CZ2006506A3

CZ2006506A3 - Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu

Info

Publication number: CZ2006506A3
Application number: CZ20060506A
Authority: CZ
Inventors: Svoboda@Martin; Jampílek@Josef; Kacírková@Martina; Tomášek@Václav; Lehocký@Mikuláš
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2007-10-03
Also published as: CZ298448B6

Abstract

Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, která dále obsahuje plnivo, desintegrant a lubrikant, zvolený ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, pricemž kompozice je prostá iontu kovu alkalických zemin.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice s obsahem tolterodinu s mimořádně dobrou stabilitou.

Dosavadní stav techniky

Tolterodin je známý antagonista cholinergních receptorů, který se používá k léčbě nestabilního močového měchýře, š kterou dále souvisí inkontinence moče.

Chemický název tolterodinu je 2-[(lR)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l-phenylpropyl]-4- methyljfenol vzorce I

I

Obvykle je tolterodin používán ve formě solí. Nejčastěji se používá sůl s kyselinou (2R,3R)2,3-dihydroxybutandiovou (1:1), známou též pod názvem kyselina L-vinná.

f /k

Tolterodin, způsob jeho syntézy a jeho farmakologické účinky,, bylprvně popsán v patentu EP 325 571.

Kompozice popsaná v tomto patentu má následující složení:

látka	Množství [mg]
Tolterodin	2
Mikrokrystalická celulóza	57
Ca hydrogen fosfát	15

« * • t • · « · ·

-2 ~ • · · · « t « • · · I · · · • · · < · | « « · · · t * a < « ··· ·a a <

Sodná sůl karboxymethylškrobu	5
Koloidní silika	0,25
Mg stearát	0,75
Celkem	80

Tato kompozice byla podle citovaného patentového spisu komprimována do tablet, které mohly nebo nemusely být dále potaženy.

Kompozice zaregistrovaná a prodávaná v ČR se alespoň kvalitativně shoduje s výše uvedeným popisem, s tím, že byla zvolena verfe s potahem. Potah je tvořen hydroxypropylmethylcelulózou, mikrokrystalickou celulózou, kyselinou stearovou a oxidem titaniěitým (údaje jsou známy pouze kvalitativně). Registrovaný přípravek je zabalen v blistrech vyrobených z polyvinylchloridu, který je potažen vrstvou polyvinylidenchloridu (PVC/PVDC).

U stabilitních testů se ukázalo (příklad 1), že tato kompozice sice okrajově vyhovuje základní podmínce stability, avšak celkový nárůst obsahu nečistot je velmi vysoký a při nevhodném skladování by mohla čistota natolik poklesnout, že by přípravek nebyl použitelný.

Problémem tedy bylo připravit takovou kompozici, která by byla po stránce stability zcela vyhovující.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných soli, která kromě aktivní složky obsahuje plnivo, desintegrant a lubrikant, kde lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, přičemž žádná z těchto pomocných látek neobsahuje ionty kovů alkalických zemin.

V následující bližší specifikaci vynálezu jsou všechna uvedená procenta hmotnostní.

-3Jako plniv lze pro provedení podle vynálezu využít sloučeniny na bázi sacharidů především celulózu, škrob, laktosu nebo další mono-, oligo- či poly-sacharidy. Množství plnívaje v kompozici podle vynálezu voleno v rozsahu 70 až 95 %. Výhodným plnivem je mikrokrystalická celulóza.

Pro systém desintegrantů lze použít například crospovidon, croskarmelózu, karboxymethylškrob. Obsah desintegrantů je v tabletě volen v rozmezí 2 až 10 %. Výhodným desintegrantem se ukázala být sodná sůl karboxymethylškrobu.

Jako lubrikant lze použít stearyl-fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej nebo stearát hlinitý. Lubrikant podle vynálezu je volen v koncentraci v rozmezí 0,5 až 4 %.

