,21, 36,88, 41,84, 43,91, 48,78, 64,61, 122,54, 125,57, 126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84, 138,84, 143,89, 147,85, 175,36
R-(+)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny izomáselné,
Tle: Rf 0,38 (4), výchozí materiál: 0,26; bezbarvý olej (výtěžek 95 %); NMR (CDC13): 19,02, 19,14, 19,96, 20,61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63, 122,63, 125,64, 126,19, 126,92, 127,98, 128,39, 136,96, 138,76, 143,93, 147,97, 175,39. Hydrochlorid: bezbarvá hygroskopická pevná látka; [a]D 20 = +5,5 (c = 1,0, chloroform); NMR (CDC13): 17,03, 17,53, 18,30, 18,52, 18,95, 19,12, 31,23, 34,10, 41,69, 45,40, 54,22, 54,47, 64,00, 122,32, 126,19, 126,62,
126,81, 127,40, 128,06, 128,70, 133,88, 140,64, 142,25, 147,81, 175,89.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-2-dimethylpropionové,
Tle: Rf 0,49 (1), NMR (CDC13): 20,46, 20,66, 26,53, 27,34, 37,12, 39,21, 41,46, 43,98, 48,81,
64,65, 122,42, 125,58, 126,16, 126,92, 128,37, 134,27, 136,92, 138,82, 143,97, 148,02, 176,97; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 498,8 (100 %), 482,5 (10 %), 398,4 (4%) (±)-2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-acetamidooctové, ((±)-2-[Diizopropylamino)-l-fenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenyl 2-(acetylamino)acetát) NMR (CDC13): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43,171,47, 173,82 (±)-2“(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—hydroxymethylfenylester kyseliny cyklopentankarboxylové,
Tle: Rf 0,66 (4), výchozí materiál meziprodukt B (0,50), bezbarvý olej, výtěžek 82 %. NMR (CDC13): 20,42, 25,87, 30,25, 36,57, 41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56, 125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35, 128,77, 136,74, 138,8, 143,85, 147,92, 175,05.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-hydroxymethylfenylester kyseliny cyklohexankarboxylové
-32CZ 296605 B6
Tle: Rf 0,67 (4), výchozí materiál meziprodukt B (0,50), bezbarvý olej, výtěžek 93 %.
NMR (CDC13): 20,27, 25,40, 25,74, 29,03, 29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36, 64,62,
122,56, 125,68, 126,22, 127,92, 128,38, 136,65, 139,00, 143,72, 147,86, 174,40.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové, Tle: Rf 0,31 (4), bezbarvý sirup (99 % výtěžek, čistota >95 %); po ochlazení postupně krystaloval; NMR (CDC13): 20,41, 20,51, 36,65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79, 125,74, 126,17,
126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21, 139,10, 143,67, 148,00, 164,99.
R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové, Tle: Rf 0,30 (4); bezbarvý sirup
Hydrochlorid: bezbarvá amorfní pevná látka; [oc]D 2O = +14,9 (c = 1,0, chloroform); (NMR (CDC13): 17,06, 17,53, 18,25, 18,61, 31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02, 130,17, 133,96, 134,27, 140,81, 142,13, 147,91, 165,40.
(±)-2-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 4-methylbenzoové,
Tle: Rf 0,30 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,24; výtěžek: kvantitativní, viskózní světle žlutý olej; NMR (CDC13): 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29, 64,66, 122,79, 125,81, 126,19, 126,70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29, 136,94, 139,20, 143,61, 144,46, 148,04, 165,07.
LC-MS: 459 (M+, 3,5 %), 444 (17 %), 223 (2,5 %), 195 (2 %), 119 (48 %), 114 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—hydroxymethylfenylester kyseliny 2-methylbenzoové, viskózní bezbarvý olej, tle: (4) 0,64, výchozí materiál meziprodukt Rf 0,51), výtěžek 84 %. NMR (CDC13): 20,44, 20,53, 21,86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76, 122,93, 123,11, 125,71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00, 141,73,
143.72, 148,04, 165,25.
LC-MS: 459 (M+, 21 %), 444 (100 %), 326 (1 %), 223 (10 %), 213 (6 %), 195 (9 %), 165 (14 %), 115 (94 %), 91 (99 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-acetobenzoové, bezbarvý sirup, tle: (4) 0,47, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 82 %. NMR (CDC13): 20,39, 20,57, 20,96, 22,01, 36,92, 42,29, 43,88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64, 124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,32, 143,64, 147,63, 151,37, 162,72, 169,73. LC-MS: 503 (M+, 7 %), 488 (59 %), 446 (6 %), 326 (22 %), 223 (9 %), 213 (9 %), 195 (9 %), 163 (14 %), 121 (100 %), 114 (88 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-hydroxymethylfenylester kyseliny 1-naftoové, bezbarvý viskózní olej, tle: (4) 0,57, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 82 %. NMR (CDC13): 20,46, 20,58, 20,96, 36,82, 42,46, 43,89, 48,76, 64,81, 122,98, 124,51, 125,64, 125,79, 125,98, 126,15, 126,44, 126,94, 128,12, 128,36, 128,65, 131,37, 131,82, 133,98, 134,45, 137,44, 139,08,
143.73, 148,13, 165,49.
LC-MS: 495 (M+, 8 %), 480 (100 %), 446, (6 %), 213 (7 %), 165 (8 %), 155 (95 %), 127 (100%), 114(90%).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenylester kyseliny 2-naftoové bezbarvý slabě žlutý viskózní olej, tle: (4) 0,57, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 71 %.
NMR(CDC13): 20,47, 20,59, 36,71 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19,
128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14.
LC-MS: 495 (M+, 7 %), 480 (98 %), 223 (8 %), 213 (6 %), 195 (6 %), 165 (8 %), 155 (96 %),
127(100%), 114(81 %).
-33 CZ 296605 B6 (±)-2-(3-diizopropylamino- 1 -fenylpropyl)--4-hydroxymethyl fenylester kyseliny 4-chlorbenzoové
Tle: Rf 0,54 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,44; výtěžek: kvantitativní, viskózní světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, 64,66, 122,72, 126, 89,
125.82, 126,88, 127,27, 128,06, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80, 136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 148,87, 164,10.
LC-MS: 479 (M+, 1,5 %), 464 (10 %), 223 (2 %), 195 (2 %), 165 (1,5 %), 139 (25 %), 114 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 4-methoxybenzoové
Tle: Rf 0,47 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 89 %, viskózní světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53, 64,71, 121,79, 122,86, 125,72, 126,14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27, 131,77, 132,36, 132,84, 137,15, 139,01, 143,74, 148,08, 163,92, 164,71.
LC-MS: 475 (M+, 3,5 %), 460 (20 %), 223 (2 %), 195 (2 %), 135 (48 %), 114 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-methoxybenzoové
Tle: Rf 0,40 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 98 %, viskózní světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72, 119,10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,38, 134,32, 137,11, 139,01, 143,87, 148,00,
159.82, 164,40.
LC-MS: 475 (M+, 3,5 %), 460 (18 %), 223 (1 %), 195 (1 %), 135 (49 %), 114 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 4-nitrobenzoová
Tle: Rf 0,44 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 78 %, viskózní, žlutý olej, který pomalu tuhl; t.t. 123,6 °C; NMR (CDC13): 20,47, 20,62, 36,52, 42,66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128,37, 131,32, 134,86, 136,83, 139,55, 143,56, 147,75, 150,93, 163,04.
LC-MS: 490 (M+, 1,5 %), 475 (15 %), 327 (0,8 %) 223 (3 %), 195 (3 %), 150 (15 %), 114 (100 %).
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-nitrobenzoová
Tle: Rf 0,32 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 92 %, viskózní, žlutý olej, který pomalu tuhl; NMR (CDC13): 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, 48,92, 64,59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95, 132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147,63, 148,15, 163,90.
LC-MS: 490 (M+, 1 %), 475 (11 %), 327 (2,5 %), 223 (2,5 %), 195 (3 %), 165 (3 %), 150 (7 %), 114(100%).
(±)-N-Acetylglycin-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-acetamidooctové ((±)-2-(Diizopropylamino-1 -fenyl propyl)^—(hydroxymethyl)-fenyl-2-(acety laminoacetát)
NMR (CDClj): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82.
(±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—hydroxymethylfenyl]ester kyseliny malonové
Tle: Rf 0,38 (4); NMR (CDC13): 20,52, 20,62, 20,69, 36,95, 41,84, 42,82, 43,89, 48,23, 64,83,
123,37, 127,97, 128,42, 128,38, 129,06, 131,55, 137,50, 138,90, 148,23, 148,32, 160,54.
-34CZ 296605 B6 (±)-bis-[2-(3-dnzopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl]ester kyseliny jantarové,
Tle: Rf 0,40 (4); NMR (CDC13): 20,54, 20,63, 20,73, 36,69, 36,91, 41,80, 43,92, 48,20, 64,81, 122,60, 127,41, 127,93, 128,39, 129,31, 131,88, 136,73, 138,92, 143,82, 148,17, 168,01.
