PL202489B1 - Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania - Google Patents

Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania

Info

Publication number
PL202489B1
PL202489B1 PL380081A PL38008199A PL202489B1 PL 202489 B1 PL202489 B1 PL 202489B1 PL 380081 A PL380081 A PL 380081A PL 38008199 A PL38008199 A PL 38008199A PL 202489 B1 PL202489 B1 PL 202489B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
diisopropylamino
phenylpropyl
acid
ester
hydroxymethylphenyl
Prior art date
Application number
PL380081A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380081A1 (pl
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL202489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of PL380081A1 publication Critical patent/PL380081A1/pl
Publication of PL202489B1 publication Critical patent/PL202489B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne 3,3-difenylopropyloaminy o wzorze ogólnym II; okre slonym w zastrze zeniach. Wynalazek doty- czy równie z sposobów ich wytwarzania, kom- pozycji farmaceutycznych zawieraj acych nowe zwi azki oraz zastosowania tych zwi azków do otrzymywania leków o dzia laniu przeciwmuska- rynowym i do leczenia nieotrzymania moczu. Zwi azki wed lug wynalazki s a prolekami czynni- ków antymuskarynowych o doskona lych w la sci- wo sciach farmakokinetycznych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki oraz zastosowanie tych związków.
U człowieka, prawidłowe czynności skurczowe pęcherza moczowego zachodzą głównie przez pobudzanie receptora muskarynowego. Istnieją powody, aby przypuszczać, że receptory muskarynowe pośredniczą nie tylko przy prawidłowych czynnościach skurczowych pęcherza moczowego, lecz także przy głównej części czynności skurczowych nadmiernie aktywnego pęcherza, powodując takie zjawiska jak częstość oddawania moczu, nagłe parcie na mocz i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu. Z tego powodu zaproponowano leki przeciwmuskarynowe do leczenia nadmiernej aktywności pęcherza.
Obecnie, spośród leków przeciwmuskarynowych dostępnych na rynku, oksybutynina jest uważana za substancję wzorcową do farmakologicznego leczenia nietrzymania moczu przy nagłym parciu oraz innych objawów nadmiernej aktywności pęcherza. Skuteczność oksybutyniny wykazano w kilku badaniach klinicznych, ale przydatność kliniczna oksybutyniny jest ograniczona z powodu przeciwmuskarynowych działań ubocznych. Suchość w jamie ustnej jest najpowszechniej doznawanym działaniem ubocznym, który może być na tyle ciężki, że skutkuje ograniczonym dostosowaniem pacjenta do zaleceń lub przerwaniem leczenia (Andersson K.-E., 1988, „Current concepts in the treatment of disorders of micturition”, Drugs 35, 477-494; Kelleher i inni 1994).
Tolterodyna jest nowym silnym i konkurencyjnym antagonistą receptora muskarynowego, przeznaczonym do leczenia nietrzymania moczu przy nagłym parciu i nadczynności wypieracza moczu. Dane uzyskane w przedklinicznych badaniach farmakologicznych pokazują, że tolterodyna wykazuje korzystną selektywność tkankową in vivo wobec pęcherza moczowego w porównaniu do wpływu, jaki wywołuje na ślinienie się (Nilvebrant i inni, 1997, „Tolterodine - a new bladder-selective antimuscarinic agent”, Eur. J. Pharmacol, 327 (1997), 195-207), podczas gdy oksybutynina wykazuje odwróconą selektywność. W stosunku do receptorów muskarynowych pęcherza moczowego tolterodyna charakteryzuje się takim samym potencjałem jak oksybutynina, przy czym korzystna selektywność tkankowa tolterodyny zademonstrowana w badaniach przedklinicznych została potwierdzona w badaniach klinicznych. W ten sposób dobra skuteczność kliniczna została połączona z bardzo małą częstością występowania suchości w jamie ustnej i antymuskarynowych skutków ubocznych.
Główny metabolit tolterodyny, pochodna 5-hydroksymetylowa, jest także potencjalnym antagonistą receptora muskarynowego i profile farmakologiczne in vitro oraz in vivo tego metabolitu są prawie identyczne z profilami tolterodyny (Nilvebrant i inni, 1997, Eur. J. Pharmacol., 327 (1997), 195-207). Połączone dane farmakologiczne i farmakokinetyczne pokazują, że najprawdopodobniej u większości pacjentów metabolit ma główny udział w efektach klinicznych.
W publikacji WO 94/11337 zaproponowano metabolit tolterodyny jako nowy lek na nietrzymanie moczu przy nagłym parciu. Podawanie aktywnego metabolitu bezpośrednio pacjentom posiada tę przewagę nad podawaniem tolderodyny, że tylko jeden czynnik (związek) oddziałuje na pacjenta, co zwykle powinno powodować mniejsze zróżnicowanie w skuteczności i w działaniach ubocznych pomiędzy pacjentami i mniejsze ryzyko wzajemnego oddziaływania z innymi lekami.
Jednakże, wprowadzenie dodatkowej grupy hydroksylowej w tolterodynie, powoduje zwiększenie właściwości hydrofilowych nowych związków (3,3-difenylopropyloamin) w porównaniu do związków macierzystych, co zwykle powoduje niższą absorpcję/biodostępność, prowadząc do pre-układowych działań ubocznych lub oddziaływań spowodowanych przez niezaabsorbowany lek przeciwmuskarynowy. Aby przeciwdziałać tym niekorzystnym okolicznościom, zsyntetyzowano różne proleki metabolitu i testowano pod kątem ich aktywności przeciwmuskarynowej, potencjalnej absorpcji przez błony biologiczne i rozszczepienia enzymatycznego. Określenie „prolek” jest dobrze znane specjaliście w dziedzinie (patrz, na przykład definicje na stronie 692 publikacji „Drug Actions. Basic Principles And Therapeutic Aspects” pod redakcją E. Mutschler, H. Derendorf, przy współpracy z M. Schafer-Korting, K. Elrod i K.S. Estes, Medpharm, Scientific Publishers, Stuttgart 1995, oraz na stronie 1125 publikacji „Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch, wydanie 8, pod redakcją A. Burger i H. Wachter, Walter de Gruyter, Berlin, New York, 1998).