Kompozice s těmito parametry se překvapivě ukázala jako podstatně stabilnější než dosud výše popsaná kompozice známá ze stavu techniky. Zatímco u známé kompozice v obchodním balení vystoupily hodnoty nečistot po přechování vzorku 6 měsíců za teploty 40 °C a relativní vlhkosti vzduchu 75 % z prakticky nulové hodnoty na/asi 0,8 %, u kompozice podle vynálezu nevystoupí obsah nečistot při daných podmínkách o více než 0,1 % (hmotnostní procenta). Nejvyšší obsah jednotlivé nečistoty přesáhl u známé kompozice dosáhl téměř 0,4 %, u kompozice podle vynálezu nevzrostl o více než 0,05 %.

Kompozici podle vynálezu lze vyrobit různými postupy. Postupy se především liší tím, jak se upravuje směs určená pro komprimaci. Pro problémy se stabilitou přípravku je lépe najít takovou směs, která by byla přímo tabletovatelná, tedy komprimována bez jakýchkoli předchozích úprav. Nalezení takové směsi pak vede k dalšímu zlepšení stability.

Nejvýhodnější řešení podle vynálezu je tedy takové, které je vyrobeno přímým tabletováním a s výhodou obsahuje jako desintegrant sodnou sůl karboxymethylškrobu a stearylfumarát sodný jako lubrikant.

-4Příklady provedení vynálezu

Příklad I (referenční):

Pro výrobu laboratorních šarží bylo použito kvalitativní složení lékové formy jako pro komerčně prodávaný přípravek.

Pro zpracování lékové formy byla použita technologie přímého tabletování.

Komerčně prodávaný přípravek 1 a 2 mg

Léková forma - Potahované tablety

Složení - jádro

- mikrokrystalická celulóza

- CaHPO₄.2H₂O

- explotab

- stearát hořečnatý

- koloidní oxid křemičitý

- potah

- hypromelóza

- mikrokrystalická celulóza

- kyselina stearová

- oxid titaničitý

Tabulka č. 1. stabilitní hodnocení š. 020104

	šarže	čistota (%)
	neč. jedn. max. 0,2 %/ suma neč. max. 0,5 %
	vstup	3 měsíce	6 měsíců
	PVC/ AI blistr	PVC/PVDC/ Al blistr	PVC/ AI blistr	PVC/PVDC/ Al blistr
složení dle orig.	02 01 04 25°C/ 60% RV	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
02 01 04 30°C/ 65% RV	0,07	0,12	0,05	0,05	0,08	0,08	0,07	0,07
02 01 04 40°C/ 75% RV	0,26	0,56	0,22	0,36	0,56	0,92	0,49	0,83
Komerční přípravek 1 mg 40°C/ 75% RV				0,28	0,67			0,39	0,86

* < « · < « < · • · « < · • < · ( < · « • «

-5'

Stabilitní hodnocení bylo provedeno ve dvou obalech PVC a PVC/PVDC .

Po 3 měsících při zátěži 40 °C a 75% relativní vlhkosti došlo k nárůstu souhrnného obsahu nečistot v obalu PVC na 0,56 % a v obalu PVC/PVDC na 0,36 % u námi připravené kopie komerčně prodávaného přípravku, zatímco 0,67% u komerčně vyráběného přípravku samotného.

Po 6 měsících při zátěži 40 °C a 7% relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu PVC na 0,92 % a v obalu PVC/PVDC na 0,83 % podobně jako u komerčně prodávaného přípravku - 0,86%. Viz tabulka č. 1.

Obsah jediné nečistoty při stejné zátěži dosáhl po 3 apo 6 měsících 0,22 resp. 0,49 u námi připraveného vzorku, zatímco 0,28 a 0,39 % u komerčně prodávaného přípravku

Výsledky stabilit u komerčně vyráběného přípravku i u jeho kvalitativní kopie byly nevyhovující v tučně označených polích tabulky 1.

Příklad II (referenční):

Pro pilotní šarže bylo navrženo nové složení bez dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého.

Jádro potah

- mikrokrystalická celulóza

- explotab

- stearát hořečnatý

- koloidní oxid křemičitý

- hypromelóza

- kyselina stearová

- oxid titaničitý

- mikrokrystalická celulóza

Obsahem nečistot je přípravek nevyhovující po 3 měsících při 40 °C/ 75 % r.v., po 6 měsících při 30 °C/ 65 % r.v. a po 9 měsících za přirozených podmínek při 25 °C/ 60 % r.v. Viz tabulky stabilitního hodnocení.