(±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl]ester kyseliny pentadiové
Tle: Rf 0,43; NMR (CDC13): 20,47, 20,60, 32,87, 36,93, 41,82, 43,90, 48,22, 64,81, 64,83, 122,85, 127,39, 127,99, 128,35, 129,31, 131,84, 136,98, 138,94, 143,80, 147,40, 169,05.
(±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl]ester kyseliny hexandiové, tle: Rf 0,43; NMR (CDC13): 20,64, 23,40, 34,37, 36,95, 41,84,43,88, 48,25, 64,87, 122,88,
127,34, 127,97, 128,39, 129,33, 131,80, 136,99, 138,94, 143,82, 147,65, 168,72.
Příklad 2: Identické diestery (±)-identické diestery (vzorec III) byly připraveny a zpracovány, jak je popsáno shora, s výjimkou, že byly použity 2,4 mmol triethylaminu a acylchloridu (R’-COC1). Fyzikální vlastnosti byly podobné jako báze a soli, shora popsané.
Diestery N-acylaminokyselin byly připraveny, jak je popsáno u fenolových monoesterů, s výjimkou, že byl použit přídavný molámí ekvivalent acylačního činidla (směsný anhydrid kyseliny).
Byly připraveny zejména následující sloučeniny, jejich analytická data jsou dále uvedena.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylester kyseliny mravenčí Tle: Rf 0,65 (4). Tento diester byl připraven ze směsného anhydridu octového meziproduktu B, jak je popsáno u ostatních předešlých látek (F. Reber, A. Lardon, T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 37: 45-58 [1954]) (±)-4-acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylester kyseliny octové,
Tle: Rf 0,76 (4); GC-MS/P-CI (amoniak): 426,3 (100 %), 368,3 (22 %); GC-MS/P-CI (methan, derivát trimethylsilylu): 426,4 (64 %), 410,3 (16 %), 366,3 (100 %); hydrochlorid, NMR (DMSO-d6) - 16,50, 16,76, 18,05, 20,94, 21,04, 27,02, 31,39,41,28,45,26, 53,80, 65,21, 123,39,
126,84, 127,61, 127,85, 128,70, 134,41, 135,49, 142,68, 148,20, 169,32, 170,42 (±)-4-acetoxy-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propionyloxymethylfenylester, kyseliny propionové
Tle: Rf 0,82 (4); NMR (CDC13): 20,53, 20,73, 21,14, 27,66, 36,73, 42,10, 43,68, 48,65, 65,75,
122.65, 126,10, 127,01, 127,70, 128,34, 128,78, 133,73, 136,81, 143,76, 148,45, 172,45, 174,21; GC-MS/P-CI (amoniak): 454,8 (100 %), 438,5 (9 %), 382,4 (27 %) (±)-4 -n-butyryloxymethyl-2-(3-diizopropylammo-1 -fenylpropyl)-fenylester, kyseliny n-máselné, Tle: Rf 0,86 (4); NMR (CDC13): 13,70, 13,76, 18,44, 20,53, 20,69, 21,13, 36,14, 36,76, 37,09, 42,08, 43,73,48,71, 65,64, 122,81, 125,97, 126,97, 127,92, 128,35, 128,77, 133,78, 136,99, 143,76, 148,41, 171,68, 173,40; GC-MS/P-CI (amoniak): 482,8 (100 %), 396,4 (67 %) (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izobutyryloxyniethylfenylester kyseliny izomáselné
Tle: Rf 0,83 (4); NMR (CDC13): 18,97, 19,10, 20,64, 20,67, 34,01, 34,23, 36,98, 41,72, 43,70,
48.65, 65,61, 122,50, 126,18, 126,73, 127,92, 128,13, 128,36, 133,90, 137,01, 143,85, 148,41,
-35 CZ 296605 B6
175,17, 176,81; GC-MS/N-CI (amoniak): 480,3 (15 %); GC-MS/P-CI (methan): 482,5 (63 %),
466,4 (18 %), 394,3 (100 %) (±)-3-(3-Diizopropylammo-l~fenylpropyl)-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)-benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,96 (4); NMR (CDC13): 20,44, 20,75, 27,09, 27,24, 37,18, 38,68, 39,15, 41,25, 43,66, 48,20, 65,50, 122,36, 126,32, 127,22, 127,48, 127,83, 128,29, 133,99, 136,98, 143,87, 148,37, 176,70, 178,10; GC-MS/P-CI (methan): 510,5 (76 %), 494,5 (21 %), 408,4 (100 %) (±)-4-Benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, kyseliny benzoové Tle: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13): 20,62, 36,95, 41,72, 43,89, 48,23, 66,76, 122,22, 125,33,127,36,
127.62, 127,89, 128,38, 129,49, 130,52, 130,64, 131,15, 131,22, 131,98, 133,99, 136,38, 137,66,
143,82, 148,95, 164,77, 166,60 (±)-4-Benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, kyseliny benzoové Hydrochlorid: bezbarvá pevná látka; Tle: (4) 0,70, [a]D 20 = +24,2 (c = 1,0, chloroform). NMR (DMSO-d6): 16,52, 17,99, 18,06, 26,99, 31,32, 53,94, 65,98, 123,58, 127,65, 127,98,
128.62, 128,90, 129,02, 129,45, 129,71, 130,10, 133,64, 134,32, 134,55, 135,60, 142,52, 148,37, 164,53, 164,53, 165,76.
Příklad 3: Smíšené diestery
Smíšené diestery (vzorec IV) byly připraveny acylací benzylových nebo fenolových monoesterů. Jejich fyzikální vlastnosti odpovídaly bázím a solím, shora popsaným. Byly připraveny zejména dále uvedené sloučeniny, spolu s jejich analytickými daty.
(±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylester, kyseliny octové
Tle: Rf 0,76 (4); NMR (CDC13): 20,62, 20,91, 33,25, 42,20, 42,28, 48,23, 70,70, 122,96, 127,36, 127,97, 128,38, 128,73, 132,02, 135,41, 137,11,143,81, 149,35, 161,34, 168,95 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylester, kyseliny benzoové Tle: Rf 0,74 (4); NMR (CDC13): 20,60, 36,93, 41,72, 43,89, 48,23, 70,71, 122,50, 125,33, 127,30, 127,89, 127,97, 128,36, 129,57, 130,65, 131,13, 132,05, 135,41, 136,66, 143,80, 149,15, 161,35, 164,78 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenylester, kyseliny benzoové Viskózní bezbarvý olej, Tle: Rf 0,70 (4); NMR (CDC13): identické s R-(+) s enantiomerem, viz níže.
R-(+)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-acetoxymethylfenylester kyseliny benzoové, Tle: Rf0,70 (4)
Hydrochlorid: bezbarvá nehygroskopická pevná látka [cc]D 20 = +27,1 (c = 1,0, chloroform). NMR(CDC13): 17,14, 18,53, 21,04, 31,51, 42,25, 46,27, 54,74, 65,58, 123,18, 127,07, 127,55, 127,61, 127,99, 128,80, 130,22, 134,14, 134,81, 135,27, 141,44,148,54, 165,19, 170,81.
(±)-4-Acetoxymethyl-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylester kyseliny izomáselné Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13): 18,99, 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 127,76, 127,14, 127,94, 128,39, 128,84, 135,55, 137,04, 143,84, 148,56, 170,84, 175,18 (+)-4-Acetoxymethyl--2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylester kyseliny izomáselné, bezbarvý olej
-36CZ 296605 B6
Hydrochlorid: bezbarvá nehygroskopická pevná látka [a]D 20 - +14,6 (c = 1,0, chloroform). NMR (CDClj): 16,89, 17,04, 18,31, 18,54, 18,92, 19,06, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55,
65,49, 122,91, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.
(±)-4-acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylester, kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13): 20,63, 20,93, 27,19, 33,25, 37,49, 42,21, 42,25, 48,22, 67,37, 123,18, 127,36, 127,84, 128,39, 131,16, 137,34, 143,84, 148,29, 168,93, 178,40 (±)-4-acetoxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylester, kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,81 (4); NMR (CDC13): 20,60, 20,79, 27,09, 36,93, 37,35, 41,85, 42,29, 48,25, 65,91, 122,36, 127,37, 127,99, 128,39, 129,38, 132,69, 136,00, 136,85, 143,80, 170,45, 176,60
Příklad 4: Benzylové monoestery
Směs, skládající se z meziproduktu B (80 mg, 0,23 mmol), vinylesteru (0,4 ml), terc-butylmethyletheru (18 ml) a enzymu lipázy (1,0 g), byla mírně třepána za teploty místnosti. Mravenčan benzylnatý, octan a n-butyrát byly připraveny z odpovídajících donorů vinylesteru, za použití lipázy SAM I (Amano Pharmaceutical Co.). Benzoylace bylo dosaženo vinylbenzoátem v přítomnosti Lipozymu IM 20 (Novo Nordisk), zatímco pivaláty a izobutyráty byly získány z odpovídajících vinylesterů s použitím katalyzátoru Novozym SP 435 (Novo Nordisk). Tle analýza indikovala po 2 až 24 h úplné vymizení výchozího materiálu (Rf = 0,45 (3)). Směs byla zfiltrována a pak odpařena za vysokého vakua (<40 °C) a poskytla soli karboxylových kyselin (R^COzH) příslušných benzylových monoesterů, jako bezbarvých až světle žlutých olejů.