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin o działaniu przeciw-muskarynowym, które są bardzo użyteczne jako proleki do leczenia nietrzymania moczu oraz innych stanów powodujących skurcz wywołany przez mechanizm muskarynowy i które równocześnie pozwalają na uniknięcie niekorzystnego zjawiska za niskiej absorpcji leku przez błony biologiczne lub niekorzystPL 202 489 B1 nego metabolizmu. Nowe związki wykazują lepsze właściwości farmakokinetyczne w porównaniu do obecnych leków, takich jak oksybutynina i tolterodyna.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania takich związków, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie jako środków przeciw-muskarynowych.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,3-difenylopropyloaminy wybrana spośród monoestrów fenolowych o wzorze ogólnym II,
w którym A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H), R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub fenyl, oraz jej sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, jej wolne zasady, oraz gdy związek występuje w postaci izomerów optycznych, jego mieszanina racemiczna oraz pojedyncze enancjomery.
Wyżej wymienione związki mogą tworzyć sole z dopuszczonymi do stosowania ze względów fizjologicznych kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Do przykładów takich soli addycyjnych zalicza się chlorowodorek i bromowodorek.
W związkach według obecnego wynalazku okreś lenie „alkil” oznacza grupę węglowodorową o łań cuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów wę gla. Takie grupy węglowodorowe można wybrać spośród takich grup jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl i heksyl.
Korzystnie, związki o wzorze II wybrane są z grupy obejmującej:
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu mrówkowego,
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu octowego,
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu propionowego,
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu n-masłowego,
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego,
- ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego,
- ester R -(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego.
Korzystnie związek według wynalazku, w którym R1 oznacza izopropyl, w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, a korzystniej jest solą estru 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu izomasłowego z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem. Również korzystnie związek według wynalazku jest w postaci enancjomeru (+).
Sposób wytwarzania pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy według wynalazku, obejmuje reakcję związku o wzorze
PL 202 489 B1 z równoważną ilością środka acylującego o wzorze, ο
11 rXCLG w którym LG oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród atomu fluorowca, grupy karboksylanowej i imidazolidowej, a R1 ma wyżej podane znaczenia, w obojętnym rozpuszczalniku w obecności środka kondensującego.
Jako środek acylujący można stosować związek o wzorze:
Ο 0 0
R-C-Hal lub R-C-O-C-R1 1 w którym Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru, a R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym jako substancję czynną zawiera pochodną 3,3-difenylopropyloaminy według wynalazku.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy według wynalazku do wytwarzania leku o działaniu przeciwmuskarynowym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.
Związki według wynalazku w postaci wolnych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, można przekształcać w odpowiednie postacie galenowe, takie jak kompozycje do podawania doustnego, do wstrzyknięć, do podawania do nosa w postaci rozpylonej, zgodnie z przyjętymi procedurami farmaceutycznymi. Takie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierają skuteczną ilość związków według wynalazku w połączeniu z kompatybilnymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, jak to jest dobrze znane w tej dziedzinie. Nośnikami mogą być dowolne, obojętne materiały, organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego, przezskórnego lub pozajelitowego, takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, sól sodowa glikolanu skrobi, wodorofosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, krzemionka koloidalna. Takie kompozycje mogą także zawierać inne farmaceutycznie aktywne środki oraz konwencjonalne dodatki, takie jak stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki smakowe, środki buforujące.
Kompozycje według wynalazku, można na przykład, wykonać w postaci stałej lub ciekłej do podawania doustnego, takiej jak tabletki, kapsułki, proszki, syropy, eliksiry, oraz w postaci sterylnych roztworów, zawiesin lub emulsji do podawania pozajelitowego.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać plastra. Związki można podawać przezskórnie, ze zmniejszonym występowaniem działań ubocznych i z poprawionym dostosowaniem pacjenta do zaleceń.
Jak wspomniano powyżej, związki i kompozycje można użyć do leczenia nietrzymania moczu oraz innych stanów wywołujących skurcze, które są wywoływane przez mechanizmy muskarynowe. Dawka określonego związku będzie zależała od jego siły, drogi podawania, wieku i ciężaru pacjenta oraz ciężkości leczonego stanu. Dawka dzienna może na przykład zawierać się w granicach od około 0,01 mg do około 5 mg, podawana w dawce pojedynczej lub podzielonej, na przykład od około 0,05 mg do około 50 g każda.
Przykłady
13
Wszystkie związki zostały w pełni scharakteryzowane metodą spektroskopii 1H i 13C NMR (Bruker DPX 200). Przesunięcia chemiczne podane dla widm 13C NMR (50 MHz, wartości podano w ppm) odnoszą się odpowiednio do rozpuszczalników CDCI3 (77,10 ppm), dideuterowanego dichlorometanu (CD2Cl2, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) lub heksadeuterowanego dimetylosulfotlenku (DMSO-d6, 1
39,70 ppm). Dane dotyczące widm 1H NMR (200 MHz, ppm) odnoszą się do tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (tlc, podawano wartości Rf), była prowadzona na płytkach firmy Merck o wymiarach 5 x 10 cm pokrytych wstępnie żelem krzemionkowym (60F254), przy czym plamki wywoływano przez gaszenie fluorescencji lub natryskiwanie alkalicznym roztworem nadmanganianu potasu. Układy rozpuszczalnikowe: (1) octan etylu/n-heksan (30/70, % objętościowe);
PL 202 489 B1 (2) toluen/aceton/metanol/kwas octowy (70/5/20/5, % objętościowe); (3) n-heksan/aceton/dietyloamina (70/20/10, % objętościowe); (4) n-hexan/aceton/trietyloamina (70/20/10, % objętościowe); (5) octan etylu/n-heksan/2-propanol/trietyloamina (60/40/20/1, % objętościowe), (6) octan etylu/trietyloamina (90/10, % obję toś ciowe), (7) cykloheksan/aceton/kwas octowy (80/20/0,5, % obję toś ciowe).