>

tí \= o^x

MD rO o

O 'Ť <

(J >

Od hf

M

Stabilitní hodnocení

T o

σ\ o

cd —H Tf O ϋ

>N >c/5 _o m

Optická čistota (S) enantiomer	0,2 %	0,32 %	0,69 %
Suma nečistot	< 0,05 %	1,16 %	1,85 %
Ostatní nečistoty	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %
nečistota (RRT 1,90) \|	< 0,05 %	0,69 %	1,12 %
nečistota (RRT 1,88)	< 0,05 %	0,09 %	0,20 %
nečistota (RRT 1,08)	< 0,05 %	1	0,05 %
nečistota (RRT 0,85)	< 0,05 %	0,38 %	0,48 %
čas [měsíc]	o	cd	Ό

>

tí χβ θ'MD

O o

O cd <d u

>

h •rř o

O\ o

cd

ΓΗ 'T o

<D

Ή >05

C>

7/3

XJ

	« « • •	< < « « • c «	« « • •	* · « « « · • « e ·
rt	u
-4->	O
O	s o	X® ©X	^®	X® ©^
><J		(N	ΓΊ	34
O	rt S	o”	o	o
•£5
§
4-4
12 05 >o o tí		i/T	x$ ©^	X® ©^
	o	VD	T
	o	Ό	cq
rt		v	O
oo
*
O
to		^5	ŽČ	25
>3 <u			MD	MD
tí		o	o	O
'tí		θ'	θ'	o
		v	V	v
co
o
		X®	25	25
	o	md
	03	o	00	’Τ
4-» o		cT	CD	r-
	E-i	V	o	o
>3	Pq
ω
tí	C'
		X®	25	25
	oo
	oo	o	MD	(N
•tí	r“4	o'	O
4-» CO		v	o	o“
>3	fZ
ω
tí
				©X
	oo	0Ί
rt 4»» %	E-<	<0,0		0,07
>3
<U
tí
		X®	25	25
	md	md
	00	o		FK
-4-J O	<0	o	C3	CD
•S co	H	v	O	O
>3
<L>	K
tí

	o
	co	o	CD	00
rt	>u
a
>Q

« «

Číslo šarže: 0413 09 04 blistr PVC, Al, 25 °C/60 % r.v.

Optická čistota	(S) enantiomer	0,2 %	! 0,23 %	0,32 %	0,35 %
tna nečistot		< 0,05 %	0,23 %	0,46 %	r- es o
CZ)

o
ot			©^	s© ©^	X® ©^
o tí ^stí		0,05	0,05	0,05	O cT
fí		v	v	v	V
ot o
istota	:T 1,90)	< 0,05 %	1	0,25 %	0,42 %
neči	s
					00
nečistota	(RRT 1,88)	«η o θ' V	co θ'	¹	0,08 % (1,
tí 4-J O •w ot	E-]	< 0,05 %	1	0,07 %	0,08 %
>3 ω ce	Í
tí -♦-i o 4—» ot	„T 0,85)	< 0,05 %	0,10%	0,14%	0,19 %
x3 (U C	δ
	77
tí >Q	[měsi	o	m	SO	os

>

U so o^x

V)

Γ

U o

O 'Φ

U >

eu .ti

M

O

Os o

«Λ

O «3 >w

O w

XJ

Optická čistota	(S) enantiomer	0,2 %	0,31 %	0,71 %
4—»
O
-4-> OT		©^	s® ©^	®5
>o o ce		o	00	r~
	o	e>	e>
tí		v		▼-4
cz)
fe
o
OT			s?	2?
>O			vs	0Ί
ei		o	o	o
		θ'	o“	cT
i		v	V	V
•4-í
OT
O
	z—\	X® ©^	£	25
	o
	Os	o		00
+2 o		θ'	es	o
+-> OT	H	V	o	τΉ
>Q	¢4
<t>	2
ce
	X“*\	\© ©^		25
	00	«1
fí	00	O	00	OS
		o
		o	fs
U-J OT	H	v	o	o
>O	oí
O	2
ce
				2^
	00
tí	o	1	1	05
o -4—» OT	H			fs o
x3
o	fYl
es
		X®	25	25
	vs	>n
	oo	o	Os	•n
4-4 o	o	o’	cn es	xř
•4-^ w	H	V	o	o
>3	pd
o
ce	Cz

	o
	OT	o	CO	so
OT tí	><u
6
>O

« » < « oo (

Číslo šarže: 0513 09 04 folistr PVC, Al, 30 °C/65 % r.v.