Byly připraveny zejména následující sloučeniny, jejich analytická data jsou uvedená dále:
(±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)^4-hydroxybenzylester kyseliny mravenčí
Tle: Rf0,25 (2); NMR (CDC13): 19,43, 33,24, 39,61,42,25, 48,21, 68,44, 118,09, 127,34, 127,66,
128.31, 128,39, 133,97, 144,47, 156,63, 161,32 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny octové
Tle: Rf 0,26 (2); NMR (CDC13): 19,45, 20,96, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 63,59, 118,00, 127,36, 128,48, 128,53, 129,13, 131,59, 133,88, 144,49, 155,74, 170,44 (±)-3-(3-diizopropylamino- l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny propionové
Tle: Rf 0,45 (2); NMR (CDC13): 19,02, 19,43, 27,58, 33,20, 39,61, 42,25, 48,21, 64,08, 118,30, 125,30, 127,03, 127,39, 128,31, 130,12, 134,22, 144,51, 155,64, 173,22 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny máselné
Tle: Rf 0,54 (2); NMR (CDC13): 13,54, 18,40, 19,45, 33,29, 35,88, 39,65, 42,23, 48,25, 63,96,
118.32, 124,55, 126,20, 127,35, 128,32, 129,91, 134,22, 144,50, 155,60, 169,05 (±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny izomáselné
Tle: Rf 0,56 (4); NMR (CDC13): 19,09, 19,45, 33,28, 33,59, 39,65, 42,29, 48,25, 63,63, 118,35,
125,35, 127,03, 127,38, 128,35, 128,49, 129,79, 134,22, 144,52, 155,65, 175,48 (±)-3-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,61 (4); NMR (CDC13): 19,41, 27,15, 33,24, 37,46, 39,61, 42,25, 48,21, 65,10, 118,30,
125.32, 127,00, 127,34, 128,31, 129,42, 134,18, 144,47, 155,61, 178,39 (±)-3-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny benzoové
-37CZ 296605 B6
Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13): 18,01, 19,40, 33,24, 39,60, 42,40, 48,20, 66,93, 117,13, 127,18,
127,81, 128,33, 129,98, 130,17, 132,96, 133,58, 142,33, 156,95, 166,60
Příklad 5: Ethery a silylethery
Směs meziproduktu B (3,4 g, 10 mmol), kyseliny methansulfonové (2 ml, 31 mmol), a alkoholu RI0-OH (50-150 ml) byla míchána za teploty místnosti, dokud nevymizel všechen výchozí materiál (2 až 24 h). Po odpaření do sucha (<35 °C) byl zbytek znovu rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 až 200 ml, 5 °C, hmotn./obj.) a roztok byl extrahován ethylacetátem (75 ml). Organická fáze pak byla oddělena, sušena (Na2SO4), zfiltrována a odpařena a poskytla bázi vzorce VI (R11 = H) jako bezbarvé až světle žluté oleje.
Smíšené ester ether deriváty, tj. meziproduktu A, byly připraveny benzylovou acylací fenolových etherů, jako meziproduktu A, postupem, popsaným u vzorků struktury vzorce IV.
Hydrochloridy:
Molámí ekvivalenty bází vzorce VI (R11 = H), rozpuštěné v íerc-butylmethyletheru, a v etherové kyselině chlorovodíkové, byly spojeny za teploty místnosti. Olejová sraženina byla oddělena a sušena ve vakuu, krystalické hydrochloridy byly izolovány a rekrystalizovány z acetonitrilu nebo acetonu a poskytly bezbarvý krystalický materiál.
Dále jsou uvedeny připravené sloučeniny, současně s jejich analytickými daty:
(±)-2-(3-Diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-methoxymethylfenol
Tle: Rf 0,61 (4); GC-MS/P-CI (methan, derivát trimethylsilylu): 428, (100 %), 412,3 (49 %), 386,3 (52 %);
hydrochlorid: amorfní hygroskopická bezbarvá pevná látka;
t.t. 161 °C; NMR (CD3OD): 17,39/18,75 (široké signály), 33,79, 43,13, 56,47, 58,00, 75,59, 116,19, 120,79, 127,62, 129,09, 129,14, 129,42, 129,55, 130,43, 144,32, 155,85 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenol
Tle: Rf 0,72 (4); GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 444,8 (100 %), 368,4 (6 %); hydrochlorid: bezbarvé nehygroskopické krystaly; t.t. 158 až 161 °C; NMR (CD3OD): 15,43, 17,12, 18,82, 33,80, 56,49, 66,49, 73,62, 116,19, 127,63, 128,99, 129,13, 129,36, 129,55, 129,55, 130,58, 130,75, 144,32, 155,77 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-propoxymethylfenol
NMR (CDC13): 18,62, 19,44, 23,10, 33,24, 39,61, 42,26, 48,22, 71,87, 73,94, 117,78, 124,95,
127,35, 127,57, 128,32, 128,47, 133,66, +34,23, 144,48, 155,25 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izopropoxymethylfenol,
NMR (CDC13): 19,44, 22,32, 33,27, 39,65, 42,29, 48,25, 69,28, 72,10, 117,90, 127,38, 128,03, 128,41, 131,10, 133,76, 134,37, 144,51, 154,65.
Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, t.t. 140,4 %, tle (4) 0,61. LC-MS: 383 (6 %, [M-HC1]+), 368 (11 %), 324 (1 %), 223 (6 %), 195 (3 %), 165 (2 %), 155 (5 %), 114 (100 %). NMR (DMSO-d6): 16,57, 18,09, 18,19, 22,29, 31,58, 41,25, 45,87, 53,97, 69,26, 69,92, 115,28, 126,34, 127,08, 127,25, 127,96, 128,45, 129,07, 129,70, 132,31, 143,88, 154,22.