Skręcalności optyczne mierzono w temperaturze pokojowej przy 589,3 nm stosując polarymetr Perkin Elmer typ 241.
Podane temperatury topnienia (t.t.) nie są korygowane i zostały oznaczone aparatem Mettler FP 1.
Widma IR rejestrowano na spektrometrze Perkin-Elmer FTIR seria 1610, rozdzielczość 4 cm-1.
Chromatografia gazowa - spektrometria mas (GC-MS): widma (podano wartości m/z i względną liczebność (%)) rejestrowano na potrójnym spektrometrze masowym Finnigan TSQ 700, stosując dodatnią (P-CI) lub ujemna (N-CI) jonizację chemiczną, z użyciem metanu lub amoniaku jako gazu reagującego. Związki hydroksylowe analizowano jako ich pochodne eteru trimetylosililowego.
Układ chromatografia cieczowa - spektroskopia mas (LC-MS): Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), podano wartości m/z i względną liczebność
Przykład 1 (±)-[4-Benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanol
Półprodukt A (n = 1)
Chlorowodorek kwasu (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzoesowego przekształcono w jego ester metylowy (CH3OH, ślady kwasu siarkowego, 6 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną) i otrzymaną w ten sposób oleistą zasadę (28 g, tlc (2): Rf 0,46) rozpuszczono w osuszonym eterze etylowym (230 ml). Roztwór ten wkroplono powoli (2 godziny), w atmosferze azotu do zawiesiny wodorku glinu litu (1,8 g) w eterze (140 ml). Po mieszaniu przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną zgaszono przez dodanie wody (4,7 ml). Fazę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha, otrzymując (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]-metanol (26 g, wydajność 98,9%) w postaci oleju, który stopniowo krystalizował, t.t. 86,4°C, tlc: (2) 0,32.
NMR (CDCl3): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
Hi
Półprodukt A
Przykład 2 2 (±)-[4-Benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenyIo]-[C2H]metanol
Półprodukt d2-A (n = 2)
Powtórzono wyżej opisaną redukcję estru metylowego kwasu (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzoesowego, przez zastosowanie deuterku glinu litu, otrzymując (±)-[4-Benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylo-propylo)fenylo]-[C2Hjmetanol, jako bezpostaciową, bezbarwną, substancję stałą przy wydajności 77%, tlc: (2) 0,33.
NMR (CDCI3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet wyśrodkowany przy 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Przykład 3 (±)-2-(3-DiizopropyIoamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
Półprodukt B (n = 1)
Roztwór półproduktu A (9,1 g) w metanolu (100 ml) uwodorniono wobec niklu Raney'a (4,5 g), w warunkach otoczenia. Po 5 godzinach badanie metodą tlc wykazało zakończenie wodorolizy. Katalizator odfiltrowano, po czym roztwór odparowano do sucha, otrzymując olej (6,95 g, wydajność 96,5%), który stopniowo zestalił się, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenol, t.t. 50°C, tlc: (2) 0,15.
NMR (CDCI3): 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47, 128,33, 132,50, 144,47, 155,38.
PL 202 489 B1
Chlorowodorek: bezbarwna substancja krystaliczna, t.t. 187-190°C (z rozkładem).
Przykład 4
S-(-)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
W wyniku wodorolizy S-(-)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanolu (otrzymanego z kwasu S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego, jak opisano w przypadku grupy kwasów racemicznych), otrzymano związek wymieniony w tytule z wydajnością 85%, w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. > 50°C, [a]D22 = -19,8 (c = 1,0, etanol).
NMR (CDCI3): 19,58; 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52.
Chlorowodorek S-(+): bezbarwna, niehigroskopijna substancja stała, t.t. 186,4°C (z rozkładem), [a]D22 = +6,6 (c = 0,5, woda).
NMR (DMSO-d6): 16,58, 18,17, 31,62, 41,37, 45,90, 54,02, 63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03,
128.45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77.
Przykład 5
R-(+)-2-(3-Diizopropylamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
W wyniku wodorolizy R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanolu (otrzymanego z kwasu R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego jak opisano w przypadku grupy kwasów racemicznych), otrzymano związek wymieniony w tytule z wydajnością 87%, w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. > 50°C, [a]D22 = +21,3 (c = 1,0, etanol).
Chlorowodorek R-(-): bezbarwna, niehigroskopijna substancja stała, t.t. 179,8°C (z rozkładem), [a]D22 = -7,2 (c = 0,5, woda).
NMR (DMSO-d6): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04,
128.46, 129,05, 133,13, 143,89, 153,79.
Fenylohydroksyoctan S-(+): t.t. 139,7°C, [a]D21 = +38,3 (c = 1,0, etanol).
Przykład 6 (±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[2H2]-metylofenol
Półprodukt d2-B (n = 2)
Zawiesinę deuterku glinu litu (0,1 g, 2,38 mmola) w 5 ml osuszonego eteru etylowego, traktowano podczas mieszania w czasie 30 minut, w temperaturze pokojowej, w atmosferze osuszonego azotu, roztworem estru metylowego kwasu (±)-(4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesowego (1,0 g, 2,17 mmola) w osuszonym eterze etylowym (5 ml). Po dodatkowym mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wkroplenie 0,17 ml 2H2O. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto małą ilością eteru, po czym połączone fazy organiczne odparowano do sucha pod próżnią, otrzymując (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]-[2H2]-metanol w postaci lepkiego oleju koloru bladożółtego, który stopniowo krystalizował, t.t. 84,1°C, tlc: (2) 0,33 (substrat 0,46), 0,725 g, wydajność 77,2%.