Optická čistota (S) enantiomer	0,2 %	\| 0,22 %	0,34 %
Suma nečistot	< 0,05 %	0,58 %	1,22 %
Ostatní nečistoty	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %
nečistota (RRT 1,90)	< 0,05 %	0,37 %	0,70 %
nečistota (RRT 1,88)	< 0,05 % __	< 0,05 %	0,13 %
nečistota (RRT 1,08)			0,08 %
nečistota (RRT 0,85)	< 0,05 %	0,21 %	X® o
čas [měsíc]	o		00

>

U o

O o

CM

O >

řX, h

m

V

O o

cn tH «Λ

O <L>

’S >w

O r-H w

XJ

Optická čistota (S) enantiomer	0,2 %	1 0,25 %	0,37 %	0,34 %
Suma nečistot	< 0,05 %	0,21 %	0,45 %	0,72 %
Ostatní nečistoty	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %
nečistota (RRT 1,90)	< 0,05 %	1		0,39 %
nečistota (RRT 1,88) i	o^x O θ' V	1 0,12%	0,23 %	0,07 % (1,81)
nečistota (RRT 1,08)	< 0,05 %	1	0,08 %	0,08 %
nečistota (RRT 0,85)	< 0,05 %	0,09 %	0,14 %	0,18 %
čas [měsíc]	o

- 9 Příklad III

Stresové testy:

V následujících testech byl zjišťován přírůstek nečistot pro binární směsi účinné látky a lubrikantu v poměru 1 : 1,5 (hmotnostní) na vlhkém vzduchu při teplotě 80 °C, po dobu 6 hodin.

Stresové testy

Srovnání - stresové zátěže binárních směsí	80°C/ 6 hodin/ vlhké teplo
	tolterodin vinan š. 031111	tolterodin vinan š. 031111	tolterodin vinan š. 031111	tolterodin vinan š. 031111
	Stearát hořečnatý	Stearát hlinitý	Hydrogen. ricinový olej	Kyselina stearová
nečistoty jednotlivě
nečistota RRT 0,86	1,31%	0,07%	<0,05%	0,05%
nečistota RRT 1,07	0,46%	0,13%	0,11%	0,10%
nečistota RRT 1,10	<0,05%	<0,05%	0,06%	<0,05%
nečistota RRT 1,81	0,51%	<0,05%	0,04%	<0,05%
nečistota RRT 1,90	2,95%	0,09%	<0,05%	0,05%

Ukázalo se, že nárůst nečistot za přítomnosti stearátu hořečnatého je několikanásobně vyšší než u ostatních testovaných lubrikantů.

Příklad IV

Nové složení bez dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého a stearátu hořečnatého. Stearát hořečnatý byl nahrazen stearylfumarátem sodným.

Po 6 měsících při podmínkách 40 °C/ 75 % r.v. i při 25 °C/ 60 % r.v. nedochází k nárůstu nečistot. Viz tabulky stabilitního hodnocení.

! «

-10I · ♦ · « • · ( « « « « « < « «

1 « ·

Složení pro sílu 1 a 2 mg Tolterodin vínanu.

jádro	Množství [mg]	Množství [mg]
Tolterodin vínan	1,00	2,00
Mikrokrystalická celulóza	73,00	146,00
Sodná sůl karboxymethylškrobu	3,50	7,00
Koloidní oxid křemičitý	1,00	2,00
Stearylfumarát sodný	1,50	3,00
Celkem	80,00	160,00

potah	Množství [mg]	Množství [mg]
Hypromelóza	1,75	3,50
Macrogol 6000	0,30	0,60
Oxid titaničitý	0,15	0,40
Oxid železnatý	0,05	-
Talek	0,25	0,50
Celkem	2,50	5,00

Stabilitní hodnocení

TOLTERODIN 1 tbl.flm., Číslo šarže: 10 01 06, Pilotní šarže Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V.