(±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4—butoxymethylfenol
NMR (CDClj): 13,75, 19,44, 19,75, 32,24, 33,28, 39,60, 42,20, 48,20, 72,45, 117,87, 125,50,
127,29, 128,39, 133,70, 134,30, 144,47, 155,36
-38CZ 296605 B6 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenylester kyseliny octové
NMR (CDClj): 19,99, 20,62, 20,90, 33,33, 42,30, 48,21, 58,41, 75,94, 122,92, 127,37, 127,95,
128.35, 131,85, 136,99, 138,81, 143,88, 147,88, 168,95 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenylester kyseliny octové
NMR (CDC13): 15,49, 19,94, 20,95, 33,23, 42,25, 48,25, 65,70, 73,73, 122,63, 127,46, 127,95,
128.36, 131,65, 136,79, 139,71, 143,80, 147,66, 168,99 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxymethylfenol
NMR (CDC13): 0,10, 19,40, 19,43, 33,25, 39,65, 42,25, 48,20, 64,93, 117,90, 124,90, 126,60, 127,35, 128,35, 128,48, 133,80, 137,15, 144,49, 155,28 (±)-Dnzopropyl-[3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxymeťhylfenyl)-propyl]amin
NMR (CDClj): 0,10, 0,29, 19,40, 19,53, 33,25, 33,28,41,19, 42,27,48,25, 66,40, 121,37, 127,36, 128,25, 128,50, 136,42, 144,10, 154,98, (±)-[3-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxyfenyl]methanol
NMR (CDC13): 0,29, 0,33, 19,40, 19,53, 33,27, 41,16, 42,27, 48,23, 65,22, 118,04, 124,99, 126,52, 127,30, 128,25, 134,16, 136,80, 144,14, 155,06 (±)-Diizopropyl-[3-(5-methoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropyl]amin
NMR (CDClj): 0,28, 0,32, 19,39,19,43, 33,28,41,22, 42,33,48,19, 58,40, 75,95, 117,68, 124,92, 126,60, 127,35, 128,25, 128,55, 134,00, 136,47, 144,16, 155,09 (±)-Diizopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropyl]amin
NMR (CDC13): 0,28, 0,31, 15,50, 19,42, 19,58, 33,29, 41,17, 42,25, 48,20, 65,70, 72,48, 117,50, 124,75, 126,39, 127,39, 128,25, 128,50, 134,99, 136,28, 144,19, 154,28 (±)-[4—(terc-Butyldimethylsilanyloxy)-3-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-4-trimethylsilanyloxyfenyljmethanol, Rf 0,65 (3) (±)-[4-(/erc-Butyldimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylester kyseliny octové
NMR (CDC13): -4,92, -5,00, 19,40, 20,40, 20,83,23,49, 33,25,41,22, 42,25,48,25, 72,55, 81,55, 121,24, 124,88, 127,40, 128,26, 128,44, 128,48, 133,37, 135,74, 144,11, 155,20 (±)-4-(/erc-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenol
Tle: Rf 0,70 (3); GC-MS/N-C1 (methan, derivát trimethylsilylu): 526,5 (59 %), 454,3 (100 %), 412,2 (14 %), 340,1 (42%); GC-MS/P-C1 (methan, derivát trimethylsilylu): 528,6 (100 %), 512,5 (85 %), 470,43 (10 %), 396,3 (31 %) (±)-4-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylester kyseliny octové
NMR (CDC13): -4,88, 19,15, 20,65, 20,93, 24,77, 33,25, 42,20, 48,20, 67,90, 122,79, 125,15, 127,44, 127,90, 128,41, 136,99, 140,55, 143,85, 147,86, 168,95 (±)-{3-[2-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-fenyl]-3fenylpropyl} -diizopropylamin
Tle: Rf 0,94 (3); GC-MS/N-C1 (methan): 568,6 (62 %), 454,3 (100 %), 438,2 (10 %), 340,2 (58 %), 324,8 (16 %), 234,7 (78 %); GC-MS/P-C1 (methan): 570,6 (70 %), 554,5 (52 %), 512,5 (18 %), 438,4 (24 %) (±)-4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-benzylester kyseliny octové,
Tle: Rf 0,56 (4); GC-MS/P-C1 (amoniak): 474,4 (100 %), 416,4 (54 %); NMR (CDC13): 20,44,
20,56, 21,07, 36,73, 41,53, 44,01, 48,79, 66,43, 70,00, 111,61, 125,75, 127,34, 127,55, 127,76,
127,90, 128,03, 128,27, 128,39, 133,98, 136,98, 144,63, 156,05, 170,94
-39CZ 296605 B6 (±)-4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylester kyseliny benzoové,
Tle: Rf 0,87 (4); NMR (CDC13): 20,54, 20,60, 36,80, 41,51, 43,95, 48,67, 66,83, 70,04, 111,66,
125,76, 124,88, 127,35, 127,45, 127,78, 128,06, 128,30, 128,42, 128,85, 129,66, 130,55, 132,86,
134,05, 137,03, 144,75, 156,08, 166,46; C-MS/P-C1 (amoniak): 536,5 (100 %), 416,4 (42 %) (±)^4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylester kyseliny izomáselné,
Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13): 19,01, 20,62, 20,65, 34,04, 36,85, 41,54, 43,97, 48,71, 66,15, 70,06, 111,62, 125,79, 125,96, 126,97, 127,24, 127,55, 127,81, 128,08, 128,34, 128,45, 134,05, 137,10, 144,79, 156,00, 177,01; GC-MS/P-C1 (amoniak): 502,4 (100 %), 416,4 (49 %)
Příklad 6: Karbamáty a uhličitany
Mono N-substituované karbamáty
Roztok 4,0 mmol meziproduktu B, benzylového etheru (vzorec VI, R11 = H) nebo monoesterů vzorce II v dichlormethanu (20 ml), byl za teploty místnosti po dobu 16 h uveden do reakce s izokyanatanem (4,8 mmol) nebo diizokyanatanem (2,2 mmol). Po promytí 10 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného (5 %, hmotn./obj.), sušení (Na2SO4) a odpaření, byl získán olejový zbytek, nebo bezbarvá pevná látka volných bází.
N-disubstituované karbamáty
N,N-dialkylkarbamoylchlorid (4,4 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu a vkapáván do ochlazené (0 °C) a míchané směsi, obsahující meziprodukt B (4,0 mmol), dichlormethan (30 ml) a triethylamin (7,0 mmol, 0,71 mg, 1 ml). Směs byla dále míchána 6 h. Pak byla promyta pěti dávkami (10 ml) vodného hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síran sodný), zfíltrována a odpařena, poskytla karbamáty jako bezbarvé olejovité nebo pevné látky.
Bis-karbamáty byly připraveny podobným způsobem, s použitím meziproduktu B a přebytku izokyanatanu (4,8 mmol) a toluenu jako rozpouštědla, při teplotě 65 °C a reakční době 18 h.
Uhličitany se připravovaly podle postupů, popsaných u přípravy sloučenin vzorců II a IV. Jako acylační činidla byly použity alkylchloromravenčany.
Hydrochloridy:
Oleje nebo pevné látky byly znovu rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Adicí etherové kyseliny chlorovodíkové a odpařením do sucha za vysokého vakua, vznikl krystalický nebo amorfní karbamát hydrochlorid.
Dále jsou uvedeny připravené sloučeniny, současně s jejich analytickými daty:
(±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny N-ethylkarbamové
Tle: Rf 0,38 (4); GC-MS/P-C1 (amoniak, derivát trimethylsilylu): 486,8 (100 %), 413,4 (5 %), 398,4 (6 %); hydrochlorid: t.t. 64 °C (za rozkladu); NMR (DMSO-d6): 15,16, 16,68, 18,05, 18,13, 25,33, 31,26, 35,46, 53,94, 62,65, 67,22, 123,04, 125,70, 126,72, 127,86, 128,67, 135,42, 136,02140,07, 142,98, 147,53, 154,52 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l--fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny N,N-dimethylkarbamové
NMR (CDC13): 20,34, 20,66, 30,51, 36,33, 36,77, 42,00, 48,28, 50,21, 65,65, 119,83, 123,44,
125,19, 126,60, 127,38, 127,54, 129,31, 136,62, 143,33, 150,99, 155,67.
-40CZ 296605 B6 (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenylester kyseliny N,N-diethylkarbamové
NMR (CDC13): 20,54, 20,66, 30,49, 35,61, 42,42, 48,31, 50,20, 65,26, 119,43, 123,40, 125,33,
126,66, 126,99, 127,05, 136,30, 143,27, 149,13, 154,97.
(±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4--hydroxymethylfenylester kyseliny N-fenylkarbamové
NMR (CDC13): 20,52, 20,61, 36,91, 39,44, 42,25, 48,22, 62,66, 118,36, 119,46, 123,50, 125,32, 127,11, 127,99, 130,15, 132,63, 139,65, 141,33, 145,16, 152,21, 156,00
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (±)-[2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—hydroxymethylfenoxykarbonylaminojoctové kyseliny
Tle: Rf 0,14 (4); t.t. bezbarvé krystaly (z acetonu, výtěžek 21 %); NMR (CDC13): 16,76, 16,86, 18,45, 20,96, 31,37, 42,20, 46,13, 54,56, 65,50, 123,10, 126,98, 127,66, 128,72, 130,14, 134,05, 134,72, 135,22, 141,37, 148,47, 165,12, 170,71 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-ethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N-ethylkarbamové
Tle: Rf 0,36 (3); NMR (CDC13): 15,00, 19,23, 19,40, 33,26, 36,00, 39,62, 42,35, 48,12, 65,95, 118,30, 125,45, 127,08, 128,33, 130,37, 134,24, 144,44, 155,44, 157,74 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N~dimethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N,N-dimethylkarbamové
NMR (CDC13): 20,59, 20,66, 30,59, 35,96, 36,40, 36,74, 36,98, 42,03, 48,26, 50,09, 67,09, 119,04, 123,23, 123,49, 125,01, 126,67, 127,72, 129,33, 133,65, 143,43, 150,99, 155,63.
(±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-diethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N,N-diethylkarbamové
NMR (CDC13): 13,31, 13,64, 13,89, 20,33,20,71, 31,57, 37,97,41,55,42,37, 48,46, 51,00, 67,23, 120,00, 123,39, 124,82,126,31, 126,95, 126,95,127,33, 150,36, 157,18, 158,97.