NMR (CDCl3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet wyśrodkowany przy 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Roztwór powyższego (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropylo-amino-1-fenylopropylo)fenylo]-[2H2]-metanolu (0,129 g, 0,29 mmola) w zawiesinie metanolu (5 ml) i wilgotnego niklu Raney'a (0,1-0,2 g), mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze gazowego deuteru (2H2). Po jednej godzinie analiza metodą tlc wykazała całkowity zanik substratu. Mieszaninę przefiltrowano, odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym (5 ml). Roztwór przemyto wodą (2 x 5 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha, otrzymując 76,3 mg oleju koloru bladożółtego, z wydajnością 74,6%, który stopniowo zestalił się dając bezbarwną substancję stałą o t.t. w zakresie 46-49°C. Tlc: (4) 0,57 (substrat 0,77).
PL 202 489 B1
NMR (CDCl3): 19,57, 19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multiplet wyśrodkowany przy 64,61,
118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37.
GC-MS (P-CI, amoniak, pochodna TMS): 488,43 (100%), 489,56 (70%), 490,56 (31%), 491,57 (8%).
n = 2, deuter (±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[2H2]-metylofenol. Półprodukt d2-B
Przykład 7
Otrzymywanie półproduktu B w reakcji Heck'a z zastosowaniem soli miedzi
(±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoI
Roztwór (±)-N,N-diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksy-karbonylofenylo)-3-fenylopropionamidu (0,79 g, 2,0 mmole) w 20 ml tetrahydrofuranu schłodzono do 5°C i następnie traktowano 2,5 ml 1M LiA1H4/THF. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej dodano drobno sproszkowany chlorek glinu (0,3 g) i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zgaszono w temperaturze 5°C przez wkroplenie wody i następnie wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym (150 ml), po czym fazę organiczną przemyto półnasyconą solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano do sucha, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci stałej piany koloru białawego. Tlc (2) 0,16, t.t. 48-51°C. Część substancji przekształcono w chlorowodorek (eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego), t.t. 186-189°C (z rozkł adem).
Do korzystnych półproduktów w sposobie otrzymywania pochodnych 3,3-difenylopropyloamin według wynalazku należą:
2 (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol,
S-(-)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol,
R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol.
Przykład 8
Przykłady monoestrów fenolowych aa) Ogólny sposób postępowania
PL 202 489 B1
Estry kwasów karboksylowych
Mieszany roztwór (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylo-propylo)-4-hydroksymetylofenolu (półprodukt B, 1,71 g, 5,01 mmola) i chlorku kwasowego (5,00 mmoli monochlorku kwasu karboksylowego) w 60 ml dichlorometanu schł odzono do temperatury 0°C i nastę pnie wkroplono w czasie 5-10 minut trietyloaminę (0,502 g, 4,96 mmola) rozpuszczoną w 10 ml dichlorometanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie mieszaninę przemyto kolejno wodą (25 ml), wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5%, 25 ml) i wodą (25 ml). Następnie fazę organiczną osuszono (siarczan sodu) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, w niskiej temperaturze. Tak utworzoną oleistą pozostałość poddano działaniu wysokiej próżni (2-4 godziny), w celu usunięcia śladów rozpuszczalników.
Estry o wzorze II otrzymano w postaci substancji stałych lub lepkich syropów od bezbarwnych do koloru jasnożółtego, o czystości od 90% do 99% (tlc, HPLC, NMR).
bb) Wytwarzanie soli (przykład otrzymywania chlorowodorku)
Schłodzony (0°C) roztwór 4,94 mmola zasady aminowej w 30 ml osuszonego eteru etylowego traktowano w atmosferze azotu 4,70 mmolami eterowym (1M) roztworem kwasu chlorowodorowego. Wytrąconą oleistą substancję przemyto wielokrotnie osuszonym eterem i następnie odparowano w warunkach wysokiej próżni. W większości przypadków wydzielony produkt zestalał się w formie bezpostaciowej piany. Substancje stałe o wysokiej higroskopijności wykazywały szeroki zakres temperatur topnienia powyżej 100°C (z rozkładem).
Następujące związki zostały otrzymane sposobem opisanym powyżej i poniżej zamieszczono ich wyniki analityczne.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu octowego: tlc: Rf 0,47 (4);
NMR (CDCl3): 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76, 64,58, 122,69, 125,61, 126,22,
126,71, 127,96, 128,34,136,82, 138,97, 143,73, 147,77, 169,24;
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 456,8 (100%), 398,4 (4%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu propionowego:
tlc: Rf 0,52 (4);
NMR (CDCI3): 20,44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87, 48,78, 64,70, 122,71, 125,62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82, 143,82, 147,86, 172.68;
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 470,38 (100%), 398,4 (4%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu n-masłowego: tlc: Rf 0,43 (4);
NMR (CDCl3): 13,77, 18,40, 20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 36,82, 42,16, 43,90, 48,83, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33, 127,94, 128,33, 136,79, 138,91, 143,82, 171,88;
GC-MS/N-C1 (metan, pochodna trimetylosililowa): 482,3 (20%), 412,3 (100%), 340,1 (33%), 298,1 (89%), 234,7 (15%);
GC-MS/P-CI (metan, pochodna trimetylosililowa): 484,5 (100%), 468,4 (62%), 394,3 (22%);
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 484,4 (100%), 398,4 (3%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu izomasłowego: tlc: Rf 0,43 (4);
NMR (CDCI3): 18,99, 19,11, 20,54, 34,21, 36,88, 41,84, 43,91, 48,78, 64,61, 122,54, 125,57,
126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84, 138,84, 143,89, 147,85, 175,36
Ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu izomasłowego:
tlc: Rf 0,38 (4), substrat: 0,26;
olej bezbarwny (wydajność 95%);
NMR (CDCI3): 19,02, 19,14, 19,96, 20,61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63,
122,63, 125,64, 126,19, 126,92, 127,98, 128,39, 136,96, 138,76, 143,93, 147,97, 175,39.