Test čistoty
čas [měsíc]	Známé nečistoty	Neznámé nečistoty	Suma všech nečistot	Optická čistota (S) enantiomer
	Max. 0,5 %	Max. 0,5 %	Max. 1,0 %	Max. 0,5 %
0	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,12 %
3	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	-
6	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %

< « < v « · » « • * « · • * · ( « • · · « « » (

- 11 TOLTERODIN 1 tbl.flm., Číslo šarže: 11 01 06, Pilotní šarže

Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V.

Test čistoty
čas [měsíc]	Známé nečistoty	Neznámé nečistoty	Suma všech nečistot	Optická čistota (S) enantiomer
	Max. 0,5 %	Max. 0,5 %	Max. 1,0 %	Max. 0,5 %
0	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	<0,12%
3	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	-
6	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %

TOLTERODIN 1 tbl.flm., Číslo šarže: 10 01 06, Pilotní šarže Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 25 °C/60 % R.V.

čas [měsíc]	Test čistoty
Známé nečistoty	Neznámé nečistoty	Suma všech nečistot	Optická čistota (S) enantiomer
	NMT 0,5 %	NMT 0,5 %	NMT 1,0 %	NMT 0,5 %
0	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,12 %
3	< 0,05 %	<0,05%	< 0,05 %	-
6	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %
9
12

“12 TOLTERODIN 1 tbl.flm., Číslo šarže: 11 01 06, Pilotní šarže Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 25 °C/60 % R.V.

čas [měsíc]	Test čistoty
Známé nečistoty	Neznámé nečistoty	Suma všech nečistot	Optická čistota (S) enantiomer
	NMT 0,5 %	NMT 0,5 %	NMT 1,0%	NMT 0,5 %
0	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,12 %
3	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %	-
6	< 0,05 %	< 0,05 %	< 0,05 %
9
12

Příklad V

Podobnéjako kompozice v příkladu IV měla velmi dobré stabilitní vlastnosti i kompozice:

jádro	Množství [mg]
Tolterodin vinan	1,00
Sprejově sušená laktóza	69,00
Crospovidon	7,00
Koloidní oxid křemičitý	1,00
Stearylfumarát sodný	2,00
Celkem	80,00

Směs byla připravena v homogenizátoru typu rotující „hruška“. Směs prvých 4 komponent byla po prosítování míchána po dobu 15 minut, načež byl přidán stearylfumarát sodný a směs ještě 5 minut homogenizována. Takto připravená směs byla pásovým dopravníkem převedena na tabletovací stroj, kde byla zkomprimována.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí a dále obsahující plnivo, desintegrant a lubrikant, vyznačující se tím, že lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl-fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, přičemž kompozice je prostá iontů kovů alkalických zemin.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, zeje prostá iontů Mg²⁺ a Ca²⁺.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní láku tolterodin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž uvedená procenta jsou hmotnostní.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku tolterodin tartrát.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkový obsah nečistot při uskladnění uzavřeného balení v obalu ve formě blistru zhotoveného z polyvinylchloridu potaženého polyvinylidenchloridem na vzduchu o teplotě 40 °C s relativní vlhkostí 75 % vzroste za 6 měsíců maximálně o 0,1^4 hmotn.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah kterékoli z jednotlivých známých či neznámých nečistot za daných podmínek vzroste maximálně o 0,05 % hmot?;
7. Farmaceutická kompozice podle nárokuj, vyznačující se tím, že celkový obsah ^;'^s '1 nečistot za daných podmínek vzroste maximálně o 0,05 % hmot. ·
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je vyrobena přímým tabletováním.

• « « · ·

-14 • · • <

• « • · f · • · • · · • · « * « ·
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako plnivo mikrokrystalickou celulózu, jako desintegrant sodnou sůl karboxymethylškrobu a jako lubrikant stearylfumarát sodný.