(±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny {4—[2—(3—diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenoxykarbonylaminoj-butyl} karbamové (vzorec VIT, X=Y=NH, n = 4) tle: Rf 0,60 (6);
dihydrochlorid t.t. 142,5 až 145,6 °C (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-hydroxymethylfenyl ester ethylester kyseliny uhličité, Rf0,67 (4) (±)-2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropylfy4-ethoxykarbonyloxymethylfenyl ester ethylester kyseliny uhličité, Rf 0,87 (4)
Příklad 7: Intramolekulární cyklické diestery cestou podvojného rozkladu s uzavřením kruhu („Ring Closing Metathesis (RCM))
-41 CZ 296605 B6
Příklad (±)-2-(3-Diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(4-pentenoyloxymethyl)-fenylester 4-pentenové kyseliny (x = y = 2)
Chlazená směs (4 °C) 4—pentenové kyseliny, chloromravenčanu izobutylnatého a triethylaminu (všechny po 5,84 mmol) v 10 ml dichlormethanu byla míchána 5 h pod suchým dusíkem. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a v jedné dávce byly přidány triethylamin (1,46 mmol) a 2-(3diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol (1,46 mmol). Po 18 h byla reakční směs zředěna dichlormethanem (30 ml), promyta několikrát vodou a nakonec 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení (síran sodný), filtraci a odpaření, byl olejový zbytek znovu rozpuštěn v malém objemu směsi rozpouštědel o složení ethylacetát/heptan/triethylamin (65/30/5, % obj.) a nastříknut do kolony mžikové chromatografie s náplní silikagelu. Eluce kolony se stejnou směsí rozpouštědel, odběr příslušných frakcí a odpaření spojených frakcí poskytlo (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-(4-pentenoyloxymethyl)-fenylester 4-pentenové kyseliny jako slabě žlutý sirupovitý olej (výtěžek 50 %), tle: (4) 0,75. NMR (CDC13): 18,95, 20,77, 27,75, 28,87, 33,58, 36,83, 42,13, 43,72, 48,71, 65,85, 70,55, 115,47, 115,99, 122,45, 126,26, 127,08, 127,96, 128,11, 128,83, 133,73, 136,38, 136,79, 137,04, 143,77, 148,46, 171,11, 172,78.
Intramolekulámí cyklické diestery 1 ,ω-diových kyselin a meziproduktu B
Příklad
Intramolekulámí cyklický diester oktan-l,8-diové kyseliny a 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Grubbův katalyzátor (benzyliden-bis-(tricyklohexylfosfm)-dichloruthenium, 16 mg, 0,02 mmol, 2 mol-%) byl přidán k roztoku (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—(4-pentenoyloxymethyl)~fenylesteru kyseliny 4-pentenové (483 mg, 0,96 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a směs byla refluxována 96 h pod dusíkem, po čemž tle indikovala spotřebování veškerého výchozího materiálu. Směs byla filtrována přes slabou vrstvu zásadité aluminy a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Mžiková chromatografie (rozpouštědlový systém (4) ukázala na přítomnosti meziproduktu intramolekulámího cyklického diesteru kyseliny 4-okten-l,8-diové a (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (324 mg) jako bezbarvého sirupu (tle: (4) Rf 0,68) v 71 % výtěžku, směs dvou geometrických izomerů. NMR (CDC13): 19,24, 20,61, 23,11, 25,62, 30,55, 33,53, 35,02, 42,41, 48,29, 50,20, 65,30, 114,46, 124,33, 125,58, 127,15, 128,70, 129,29, 131,10, 132,46, 139,54, 146,76, 147,98, 173,76, 174,39.
Část tohoto materiálu (140 mg) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml) a hydrogenována za teploty místnosti a v přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlíku, vznikl tak intramolekulámí cyklický diester kyseliny oktan-1,8-diové a 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol v podstatě kvantitativním výtěžku, 139 mg, bezbarvý olej, tle: (4) 0,71. NMR (CDC13): 19,36, 20,73, 24,84, 25,28, 28,90, 29,70, 30,57, 33,72, 34,37, 42,39, 48,26, 50,20, 65,26, 114,45, 124,37, 127,11, 128,67, 129,29, 131,18, 132,45, 139,52, 146,77, 147,69, 173,90, 174,15.
Poly-ko-DL-laktidy meziproduktu B
Všechny reakční složky byly sušeny nad P2O5 ve vakuu (<0,l kPa) a za teploty místnosti. Reakce byly prováděny za teploty místnosti v prostředí suchého dusíku, zbaveného kyslíku.
Nízkomolekulámí kopolymer
15% roztok n-butyllithia (0,36 ml) byl vstřiknut gumovým šeptem do míchaného roztoku
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (100 mg, meziprodukt B) a
-42CZ 296605 B6
DL-dilaktidu (1,5 g) v 15 ml suchého toluenu. Polymerace probíhala po 4 dny za teploty místnosti. Pak byla přidána destilovaná voda (10 ml) k ukončení polymerace. Organická fáze byla oddělena a pomalu vkapávána do 200 ml methanolu. Vyloučený bezbarvý olej byl protřepán s vodou (100 ml) a pak sušen za vysokého vakua po 48 h. Získal se kopolymer v 72,7 % výtěžku. NMR analýza (viz níže) prokázala číselný průměr molekulové hmotnosti v rozmezí Mn 2000 až 4000 a hmotnostní obsah meziproduktu B kolem 8,4 % (NMR). Tle analýza ukázala nepřítomnost monomerního meziproduktu B. Gelovou permeační chromatografií (GPC) byly zjištěny Mw 1108aMn702.
Vysokomolekulámí kopolymer
Vysokomolekulární kopolymer byl připraven tak, jak je popsáno výše s výjimkou, že bylo použito 3,0 g DL-laktidu. Srážení methanolem poskytlo chmýřovitou bílou pevnou látku, která byla pečlivě promyta vodou a pak sušena, jak popsáno, výtěžek kopolymerů 81 %. NMR analýza (viz níže) indikovala průměrné rozmezí molekulových hmotností Mn 4000 až 8000 a hmotnostní obsah meziproduktu kolem 2,0 %. Tle analýza ukázala nepřítomnost monomerního meziproduktu B. Gelovou permeační chromatografií (GPC) byly zjištěny Mw 9347 a Mn 6981. Diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) prokázala Tg 42,5 °C.
NMR analýza ’H NMR rezonanční signály poly-laktylového řetězce byly jasně separovány od kopolymerační části meziproduktu B (rozpouštědlo CDC13):
CH3 rezonance poly-laktylového řetězce: 1,30- 1,60 ppm
CH rezonanční signály spojujících laktylových jednotek se dvěmi hydroxylovými skupinami meziproduktu B: 4,8 - 5,0 ppm a 5,5 - 5,7 ppm.
Polymemí vazba meziproduktu B: 1,06-1,11 (CH3), 2,20-2,30 (CH2CH2), 2,40-2,80 (NCH?), 3,30-3,50 (NCH) 4,45^1,55 (CHCH?), 4,70-4,80 (CH^OCO-laktyl). 6,70-7,30 (aryl CH).
Příklad 8: Anorganické estery
Příklad (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-sulfooxymethylester ethylester kyseliny benzoové
Hydrochlorid
K míchanému roztoku chlorsulfonové kyseliny (116 mg, 1,0 mmol) v 5 ml diethyletheru byl za teploty 0 °C pomalu přidáván roztok (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—hydroxymethylfenylesteru (445,6 mg, 1,0 mmol) ve 3 ml suchého diethyletheru. Gel, během adice vytvářený, byl za pokojové teploty míchán, dokud nezkrystaloval (asi 1 h). Sraženina byla několikrát promyta diethyletherem a pak sušena ve vakuu a poskytla 0,52 g (46 % výtěžek) bezbarvých krystalů, t.t. 63 až 65 °C. NMR (CDC13): 16,85, 17,03, 18,32, 18,49, 32,01, 42,29, 46,23, 55,23, 55,50, 69,24, 122,52, 126,94, 127,15, 129,04, 129,76, 130,25, 133,89, 134,93, 136,85, 141,87, 147,80, 165,19.
I. Benzylový l-0-P-D-glukuronid-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu ((±)-2-(3-diizopropylamino- l-fenylpropyl)-4-( 1 P-D-glukuronosyloxymethyl)fenol)
-43 CZ 296605 B6
Roztok methyl-2,3,4-triacetyl-l-a-D-glukuronoylbromidu (2,07 g, 4,64 mmol) ve 24 ml suchého toluenu byl ochlazen na -25 °C pod dusíkem a pak uveden do reakce s roztokem (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny benzoové v 7 ml toluenu. K této směsi byl, po kapkách za míchání a chráněn proti světlu, přidáván roztok triflatu stříbrného ve 14 ml toluenu (okamžitá tvorba bílé sraženiny). Chladicí lázeň byla odstraněna po 15 min. a přidán pyridin (0,38 ml). Směs byla zředěna ethylacetátem (200 ml), zfiltrována a jasně žlutý filtrát byl promyt postupně vodnými roztoky thiosulfátu sodného (5 %), hydrogenuhličitanu sodného (5 %) a chloridu sodného (20 %). Roztok byl sušen pevným síranem sodným, zpracováván s dřevěným uhlím, filtrován a odpařen do sucha. Voskovitý zbytek byl znovu rozpuštěn v malém objemu směsi rozpouštědel, o složení ethylacetát/heptan/triethylamin (65/30/5, obj.%) a nastříknut do kolony mžikové chromatografie s náplni silikagelu. Eluce kolony se stejnou směsí rozpouštědel, shromáždění příslušných frakcí, odpaření spojených frakcí poskytlo (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l—(2,3,4-triacetyl-lp-D-glukuronosyloxymethyl)fenylester kyseliny benzoové, jako bezbarvý sirup, tle (4) 0,70 (startovací amin: 0,31, bromglykosid: 0,23), výtěžek 14 %.