Chlorowodorek: bezbarwna, higroskopijna substancja stała; [a]D20 = +5,5 (c = 1,0, chloroform);
NMR(CDCl3): 17,03, 17,53, 18,30, 18,52, 18,95, 19,12, 31,23, 34,10, 41,69, 45,40, 54,22, 54,47,
64,00, 122,32, 126,62, 126,81, 127,40, 128,06, 128,70, 133,88, 140,64, 142,25, 147,81, 175,89.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego:
tlc: Rf 0,49(1);
PL 202 489 B1
NMR (CDCI3): 20,46, 20,66, 26,53, 27,34, 37,12, 39,21, 41,46, 43,98, 48,81, 64,65, 122,42, 125,58, 126,16, 126,92, 128,37, 134,27, 136,92, 138,82, 143,97, 148,02, 176,97;
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 498,8 (100%), 482,5 (10%), 398,4 (4%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego:
tlc: Rf 0,31 (4); syrop bezbarwny (wydajność 99%, czystość >95%), stopniowo krystalizujący po chłodzeniu;
NMR (CDCI3): 20,41, 20,51, 36,65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79, 125,74, 126,17, 126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21, 139,10, 143,67, 148,00, 164,99.
Ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego:
tlc Rf 0,30 (4); bezbarwny syrop.
Chlorowodorek: bezbarwna, bezpostaciowa substancja stała;
[a]D20 = +14,9 (c = 1,0, chloroform);
NMR (CDCI3): 17,06, 17,53, 18,25, 18,61, 31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02, 130,17, 133,96, 134,27, 140,81, 142,13, 147,91, 165,40.
Takim samym sposobem można otrzymać następujące związki:
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cyklopentanokarboksylowego:
tlc: Rf 0,66 (4), substrat - półprodukt B (0,50); olej bezbarwny, wydajność 82%;
NMR (CDCI3): 20,42, 25,87, 30,25, 36,57, 41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56, 125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35, 128,77, 136,74, 138,88, 143,85, 147,92, 175,05.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cykloheksanokarboksylowego:
tlc: Rf 0,67 (4), substrat - półprodukt B (0,50); olej bezbarwny, wydajność 93%;
NMR (CDCI3): 20,27, 25,40, 25,74, 29,03, 29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36, 64,62, 122,56, 125,68, 126,22, 126,92, 127,92, 128,38,136,65, 139,00, 143,72, 147,86, 174,40.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metylobenzoesowego:
tlc: Rf 0,30 (4), substrat - półprodukt B: 0,24; lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność ilościowa;
NMR (CDCI3): 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29, 64,66, 122,79, 125,81, 126,19,
126.70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29, 136,94, 139,20, 143,61, 144,46, 148,04, 165,07.
LC-MS: 459 (M+\ 3,5%), 444 (17%), 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metylobenzoesowego:
lepki bezbarwny olej, wydajność 84%; tlc: (4) 0,64 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,44, 20,53, 21,86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76, 122,93, 123,11,
125.71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00, 141,73, 143,72, 148,04, 165,25.
LC-MS: 459 (M+\ 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195 (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego:
bezbarwny syrop, wydajność 82%; tlc: (4) 0,47 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCl3): 20,39, 20,57, 20,96, 36,92, 42,29, 43,88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64, 124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,32, 143,64, 147,63, 151,37,
162.72, 169,73;
LC-MS: 503 (M+\ 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 (9%), 213 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%).
PL 202 489 B1
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 1-naftoesowego:
bezbarwny, lepki olej, wydajność 82%; tlc: (4) 0,57 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,46, 20,58, 36,82, 42,46, 43,89, 48,76, 64,81, 122,98, 124,51, 125,64, 125,79, 125,98, 126,15, 126,44, 126,94, 128,12, 128,36, 128,65, 131,37, 131,82, 133,98, 134,45, 137,44, 139,08, 143,73, 148,13, 165,49;
LC-MS: 495 (M+’, 8%), 480 (100%), 213 (7%), 165 (8%), 155 (95%), 127 (100%), 114 (90%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-naftoesowego:
bezbarwny, lekkożółty, lepki olej, wydajność 71%;
tlc: (4) 0,57 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,47, 20,59, 36,71, 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19, 128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14;
LC-MS: 495 (M+\ 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 195 (6%), 165 (8%), 155 (96%), 127(100%), 114 (81%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-chlorobenzoesowego:
lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność ilościowa; tlc: Rf 0,54 (4), substrat - półprodukt B: 0,44;
NMR (CDCl3): 20,34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, 64,66, 122,72, 125,82, 126,88, 127,27, 128,06, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80, 136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 147,87, 164,10;
LCMS: 479 (M+\ 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%), 139 (25%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metoksybenzoesowego:
lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność 89%; tlc: Rf 0,47 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
NMR (CDCI3): 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53, 64,71, 121,79, 122,86, 125,72,
126.14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27, 131,77, 132,36, 132,84, 137,15, 139,01, 143,74, 148,08, 163,92, 164,71;
LC-MS: 475 (M+\ 3,5%), 460 (20%), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-detoksybenzoesowego:
lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność 98%; tlc: Rf 0,40 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
NMR (CDCI3): 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72, 119,10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,38, 134,32, 137,11, 139,01, 143,87, 148,00, 159,82, 164,40;
LC-MS: 475 (M+\ 3,5%), 460 (18%), 223 (1%), 195 (1%), 135 (49%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-nitrobenzoesowego:
tlc: Rf 0,44 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
lepki olej koloru żółtego, który powoli zestalił się, t.t. 123,6°C, wydajność 78%;
NMR (CDCl3): 20,47, 20,62, 36,52, 42,66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128,37, 131,32, 134,86, 136,83, 139,55, 143,56, 147,75, 150,93, 163,04;
LC-MS: 490 (M+\ 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (15%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-nitrobenzoesowego:
tlc: Rf 0,32 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
lepki olej koloru żółtego, który powoli zestalił się, wydajność 92%;
NMR (CDCI3): 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, 48,92, 64,59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95, 132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147,63,
148.15, 163,90;
LC-MS: 490 (M+\ 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 165 (3%), 150 (7%), 114 (100%).