NMR (CDC13, směs diastereomerů): 20,41, 20,50, 20,60, 20,65, 20,84, 36,49, 42,44, 43,65, 48,73, 52,91, 69,46, 70,43, 71,12, 72,11, 72,60, 73,99, 99,19, 122,91, 126,23, 126,38, 126,54, 127,60, 127,92, 128,06, 128,09, 128,31, 128,59, 129,38, 130,22, 133,67, 134,31, 137,41, 143,52, 148,46, 164,82, 167,26, 169,21, 169,39, 170,07.
Část (350 mg) výše popsaného materiálu byla rozpuštěna a hydrolyzována ve směsi rozpouštědel o složení tetrahydrofuran/methanol/vodný hydroxid draselný (přebytek, 12 h, 22 °C). Směs byla odpařena, znovu rozpuštěna v 5 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3. Tento roztok byl nastříknut do chromatografické kolony, plněné předem vypranou XAD 2 pryskyřicí (50 g). Kolona byla vyprána vodou (asi 250 ml) a pak eluována methanolem. Shromáždění příslušných methanolových frakcí, odpaření spojených frakcí ve vakuu poskytlo 111 mg sodnou sůl (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-l-fenylpropyl)-4-(l β-D-glukuronosyloxymethyl)fenolu, amorfní bezbarvou pevnou látku, t.t. ~ 110 až 124 °C (rozklad), tle (4) 0,12. NMR (CD3OD, hlavní izomer): 19,43, 19,67, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 69,76, 73,55, 74,70, 75,95, 78,03, 107,64, 117,95, 125,71, 127,36, 128,33, 133,83, 134,77, 144,49, 155,36, 176,76.
II. Inkubace různých sloučenin vynálezu s frakcí S 9 lidských jatemích kultur
a) Inkubace neoznačených substrátů
Aby byl prokázán metabolizmus různých sloučenin, dle tohoto vynálezu, in vitro a za účelem generování aktivního metabolitu enzymatickým procesem, byla použita preparace lidských jaterních kultur S-9.
Preparace frakce S-9 lidských jatemích kultur byla dodána firmou Gentest, Wobum, MA, USA.
Při rutinní zkoušce bylo inkubováno 25 μΐ jatemích kultur S9 (20 mg proteinu/ml, H961, Gentest,
Woburn, MA, USA) po 2 h při 37 °C se 40 μΜ substrátu v pufru, 0,01M fosforečnanu sodného za přítomnosti NADPH (1 ml). Reakce byla utlumena adicí koncentrované kyseliny perchlorové a srážející se protein byl odstraněn odstředěním. Reakce kapaliny nad sedlinou byla nastavena na
-44CZ 296605 B6 pH 3 koncentrovaným roztokem fosforečnanu draselného, odstředěna a nastříknuta do HPLC k analýze připravených produktů.
Analýza nedeuterovaných sloučenin byla prováděna běžnou metodou pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC) s UV-detekcí.
Výsledky inkubace, vyjadřované v (%) teoretické přeměny, jsou shrnuty na obr. 1.
Pohybují se v rozmezí od 96 do 63,2 %. Tvorba aktivního metabolitu je závislá na substituentech jak v benzylové tak ve fenolové řadě příslušných sloučenin.
Vysvětlivky:
Proléky; zařazené do zkoušek, mají tuto chemickou strukturu:
chemická struktura X-/-Y
AcO-/-Oac znamená acetát
HO-/-OBut znamená hydroxyl a n-butyrát
HO-/-OiBut znamená hydroxyl a izoburyrát
iButO-/-OBut znamená izobutyrát
ButO-/-OBut znamená n-butyrát
PropO-/-OProp znamená propionát
HO-/-OProp znamená hydroxyl a propionát
HO-/OAC znamená hydroxyl a acetát
BzO-/-OBz znamená benzoát a benzoát
AcO-/-OiBut znamená acetát a izobutyrát
AcO-/-OBz znamená acetát a benzoát
b) Inkubace označených substrátů
Metabolické degradace neoznačeného hydroxymetabolitu (tj. meziproduktu B) a deuterovaného hydroxymetabolitu (meziprodukt d2B) byly srovnávány in vitro. Použity byly příslušné enantiomery a racemáty.
Hydroxymetabolit a deuterovaný hydroxymetabolit se vyznačovaly významnými rozdíly v rychlosti produkce odpovídající karboxylové kyseliny.
Měření se provádělo s inkubačním časem 3 h při 37,0 °C v koncentraci 40 μΜ. Tvorba karboxylové kyseliny z deuterovaného hydroxymetabolitu ukazovala výrazný pokles rychlosti 10 %.
Tyto experimenty in vitro indikují redukovanou metabolickou přeměnu deuterované sloučeniny in vitro, což může mít za následek vyšší plasmatickou hladinu.
c) Studie vazby na receptor
WO 94/11337 uvádí, že aktivní metabolit má vysokou afinitu k muskarinovým receptorům v měchýři pokusných morčat. Různé sloučeniny dle tohoto vynálezu, byly testovány pevně stanovenými standardizovanými zkouškami, ve kterých se měřila vazba [3H]-methylskopolaminu k rekombinantním lidským M3 receptorům. K přípravě membrán v modifikovaném Tris-HCl pH 7,4 pufru, s použitím standardní techniky, byly použity buňky BSR-M3H přeměněné plazmidem, kódující lidský muskarinový receptor M3. Alikvotní část preparovaných membrán byla
-45 CZ 296605 B6 inkubována [3H] methylskopolaminem za přítomnosti nebo nepřítomnosti různých koncentrací několika sloučenin, dle vynálezu, po dobu 60 min. za teploty 25 °C. Nespecifická vazba byla zjištěna za přítomnosti 1 μΜ atropinu. Ke stanovení množství specificky vázaného [3H] methylskopolaminu byly membrány třikrát zfiltrovány a promyty a filtry sečteny. Následující tabulka ukazuje hodnoty IC50 několika sloučenin, dle vynálezu, ze zkoušky vazby M3 na receptor.
Interakce s lidskými M3 receptory in vitro
Prolék IC30 [nM]
(+) HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBut 159
(+)HO-/OBz 172
BzO-/OBz 2400
AcO-/OiBut 3600
AcO-7-OBz 5400
io Tato data jasně ukázala, že derivatizace fenolových hydroxylových skupin má za následek asi 20 x méně účinnou vazbu. Jestliže jsou obě funkční skupiny derivatizovány, vazba je ještě dramatičtěji redukována. A dále se ukazuje, že enantiomery aktivního metabolitů vykazují znatelný rozdíl ve vazebných charakteristikách vzhledem k lidským M3 receptorům.
Sloučeniny byly testovány vzhledem kjejich anticholinergní aktivitě ve standardní tkáňové zkoušce, prováděné na pokusných morčatech. Segment ilea byl získán z Duncan Hartleyových morčat, která byla usmrcena zlomením vazu. Tkáň byla umístěna pod 1 g napětím do 10 ml lázni, obsahující Krebsův roztok (pH 7,4, 32 °C) a zaznamenávaly se koncentrační závislosti schopnosti různých sloučenin snižovat stahové odezvy, methacholinem indukované (0,6 μΜ). Byly vypočí20 tány IC50 hodnoty pro různé látky, příklady jsou prezentovány v následující tabulce.
Anticholinergní aktivity v ileu pokusných morčat in vitro
Prolék ICJ0 [íiM]
(+) HO-/-OH 20
(-)HO-/-OH 680
(+) HO-/-OiBiit 57
(+)HO-/OBz 180
(+) BzO-/OBz 220
(+) AcO-/OÍBut 240
Tato data potvrzují výsledky, získané při zkouškách vazby na receptor a demonstrují, že anticho25 linergní aktivita sloučenin klesá se vzrůstající derivatizací.
-46CZ 296605 B6
d) Biologické membrány
Byly testovány různé sloučeniny, dle vynálezu, vzhledem k jejich schopnosti pronikat do lidské kůže (tloušťka 200 pm) zkouškou „Průtok buňkou“ při 32 °C podle Tiemessena et al. (Acta Pharm. Technol. 1998; 34: 99-101). Jako prostředí akceptoru byl použit fosfátový pufr (pH 6,2). Vzorky byly vyjímány v různých časových intervalech a analyzovány RP-HPLC sUV detekcí (220 nm). Byly vyneseny profily prostupnosti a střední rychlosti toku různých substancí byly vypočteny lineární regresní analýzou. Data získaná pro různé sloučeniny, dle vynálezu, jsou shrnuta v následující tabulce
Průnik lidskou kůží
Prolék Rychlost toku [pg/cm2/24 h]
HO-/-OH 3
HO-/-OiBut 150
iButO-/-OiBut 60
PropO-/-OProp 70
Disubstituce hydroxylové skupiny HO-/-OH vede k >20 ti-násobnému zvýšení prostupnosti kůží vzhledem k základu HO-/-OH. Překvapivě má monosubstituce fenolové hydroxylové skupiny za následek vyšší 50 ti-násobnou rychlost průniku lidskou kůží.
To co bylo zde uvedeno lze shrnout s tím, že naměřená biologická data jasně dokazují, že sloučeniny, dle vynálezu, mají sníženou afinitu vázat se na lidské muskarinové M3 receptory. Vyznačují se zvýšenou prostupností biologickými membránami, tj. lidskou kůží, a jsou rychle transformovány na aktivní metabolity, jakmile jednou vstoupily do cirkulace systému, jak bylo ukázáno metabolizmem in vitro, preparováním frakcí S9 lidských jatemích kultur.
Antimuskarinové proléky, podle tohoto vynálezu, ukázaly, že jsou vynikajícími proléčivy.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3,3-Difenylpropylaminy obecných vzorců I a VII':
    -47CZ 296605 B6 kde R a R' jsou nezávisle vybrány z následujících skupin:
    a) vodík, Ci-C6 alkyl, C3-Cw cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, allyl nebo karbohydrát, nebo
    b) formyl, Ci-C6 alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylkarbonyl, s výhodou benzoyl nebo,
    c) C]-C6 alkoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek aminokyseliny, nebo kde R4 a R5 nezávisle představují vodík, Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 4 uhlíkové atomy a kde R4 a R5 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu, nebo
    e) kde R6 a R7 nezávisle představují Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
    f) esterovou skupinu anorganických kyselin,
    g) -SiRaRbRc, kde Ra, Rb, Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny C1-C4 alkyl nebo aryl, s výhodou fenyl, s podmínkou, že R' není vodík, methyl nebo benzyl, jestliže R je vodík, R není ethyl, jestliže R' je vodík,
    X představuje terciární aminoskupinu vzorce Ia (f kde R8 a R9 představují nearomatické hydrokarbylové skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné a kde společně obsahují nejméně tři uhlíkové atomy, a kde R8 a R9 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu,
    Y a Z nezávisle představují jednoduchou vazbu mezi (CH2)„ skupinou a karbonylovou skupinou, O, S, nebo NH,
    A představuje vodík (’H) nebo deuterium (2H), n je 0 až 12 a
    -48CZ 296605 B6 jejich soli s fyziologickými přijatelnými kyselinami, jejich volné báze a, jestliže sloučeniny mohou tvořit optické izomery, pak také racemické směsi a individuální enantiomery.
  2. 2. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 1, kde X je
    CH(CH3)2 —hC ^CH(CH3)z
  3. 3. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z fenolových monoesterů, představovaných obecnými vzorci II a ΙΓ kde R1 představuje vodík, Ci-C6 alkyl nebo fenyl.
  4. 4. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 3, vybrané z: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny mravenčí, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropylfy4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny propionové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny n-máselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny izomáselné, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny izomáselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-acetamidooctové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny cyklopentankarboxylové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny cyklohexankarboxylové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 4—methylbenzoové,
    -49CZ 296605 B6 (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-methylbenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-acetoxybenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 1-naftoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-naftoové, (±)-2--(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylestcru kyseliny 4-chlorbenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 4-methoxybenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-methoxybenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 4-nitrobenzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-nitrobenzoové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny malonové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny jantarové, (±)-bis-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenyljesteru kyseliny pentadiové, (±)-[2-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny hexandiové.
  5. 5. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z identických diesterů, představovaných obecným vzorcem III kde R1 je definován jako v nároku 3.
  6. 6. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 5, vybrané ze sloučenin: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylesteru kyseliny mravenčí, (±)-4-acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-propionyloxymethylfenylesteru kyseliny propionové, (±)-4-n-butyryloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny n-máselné, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izobutyryloxymethylfenylesteru kyseliny izomáselné,
    -50CZ 296605 B6 (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)—4-benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny benzoové,
    R-(+)-4-benzoyloxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(4-pentenoyloxymethyl)-fenylesteru kyseliny
    4-pentenové, cyklického 4-okten-l,8-dioátu meziproduktu B, cyklického oktan-l,8-dioátu meziproduktu B, poly-ko-DL-laktidů meziproduktu B, tento meziprodukt B má vzorec:
    kde A je definováno v nároku 1.
  7. 7. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané ze smíšených diesterů, představovaných obecným vzorcem IV kde R1 je definován jako u nároku 3
    R2 představuje vodík, Ci-C6 alkyl nebo fenyl s podmínkou, že R1 a R2 nejsou identické.
  8. 8. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 7, vybrané ze sloučenin: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)—4-formyloxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)^!—formyloxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)—4—acetoxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, (±)-4-acetoxymethyl-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-feny testeru kyseliny izomáselné. R-(+)-4-acetoxymethyl-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny izomáselné, (±)-4-acetoxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-4-acetoxy-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)—4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropylj-benzylesteru kyseliny benzoové.
    -51 CZ 296605 B6
  9. 9. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z benzylových monoesterů, představovaných obecným vzorcem V
    OH kde R1 je definován stejně jako u nároku 3.
  10. 10. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 9, vybrané ze sloučenin: (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny mravenčí, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny octové, (±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropylj^k-hydroxybenzylesteru kyseliny propionové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny máselné, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny izomáselné, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny benzoové.
  11. 11. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z etherů a silyletherů představovaných obecným vzorcem VI kde nejméně jeden z R10 a R11 je vybrán z Ci-C6 alkylu, benzylu nebo -SiRaRbR« jak je definováno v nároku 1 a druhý zR10 a R11 může dále představovat vodík, Ci-C6 alkylkarbonyl nebo benzoyl.
  12. 12. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 11, vybrané ze sloučenin: (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenolu, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenolu, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-propoxymethylfenolu, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-izopropoxymethylfenolu, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-butoxymethylfenolu, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxymethylfenolu, (±)-diizopropyl-[3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxy-5-trimethylsilanyloxymethylfenyl)propyl]aminu, (±)-[3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxyfenyl]-methanolu (±)-diizopropyl-[3-(5-methoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylaminu, (±)-diizopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylaminu, (±)-[4-(/erc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)~fenyl]-methanolu, (±)-[4-(terc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny octové, (±)-[4-(/erc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenolu, (±)-[4-(terc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny octové, (±)-{3-[2-(Zerc-butyl-dimethylsilanyloxy)-5-(tórc-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-fenyl]3-fenylpropyl}-diizopropylaminu, (±)-[4-(tórc-butyl-difenylsilanyloxy)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanolu, (±)-4-(/erc-butyl-dífenylsilanyloxymethyl)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny octové, (±)-4-(/erc-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-fenolu, (±)-{3-[2-(/erc-butyl-difenylsilanyloxy)-5-(terc-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-fenyl]-3fenylpropyl} -diizopropylaminu, (±)^4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny octové, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny benzoové, (±)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny izomáselné, (±)-2-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(13-D-glukuronosyloxymethyl)-fenolu.
  13. 13. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z uhličitanů a karbamátů, představovaných obecnými vzorci VII a VIII kde Y, Z a n jsou stejné jako v nároku 1, a kde R12 a R13 představují C]-C6 alkoxykarbonylovou skupinu nebo
    -53CZ 296605 B6 kde R4 a R5 jsou stejné jako v nároku 1.
  14. 14. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 13, vybrané ze sloučenin:
    (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N-ethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N-fenylfenylkarbamové, (±)-[2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-hydroxymethylfenoxykarbonylamino]ethylester hydrochloridu kyseliny octové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^l-N-ethylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny N-ethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylammo-l-fenylpropyl)^4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±)-3-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)^4-N-fenylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny N-fenylkarbamové, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny {4-[2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylamino]-butyl} karbamové kyseliny, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)^4-hydroxymethylfenylesteru ethylesteru kyseliny uhličité, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester fenylesteru kyseliny uhličité, (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4—ethoxykarbonyloxymethylfenylesteru ethylesteru kyseliny uhličité, (±)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-fenoxykarbonyloxymethylfenylester fenylesteru kyseliny uhličité.
  15. 15. 3,3-Difenylpropylaminy, které jsou vybrány ze
    i) sloučenin vzorců IX a IX'
    -54CZ 296605 B6 lKl kde x a y jsou stejné nebo rozdílné a představují počet methylenových jednotek -(CH2)- a mohou nabývat hodnot 0 až 6,
    5 ii) (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-sulfooxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, iii) Poly-ko-DL-laktidy-2-(3-dnzopropylamino-l-fenylpropyl)—4-hydroxymethylfenolu, iv) (±)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-^l—(íp-D-glukuronosyloxymethyl)-fenolu
    10 vzorce:
    a z jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, z jejich volných bází a, jestliže mohou sloučeniny tvořit optické izomery, pak zracemických směsí a individuální enantiomerů.