PL 202 489 B1
Przykład 9
Inkubowanie różnych związków według wynalazku z frakcją S 9 ludzkiej wątroby
a) Inkubowanie nieznakowanych substratów
Pulowany preparat S 9 ludzkiej wątroby użyto do pokazania metabolizmu in vitro różnych związków według wynalazku oraz do wykazania tworzenia się aktywnego metabolitu w procesie enzymatycznym.
Pulowany preparat S 9 ludzkiej wątroby dostarczyła firma Gentest, Woburn, MA, USA.
W rutynowym teś cie, 25 μ l pulowanego preparatu S 9 ludzkiej wą troby (20 mg biał ka/ml, H961,
Gentest, Woburn, MA, USA), inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 37°C z 40 μΜ substratu w 0,01 M buforze fosforanu potasu, w obecności NADPH (1 mM). Reakcję zgaszono przez dodanie stężonego kwasu nadchlorowego, po czym strącone białko usunięto przez wirowanie. pH supernatanta uregulowano do wartości 3, przy użyciu stężonego roztworu fosforanu potasu, odwirowano i wstrzyknięto do aparatu HPLC w celu zanalizowania odpowiednich produktów.
Analizę związków niedeuterowanych przeprowadzono rutynową metodą HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) z zastosowaniem detekcji UV.
Wyniki inkubowania wyrażone w (%) teoretycznego obrotu przedstawiono na fig. 1.
Wyniki te zawierają się w granicach od 96% do 63,2%. Tworzenie się aktywnego metabolitu zależy od podstawników zarówno po stronie benzylowej jak i fenylowej odpowiednich związków.
Objaśnienie:
Proleki będące przedmiotem próby charakteryzują się następującą strukturą chemiczną:
Struktura chemiczna
X-/-Y
AcO-/-OAc oznacza octan
HO-/-OBut oznacza grupę hydroksylową i n-maślan
HO-/-OiBut oznacza grupę hydroksylową i izomaślan
iButO-/-OiBut oznacza izomaślan
ButO-/-OBut oznacza n-ma ś lan
PropO-/-OProp oznacza propionian
HO-/-OProp oznacza grupę hydroksylową i propionian
HO-/-OAc oznacza grupę hydroksylową i octan
BzO-/-OBz oznacza benzoesan i benzoesan
AcO-/-OiBut oznacza octan i izomaślan
AcO-/-OBz oznacza octan i benzoesan
b) Inkubowanie znakowanych substratów
Porównano in vitro rozkład metaboliczny nieznaczonego metabolitu hydroksylowego (tj. półproduktu B) i deuterowanego metabolitu hydroksylowego (to jest półproduktu d2B). Zastosowano odpowiednie enancjomery i racematy.
Metabolit hydroksylowy i deuterowany metabolit hydroksylowy wykazują znaczące różnice w szybkości wytwarzania odpowiedniego kwasu karboksylowego.
Pomiar przeprowadzono przy czasie inkubacji wynoszącym 3 godziny, w temperaturze 37,0°C i przy stężeniu 40 μM. Tworzenie się kwasu karboksylowego z deuterowanego metabolitu hydroksylowego wykazało znaczące obniżenie szybkości wynoszące 10%.
Te doświadczenia in vitro wykazują obniżony obrót metaboliczny in vitro dla związku deuterowanego, co może prowadzić do wyższych poziomów plazmy.
c) Badanie wiązania receptorowego
Publikacja WO 94/11337 ujawnia, że aktywny metabolit posiada wysokie powinowactwo do receptorów muskarynowych w pęcherzu świnki morskiej. Testowano różne związki według wynalazku z zastosowaniem dobrze ustalonego standaryzowanego testu, dokonując pomiaru wiązania [3H]-metyloskopolaminy do rekombinowanych ludzkich receptorów M3. Zastosowano komórki BSR-M3H trans12
PL 202 489 B1 fekowane plazmidem kodującym ludzki receptor muskarynowy M3, w celu wytworzenia błon w modyfikowanym buforze Tris-HCl o pH 7,4, z zastosowaniem standardowych technik. Część preparatu błonowego inkubowano z [3H]-metyloskopolaminą w obecności lub nieobecności grupy związków według wynalazku przy różnych stężeniach, w czasie 60 minut i w temperaturze 25°C. Wiązanie niespecyficzne oznaczano w obecności 1 μΜ atropiny. Błony filtrowano i trzykrotnie przemywano, po czym filtry zliczano w celu oznaczenia ilości specyficznie związanej [3H]-metyloskopolaminy. W poniższej tabeli zamieszczono wartości IC50 kilku związków według wynalazku w próbie wiązania receptora M3.
Wzajemne oddziaływanie in vitro z ludzkimi receptorami M3
Prolek IC50 (nM)
(+) HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBut 159
(+) HO-/-OBz 172
BzO-/OBz 2400
AcO-/-OiBut 3600
AcO-/-OBz 5400
Objaśnienia:
(+)HO-/-OH = R-(+) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenol (-)HO-/-OH = S-(-) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenol (+)HO-/-OiBut = ester R-(+)- 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenylo-wy kwasu izomasłowego (+)HO-/-OBz = ester R-(+)- 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenylowy kwasu benzoesowego BzO-/-OBz = ester 4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego AcO-/-OiBut = ester 4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego AcO-/-OBz = ester 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)4-acetoksymetylofenylowy kwasu benzoesowego
Dane te w sposób wyraźny pokazują, że derywatyzacja przy fenolowej grupie hydroksylowej prowadzi do około dwudziestokrotnie słabszego wiązania. Jeżeli obie grupy funkcyjne poddane są derywatyzacji to siła wiązania dramatycznie obniża się. Ponadto, wykazano, że enancjomery aktywnego metabolitu wykazują znaczące różnice we właściwościach wiążących do ludzkich receptorów M3.