  16. 16. Způsob výroby fenolových monoesterů, představovaných obecným vzorcem II jak je definován v nároku 3, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce
    -55CZ 296605 B6 s ekvivalentem acylačního činidla, vybraného ze sloučeniny typu
    O
    II eA-C-LG kde LG představuje odstupující skupinu, jako jsou halogenid, karboxylát a imidazolid a R1 je
    5 definován v nároku 3, v inertním rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla.
  17. 17. Způsob výroby fenolových monoesterů, představovaných obecným vzorcem II jak je definován v nároku 3, vyznačující se tím, že reagují dva ekvivalenty sloučeniio ny vzorce /
    s acylačním činidlem sloučenin typu kde Hal představuje halogenový atom.
    -56CZ 296605 B6
  18. 18. Způsob výroby identických diesterů, představovaných obecným vzorcem III («0 definovaným v nároku 5, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce
    5 nejméně se dvěma ekvivalenty acylačního činidla, definovaného v nároku 16.
  19. 19. Způsob výroby benzylových monoesterů, představovaných obecným vzorcem V (v) definovaným v nároku 9, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce za teploty místnosti a bezvodých podmínek s aktivovanými estery v přítomnosti enzymů lipáz a esteráz.
  20. 20. Způsob přípravy smíšených diesterů, představovaných obecným vzorcem IV
    -57CZ 296605 B6 definovaným v nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se acyluje benzylový monoester, představovaný obecným vzorcem V [v] definovaným v nároku 9, nebo fenolový monoester, představovaný vzorcem II, definovaným 5 v nároku 3.
  21. 21. Způsob výroby etherů, představovaných obecným vzorcem VI definovaným v nároku 11, kde R11 je vodík, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina ío vzorce s alkoholem R10 - OH v přítomnosti esterifikačního katalyzátoru.
  22. 22. Způsob přípravy etherů, představovaných obecným vzorcem VI kde R10 a R11 byly definované v nároku 11, vyznačující se tím, že reaguje kyselina nebo báze volných benzylových alkoholů, typů
    -58CZ 296605 B6 kde R10 je vodík a R11 je definován v nároku 11, nebo kde R12 je vodík a R13 představuje Ci~C6 alkoxykarbonylovou skupinu, nebo
    -59CZ 296605 B6 kde R4 a R5 jsou definované v nároku 1 nebo benzylové akryláty, typů kde R1 a R2 jsou definované v nároku 7, vyznačující v přítomnosti vhodných hydroxylových reakčních složek.
  23. 23. Způsob přípravy etherů vzorce VI, tím, že reaguje sloučenina vzorce definovaného v nároku
    M, se tím, že se provádí
    11, vyznačuj ící se s alkylačním činidlem, typů alkylhalogenidů, alkylsulfátů a alkyltriflátů, zmíněná alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atomů.
  24. 24. Způsob přípravy uhličitanů a karbamátů, představovaných obecnými vzorci VII a VIII že reaguje sloučenina typu vzorce A, B, definované v nároku 13, vyznačující II, II', V, VI
    -60CZ 296605 B6
    Meziprodukt A
    Meziprodukt B kde R1 je definován v nároku 3, n je 0 až 12, Bn je benzyl, jeden z R10 nebo R11 je vodík a druhý je definován v nároku 11, s aktivovanými karbonylovými sloučeninami nebo s karbonylovými prekurzory, jako jsou halogenmravenčany, keteny, aktivované estery, smíšené anhydridy organických nebo anorganických kyselin, izokyanáty a izothiokyanáty.
  25. 25. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároků 1 až 15 pro použití jako farmaceuticky aktivní substance, zvláště jako antimuskarinová činidla.
  26. 26. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují 3,3-difenylpropylamin podle nároků 1 až 15 a kompatibilní farmaceutické nosiče.
  27. 27. Farmaceutické prostředky podle nároku 26, vyznačující se tím, že jsou ve formě náplasti.
  28. 28. Použití 3,3-difenylpropylaminu podle nároků 1 až 15 pro přípravu antimuskarinových léčiv.
CZ20003774A 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití CZ296605B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003774A3 CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
CZ296605B6 true CZ296605B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=8231918

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060029A CZ299721B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence
CZ20003774A CZ296605B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060029A CZ299721B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (cs)
EP (3) EP0957073A1 (cs)
JP (3) JP3929702B2 (cs)
KR (1) KR100599004B1 (cs)
CN (2) CN1207268C (cs)
AT (1) ATE220056T1 (cs)
AU (1) AU748057B2 (cs)
BR (1) BRPI9910406B8 (cs)
CA (1) CA2328920C (cs)
CY (1) CY2007024I1 (cs)
CZ (2) CZ299721B6 (cs)
DE (2) DE122007000065I2 (cs)
DK (1) DK1077912T3 (cs)
ES (1) ES2181443T3 (cs)
FR (1) FR07C0050I2 (cs)
GE (1) GEP20084461B (cs)
HK (2) HK1046269B (cs)
HU (2) HU230434B1 (cs)
IL (1) IL139110A0 (cs)
IS (1) IS2044B (cs)
LU (1) LU91365I2 (cs)
MX (1) MXPA00011096A (cs)
NL (1) NL300293I2 (cs)
NO (2) NO326872B1 (cs)
NZ (1) NZ507487A (cs)
PL (3) PL195581B1 (cs)
PT (1) PT1077912E (cs)
RU (1) RU2199525C2 (cs)
SK (1) SK286052B6 (cs)
TR (1) TR200003319T2 (cs)
WO (1) WO1999058478A1 (cs)
ZA (1) ZA200005728B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302497B6 (cs) * 1999-11-16 2011-06-15 Schwarz Pharma Ag Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
ATE545627T1 (de) 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
ATE517619T1 (de) * 2006-06-09 2011-08-15 Ucb Pharma Gmbh Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
DK2027103T3 (da) * 2006-06-12 2014-04-22 Ucb Pharma Gmbh Nyt chiralt mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dets anvendelse i fremstillingen af tolterodin, fesoterodin, eller den aktive metabolit deraf
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
US8053595B2 (en) 2006-11-17 2011-11-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
CA2721359C (en) 2008-05-15 2014-05-06 Asahi Kasei Chemicals Corporation Isocyanate production process
RU2523201C2 (ru) 2008-05-15 2014-07-20 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
US20140378699A1 (en) 2012-01-07 2014-12-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
CA2873721C (en) 2012-05-04 2021-06-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
EP2780317A2 (en) 2012-05-18 2014-09-24 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (cs) 1947-10-28
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH287776A (de) 1948-11-09 1952-12-15 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (cs) 1949-09-05
US2676964A (en) 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (cs) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
EP0924983A4 (en) 1996-07-19 1999-08-25 Gunnar Aberg S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS
WO1998025590A2 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Förderung Der Forschung In Pharmazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
PT1227806E (pt) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao
DE19955190A1 (de) 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
MXPA04002058A (es) 2001-09-04 2004-06-07 Pfizer Prueba.
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
IL160852A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
BR0206300A (pt) 2001-11-05 2008-04-08 Upjohn Co composição farmacêutica para tratar distúrbio urinário em um mamìfero e uso
AU2002360717A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
BR0312445A (pt) 2002-06-07 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302497B6 (cs) * 1999-11-16 2011-06-15 Schwarz Pharma Ag Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití
CZ302967B6 (cs) * 1999-11-16 2012-01-25 Schwarz Pharma Ag Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby

Also Published As

Publication number Publication date
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
NO20005669L (no) 2001-01-11
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
US6713464B1 (en) 2004-03-30
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
FR07C0050I1 (cs) 2007-11-16
US7230030B2 (en) 2007-06-12
IL139110A0 (en) 2001-11-25
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
IS5670A (is) 2000-10-17
ZA200005728B (en) 2001-03-05
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
FR07C0050I2 (cs) 2008-05-09
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
AU4141299A (en) 1999-11-29
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
CN1354737A (zh) 2002-06-19
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
PL347823A1 (en) 2002-04-22
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
GEP20084461B (en) 2008-08-25
CA2328920C (en) 2008-04-15
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
US7985772B2 (en) 2011-07-26
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
PT1077912E (pt) 2002-11-29
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
HU226490B1 (en) 2009-03-02
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
IS2044B (is) 2005-09-15
HK1046269B (zh) 2005-09-23
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
NZ507487A (en) 2002-11-26
NO326872B1 (no) 2009-03-09
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
LU91365I9 (cs) 2018-12-31
US7384980B2 (en) 2008-06-10
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
US8338478B2 (en) 2012-12-25
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
BR9910406A (pt) 2001-01-09
CN100491336C (zh) 2009-05-27
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
CN1207268C (zh) 2005-06-22
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
US7855230B2 (en) 2010-12-21
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296605B6 (cs) 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití
JP2007084552A5 (cs)
EP1251120B1 (en) Esters derived from (rr,ss)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
US7872046B2 (en) Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
SK10632003A3 (sk) Inhibítor príjmu monoamínov
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220424