Testowano aktywność antycholinergiczną związków w standardowym teście tkankowym jelita krętego świnki morskiej. Odcinek jelita krętego otrzymano ze świnek morskich Duncan Hartley, które uśmiercono przez zwichnięcie szyjne. Tkankę umieszczono pod obciążeniem 1 grama w 10 ml łaźni zawierającej roztwór Krebs'a (pH 7,4, 32°C) i rejestrowano zależną od stężenia zdolność różnych związków do zmniejszania odpowiedzi kurczliwej wywołanej przez metacholinę (0,6 μΜ). Obliczono wartości IC50 różnych substancji i przykłady zamieszczono w poniższej tabeli.
Aktywność antycholinergiczna in vitro w jelicie cienkim świnki morskiej
Prolek IC50 (nM)
(+) HO-/-OH 20
(-) HO-/-OH 680
(+) HO-/-OiBut 57
(+) HO-/-OBz 180
(+) BzO-/OBz 220
(+) AcO-/-OiBut 240
Objaśnienia:
(+)HO-/-OH = R-(+) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenol (-)HO-/-OH = S-(-) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenol (+)HO-/-OiBut = ester R-(+) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenylowy kwasu izomasłowego (+)HO-/-OBz - ester R-(+) 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenylowy kwasu benzoesowego (+)BzO-/-OBz = ester (+) 4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego (+)AcO-/-OiBut = ester (+) 4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego
PL 202 489 B1
Dane te potwierdzają wyniki uzyskane w próbach wiązania receptorowego i wykazują, że aktywność antycholinergiczna związków obniża się wraz ze wzrostem derywatyzacji.
d) Błony biologiczne
Testowano różne związki według wynalazku na ich zdolność przenikania przez ludzką skórę (grubości 200 μM), stosując metodę „Flow through cell” w temperaturze 32°C, według Tiemessena i innych {Acta Pharm. Technol, 1998, 34, strony 99-101). Jako ośrodek akceptorowy użyto bufor fosforanowy (pH 6,2). W różnych momentach czasowych pobierano próbki i analizowano metodą RP-HPLC z zastosowaniem detekcji UV (220 nm). Wykreślono profile przenikania i obliczono średnie szybkości strumienia dla różnych substancji, z zastosowaniem analizy regresji liniowej. Uzyskane dane dla różnych związków według wynalazku zamieszczono w poniższej tabeli.
Przenikanie przez ludzką skórę
Prolek Szybkość strumienia ^g/cm3/24 godziny]
HO-/-OH 3
HO-/-OiBut 150
iButO-/-OiBut 60
PropO-/-OProp 180
Objaśnienia:
HO-/-OH = 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenol
HO-/-OiBut = ester 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(hydroksymetylo)fenylowy kwasu izomasłowego iButO-/-OiBut = ester 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izobutyryloksymetylofenylowy kwasu izomasłowego PropO-/-OProp = ester 2-(3-diizopropylamino-1-fenylopropylo)-4-propionyloksymetylofenylowy kwasu propionowego
Di-podstawienie grupy hydroksylowej w HO-/-OH prowadzi do dwudziestokrotnego lub wyższego zwiększenia przenikania przez skórę, w stosunku do macierzystego układu HO-/-OH. Nieoczekiwanie, monopodstawienie fenolowej grupy hydroksylowej powoduje większą szybkość przenikania przez skórę, nawet powyżej pięćdziesiąt razy większą.
Podsumowując, te dane biologiczne w sposób wyraźny pokazują, że związki według wynalazku mają zmniejszone powinowactwo wiążące do ludzkich receptorów muskarynowych M3. Charakteryzują się one zwiększonym przenikaniem przez błony biologiczne, na przykład ludzką skórę i są one szybko przekształcane w aktywny metabolit, gdy znajdą się w obiegu ogólnoustrojowym, jak to wykazano na przykładzie metabolizmu przez preparat S 9 ludzkiej wątroby in vitro.
Tak więc, proleki antymuskarynowe według wynalazku charakteryzują się właściwościami, które powodują że są one doskonałymi prolekami.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 3,3-difenylopropyloaminy wybrana spośród monoestrów fenolowych o wzorze ogólnym II, w którym A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H), R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub fenyl, oraz jej sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, jej wolne zasady, oraz gdy związek występuje w postaci izomerów optycznych, jego mieszanina racemiczna oraz pojedyncze enancjomery.
    PL 202 489 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
    ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu propionowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu n-masłowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego, ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu benzoesowego.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza izopropyl, w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że jest solą estru 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu izomasłowego z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.
  5. 5. Związek według zastrz. 3 albo 4 w postaci enancjomeru (+).
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy określonej w zastrz. 1 - 5, znamienny tym, że związek o wzorze poddaje się reakcji z równoważną ilością środka acylującego o wzorze, ο
    1 11 rXCLG w którym LG oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród atomu fluorowca, grupy karboksylanowej i imidazolidowej, a R1 ma wyżej podane znaczenia, w obojętnym rozpuszczalniku w obecności środka kondensującego.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 3,3-difenylopropyloaminy określoną w zastrz. 1 - 5.
  8. 8. Zastosowanie pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy określonej w zastrz. 1 - 5 do wytwarzania leku o działaniu przeciwmuskarynowym.
  9. 9. Zastosowanie pochodnej 3,3-difenylopropyloaminy określonej w zastrz. 1 - 5 do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.
PL380081A 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania PL202489B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PCT/EP1999/003212 WO1999058478A1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380081A1 PL380081A1 (pl) 2002-04-22
PL202489B1 true PL202489B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=8231918

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99347823A PL195581B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Ester (+) oraz ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-metylofenylowy kwasu izomasłowego, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, oraz zawierająca go kompozycja
PL380733A PL218882B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna
PL380081A PL202489B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99347823A PL195581B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Ester (+) oraz ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-metylofenylowy kwasu izomasłowego, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, oraz zawierająca go kompozycja
PL380733A PL218882B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (pl)
EP (3) EP0957073A1 (pl)
JP (3) JP3929702B2 (pl)
KR (1) KR100599004B1 (pl)
CN (2) CN1207268C (pl)
AT (1) ATE220056T1 (pl)
AU (1) AU748057B2 (pl)
BR (1) BRPI9910406B8 (pl)
CA (1) CA2328920C (pl)
CY (1) CY2007024I1 (pl)
CZ (2) CZ299721B6 (pl)
DE (2) DE122007000065I2 (pl)
DK (1) DK1077912T3 (pl)
ES (1) ES2181443T3 (pl)
FR (1) FR07C0050I2 (pl)
GE (1) GEP20084461B (pl)
HK (2) HK1046269B (pl)
HU (2) HU230434B1 (pl)
IL (1) IL139110A0 (pl)
IS (1) IS2044B (pl)
LU (1) LU91365I2 (pl)
MX (1) MXPA00011096A (pl)
NL (1) NL300293I2 (pl)
NO (2) NO326872B1 (pl)
NZ (1) NZ507487A (pl)
PL (3) PL195581B1 (pl)
PT (1) PT1077912E (pl)
RU (1) RU2199525C2 (pl)
SK (1) SK286052B6 (pl)
TR (1) TR200003319T2 (pl)
WO (1) WO1999058478A1 (pl)
ZA (1) ZA200005728B (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
ATE545627T1 (de) 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
ATE517619T1 (de) * 2006-06-09 2011-08-15 Ucb Pharma Gmbh Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
DK2027103T3 (da) * 2006-06-12 2014-04-22 Ucb Pharma Gmbh Nyt chiralt mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dets anvendelse i fremstillingen af tolterodin, fesoterodin, eller den aktive metabolit deraf
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
US8053595B2 (en) 2006-11-17 2011-11-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
CA2721359C (en) 2008-05-15 2014-05-06 Asahi Kasei Chemicals Corporation Isocyanate production process
RU2523201C2 (ru) 2008-05-15 2014-07-20 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
US20140378699A1 (en) 2012-01-07 2014-12-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
CA2873721C (en) 2012-05-04 2021-06-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
EP2780317A2 (en) 2012-05-18 2014-09-24 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (pl) 1947-10-28
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH287776A (de) 1948-11-09 1952-12-15 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (pl) 1949-09-05
US2676964A (en) 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (pl) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
EP0924983A4 (en) 1996-07-19 1999-08-25 Gunnar Aberg S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS
WO1998025590A2 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Förderung Der Forschung In Pharmazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
PT1227806E (pt) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao
DE19955190A1 (de) 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
MXPA04002058A (es) 2001-09-04 2004-06-07 Pfizer Prueba.
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
IL160852A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
BR0206300A (pt) 2001-11-05 2008-04-08 Upjohn Co composição farmacêutica para tratar distúrbio urinário em um mamìfero e uso
AU2002360717A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
BR0312445A (pt) 2002-06-07 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica

Also Published As

Publication number Publication date
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
NO20005669L (no) 2001-01-11
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
US6713464B1 (en) 2004-03-30
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
FR07C0050I1 (pl) 2007-11-16
US7230030B2 (en) 2007-06-12
IL139110A0 (en) 2001-11-25
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
IS5670A (is) 2000-10-17
ZA200005728B (en) 2001-03-05
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
FR07C0050I2 (pl) 2008-05-09
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
AU4141299A (en) 1999-11-29
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
CN1354737A (zh) 2002-06-19
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
PL347823A1 (en) 2002-04-22
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
GEP20084461B (en) 2008-08-25
CA2328920C (en) 2008-04-15
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
US7985772B2 (en) 2011-07-26
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
PT1077912E (pt) 2002-11-29
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
HU226490B1 (en) 2009-03-02
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
IS2044B (is) 2005-09-15
HK1046269B (zh) 2005-09-23
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
NZ507487A (en) 2002-11-26
NO326872B1 (no) 2009-03-09
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
LU91365I9 (pl) 2018-12-31
US7384980B2 (en) 2008-06-10
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
US8338478B2 (en) 2012-12-25
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
BR9910406A (pt) 2001-01-09
CN100491336C (zh) 2009-05-27
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
CN1207268C (zh) 2005-06-22
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
US7855230B2 (en) 2010-12-21
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202489B1 (pl) Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania
EP0052492B1 (en) 3-aryloxy-3-phenylpropylamines
USRE39667E1 (en) 3,3-Diphenylpropylamines, their use and preparation
JP3099072B2 (ja) （１ｓ，２ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物
Manoury et al. Synthesis of a series of compounds related to betaxolol, a new. beta. 1-adrenoceptor antagonist with a pharmacological and pharmacokinetic profile optimized for the treatment of chronic cardiovascular diseases
CZ242197A3 (en) (s)-oxybutynine, (s)-desethyloxybutynine or their salt used for treating urinal incontinence and pharmaceutical preparation for such application
AU611141B2 (en) Tertiary arylethyl amine derivatives having opiate-antagonistic activity
US7119121B2 (en) 3,3-diphenylpropylamines useful in therapy
Kirk et al. Syntheses and adrenergic agonist properties of ring-fluorinated isoproterenols
EP0420120A2 (en) Optically active benzyl alcohol compound and pharmaceutical composition
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
RU2203888C2 (ru) Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола
EP0100569B1 (en) Spasmolytically active (+)s-enantiomer of secoverine
FI90658B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
FR2833010A1 (fr) Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant