MXPA00011096A - Nuevos derivados de 3,3 -difenilpropilaminas. - Google Patents

Nuevos derivados de 3,3 -difenilpropilaminas.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de 3,3-difenilpropilaminas, metodos para su preparacion composiciones farmaceuticas que contienen los nuevos compuestos y el uso de los compuestos para preparar farmacos. En forma mas particular, la invencion se refiere a nuevos profarmacos de agentes antimuscarinicos con propiedades farmacocineticas superiores en comparacion a los farmacos existentes tal como oxibutinina y tolterodina, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un metodo para usar estos compuestos y composiciones para el tratamiento de la incontinenciaurinaria, hiperactividad gastrointestinal (sindrome del intestino irritable) y otras condiciones contractiles del musculo liso.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 3 , 3 -DIFENILPROPILAMINAS CAMPO DE A INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3 , 3 -difenilpropilaminas , métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y el uso de los compuestos para preparar fármacos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el hombre, las contracciones normales de la vejiga urinaria se medían físicamente a través de la estimulación del receptor muscarínico, colinérgico. Existe una razón para creer que los receptores muscarínicos medían no solo las contracciones normales de la vejiga, sino también la parte principal de las contracciones en la vejiga sobreactiva dando por resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, urgencia e incontinencia urgente. Por esta razón, se han propuesto los fármacos ant imuscarínicos para el tratamiento de la sobreactividad de la vejiga. Entre los fármacos ant imuscarínicos disponibles en el mercado, la oxibutinina se considera actualmente como la norma dorada para el tratamiento farmacológico de la incontinencia urgente y otros síntomas relacionados a la sobreactividad de la vejiga. La eficacia de la V oxibutinina ha sido demostrada en varios estudios clínicos, pero la utilidad clínica de la oxibutinina se limita debido a los efectos laterales anti-muscarínicos . La sequedad de la 5 boca es el efecto lateral, experimentado, más común, que puede ser suficientemente severo para dar por resultado pobre conformidad o descontinuación del tratamiento (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of 10 disorders of micturition, Drugs 35, 477-494; Kelleher et al., 1994). La tolterodina es un novedoso, potente y competitivo antagonista del receptor muscarínico propuesto para el tratamiento de la incontinencia 15 urgente urinaria y la hiperactividad de expulsión. Los datos farmacológicos preclínicos muestran que la tolterodina exhibe una selectividad al tejido favorable in vi vo para la vejiga urinaria con respecto al efecto de la salivación (Nilvebrant et 20 al., 1997, Tolterodine a new bladder-selective antimuscarinic agent, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207) mientras que la oxibutinina exhibe la selectividad invertida. La tolterodina es equipotente a la oxibutinina en los receptores 25 muscarínicos de la vejiga urinaria y la selectividad al tejido favorable de la tolterodina demostrada en los estudios preclínicos se ha confirmado en estudios clínicos. De esta manera, una buena eficacia clínica se ha combinado con un número muy bajo de incidencias de boca seca y efectos laterales anti-muscarínicos . Un metabolito principal de la tolterodina, el derivado de 5 -hidroximetilo también es un potente antagonista del receptor muscarínico y los perfiles farmacológicos ip vitro e in vi vo de este metabolito son casi idénticos a aquellos de la tolterodina (Nilvebrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207). Los datos farmacológicos y farmacocinéticos combinados indican que es más probable que el metabolito de una contribución principal al efecto clínico en la mayoría de los pacientes. La WO 94/11337 propone el metabolito activo de tolterodina como un novedoso fármaco para la incontinencia urgente. La administración del metabolito activo directamente a pacientes tiene la ventaja en comparación a la tolterodina que solo un principio activo (compuesto) tiene que ser manejado por el paciente que normalmente debe dar por resultado una menor variación en la eficacia y efectos laterales entre pacientes y menor riesgo de interacción con otros f rmacos. Sin embargo, la introducción de un grupo hidroxi adicional en la tolterodina da por resultado una propiedad hidrófila incrementada de los nuevos compuestos (3 , 3 -difenilpropilamina) en comparación a los compuestos de origen que normalmente dan por resultado una menor absorción/biodisponibilidad, que conduce afectos laterales pre-sistémicos o interacciones debido al fármaco anti-muscarínico, no absorbido. En un método para evadir esta desventaja, se han sintetizado diferentes profármacos del metabolito y se han probado para su actividad anti-muscarínica, absorción potencial a través de membranas biológicas y escisión enzimática. Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de la 3,3-difenilpropilamina . Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar nuevos derivados de 3 , 3 -difenilpropilaminas que serán más útiles como profármacos para el tratamiento de la incontinencia urinaria y otras condiciones espasmogénicas provocadas por mecanismos muscarínicos mientras que evita la desventaja de una absorción demasiado baja a través de membranas biológicas de los fármacos o un metabolismo desfavorable. Un objeto adicional de la invención es proporcionar nuevos profármacos de agentes antimuscarínicos con propiedades farmacocinéticas superiores en comparación a los presentes fármacos tal como oxibutinina y tolterodina, métodos para preparar los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen, un método para usar estos compuestos y composiciones para el tratamiento de la incontinencia urinaria, hiperactividad gastrointestinal (síndrome del intestino irritable) y otras condiciones contráctiles del músculo liso.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan novedosas 3 , 3 -difenilpropilaminas , que se representan por las fórmulas generales I y VII' en donde R y R' se seleccionan independientemente a partir de: a) hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bencilo substituido o insubstituido, alilo o carbohidrato; o b) formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo substituido o insubstituido, preferentemente benzoilo; o tf c) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo substituido o insubstituido, benzoilacilo , benzoilglicilo , un residuo de aminoácido substituido o insubstituido; o d) , en donde R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo substituido o insubstituido, preferentemente fenilo substituido o 10 insubstituido, bencilo o fenoxialquilo en donde el residuo de alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono en donde R puede formar un anillo conjuntamente con el nitrógeno de la amina; e) , en donde R6 y R7 representan 15 independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo substituido o insubstituido, de manera preferente fenilo substituido o insubstituido, bencilo o fenoxialquilo, en donde el residuo de alquilo tiene de 1 a 6 átomos de 20 carbono; o f) una porción de éster de ácidos inorgánicos , g) -SiRaRbRc en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de alquilo 25 de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo, preferentemente fenilo, con la condición que R' no es hidrógeno, metilo o bencilo, si R es hidrógeno, R no es etilo si R' es hidrógeno. X representa un grupo amino terciario de la Fórmula la Formúla la en donde R8 y R9 representan grupos de hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser los mismos o diferentes y que conjuntamente contienen al menos 3 átomos de carbono, y en donde R8 y R9 pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de la amina. Y y Z representan independientemente un enlace individual entre el grupo (CH2)n Y el grupo de carbonilo, O, S o NH , A representa hidrógeno (1H) o deuterio (2H) , n es 0 a 12 sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables, sus bases libres y cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales. Los compuestos mencionados anteriormente pueden formar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables. De manera adicional, los compuestos mencionados anteriormente comprenden las bases libres así como las sales de los mismos. Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen el clorhidrato y bromhidrato. Cuando los compuestos novedosos están en la forma de isómeros ópticos, la invención comprende la mezcla racémica así como los isómeros individuales como tales. De manera preferente, cada uno de R8 y R9 significa independientemente un grupo hidrocarbilo saturado, especialmente grupos hidrocarbilo alifáticos saturados tal como alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o adamantilo, R8 y R9 que comprenden conjuntamente al menos tres, preferentemente al menos cuatro átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad de la invención, al menos uno de R8 y R9 comprende una cadena de carbonos ramificada. Los grupos amino X terciarios, actualmente preferidos en la Fórmula I incluyen los siguientes grupos a) a h) : El grupo a) es preferido de forma particular . Los grupos amino X terciarios, mencionados anteriormente se describen en la WO 94/11337 y los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden obtener al usar los compuestos de inicio correspondientes .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En los compuestos de acuerdo con la presente invención, el término "alquilo" representa de manera preferente un grupo de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Estos grupos de hidrocarburo se pueden seleccionar a partir de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo y hexilo. El término "cicloalquilo" denota un grupo de hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar substituido de manera conveniente. El término "bencilo substituido o insubstituido" denota un grupo bencilo-CH2-C6H5 que está opcionalmente substituido por uno o más sustituyentes en el anillo fenilo, los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir de alquilo, alcoxi, halógeno y nitro. Los átomos de halógeno adecuados son átomos de flúor, cloro, e yodo. Los grupos bencilo substituidos preferidos son 4 -metilbencilo , 2 -metilbencilo, 4-metoxibencilo, 2 -metoxibencilo , 4 -nitrobencilo , 2-nitrobencilo, 4 -clorobencilo y 2 -clorobencilo . En los compuestos de acuerdo con la presente invención, el término "alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un grupo R-C(=0) en donde R es un grupo alquilo como se define anteriormente en la presente. Los grupos alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferidos, se seleccionan a partir de acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, valeroilo y pivaloilo. El término "ciclo-alquilcarbonilo" denota un grupo R-C(=0), donde R es un grupo de hidrocarburo cíclico como se defina anteriormente en la presente. Los mismo significa para los grupos carbonilo seleccionados. El término "arilo" denota un grupo hidrocarburo aromático tal como fenil- (C6H5-), naftil- (C?0H2-) y antril- (C?4H9- ) . Los grupos arilo preferidos de acuerdo con la presente invención son fenilo y naftilo con fenilo que es particularmente preferido . El término "benzoilo" denota un grupo acilo de la fórmula -CO-C6H5 en donde el anillo de fenilo puede tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes preferidos del grupo arilo y en particular el grupo fenilo se selecciona a partir de alquilo, alcoxi, halógeno y nitro. Como grupos benzoilo substituidos, se pueden mencionar 4 -met ilbenzoilo , 2 -met ilbenzoilo , 4-metoxibenzoilo, 2 -metoxibenzoilo , 4 -clorobenzoilo , 2 -clorobenzoilo 4 -ni trobenzoilo y 2 -ni trobenzoilo . El término "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo ROC(=0)-en donde R es un grupo alquilo como se define anteriormente en la presente. Los grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono preferidos se seleccionan a partir de CH3OC(=0)-, C2H5-OC(=0) -, C3H7OC(=0)- y (CH3 ) 3COC ( =0) - y alquiloxicarbonilo alicíclico. El término "residuo de aminoácido" denota el residuo de un aminoácido sintéticos o que se presentan de forma natural. Los residuos de aminoácidos particularmente preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de glicilo, valilo, leucilo, isoleucilo, fenilalanilo , prolilo, serilo, treonilo, metionilo, hidroxipropilo. El residuo de aminoácido puede estar substituido por un grupo adecuado y como residuos de aminoácidos substituidos, benzoilglicilo y N-acet ilglicilo se pueden mencionar. El término "carbohidrato" denota el residuo de un polihidroxi-aldehido o polihidroxi-cetona de la fórmula CnH2nOn ó Cn(CH20)2 y los grupos de carbohidratos correspondientes se describen por ejemplo en Aspinal, The Polysaccharides , New York Academic Press 1982, 1983. Un grupo de carbohidrato preferido en los compuestos de acuerdo con la presente invención es un grupo glucuronosilo, en particular un grupo lß-D-glucuronosilo . El término "LG" como se usa en la presente denota un grupo saliente seleccionado a partir de halogenidos, carboxilatos e imidazolidos . El término "Bn" como se usa en la presente denota un grupo bencilo. Las porciones de éster adecuadas de ácidos inorgánicos se pueden derivar a partir de ácidos inorgánicos tal como ácido sulfúrico y ácido fosfórico . Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son: A) monoésteres fenólicos representados por las Fórmulas Generales II y II' Formula ll en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los monoésteres fenólicos particularmente preferidos se listan a continuación: Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -fórmico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetifenílico del ácido (±) -acético, Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -propiónico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -n-butírico, Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenil-propil) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -isoburtírico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido R-(+) -isobutírico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -2,2-dimet ilpropiónico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -2-acetamidoacético Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) ciclopentanocarboxílico Éster 2- (3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) ciciohexanocarboxílico, Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximetilfení lico del ácido ( + ) -benzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido R-(+) -benzoico, Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -4 -metilbenzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -2 -met ilbenzoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -2-acetoxibenzoico , Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -1-naftoico Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenil -propil-4 -hidroximetilfenílico del ácido (±) -2-naftoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -4-clorobenzoico . Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±) -4-metoxibenzoico . Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -2-metoxibenzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -4 -nitrobenzoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -2 -nitrobenzoico Éster bis - [2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 -hidroximetil - fenil ] del ácido (±) -malónico Éster bis- [2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) 4 -hidroximet il - fenil ] del ácido ( ± )- succínico Éster bis- [2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet il -fenil] del ácido (± ) -pent anodioico Éster bis- [2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetil - fenil ] del ácido (+) -hexanodioico B) Diésteres idénticos representados por la Fórmula General III Fopnula lll en donde R1 es como se define anteriormente. Los diésteres idénticos particularmente preferidos se listan a continuación: Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -4-formiloximetilfeniloico del ácido (±) -fórmico, Éster 4-acetoxi-3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -benzoico del ácido (±) -acético Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 -propioniloximet ilfenilico del ácido (±) propiónico , Éster 4 -n-but iriloximet il -2 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil )- fenilico del ácido (±) -n-butírico, Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 -isobutiriloximet ilfenoico del ácido (±)-isobut í rico , Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4- (2,2-dimetil -propioniloxi ) -benzoico del ácido (+) -2,2-dimet ilpropiónico , Éster 4 -benzoiloximet il -2 - ( 3 -diisopropil -amino- 1 -fenilpropil ) -fenílico del ácido (±) -benzoico Éster 4 -benzoiloximetil-2 - ( 3 -diisopropil -amino- 1-fenilpropil )- feníl ico del ácido ( + ) -R-benzoico Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 - (pent-4 -enoiloximetil ) -fenílico del ácido (±) pent-4 -enoico, oct -4 -eno- 1 , 8 -dioato cíclico del compuesto Intermedio B, octano-1 , 8-dioato cíclico del compuesto Intermedio B poli -co-DL- láct idos del compuesto Intermedio B. C) Diésteres mezclados representados por la Fórmula General IV Formula IV en donde R1 es como se def ine anteriormente . y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. con la condición que R1 y R2 no son idénticos. Los diésteres mezclados particularmente preferidos se listan a continuación: Éster 2-(3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -acético Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -benzoico, Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-acetoximetilfenilíco del ácido (±) -benzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil) -4-acetoximet ilfenílico del ácido R- (+) -benzoico Éster 4 -acetoximet il -2 - ( 3 -diisopropil -amino- 1 -fenilpropil )- fenílico del ácido (±) -isobutírico Éster 4 -acetoximetil-2 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenílico del ácido R- (+) isobutírico , Éster 4-acetoxi-3- ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -bencílico del ácido (±) -2,2-dimetilpropionico, Éster 4 -acetoximet il - 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenílico del ácido (±) -2,2-dimetilpro iónico , Éster 4 -benciloxi-3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -bencílico del ácido (±) -benzoico D) monoésteres bencílicos representados por la Fórmula General V: Formula V en donde R1 es como se define anteriormente Los monoésteres bencílicos particularmente preferidos se listan a continuación: Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -fórmico Éster 3 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -4-hidroxibencílico del ácido (±) -acético Éster 3- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -propionico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (+) -butírico Éster 3- (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -isobutírico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxibencílico del ácido (±) -2,2-dimet i 1propiónico Éster 3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroxibencílico del ácido (±) -benzoico E) Éteres y éteres silílicos representados por la Fórmula General VI en donde al selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o -SiRaRbRc como se define anteriormente y el otro de 10 11 puede representar adicionalmente hidrógeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo. Los éteres particularmente preferidos y los éteres silílicos se listan a continuación: (±) -2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -4-metoxi-met ilfenol , (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-etoxi-met ilfenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-propoxi-met ilfenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-isopropoxo-met ilfenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-butoxi-metilfenol , Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-metoxifení lico del ácido (±) -acético Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-etoximet ilfenilíco del ácido (±) -acético (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-trimet il - s i laniloximetil fenol , ( + ) -diisopropil- [3-fenil-3- (2 -trimet ilsilaniloxi - 5 -trimet ilsilaniloximet ilfenil ) -propil] -amina, ( + ) - [3- ( 3 -di isopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-trimet il - silaniloxifenil ] -metanol , (±) -diisopropil- [3- ( 5 -metoximetil -2 -trimet ilsilanil -oxifenil ) -3 - feni lpropil amina, (±) - [4- (ter-butil -dimet ilsilaniloxi) -3- (3-diiso-propilamino- 1-fenilpropil ) -fenil] -metanol, Éster 4- (ter-but il -dimet ilsilaniloxi ) -3- (3-diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -bencílico del ácido (±) -acético (±) -4- ( ter-butil-dimetilsilaniloxi) -3- (3-diisopropil -amino-1-fenilpropil ) -fenol, Éster 4- (ter-but il -dimet ilsilaniloxi ) -2- (3-diisopropilamino- 1 - fenilpropil )- fenílico del ácido ( ± ) -acético , (±) -{3- [2- (ter-butil -dimetilsila iloxi) -5- (ter-but il -dimet ilsilaniloximet il ) -fenil] -3-fenilpropil) -diisopropilamina, (±) - [4- (ter-butil-difenilsilaniloxi ) -3- (3-diisopropilamino-1 -fenilpropil) -fenil] -metanol, Éster 4- (ter-butil -difenilsilaniloxi -metil) -2- (3-diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -fenílico del ácido (±) -acético (±) -4- (ter-butil-difenilsilaniloximet il ) -2- (3-diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -fenol, (±) -{3- [2- (ter-but il -difenilsilaniloxi ) -5- (ter-but il-difenilsilaniloximetil ) -fenil] -2-fenilpropil } -diisopropilamina , Éster 4 -benzyloxy-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -bencílico del ácido (+) -acético Éster 4 -benciloxi-3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -bencílico del ácido (±) -benzoico Éster 4 -benciloxi-3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -bencílico del ácido (±) -isobutírico (±) -2- (3-diisopropilamino-l-fenilpropil) -4- (lß-D-glucuronosiloximet il ) -fenol . F) Carbonatos y carbamatos representados por las Fórmulas Generales VII y VIII: Fo en donde Y, Z y n son como se definen anteriormente en donde R12 y R13 representa a un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente. Los carbonatos particularmente preferidos y carbamatos se listan a continuación: Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenil -propil ) -4 -hidroximet ilfení lico del ácido (±) -N-et ilcarbámico Éster 2- (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4-hidroxiet ilfení lico del ácido (±)-N,N-dimet ilcarbámico, Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximet il fenílico del ácido (+)-N,N-diet ilcarbámico , Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±)-N-fenil carbámico , Clorhidrato del éster etílico del ácido (±)-[2-(3-di isopropil amino -1 -fenilpropil ) -4 -hidroxi -metil -fenoxicarbonilamino] acético Éster 3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenil -propil ) -4 -N-etilcarbamoiloxibencí lico del ácido (±) -N-et ilcarbámico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N,N-dimetilcarbamoiloxibencílico del ácido (±)-N,N-dimet ilcarbámico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N,N-diet ilcarbamoiloxibencí lico del ácido (±)-N,N-diet ilcarbámico Éster 3- (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4-N-fenilcarbamoiloxibencí lico del ácido (±)-N-fenil carbámico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenilíco del ácido ( + ) - {4 - [2 - (3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4 -hidroxi -met ilfenoxicarbonilamino] -butyl } -carbámico Éster etílico del éster 2 - (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±)-carbónico Éster fenílico del éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil) -4 -hidroximetilfení lico del ácido ( + )-carbónico Éster etílico del éster 2 - ( 3 -di isopropilamino- 1 -fenilpropil) -4 -etoxicarboniloximet ilfení lico del ácido ( ± )- carbónico Éster fenílico del éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4 - fenoxicarboniloximet ilfení lico del ácido ( ± )- carbónico G) 3 , 3 -difenilpropilaminas seleccionadas a partir de (i) compuestos de las Fórmulas IX y IX' Formula IX .- ,_ «,• Fo?tnula lX, en donde o y p son los mismos o diferentes y representan el número de unidades de metileno ( CH2 ) y pueden variar desde 0 a 6. ii) Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4-sulfoximetil -fenílico del ácido (±)-benzoico (iii) Poli-co-DL-láctidos de 2- (3-diisopropilamino-fenilpropil) -4 -hidroximetil -fenol (iv) (±) -2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4- ( lß-D-glucuronosiloximet il ) -fenol que tiene la fórmula sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables, sus bases libres y cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales. La presente invención, además, se refiere a procesos para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente. En particular, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan los siguientes procesos: Un proceso para la producción de monoésteres fenólicos representados por la Fórmula General II Formula 11 como se define anteriormente, que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula: con un equivalente de un agente de acilación seleccionado a partir de 0 II R1-C-LG en donde LG representa un grupo saliente seleccionado a partir de halogénido, carboxilato e imidazolido y R1 es como se define anteriormente, en un solvente inerte en la presencia de un agente de condensación. De manera preferente, el agente de acilación se selecciona a partir de: 0 0 0 II II II R -C-Hal o R^C-O-C-R1, en donde Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro, y R1 es como se define anteriormente. Un proceso para la producción de monoésteres fenólicos representados por la Fórmula General II' como se def ine anteriormente , que comprende el tratamiento de dos equivalentes de un compuesto de la Fórmula : con un agente de acilación seleccionado a partir de: 0 ° 0 0 ?? ?? p .u -C- (CH3) n-C-Hal o: C- (CH2) n-C en donde Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro. Por lo tanto, en estos procesos, un compuesto intermedio B que tiene la Fórmula: se trata con un equivalente de un agente de acilación (por ejemplo, un halogenito de acilo o anhidrido de acilo) en un solvente inerte y en la presencia de un agente de condensación (por ejemplo, amina) para proporcionar monoésteres fenólicos de la Fórmula II ó la Fórmula II' (en donde n es 0-12), respectivamente, si los agentes de acilación polifuncionales (por ejemplo, haluros de ácido, preferentemente cloruro de ácidos carboxílicos) se usan.
El compuesto intermedio B como se usa en los procesos para la producción de las 3,3-difenilpropilaminas de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de una mezcla racémica o de compuestos ópticamente activos de acuerdo con las fórmulas mostradas a continuación: Intermedio RS Intermedio R-(+) Intermedio S-(-) De manera alternativa, las estructuras de la Fórmula II ó II' se pueden obtener por desprotección regioselectiva de un grupo hidroxibencí1 ico protegido (químicamente de manera enzimática: T. W. Greene, P. G. M . Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2a Ed.,J. Wily & Sons, New York 1991). Los diésteres idénticos representados por la Fórmula General III: FomvialU co o se define anteriormente se pueden preparar por un proceso que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula con al menos dos equivalentes del agente de acilación R1-C(=0)-LG como se define anteriormente. De esta manera, los compuestos de di-acilo mencionados anteriormente son fácilmente accesibles si se usa un exceso molar de al menos dos de un agente de acilación en la conversión mencionada con anterioridad del compuesto intermedio B o de forma más general, en el tratamiento de los compuestos de la Fórmula I con agentes de acilación en la presencia de catalizadores adecuados. En el proceso anterior, el siguiente compuesto intermedio A: en donde R' del otro grupo bencilo se puede usar en lugar del compuesto intermedio B. El compuesto intermedio A se puede usar en la forma de una mezcla racémica o de compuestos ópticamente activos (similares al compuesto intermedio B) . Los monoésteres bencílicos representados por la Fórmula General V: f-om a en donde R1 es como se define anteriormente y se puede preparar por un proceso que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula: a temperatura ambiente y bajo condiciones anhidras con esteres activados en la presencia de enzimas seleccionadas a partir de lipasas o esterasas. Por lo tanto, este proceso se refiere a la preparación de fenoles con sustituyentes para aciloximet ilo (comparar Fórmula V) . Estos compuestos se pueden preparar en varios pasos químicos a partir de compuestos intermedios tal como la Fórmula I, donde R representa hidrógeno y R' es hidrógeno o cualquier grupo protector adecuado que se puede remover por métodos conocidos (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2a Ed., J. Wily & Sons, New York 1991) en la presencia del sustituyente R1CO recientemente introducido. Sin embargo, se encontró que el sustituyente bencílico R1C0 se puede introducir de manera más conveniente y en únicamente un paso si el compuesto intermedio B se trata a temperatura ambiente y bajo condiciones anhidras con esteres activados (por ejemplo, acilatos de benilo, acilatos de isopropenilos) en la presencia de enzimas tal como lipasas o esterasas . Los diésteres mezclados representados por la Fórmula General IV Formula IV en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y se pueden preparar por un proceso que comprende la acilación del monoéster bencílico mencionado con anterioridad representado por la Fórmula General V Formula V en donde R1 es como se def ine anteriormente o de un monoéster f enól ico representado por la Fórmul a General I I Formula II o como se define anteriormente en la presente. En general, los diésteres mezclados de la Fórmula IV se pueden obtener por acilación de los compuestos de la Fórmula General I en donde R y R' son sustituyentes diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, residuos de acilo o grupos protectores que se pueden escindir bajo condiciones de reacción de acilación. Los éteres representados por la Fórmula General VI : Formula VI como se define anteriormente en la presente, en donde R11 es hidrógeno se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula: con un alcohol R10-OH en la presencia de un catalizador de esterificación. Un proceso adicional para la preparación de éteres representados por la Fórmula General VI: Formula VI en donde R10 y R11 son como se definen anteriormente en la presente, comprende el tratamiento ácido o básico de alcoholes bencílicos libres seleccionados a partir de Formula II Formula VI en donde R , x1u0 es hidrógeno y R11 es como se def ine anteriorment e o Formula Vil en donde R12 es hidrógeno y R13 representa un grupo al coxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente o de acilatos bencílicos seleccionados a partir de Formula lll Formula IV Fopnula V en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presencia de reactivos de hidroxi adecuados.
Finalmente, los éteres de la Fórmula VI se pueden preparar por un proceso que comprende tratar un compuesto de la Fórmula: en donde R10 es como se define anteriormente con un agente de alquilación seleccionado a partir de halogenuros de alquilo, sulfatos de alquilo y triflatos de alquilo, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En resumen, la modificación regioselect iva de los grupos hidroxi y bencílicos se logra ya sea por tratamiento ácido. o básico de acilatos bencílicos en la presencia de reactivos de hidroxi adecuados (por ejemplo, alcoholes) o por formación de éter catalítico como se describe en la literatura para otros substratos bencílicos (J.M. Saa, A. Llobera, A. Garcia-Raso, A. Costa, P.M. Deya; J. Org. Chem. 53: 4263-4273
[1988]) . Ambos alcoholes bencílicos libres tal como los compuestos intermedios A y B o los compuestos de las Fórmulas II ó VI (en los cuales R10 es hidrógeno) la Fórmula VII (en los cuales R12 es hidrógeno) así como acilatos bencílicos tal como las Fórmulas III, IV, V pueden servir como materiales de inicio para la preparación de éteres bencílico (B. Loubinoux, J.
Miazimbakana, P. Gerardin; Tetrahedron Lett. 30: 1939-1942
[1989] ) . Igualmente, los grupos hidroxi fenólicos se transforman fácilmente en éteres fenílicos (R11 = alquilo) usando agentes de alquilación tal como por ejemplo halogenuros de alquilo, sulfatos de alquilo, triflatos de alquilo o empleando condiciones de reacción tipo Mitsunobu (Synthesis (1981, 1-28) . De manera similar, ambos éteres monosilílieos fenólicos y alcohólicos se obtienen por sililación regioselectiva o por desililación de éteres bis - sil ílicos del compuesto intermedio B como se describe para otros compuestos en la literatura (J. Paladino, C. Guyard, C. Thurieau, J.-L. Fauchere, Helv. Chim. Acta 76: 2465-2472
[1993] ; Y. Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett. 26: 4307-4310
[1987]) . Los carbonatos y carbamatos representados por las Fórmulas Generales VII y VIII For VIH como se define anteriormente en la presente se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: Fámula II Fopnula V Formula VI en donde R1 es como se define anteriormente, n es 0 ó 12, Bn es bencilo, uno de R10 y R11 es hidrógeno y el otro es uno como se define anteriormente con los compuestos carbonilo activados o reactivos prepulsores de carbonilos seleccionados a partir de haloformiatos , cetonas, esteres activados, anhídridos mezclados de ácidos orgánicos o inorgánicos, isocianatos e isotiocianatos. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo en solventes inertes durante periodos de varias horas a temperaturas desde -10°C a la temperatura de reflujo del solvente o reactivos usados para proporcionar compuestos de la Fórmula General VII donde R12 representa hidrógeno, alquilo, acilo alifático o aromático, carbamoilo, y R13 representa -C(=0)-Y-R3, en donde Y y R3 representa 0, S, NH y alquilo o arilo, respectivamente. Los reactivos polif ncionales dan los derivados correspondientes. Por ejemplo, los diisocianatos o di -carbonilcloruros proporcionan compuestos de la Fórmula VIII, en donde X, Y tienen el significado de 0, S o NH y n es cero a doce. La invención, además, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las 3 , 3 -difenilpropilaminas mencionadas anteriormente. En otras palabras, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar como substancias farmacéuticamente activas, especialmente como agentes ant i -muscarínicos . Se pueden usar para preparar formulaciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos . Los compuestos de acuerdo con la presente invención en la forma de bases libres o sales con ácidos fisiológicamente aceptables, se pueden poner en formas galénicas adecuadas, tal como composiciones para el uso oral, para inyección o para administración por aspersión nasal, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. Estas composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 15 en asociación con materiales portadores farmacéuticamente aceptables, compatibles, o diluyentes, como es bien conocido en la técnica. Los portadores pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para la administración enteral, percutánea o parenteral, tal como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón de celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, fosfato ácido de calcio, estereato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal. Estas composiciones también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos y aditivos convencionales, tal como estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores, agentes saborizantes y amortiguadores. La composición de acuerdo con la invención se puede elaborar por ejemplo en forma sólida o líquida para la administración oral, tal como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes y elíxires en la forma de soluciones estériles, suspensiones o emulsiones para la administración parenteral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en una formulación de parte. Los compuestos se pueden administrar de forma transdérmica con una incidencia reducida de efectos laterales y conformidad individual mejorada. Los compuestos y composiciones se pueden usar como se menciona anteriormente para el tratamiento de incontinencia urinaria y otras condiciones espamogénicas que se provocan por mecanismos muscarínicos. La dosis del compuesto específico variará dependiendo de su potencia, el modo de administración, la edad y peso del paciente y la severidad de la condición que se va a tratar. La dosis diaria puede variar por ejemplo desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 5 mg, administrados de forma individual o múltiple en dosis de por ejemplo aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 50 g cada una. La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes y pruebas farmacológicas.
I . Parte experimental 1. General Todos los compuestos se caracterizaron completamente por espectroscopia de RMN 1K y 13C (Bruker DPX 200). Los cambios o desplazamientos químicos reportados para los espectros de RMN 13C (50 MHz, valores de ppm dados) se refieren a los solventes CDC13 (77.10 ppm), diclorometano de dideuterio (CD2C12) , 53.8 ppm), CD3OD (49.00 ppm), o dimetiisulfóxido de hexadeuterio (DMSO-d6/- 39.70 ppm) respectivamente. Los datos de RMN XH (200 MHz, ppm) se refieren a tetrametilsilano interno). La cromatografía de capa delgada (tic, valores de Rf reportados) se llevó a cabo en placas de gel de sílice de E. Merck de 5 x 10 cm, prerrevestidas (60F254), los puntos se visualizaron por fluorescencia enfriando rápidamente o rociando con solución de permanganato de potasio, alcalina. Sistemas de solvente: (1) acetato de etilo/n-hexano (30/70, v/v-%); (2), toluen/acetona/metanol/ácido acético (70/5/20/5, v/v-%); (3), n-hexano/acetona/dietilamina (70/20/10, v/v-%); (4), n-hexano/acetona/trietilamina (70/20/10, v/v-%); (5); acetato de etilo/n-hexano/2 -propanol/trietilamina (60/40/20/1, v/v-%); (6) acetato de etilo/trietilamina (90/10, v/v-%); (7), ciclohexano/acetona/ácido acético (80/20/0.5, v/v-%) . Las rotaciones ópticas se midieron a 589.3 nm y temperatura ambiente en un Polarímetro Perkin Elmer Tipo 241. Los puntos de fusión (p.f.) reportados están sin corregir y se determinaron en un instrumento Mettier FP 1. Los espectros de IR se tomaron de un espectrómetro de FTIR Perkin-Elmer serie 1610, resolución de 4 cm"1. La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) : espectros (valores de m/z) y abundancia relativa (%) reportado) se registraron en un espectrómetro de masas triple Finnigan TSQ 700 en un modo de ionización química positiva (P-CI) o negativa (N-CI) usando el metano o amoniaco como gas reactivo. Los compuestos hidroxílicos se analizaron como sus derivados de éter trimet ilsilí lico . La cromatografía liquida-espectrometría de masas combinada (LC-MS) : Detector de Masas Thermabeam Waters Integrety System, (El, 70 eV) , valores de m/z y abundancia relativa reportadas. 2. Síntesis de los compuestos intermedios A y B Éster-4 -bromofení lico del ácido 3 - fenilacrí lico Una solución enfriada con hielo de 4-bromofenol (69.2 g) y cloruro de cinnamoilo (66.8 g) en diclorometano (150 ml ) se trató con trietilamina (40.6 g) . Después de la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente la mezcla se lavó con agua (250 ml ) HCl acuoso 1M y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación en vacío dejó el éster 4 -bromofení lico del ácido 3-fenilacrílico (121.0 g, 99.8% rendimiento), p.f. 113.3°C, tic: (1)' 0.83. RMN (CDC13) : 116.85, 118.87, 123.49, 128.38, 129.06, 130.90, 132.49, 134.02, 147.07, 149.84, 165.06. (±) -6 -bromo- .4 -fenileromán-2 -ona Se disolvió una porción del éster (60.0 g) en una mezcla de ácido acético (60 ml) y ácido sulfúrico concentrado (18 ml ) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el producto se aisló por extracción con acetato de etilo. La evaporación del solvente y la recristalización del residuo a partir de etanol hirviendo (150 ml) produjo 26.3 g (43.8 % de rendimiento) de ( ± ) - 6 -bromo-4 - fenilcroman-2 -ona cristalina, pura, p.f. 117.8°C, tic: (1) 0.67, RMN (CDCI3) : 36.56, 40.51, 117.29, 118.87, 127.47, 127.89, 128.233, 129.32, 131.07, 131.79, 139.42, 150.76, 166.84.
Ester metílico del ácido ( + ) -3 - (2 -benciloxi -t-bromofenil) - 3 - fenilpropiónico Una suspensión que consiste de (±)-6-bromo-4 - fenilcroman-2 -ona (85.0 g) , carbonato de potasio anhidro (46.7 g) , yoduro de sodio (20.5 g) y cloruro de bencilo (40.6 g) en metanol (350 ml ) y acetona (350 ml ) se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación de los solventes el residuo se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml ) y el extracto se lavó con agua (2 x 200 ml) y carbonato de sodio acuoso. El secado (Na2S04) y la rotoevaporación dejaron 121.8 g (102.1 % de rendimiento crudo) del éster metílico del ácido (±) -3- (2 -benciloxi -5-bromofenil) - 3 - fenilpropionico como un aceite amarillo claro, tic: (1) 0.77; RMN (CDC13) : 39.22, 40.53, 51.63, 70.16, 113.10, 113.77, 126.46, 126.92, 127.88, 128.08, 128.43, 128.45, 130.31, 130.55, 134.41, 136.44, 142.37, 154.94, 172.08. Ácido ( + )- 3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil )- 3 -fenilpropiónico Una solución del éster metílico del ácido ( + ) -3- (2 -benciloxi -5-bromofenil) -3 - fenilpropionico (0.391 g, 0.92 mmol) en etanol (5 ml) se trató a 50°C con solución de hidróxido de sodio acuoso en exceso hasta que la emulsión lechosa llegó a ser clara. La mezcla de reacción luego se acidificó (pH 3) , se evaporó y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se evaporó y el aceite restante se volvió a disolver en un mínimo de etanol hirviente. La precipitación formada después de 18 horas a 4°C se filtró completamente y se secó in vacuo para producir 0.27 g, (71.4 %) del ácido (+) -3- (2 -benciloxi -5-bromofenil) -3 -fenilpropionico, cristales incoloros, p.f. 124.9°C; tic: (1) 0.15 (material de inicio éster metílico) RMN (CDC13) : 39.15, 40.26, 70.25, 113.21, 113.90, 126.62, 127.27, 127.98, 128.17, 128.47, 128.54, 130.46, 130.68, 134.34, 136.45, 142.16, 54.95, 177.65. LC-MS: 412/410 (14/11%, M+) 394/392 (15/13%), 321/319 (17/22%), 304/302 (17/21%), 259 (24%), 194 (22%), 178 (21%), 167 (65%), 152 (49%), 92 (100%) . IR. (KBr) 434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649. Calculado para C22H?9Br03 (mol-wgt. 411.30) : C 64.25%, H 4.66%, Br 19.43%, O 11.67%; Encontrado: C 63.72%, H 4.70%, Br 19.75%, O 11.80%. De manera alternativa, la mezcla de reacción a partir de la síntesis descrita anteriormente del éster metílico del ácido (+)-3- (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionico se evaporó, se volvió a disolver en etanol caliente y se trató con solución de hidróxido de potasio, acuoso, en exceso. La acidificación a pH 3 (ácido clorhídrico concentrado) y el enfriamiento a 4°C dio por resultado la formación de un sólido, que se filtró completamente después de 18 horas, se lavó repetidamente con agua y se secó para producir el ácido ( + ) -3- (2 -benciloxi-5-bromo-fenil) -3-fenilpropionico en 82 % de rendimiento. a) Resolución del ácido 3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil) -3 -fenilpropionico Ácido R- (-) -3- (2-benciloxi-5-bromofeil) -3-fenilpropionico Soluciones calientes del ácido (+)-3-(2-benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropionico (815.6 g, 1.85 mmol) y ÍS , 2R- (+) -efedrina hemihidratada (232.1 g, 1.85 mol), en 200 ml y 700 ml , respectivamente, de etanol puro se combinaron y luego se dejaron enfriar a 0°C. El precipitado formado se recolectó, se lavó con etanol frío y se secó en vacío para dar 553.2 g de la sal de efedrinio del compuesto del título (p.f. 153°C, e.e 65 % como se determina por RMN y HPLC) . La sal se cristalizó dos veces a partir de etanol hirviente para dar la sal de ÍS , 2R- (+) -efedrinio del ácido R- (-) -3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropionico en 75 % de rendimiento, cristales incoloros, p.f. 158.6°C, 158.60C, e.e. 97.6% (HPLC) RMN (CDC13) : 9.53, 30.90, 41.54, 42.23, 61.45, 70.15, 70.42, 113.05, 113.68, 125.89, 126.03, 127.33, 127.85, 128.19, 128.28, 128.45, 129.86, 130.70, 135.91, 136.65, 140.40, 144.09, 155.20, 178.94. Se disolvieron 1.2 g (2.0 mmol) de la sal de efedrinio en una mezcla de acetona (5 ml) y etanol (10 ml) . Después del tratamiento con agua (0.4 ml ) y ácido clorhídrico concentrado acuoso (37 %) (0.34 ml) , la solución se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1M (2 ml ) y diclorometano (10 ml) . La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con agua (2 ml ) y se evaporó a sequedad para dar el ácido R-(-)-3-(2-benciloxi - 5 -bromofenil ) -3 - fenilpropiónico como un aceite incoloro que solidificó lentamente (0.4 g, 98 % de rendimiento), p.f. 105.6°C (a partir de acetato de etilo/n-heptano) ; tic: (7) 0.21; [ ]D20 = -21.1 (c = 1.0, etanol), e.e 99.9 % (HPLC) RMN: idéntico con el ácido racémico. Ácido S- ( +) -3- (2 -benciloxi-5 -bromofenil ) -3-fenilpropiónico Los líquidos madres combinados de la resolución anterior y las recristalizaciones se trataron bajo agitación y se enfriaron (18°C) con ácido clorhídrico acuoso concentrado en exceso. El precipitado (clorhidrato de efedrinio) se filtró completamente y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (1.5 litros) y luego se lavó con varias porciones de ácido clorhídrico acuoso 1 M seguido por agua.
Después del secado (Na2S04) , la filtración y evaporación, se obtuvieron 479 g del ácido S-(+)-3- (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionico crudo como un aceite viscoso amarillo. El ácido S-(+) enantiomérico se convirtió en la sal de IR, 2S-(-)-efedrina como se describe anteriormente para el ácido R-(-) . Dos recristalizaciones a partir de etanol hirviendo proporcionaron cristales incoloros de la sal IR, 2S- (-) -efedrinio del ácido S-(+)-3-(2-benciloxi - 5-bromofenil) -3 - fenilpropionico en un 83 % de rendimiento, p.f. 158.7°C, e.e. 97.8% (HPLC) . NMR (CDC13) 9.47, 30.85, 41.54, 42.92, 61.48, 70.13, 70.30, 113.04, 113.66, 125.89, 126.01, 127.32, 127.84, 128.18, 128.44, 129.83, 130.68, 135.94, 136.63, 140.44, 144.13, 155.19, 178.94. Se obtuvo el ácido S- ( + ) -3 - (2 -benciloxi-5 -bromofenil ) -3 -fenilpropionico en rendimiento cuantitativo a partir de esta sal de efedrinio por el método descrito anteriormente para el ácido R-(-), tic: (7) 0.20, e.e. (RMN) > 99 %, p.f. 105.5°C; [a]D20 = +22.6 (c = 1.0, etanol); RMN: idéntico con el ácido racémico. b) Síntesis enant ioselect iva del ácido R- (-)- y S- ( + ) -3 - (2 -benciloxi -5-bromofenil) -3 -fenilpropionico R = Bn (bßnoxl) / 2 -benciloxi-5-bromobenzaldehído A una solucióin de 0.1 mol de 5-bromo-2-benzaldehído en THF (150 ml ) se adicionó 0.1 mol de K2C03 y 0.11 mol de bromuro de bencilo. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y se adicionó agua (500 ml ) . Después de la adición de acetato de etilo (400 ml) y la agitación, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a sequedad. El sólido ligeramente amarillo, resultante del 2 -benciloxi-5 -bromo-benzaldehído puro (tic) se usó como tal en el próximo paso. Ácido 3- (2 -benciloxi-5 -bromofenil ) -acrílico Una mezcla 2 -benciloxi - 5 -bromobenzaldehído (0.10 mol), ácido malónico (15.0 g) , y piperidina (2.0 ml ) en 150 ml de piridina se calentó primero a 90°C durante 90 minutos y se sometió a reflujo subsecuentemente durante 0.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de hielo (1 kg) y ácido clorhídrico, acuoso, concentrado (250 ml ) . El material sólido que precipitó después de la agitación de 2 horas se recolectó por succión y se recristalizó a partir de un mínimo de etanol hirviendo . 3- [3- (2 -Bencíloxi-5 -bromofenil) -acriloil] - (4R) -4-fenil -oxazolidin-2 -ona Se adicionó gota a gota cloruro de pivaloilo (7 g) a -30°C a una solución agitada de ácido 3 - (2 -benciloxi-5-bromofenil) -acrílico (50.0 mmol) y trietilamina (15.0 ml) en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de una hora adicional, la temperatura se bajó a -50°C y se adicionaron (R) -2 -feniloxazolidin-2 -ona (9.0 g) y cloruro de litio (2.5 g) en una porción. El baño de enfriamiento luego se removió y la agitación se continuó durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y se aisló la 3 - [3 - (2 -bencil -oxi -5 -bromofenil) -acriloil] - (4R) -4 - feniloxazolidin-2 -ona por extracción con acetato de etilo. 3- [3- (2-Benciloxi-5-bromofenil) - (3S) -3-fenilpropionil ] - (4R) -4 -feniloxazol idin-2 -ona A una mezcla pre-enfriada (-30°C) de cloruro de cobre (I) (21.0 g) y dimetilsulfuro (45 ml ) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se adicionó gota a gota una solución etérea de bromuro de fenil -magnesio (0.3 mol). La mezcla se agitó 20 minutos a la misma temperatura y luego se enfrió a -40°C. Una solución de 3 - [3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil) -acriloil] - (4R) -4 - feniloxazolidin-2 -ona (50.0 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml ) se adicionó durante 10 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con solución de cloruro de amonio, acuoso, media saturada y el producto se aisló por extracción con acetato de etilo.
Acido S- ( + ) -3- (2-benciloxi-5-bromofenil) -3-fenilpropionico Una solución de la 3 - [3 - (2 -benciloxi -5 -bromofenil) - (3S) -3 -fenilpropionil] - (4R) -4-feniloxazolidin-2 -ona descrita anteriormente en tetrahidrofurano (300 ml ) y agua (100 ml ) se enfrió a 0°C y luego se trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (20 ml) seguido por hidróxido de litio sólido (4.3 g) . El agua se adicionó después de 2 horas y se removió los auxiliares quirales por extracción con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (10 %) y se extrajo el ácido S- ( + ) -3 - (2 -benciloxi- 5-bromofenil ) -3 -fenilpropionico en crudo con éter metílico de ter-butilo. El análisis por HPLC (Chiralpak AD; fase móvil hexano/2 -propanol/ácido trifluoroacético [92:8:0.1, vol/vol-%); flujo 1.0 ml/min, detección 285 nm) indicó una relación enantiomérica 93:7 (tiempos de retención de 14.8 min y 11.8 min, respectivamente) . El e.e. de 86 % del S- (+) enantiomero se puede mejorar a > 98.5 % por recristalización de las sales diastereoméricas usando "ni tromezcla" (Angew. Chem. Int. De. Engl. 1988, Vol. 37, p. 2349) o ( IR, 2S )-(-) efedrina hemihidratada como se describe anteriormente. El ácido S- ( + ) -3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3-fenilpropionico se aisló después de la acidificación de soluciones acuosas de las sales diastereoméricas. Forma cristales incoloros que dan una rotación óptica de [a]D22 = +21.6 (c = 0.5, MeOH) .
Acido R- (-) -3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3-fenilpropionico La adición del organocuprato conjugado de bromuro de fenilmagnesio a la 3 - [3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil) -acriloil] - (4S) -4 - fenoiloxazol idin-2 -ona como se describe anteriormente para el S- ( + ) enantiomero dio el ácido R- ( - ) -3 - (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionico cristalino en un e.e. de 99.6 % después de las dos recristalizaciones, [a]D22 = -21.7 (c = 0.5, MeOH) c) Síntesis de los R- y S- Enantiomeros del Compuesto intermedio B (i) Ruta de Fenilpropanol (+) -3- (2-benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropan-1-ol Una solución del (±) -propionato de metilo (121.0 g) en 350 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (7.9 g) en tetrahidrofurano (350 ml ) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, se adicionó gota a gota HCl acuoso al 20 % y el producto se aisló por esta acción repetida con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron gradualmente con ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, agua destilada y luego se secaron (Na2S04) para dar un aceite viscoso amarillo claro (108.8 g, 96.3 % de rendimiento) después de la evaporación que gradualmente cristalizó, p.f. 73.8°C, tic: (1) 0.47, (±)-3-(2-benciloxi-5-bromofenil ) -3 -fenilpropan-1-ol . RMN (CDC13) : 37.52, 39.52, 60.84, 70.54, 113.54, 113.83, 126.29, 127.30, 127.51, 129.99, 128.24, 128.38, 129.99, 130.88, 135.69, 136.40, 143.53, 155.12. El mismo producto se obtuvo después de la reducción del ácido ( + ) -3 - (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) -3 -fenilpropionico con hidruro de aluminio y litio en tetrahidrof rano (30 min, 25°C), 31 % de rendimiento. Éster 3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) - 3 - fenilpropílico del ácido ( ± )- toluen-4 -sulfónico . Una solución enfriada (5°C) de (±)-3-(2-benc i loxi -5 -bromofenil) -3 -fenilpropan- 1 -ol (108.0 g) en diclorometano (300 ml ) se trató con piridina (79.4 ml ) y luego cloruro de p-toluensulfonilo (60.6 g) en diclorometano (200 ml ) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuum y el residuo se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con ácido clorhídrico, agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar el éster 3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil ) -3 - fenilpropílico del ácido (±)-toluen-4-sulfónico como un aceite amarillo claro después de la concentración bajo presión reducida (140.3 g, 93.6% rendimiento), tic: (1) 0.66. RMN (CDC13) : 21.67, 33.67, 39.69, 68.68, 70.28, 113.21, 113.76, 126.47, 127.84, 128.10, 128.26, 128.41, 128.51, 129.81, 130.26, 130.42, 132.91, 134.39, 136.41, 142.16, 155.07. (±) - [3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropil] -diisopropilamina Una solución del (+) -toluensulfonato éster 3- (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) - 3 - fenilpropí lico del ácido ( ±) -toluen-4 - sulfónico , 139.3 g) en acetonitrilo (230 ml) y N, N-di isopropilamina (256 g) se sometió a reflujo durante 97 horas. La mezcla de reacción luego se evaporó a sequedad y el residuo formado de esta manera se dividió entre éter dietílico (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (2M, 240 ml ) . La fase orgánica se lavó dos veces con agua (250 ml ) y luego se extrajo con ácido sulfúrico 1 M. La fase acuosa se ajustó a aproximadamente pH 12-13 y se volvió a extraer con éter (500 ml ) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar la (±)-[3- (2 -benciloxi -5-bromofenil ) -3 -fenilpropil] -diisopropilamina como un jarabe café y viscoso (94.5 g, 77.9 % de rendimiento), tic: (2) 0.49. RMN (CDC13) : 20.65, 20.70, 36.70, 41.58, 43.78, 48.77, 70.24, 113.52, 126.02, 127.96, 128.20, 128.36, 129.82, 130.69, 136.34, 136.76, 144.20, 155.15. (ii) Ruta de Fenilpropionamida Cloruro de S -( + )- 3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil )- 3 -feni lpropionilo Se adicionaron cloruro de tionilo (4.5 g, 2.8 ml , 37.8 mmol) y algunas gotas de dimetilformamida a una solución del ácido S-(+)-3-(2 -benciloxi -5-bromofenil) -3 - fenilpropionico (10.3 G, 25 mmol) en acetato de etilo (60 ml ) . La mezcla se sometió a reflujo hasta que el control por tic indicó consumo completo del material de inicio (2 horas) . La evaporación in vacuum dio el cloruro ácido como un líquido amarillo claro en casi rendimiento cuantitativo (10.7 g) . La conversión de un alícuota al éster metílico mostró un punto individual en tic (Rf) 0.54, sistema de solventes (7) ) .
S- ( + ) -N, N-diisopropil-3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionamida Una solución del cloruro de S-(+)-3-(2-benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropí lico (9.6 g, 22.3 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se adicionó gota a gota a una solución agitada y enfriada (3°C) de diisopropilamina (6.4 g, 49.0 mmol) en 60 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso (1 M) y salmuera medio saturada. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a sequedad. El residuo aceitoso incoloro (10.7 g, 97 % de rendimiento) de S- ( + ) -N, N-diisopropil -3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionamida mostró un punto individual de tic: (Rf 0.70 (4)) . RMN (CDC13) : 18.42, 20.46, 20.63, 20.98, 39.51, 41.44, 45.76, 48.63, 70.00, 112.84, 113.64, 126.10, 126.45, 127.34, 127.78, 128.20, 128.36. 129.93, 130.59, 135.18, 136.52, 143.52, 155.17, 169.61.
(±) -N, N-diisopropil-3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil ) -3-fenilpropionamida La amida se preparó a partir de diisopropilamina y el cloruro de ácido racémico como se describe anteriormente para el S- ( + ) -enantiómero. El aceite incoloro viscoso se disolvió en etanol y la solución se almacenó a -30°C. A partir de esta solución, se obtuvieron cristales incoloros, p.f. 101.8°C. (±) - [3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3 - fenilpropil ] -diisopropilamina A una solución agitada de (±)-N,N-diisopropil-3 - (2 -benciloxi - 5 -bromofenil ) -3-fenilpropionamida (11.8 g) en 40 ml de tetrahidrof rano seco se adicionó hidruro de aluminio y litio lM/tetrahidrofurano (36 ml) . La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió rápidamente con la adición gota a gota de agua. Después de la remoción el precipitado y el solvente se evaporó y el residuo aceitoso se disolvió en ácido sulfúrico diluido. La fase acuosa se lavó varias veces con éter dietílico, se ajustó a pH 10-12 (NaOH acuoso), y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó a sequedad in vacuo para dejar 8.1 g (76.7 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso tic: (4) 0.86. El espectro de RMN corresponde al producto obtenido a partir del precursor de tosilato (ver anteriormente) .
S- ( + ) - [3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3 - fenilpropil ] -diisopropilamina La repetición de la secuencia de reacción al usar ácido S -( + )- [3- (2 -benciloxi -5-bromofenil ) -3 -fenilpropionico como el material de inicio dio la S- ( + ) - [3- (2 -benciloxi -5 -bromofenil ) - 3 - fenilpropil ] -diisopropilamina como un aceite incoloro viscoso, [OÍ]D22 = +18.5 (c = 10.0, etanol), e.e. de un lote representativo de 99.4 %.
R- (-) - [3- (2 -benciloxi-5-bromofenil) -3 - fenilpropil] -diisopropilamina La repetición de la secuencia de reacción al usar ácido R- (-) -3 - (2 -benciloxi -5-bromofenil ) -3 -fenilpropionico como el material de inicio dio la R- (-) - [3- (benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropil] -diisopropilamino como un aceite incoloro viscoso, [a]D22 = -17.3 (c = 10.0 etanol), e.e. un lote representativo de 98.3 %. Las purezas ópticas se determinaron por HPLC quiral usando columnas Chiralpk OD . Clorhidrato del ácido ( + ) -4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil) -benzoico Una solución etérea de Grignard, preparada a partir de la (±) -amina anterior (22.8 g) , bromuro de etilo (17.4 g) y magnesio (6.1 g) bajo una atmósfera de nitrógeno se diluyó con tetrahidrofurano seco (200 ml) y se enfrió a -60°C. Luego se adicionó dióxido de carbono sólido en polvo (aproximadamente 50 g) en pequeñas porciones y la mezcla de reacción verde se calentó a temperatura ambiente. Después de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio (200 ml , 10 %) y el ajuste de la fase acuosa a pH 0.95, se recuperó un sólido blanco por filtración para proporcionar el clorhidrato del ácido (±)-4- (benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -benzoico (14.7 g, 64.3 % de rendimiento), p.f. 140°C (descomposición), tic- (2) 0.33 RMN (CDC13) : 17.07, 18.77, 33.55, 43.27, 56.50, 71.50, 112.89, 124.10, 127.94, 129.07, 129.25, 129.34, 129.59, 129 66, 130.18, 131.60, 132.78, 137.60, 143.30, 161.11, 169.70. (±) - [4- (benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenil] -metanol Compuesto Intermedio A (n = 1) El ( ±) -clorhidrato se convirtió en su éster metílico (MeOH, ácido sulfúrico traza, 6 horas de reflujo) y la base aceitosa libre obtenida de esta manera (28 g; tic (2) : Rf 0.46) se disolvió en eterdietílico seco (230 ml) . Esta solución se dejó caer lentamente (2h) bajo una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (1.8 g) en éter (140 ml ) . Después de la agitación durante 18 horas, la reacción secó rápidamente por la adición de agua (4.7 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el ( + ) - [4 - (benciloxi -3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenil -propil - ) -fenil] -metanol (26 g, 98.9 % de rendimiento), un aceite que cristalizó gradualmente, p.f. 86.4°C, tic: (2) 0.32 RMN (CDC13) : 20.53, 20.61, 36.87, 41.65, 44.14, 48.82, 65.12, 70.09, 111.80, 125.77, 125.97, 126.94, 127.55, 128.08, 128.37, 128.44, 133.27, 134.05, 134.27, 137.21, 144.84.
Intermedio A ( + ) - [4-benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenil] - [C2H]metanol Compuesto Intermedio da.A (n = 2) La repetición de la reducción descrita anteriormente del éter metílico del ácido (±)-4-benciloxi-3- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -benzoico por el uso de deutérido de aluminio y litio dio (±) - [4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenil] - [C2H] metanol , sólido amorfo incoloro en 77 % de rendimiento, tic: (2) 0.33 RMN (CDC13) : 20.46, 20.55, 36.77, 41.62, 44.09, 48.77, multipleto centrado en 64.95, 70.05, 111.76, 125.72, 127.34, 128.03, 128.32, 128.38, 133.15, 133.99, 137.17, 144.80, 155.52. ( + ) -2- (3 -Diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximet ilfenol Compuesto Intermedio B (n = 1) Una solución del compuesto Intermedio A (9.1 g) en metanol (100 ml ) se hidrogenó sobre niquel Raney (4.5 g) bajo condiciones ambientes.
Después de 5 horas la cromatografía en capa delgada indicó hidrogenólisis completa. El catalizador se filtró completamente y la solución se evaporó a sequedad para dejar un aceite (6.95 g, 96.5 % de rendimiento) que solidificó gradualmente, (±)-2-(3-diisopropilfenilamino- 1-fenilpropil ) -4-hidroximetilfenol, p.f. 50°C, tic: (2) 0.15 RMN (CDC13) : 19.42, 19.83, 33.22, 39.62, 42.27, 48.27, 65.19, 118.32, 126.23, 126.55, 127.47, 128.33, 132.50, 144.47, 155.38. Clorhidrato: cristales incoloros, p.f. 187-190°C (con descomposición) .
Intermedio B S- (-) -2- (3 -diisopropilamino- 1- fenilpropil ) -4-hidroximet il -fenol La hidrogenólisis del S- (-)- [4 -benciloxi -3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -fenil] -metanol (preparado a partir del ácido S- ( + ) -3 - (2 -benciloxi-5 -bromofenil ) -3 - fenilpropionico como se describe para la serie racémica) y el compuesto del título en 85 % de rendimiento, sólido e incoloro; p.f. = 50°C, [a]D22 = -19.8 (c = 1.0, etanol), RMN (CDC13) : 19.58, 19.96, 33.30, 39.52, 42.10, 48.00, 65.40, 118.58, 126.31, 126.57, 127.16, 127.54, 128.57, 132.63, 132.83, 144.55, 155.52. S -(+) -clorhidrato : sólido no higroscópico, incoloro, p.f. 186.4°C (descomposición); [OÍ]D22 + 6 . 6 ( c = 0.5, agua), RMN (DMSO-d6) : 16.58, 18.17, 31.62, 41.37, 45.90, 54.02, 63.07, 115.18, 126.05, 126.37, 128.03, 128.45, 129.04, 133.12, 143.88, 153.77.
R- (+) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetil - fenol La hidrogenólisis del R- ( + )- [4 -benciloxi -3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -fenil] -metanol (preparado a partir del ácido R- (-) -3 - (2 -benciloxi -5-bromofenil ) -3 -fenilpropionico como se describe para la serie racémica) dio el compuesto del título en 87 % de rendimiento, sólido e incoloro; p.f. = 50°C, [a]D22 = +21.3 (c = 1.0, etanol) . R- (-) -clorhidrato : sólido no higroscópico, incoloro, p.f. 79.8°C (descomposición); [ ]D22 = -7.2 (C = 0.5, agua); RMN (DMSO-d6) : 16.59, 18.19, 31.64, 41.38, 45.92, 54.07, 63.08, 115.19, 126.07, 126.39, 128.04, 128.46, 129.05, 133.13, 143.89, 153.79. S- (+) -mandelato: p.f. 139.7°C; [a]D22 = +38.3 (c = 1.0, etanol ) (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroxi- [ H2] metil-fenol Compuesto Intermedio d2-B (n = 2) Una suspensión agitada de deuterio de aluminio y litio (0.1 g, 2.38 mmol) en 5 ml de éter dietílico secó se trató durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco con una solución del éster metílico del ácido (±) -4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -benzoico (1.0 g, 2.17 mmol) en éter dietílico seco (5 ml) . Después de una agitación adicional a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se enfrió rápidamente por la adición gota a gota de 0.17 ml de 2H20. La precipitación resultante se filtró completamente, se lavó con pequeñas porciones de éter, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad in vacuum para dej ar (±) - [4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenil] - [2H2]metanol como un aceite viscoso, ligeramente amarillo que cristalizó gradualmente, p.f. 84.1°C; tic: (2) 0.33 (material de inicio 0.46), 0.725 g, 77.2 % de rendimiento. RMN (CDC13) : 48.77, multiplete centrado en 64.30, 70.05, 111.76, 125.72, 125.94, 126.92, 127.34, 127.71, 128.03, 128.32, 128.38, 133.15, 133.99, 137.17, 144.80, 155.52. Una solución del (±) - [4 -benciloxi -3 - (3 -diisopropilamino-amino-1- fenilpropil ) -fenil] - [2H2]metanol (0.129 g, 0.29 mmol) en una suspensión de metanol (5 ml) y Nickel-Raney (0.1-0.2 g) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas deuterio [2H2] . Después de 1 hora, la tic se indicó desapareció completa del material de inicio. La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (5 ml) . La solución se lavó con agua (2 x 5 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad para lograr un aceite amarillo pálido, 76.3 mg, en 74.6 % de rendimiento, que solidificó gradualmente para dar un sólido incoloro de un intervalo de p.f. de 46-49°C. Tic: (4) 0.57 (material de inicio 0.77), RMN (CDC13) : 19.57, 19,94, 33.33, 39.56, 42.18, 48.07, 48.43, multiplete centrado en 64.61, 118.47, 126.29, 126.58, 127.55, 127.94, 128.38, 132.53, 144.53, 155.37. GC-MS (P-Cl, amoniaco, derivado de TMS) 488.43 (100%), 489.56 (70%), 490.56 (31%), 491.57 (8%) n = 2, deuterio (+) -2- (3 -diisopropilamino-l-fenilpropil) -4-hidroxi- [2H2] metil-fenol Compuesto Intermedio d2-B (iii) Ruta de Cuprato de Heck al Compuesto Intermedio B Intermedio B N, N-di isopropil -acrilamida Una solución de cloruro de acroilo (42.2 g, 40.6 ml , 0.467 mol) en 125 ml de diclorometano se adicionó lentamente a una solución enfriada (0-5°C) de N, N-diisopropilamina en diclorometano (500 ml) . Después de 2 horas, la sal de amonio precipitada se filtró completamente y el filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1M (3 x 100 ml ) , se secó (sulfato de sodio), y se evaporó a sequedad. Se obtuvo N, N-diisopropil -acrilamida como un líquido amarillo ligero en 48 % de rendimiento y aproximadamente 99 % de pureza. RMN (CDC13) : 20.54, 21.25, 45.66, 48.10, 125.62, 130.70, 166.17.
(E) -N, N-diisopropil - 3 - (2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil) -acrilamida Éster metílico del ácido ((E)-3-(2-diisopropilcarbamoil -vinil) -4 -metoxibenzoico La reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de gas nitrógeno seco y libre de oxígeno. Todos los solventes y reactivos se secaron antes del uso. Una suspensión agitada que consiste de N, N-dimetilglicina (6.0 mmol), acetato de sodio anhidro (40 mol), 3 -bromo-4 -metoxibenzoato de metilo (20 mmol, 4.90 g) , N, N-diisopropilacrilamida (24 mmol, 3.72 g) , cloruro de bis - (benzonitrilo) -paladio-II (1.5 % en mol), y 20 ml de N-metil-2-pirrolidinona se calentó a 130°C hasta que no se pudo detectar el material de inicio por TLC (material de inicio, 3 -bromo-4 -metoxibenzoato de metilo: Rf 0.73; N, N-diisopropilacrilamida : Rf 0.46; sistema de solventes (D) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionaron 50 ml de una solución acuosa de HCl 2 N. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml ) y el metal de paladio gris precipitado se filtró completamente. La fase orgánica se lavó con cinco porciones (50 ml cada uno) de ácido clorhídrico acuoso 2N, se secó (MgS0 ) y se evaporó a sequedad. El sólido completamente blanco, restante se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar 4.40 g de (E) -N, N-diisopropil -3 - (2 -metoxi -5 -metoxicarbonilfenil ) -acrilamida en 69 % de rendimiento, p.f. 139-140°C, tic: (1) Rf 0.40 RMN (CD2C12) 21.22, 22.10, 46.39, 48.87, 52.59, 56.61, 111.42, 123.39, 123.78, 125.54, 130.32, 132.53, 135.07. MS (ET, DI, 105°C) 319 (M+, 22), 304 (6%), 276 (8%) , 219 (100%) , 187 (18%) , 160 (7%) (±) -N, N-diisopropil-3 - (2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil) -3 -fenilpropionamida Éster metílico del ácido ((±)-3-(2-diisopropilcarbamoil-1 -feniletil) -4-metoxibenzoico La reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de gas de nitrógeno seco y libre de oxígeno. Todos los solventes y reactivos se secaron antes del uso. Una solución verde oscuro de difenilcuprato de litio se preparó por la adición de solución de fenilitio (12 ml , 24 mmol, ciclohexano/éter dietílico) a una suspensión enfriada (0°C) y agitada de aducto de bromuro de cobre I -dimetilsulfuro (2.71 g, 13 mmol) en éter dietílico (40 ml ) . Esta solución se enfrió a -78°C y luego se adicionaron subsecuentemente soluciones de trimetilclorosilano (1.5 ml , 12 mmol) en éter dietílico (5 ml ) seguido por la cinnamida anterior (3.19 g, 10.0 mmol), (E) -N, N-diisopropil - 3 - (2 -metoxi -5-metoxicarbonilfenil) -acrilada) en 10 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente y luego se enfrió rápidamente por la adición de 150 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de 90 minutos, la fase orgánica se lavó con dos porciones (100 ml ) de cloruro de sodio acuoso medio saturado, se secó (MgS0 ) y se evaporó a sequedad. El residuo aceitoso amarillo se disolvió en un mínimo de acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil (1)) . La evaporación de las fracciones combinadas del compuesto del título dio (±) -N, N-diisopropil-3 - (2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil) -3 -fenilpropionamida como un jarabe ligeramente amarillo, viscoso (1.8 g, 44 % de rendimiento) RMN (CD2C12) : 19.45, 19.56, 19.74, 38.86, 44.87, 47.92, 50.80, 54.76, 109.41, 121.32, 125.53, 128.10, 128.43, 128.78, 132.03, 143.20, 159.95, 165.95, 168.87. MS (El, DI, 105°C): 397 (M+, 41%) , 366 (5%) , 322 (2%) , 269 (3%) , 255 (14%) , 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), 91 (43%), 58 (100%) . ( + ) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetilfenol Una solución de (±) -N, N-diisopropil -3 - (2 -metoxi - 5 -metoxi -carbonil fenil) -3- fenilpropionamida (0.79 g, 2.0 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 5°C y luego se trató con 2.5 ml de LiAlH4/lM/THF. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, se adicionó a cloruro de aluminio finamente en polvo (0.3 g) y la agitación se continuó durante 4 horas adicionales. La reacción se enfrió rápidamente a 5°C por la adición gota a gota de agua seguido por solución de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se eluyó con éter dietílico (150 ml ) y la fase orgánica se lavó con salmuera medio saturada, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como una espuma completamente blanca, sólida. Tic (2) 0.16, p.f. 48-51°C. Una porción del material se convirtió en el clorhidrato (ácido clorhídrico etéreo), p.f. 186-189°C (descomposición).
Desoxigenación hidrogenolítica de S-(-)-2-(3-diisopropilamino- 1-fenilpropil) -4 -hidroximetilfenol Una mezcla de S- ( - ) -2 - (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil) -4 -hidroximetilfenol (683 mg, 2.0 mmol, [a]D 22 19.8 (c = 1.0 etanol)), catalizador de platino en carbón (120 mg) y ácido acético (1.0 ml ) se diluyó con acetato de etilo (50 ml ) y luego se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de gas de hidrógeno de 4 bar durante 5 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se evaporó para dejar un aceite. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (25 ml) y la solución se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se concentró a sequedad y el residuo aceitoso se tomó en etanol (7 ml ) . La adición de ácido D-(-)-tartárico (300 mg) y el almacenamiento de la solución clara a -25°C dio cristales incoloros (310 mg) de D- (-) -tartrato ácido de S-(-)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-metilfenol en 33 % de rendimiento, tic: (4) : 0.66 (material de inicio 0.31), [a]D22 = -26.7 (c = 1.0 metanol). RMN (CD3OD) : 17.98, 18.37, 20.69, 33.68, 43.12, 56.33, 74.17, 116.31, 127.51, 129.11, 129.50, 129.70, 129.89, 130.41, 144.57, 153.67, 176.88. Una porción del tartrato se trató con solución de carbonato ácido de sodio acuoso y la base libre se aisló en rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro por extracción con acetato de etilo y evaporación del extracto [ ]D22 = -26.3 (c = 1.0 metanol) . Los compuestos intermedios preferidos en los procesos para la preparación de las 3,3-difenilpropilaminas de acuerdo con la presente invención son: Ácido (±) -3 - (2-Benciloxi-5-bromofenil) -3 -fenilpropanoico y sus sales, Ácido R- (-) - (2-Benciloxi -5-bromofenil) -3-fenilpropanoico y sus sales Ácido S- ( + ) - (2-Benciloxi -5-bromopenyl) -3-fenilpropanoico y sus sales (±) -2- (3 -Diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroxi- [C2H2] metil -fenol, S- (-) -2- (3 -Diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4-hidroxi - [C2H2]metil-fenol, R- ( + ) -2- (3 -Diisopropilamino-1 -fenilpropil) -4 hidroxi -[C2H2] metil-fenol y sus sales. 3. Ej emplos a) Monoésteres fenólicos aa) Procedimiento General Esteres de ácidos carboxílicos Una solución agitada de (±)-2-(3-dii sopropilamino-1 -fenil -propil) -4 -hidroximetilfenol (compuesto Intermedio B, 1.71 g, 5.01 mmol) y cloruro de ácido (5.00 mmol, monocloruro de ácido carboxílico para compuestos de la Fórmula II, 2.50 mmol para compuestos de la Fórmula II' en 60 ml de diclorometano se enfrió a 0°C y luego trietilamina (0.502 g, 4.96 mmol para compuestos de la Fórmula II, 1.05 g, 9.92 mmol para compuestos de la Fórmula II), se disolvió en 10 ml de diclorometano, se adicionó gota a gota durante 5-10 minutos. La agitación se continuó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla se lavó sucesivamente con agua (25 ml) , carbonato ácido de sodio acuoso (5 %, 25 ml ) y agua (25 ml) . La fase orgánica luego se secó (sorbato de sodio) y se evaporó bajo presión reducida y a baja temperatura. Los residuos aceitosos formados de esta manera se expusieron finalmente a alto vacío (2-4 horas) para remover las trazas de solventes residuales . Los esteres de las Fórmulas II o II' se obtuvieron como sólidos incoloros o ligeramente amarillos o jarabes viscosos en impurezas entre 90 % y 99 % (tic, HPLC, RMN) .
Esteres de N-acilaminoácidos Monoésteres fenólicos A una solución del aminoácido respectivo (2.0 mmol) en 0.7 ml a 5 ml de N, N-dimetilformamida y 0.5 ml del trietilamina se adicionó a 5°C en una porción de cloroformato de metilo (2.0 mmol, 288 mg) . Después de la agitación durante 2 horas a la misma temperatura, un medio de enfriamiento se removió y una solución del compuesto intermedio B (2.0 mmol, 682 mg) en 5 ml de diclorometano y trietilamina (0.5 ml) se adicionó. La reacción se dejó agitar durante 2-8 horas y luego se diluyó con éter dietílico (70 ml ) . Los precipitados sólidos se filtraron completamente y la mezcla se lavó con solución de sulfato ácido de sodio acuoso (5 %) y agua. Después del secado (sulfato de sodio), la filtración y evaporación in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: sistema de solventes (4)) . Se obtuvieron los esteres de N, N-acilaminoácidos como aceites viscosos o sólidos serosos en rendimientos entre 24 % y 73 %. bb) Formación de sal (clorhidrato de ejemplo) Una solución enfriada (0°C) de 4.94 mmol) de amino-base en 30 ml de éter dietílico seco se trató bajo una atmósfera de nitrógeno con 4.70 mmol (monoaminas de la Fórmula II) ó 9.4 mmol (diaminas de la Fórmula II'), ácido clorhídrico etéreo (1M) . La precipitación aceitosa se logró repetidamente con éter seco y luego se evaporó en alto vacío. El producto residual se solidificó en la mayoría de los casos como una espuma amorfa. Los sólidos altamente higroscópicos muestran un intervalo de fusión amplio por arriba de 100°C (con descomposición) . Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al método descrito anteriormente y sus datos analíticos se listan a continuación: Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximet ilfenílico del ácido (±) -acético, tic: Rf 0.47 (4), RMN (CDC13) : 20.36, 20.68, 20.97, 36.59, 42.35, 43.83, 48.76, 64.58, 122.69, 125.61, 126.22, 126.71, 127.96, 128.34, 136.82, 138.97, 143.73, 147.77, 169.24; GC-MS/P-CI (amoniaco, derivado de trimetilsililo) : 456.8 (100%), 398.4 (4%) Éster 2- ( 3 - di isopropilamino - 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (+) -propionico, tic: Rf 0.52 (4); RMN (CDC13) : 20.44, 20.64, 27.67, 36.67, 42.21, 43.87, 48.78, 64.70, 122.71, 125.62, 126.52, 126.78, 127.97, 128.53, 136.86, 138.82, 143.82, 147.86, 172.68; GC-MS/P-CI (amoniaco, derivado de trimet ilsililo) : 470.38 (100%), 398.4 (4%) Éster 2- (3 -Diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfení lico del ácido (±) -n-butírico, tic: Rf 0.43 (4); RMN (CDCI3) : 13.77, 18.40, 20.43, 20.51, 20.59, 36.15, 36.82, 42.16, 43.90, 48.83, 49.20, 64.58, 122.66, 125.98, 126.17, 126.74, 127.33, 127.94, 128.33, 136.79, 138.91, 143.82, 171.88; GC-MS/N-C1 (metano, derivado de trimetilsililo) : 482.3 (20%), 412.3 (100%), 340.1 (33%), 298.1 (89%), 234.7 (15%); GC-MS/P-Cl (metano derivado de trimetilsililo) : 484.5 (100%), 468.4 (62%), 394.3 (22%); GC-MS/P-CT (amoniaco, derivado de trimetilsililo) : 484.4 (100%), 398.4 (3%) Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2-acetamidoacetico, ( (±) -2- [-Diisopropilamino) - 1 - fenilpropil ] -4- (hidroxi -metil) fenil 2- (acetilamino) acetato) RMN (CD3OD) : 20.33, 20.61, 22.17, 30.54, 42.39, 48.62, 51.04, 64.88, 117.99, 124.73, 125.51, 127.01, 127.75, 129.31, 131.63, 137.33, 146.67,147.43, 171.47, 173.82. Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -Ciclopentanocarboxilico Tic: Rf 0 . 66 (4), material de inicio Compuesto Intermedio B (0.50), aceites incoloros yield; 82 % RMN (CDC13) : 20.42, 25.85, 30.25, 36.57, 41.89, 43.97, 47.15, 49.02, 64.63, 122.56, 125.60, 126.16, 126.81, 127.60, 127.94, 128.35, 128.77, 136,74, 138.88, 143.85, 147.92, 175.05. Ester 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido ( + ) -Ciclohexanocarboxilico Tic: Rf 0.67 (4), material de inicio Compuesto Intermedio B (0.50) aceites incoloros rendimiento: 93 % RMN (CDC13) : 20.27, 25.40, 25.74, 29.03, 36.29, 41.82, 43.31, 44.08, 49.36, 64.62, 122.56, 125.68, 126.22, 127.92, 128.38, 136.65, 139.00, 143.72, 147.86, 174.40. Éster 2- (3 -Diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -benzoico Tlc:Rf 0.31 (4); jarabe incoloro ( 99 % de rendimiento, pureza > 95 % ); cristalizó gradualmente en la refrigeración; RMN (CDC13) : 20.41, 20.51, 36.65, 42.42, 43.85, 48.79, 64.70, 122.79, 125.74, 126.17, 126.83, 128.13, 128.28, 128.58, 129.48, 130.25, 133.62, 137.21, 139.10, 143.67, 148.00, 16 .99.
Ester 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximemetilfenílico del ácido R- (+) -benzoico Tic Rf 0.30 (4); jarabe incoloro Clorhidrato: sólido amorfo incoloro; [a]D20 = +14.9 (c = 1.0, cloroformo); RMN (CDC13) : 17.06, 17.53, 18.25, 18.61, 31.23, 42.19, 45.49, 54.26, 54.53, 64.09, 122.55, 126.77, 127.13, 127.58, 128.10, 128.50, 128.72, 128.78, 129.02, 130.17, 133.96, 134.27, 140.81, 142.13, 147.91, 165.40.
Ester 2- (3 -Diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (+) - -metilbenzoico Tic: Rf 0.30 (4), material de inicio del compuesto Intermedio B: 0.24, rendimiento: cuantitativo, aceite amarillo claro viscoso; RMN (CDC13) : 20.32, 20.50, 21.78, 36.13, 42.35, 43.98, 49.29, 64.66, 122.79, 125.81, 126.19, 126.70, 127.04, 128.30, 129.32, 129.76, 130.29, 136.94, 139.20, 143.61, 144.46, 148.04, 165.07. LC-MS: 459 (M+", 3.5 %), 444 (17 %), 223 (2.5 %), 195 (2 %) , 119 (48 %), 114 (100 %) . Ester 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (+) -2 -metilbenzoico Aceite viscoso incoloro, tic: (4) 0.64 (material de inicio Rf 0.51), rendimiento 84%. RMN (CDC13) : 20.44, 20.53, 21.86, 22.01, 36.74, 42.36, 43.87, 48.81, 64.76, 122.93, 123.11, 125.71, 126.12, 126.88, 128.10, 128.48, 130.76, 131.26, 131.70, 132.03, 132.79, 137.28, 139.00, 141,73, 143.72, 148.04, 165.25. LC-MS: 459 (M+, 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195 (9%), 165 (14%), 115 (94%) , 91 (99%) ster 2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±)-2-acetoxibenzoico Jarabe incoloro, tic: (4) 0.47 (material de inicio Rf 0.51), rendimiento: 82%. RMN (CDC13) : 20.39, 20.57, 20.96, 36.92, 42.29, 43.88, 48.87, 64.64, 122.39, 122.64, 124.05, 125.80, 126.11, 126.75, 128.09, 128.32, 132.23, 134.66, 137.27, 139.32, 143.64, 147.63, 151.37, 162.72, 169.73. LC-MS: 503 (M+, 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 (9%), 213 (9%), 195 (9%) 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%) Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (+)- 1 -naftoico Aceite viscoso incoloro, tic: (4) 0.57 (material de inicio Rf 0.51), rendimiento 82%. RMN (CDC13) : 20.46, 20.58, 36.82, 42.46, 43.89, 48.76, 64.81, 122.98, 124.51, 125.64, 125.79, 125.98, 126.15, 126.44, 126.94, 128.12, 128.36, 128.65, 131.37, 131.82, 133.98, 134.45, 137.44, 139.08, 143.73, 148.13, 165.49. LC-MS: 495 (M+, 8%), 480 (100%), 213 (7%) , 165 (8%) , 155 (95%) , 127 (100%) , 114 (90%) Ester 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil -4 -hidroximet ilfenílico del ácido (± ) -2 -naftoico Aceite viscoso ligeramente amarillo, incoloro, tic: (4) 0.57 (material de inicio Rf 0.51), rendimiento 71%. RMN (CDC13) : 20.47, 20.59, 36.71, 42.59, 43.85, 48.81, 64.82, 122.89, 126.89, 127.89, 128.19, 128.41, 128.68, 129.50, 132.03, 132.55, 135.87, 137.22, 139.08, 143.83, 148.20, 165.14. LC-MS: 495 (M+, 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 195 (6%), 165 (8%) 155 (96%), 127 (100%), 114 (81%) . Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximet ilfení lico del ácido (+) -4 -clorobenzoico Tic: Rf 0.54 (4), material de inicio, compuesto intermedio B: 0.44; rendimiento: cuantitativo, aceite amarillo claro, viscoso; RMN (CDC13) : 20.34, 20.50, 36.41, 42.51, 43.84, 48.93, 64.66, 122.72, 125.82, 126.88, 127.27, 128.06, 128.56, 128.96, 131.60, 133.80, 136.95, 139.30, 140.16, 143.60, 147.87, 164.10. LC-MS: 479 (M+ , 1.5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1.5%), 139 (25%), 114 (100%) Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (+) -4 -metoxibenzoico Tic: Rf 0.47 (4), material de inicio, compuesto intermedio B: 0.42; rendimiento: 89%, aceite amarillo claro, viscoso; RMN (CDC13) : 20.31, 20.47, 36.43, 42.39, 43.90, 48.97, 55.53, 64.71, 121.79, 122.86, 125.72, 126.14, 126.79, 128.11, 128.27, 131.27, 131.77, 132.36, 132.84, 137.15, 139.01, 143.74, 148.08, 163.92, 164.71. LC-MS: 475 (M+, 3.5%), 460 (20%), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114 (100%) ster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -4- hidroximetilfenílico del ácido (+) -2 -metoxibenzoico Tic: Rf 0.40 (4), material de inicio, compuesto intermedio B: 0.42; rendimiento: 98%, aceite amarillo claro, viscoso; RMN (CDC13) : 20.29, 20.42, 36.50, 41.92, 44.02, 49.09, 55.95, 64.72, 119.10, 120.20, 122.86, 125.64, 126.10, 126.82, 128.06, 128.30, 132.38, 134.32, 137.11, 139.01, 143.87, 148.00, 159.82, 164.40. LC-MS: 475 (M+, 3.5%), 460 (18%), 223 (1%), 195 (1%), 135 (49%), 114 (100%) Ester 2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4- hidroximet ilfenílico del ácido (+) -4 -nitrobenzoico Tic: Rf 0.44 (4), material de inicio, compuesto intermedio B: 0.42; rendimiento: 78%, aceite amarillo viscoso que solidificó lentamente; p.f. 123.6°C; RMN (CDC13) : 20.47, 20.62, 36.52, 42.66, 43.70, 48.75, 64.69, 122.61, 123.72, 125.91, 126.33, 127.04, 128.02, 128.37, 131.32, 134.86, 136.83, 139.55, 143.56, 147.75, 150.93, 163.04. LC-MS: 490 (M+, 1.5%), 475 (15%), 327 (0.8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (15%), 114 (100%) ster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -2 -nitrobenzoico Tic: Rf 0.32 (4), material de inicio, compuesto intermedio B: 0.42; rendimiento: 92%, aceite amarillo viscoso que solidificó lentamente; RMN (CDC13) : 20.39, 20.50, 36.74, 42.14, 43.89, 48.71, 48.92, 64.59, 122.15, 123.95, 124.18, 125.89, 126.25, 127.23, 127.99, 128.39, 129.95, 132.95, 133.08, 136.72, 139.62, 143.64, 147.63, 148.15, 163.90. LC-MS: 490 (M+, 1%), 475 (11%), 327 (2.5%), 223 (2.5%), 195 (3%), 165 (3%), 150 (7%), 114 (100%) Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±)-N-acet ilglicina/éster 2- (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±)-2 - acetamidoacético ( (±) -2- [Diisopropilamino-1-fenilpropil] -4- (hidroximetil) -fenil-2- (acetilamino) acetato) RMN (CDCI3) : 20.33, 20.61, 22.17, 30.54, 42.3.9, 48.62, 51.04, 64.88, 117.99, 124.73, 125.51, 127.01, 127.75, 129.31, 131.63, 137.33, 146.67, 147.43 , 171, 47, 173.82.
Ester bis- [2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (+) -malónico, tic: Rf 0.38 (4) ; RMN (CDC13) : 20.52, 20.62, 20.69, 36.95, 41.84, 42.82, 43.89, 48.23, 64.83, 123.37, 127.36, 127.97, 128.42, 128.38, 129.06, 131.55, 137.50, 138.90, 148.23, 148.32, 160.54 Ester bis- [2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -succínico, tic: Rf 0.40 (4) ; RMN (CDC13) : 20.54, 20.63, 20.73, 30.69, 36.91, 41.80, 43.92, 48.20, 64.81, 122.60, 127.41, 127.93, 128.39, 129.31, 131.80, 136.73, 138.92, 143.82, 148.17, 168.01 Éster bis- [2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico] del ácido ( + ) -pentanodioico, tic: Rf 0.43; RMN (CDC13) : 20.47, 20.60, 32.87, 36.93, 41.82, 43.90, 48.22, 64.81, 64.83, 122.85, 127.39, 127.99, 128.35, 129.31, 131.84, 136.98, 138.94, 143.80, 147.40, 169.05 Éster bis- [2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico] del ácido ( + ) -hexanodioico, tic: Rf 0.43; RMN (CDC13) : 20.64, 23.40, 34.37, 36.95, 41.84, 43.88, 48.25, 64.87, 122.88, 127.34, 127.97, 128.39, 129.33, 131.80, 136.99, 138.94, 143.82, 147.65, 168.72 b) Diésteres idénticos Se prepararon diésteres (±) -idénticos (Fórmula III) y se elaboraron como se describe anteriormente con excepción que se usaron 2.4 mmol de tanto trietilamina como cloruro de acilo (R1-C0C1) . Las propiedades físicas fueron similares a las bases y las sales descritas anteriormente. Los diésteres de los N-acilaminoácidos se prepararon como se describe para los monoésteres fenólicos con la excepción que un equivalente molar adicional del agente de acilación (anhidrido ácido mezclado) se usó. En particular, se prepararon los siguientes compuestos y sus datos analíticos se dan a continuación: Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-formiloximetilfenílico del ácido (+) -fórmico, tic: Rf 0.65 (4) . Este diéster se preparó a partir de anhídrido acético, fórmico, mezclado y el compuesto intermedio B como se describe por otros substratos previamente (F. Reber, A. Lardón, T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 37: 45-58
[1954]). Éster 4 -acetoxi -3 - (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -bencílico del ácido (±) -acético, tic: Rf 0.76 (4); GC-MS/P-CI (amoniaco): 426.3 (100%), 368.3 (22%); GC-MS/P-CI (metano, derivado de trimetilsililo) : 426.4 (64%), 410.3 (16%), 366.3 (100%); clorhidrato, RMN (DMSOdg) :- 16.50, 16.76, 18.05, 20.94, 21.04, 27.02, 31.39, 41.28, 45.26, 53.80, 65.21, 123.39, 126.84, 127.61, 127.85, 128.70, 134.41, 135.49, 142.68, 148.20, 169.32, 170.42 Ester 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-propioniloximetilfení lico del ácido (±) -propionico , tic: Rf 0.82 (4); RMN (CDC13) : 20.53, 20.73, 21.14, 27.66, 36.73, 42.10, 43.68, 48.65, 65.75, 122.65, 126.10, 127.01, 127.70, 128.34, 128.78, 133.73, 136.81, 143.76, 148.45, 172.45, 174.21; GC-MS/P-CI (amoniaco) : 454.8 (100%), 438.5. (9%), 382.4 (27%) Ester 4 -n-butiriloximet il -2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -fenílico del ácido (+) -n-butírico, tic: Rf 0.86 (4); RMN (CDC13) : 13.70, 13.76, 18.44, 20.53, 20.69, 21.13, 36.14, 36.76, 37.09, 42.08, 43.73, 48.71, 65.64, 122.81, 125.97, 126.97, 127.92, 128.35, 128.77, 133.78, 136.99, 143.76, 148.41, 171.68, 173.40; GC-MS/P-CI (amoniaco) 482.8 (100%) , 396.4 (67%) Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -isobut iriloximet il fenílico del ácido (±)-isobutírico, tic: Rf 0.83 (4), RMN (CDCl3) : 18.97, 19.10, 20.64, 20.67, 34.01, 34.23, 36.98, 41.72, 43.70, 48.65, 65.61, 122.50, 126.18, 126.73, 127.92, 128.13, 128.36, 133.90, 137.01, 143.85, 148.41, 175.17, 176.81; GC-MS/N-CI (metano) : 480.3 (15%); GC-MS/P-CI (metano) : 482.5 (63%), 466.4 (18%) , 394.3 (100%) Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4- (2,2-dimet ilpropioniloxi) -bencílico del ácido (±) -2,2-dime ilpropionico, Tic: Rf 0.96 (4) ; RMN (CDC13) : 20.44, 20.75, 27.09, 27.24, 37.18, 38.68, 39.15, 41.25, 43.66, 48.20, 65.50, 122.36, 126.32, 127.22, 127.48, 127.83, 128.29, 133.99, 136.98, 143.87, 148.37, 176.70, 178.10; GC-MS/P-CI (metano) : 510.5 (76%), 494.5 (21%), 408.4 (100%) Éster 4 -benzoiloximet il -2 - (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil) -fenílico del ácido (+) -benzoico, tic: Rf 0.80 (4) ; RMN (CDCI3) : 20.62, 36.95, 41.72, 43.89, 48.23, 66.76, 122.22, 125.33, 127.36, 127.62, 127.89, 127.89, 127.97, 128.38, 129.49, 130.52, 130.64, 131.15, 131.22, 131.98, 136.38, 137.66, 143.82, 148.95, 164.77, 166.60 Ester 4 -benzoiloximet il -2 -( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) fenílico del ácido (±) -benzoico Clorhidrato: sólidos incoloros; tic: (4) 0.70, [ ]D20 = +24.2 (c = 1.0 cloroformo) . RMN (DMSO-d6) : 16.52, 17.99, 18.06, 26.99, 31.32, 53.94, 65.98, 123.58, 127.65, 127.98, 128.62, 128.90, 129.02, 129.45, 129.71, 130.10, 133.64, 134.32, 134.55, 135.60, 142.52, 148.37, 164.53, 165.76. c) Diésteres Mezclados Se prepararon diésteres mezclados (Fórmula IV) por acilación de los respectivos monoésteres bencílicos o fenólicos. La elaboración y propiedades físicas correspondieron a las bases y sales descritas anteriormente. En particular, se prepararon los siguientes compuestos y sus datos analíticos se dan a continuación: Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -formiloximet ilfení lico del ácido (±) -acético, tic: Rf 0.76 (4) ; RMN (CDC13) : 20.62, 20.91, 33.25, 42.20, 42.28, 48.23, 70.70, 122.96, 127.36, 127.97, 128.38, 128.73, 132.02, 135.41, 137.11, 143.81, 149.35, 161.34, 168.95 Ester 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-formiloximet ilfení lico del ácido (+) -benzoico, tic: Rf 0.74 (4) ; RMN (CDC13) : 20.60, 36.93, 41.72, 43.89, 48.23, 70.71, 122.50, 125.33, 127.30, 127.89, 127.97, 128.36, 129.57, 130.65, 131.13, 132.05, 135.41, 136.66, 143.80, 149.15, 161.35, 164.78 Ester 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-acetoximetilfenílico del ácido (+) -benzoico Aceite incoloro viscoso tic: Rf 0.70 (4); RMN (CDC13) : idéntico con R- (+) enantiómero, ver posteriormente . Éster 2- (3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4-acetoximet ilfení lico del ácido R- ( + ) -benzoico tic : Rf 0.70 (4) Clorhidrato: sólido no higroscópico, incoloro [a]D20 = +27.1 (c = 1.0 cloroformo) . RMN (CDCI3) : 17.14, 18.53, 21.04, 31.51, 42.25, 46.27, 54.74, 65.58, 123.18, 127.07, 127.55, 127.61, 127.99, 128.80, 130.22, 134.14, 134.81, 135.27, 141.44, 148.54, 165.19, 170.81.
Ester 4 -acetoximetil-2 - (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil )- fenílico del ácido (±) - isobut írico , tic: Rf 0.77 (4); RMN (CDC13) : 18.99, 19.12, 20.65, 21.05, 34.24, 37.02, 41.79, 43.79, 48.72, 65.98, 122.75, 126.76, 127.14, 127.94, 128.39, 128.84, 133.55, 137.04, 143.84, 148.56, 170.84, 175.18. Éster 4 -acetoximet il -2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropi )- fenílico del ácido (±)- isobut írico Aceites incoloros Clorhidrato: sólidos incoloros higroscópicos [OÍ]D20 = +14.6 (c = 1.0 cloroformo; RMN (CDC13) : 16.89, 17.04, 18.31, 18.54, 18.92, 19.06, 20.95, 31.49, 34.07, 41.64, 46.17, 54.55, 65.49, 122.91, 126.93, 127.48, 127.83, 128.74, 134.50, 134.88, 141.61, 148.44, 170.67, 175.63.
Ester 4-acetoxi-3- ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -bencílico del ácido (+) -2,2-dime ilpropionico tic: Rf 0.80 (4); RMN (CDC13) : 20.63, 20.93, 27.19, 33.25, 37.49, 42.21, 42.25, 48.22, 67.37, 123.18, 127.36, 127.84, 128.39, 131.16, 137.34, 143.84, 148.29, 168.93, 178.40 Ester 4 -acetoximet il -2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -fenílico del ácido (+)-2,2-dimetilpropionico, tic: Rf 0.81 (4); RMN (CDC13) : 20.60, 20.79, 27.09, 36.93, 37.35, 41.85, 42.29, 48.25, 65.91, 122.36, 127.37, 127.99, 128.39, 129.38, 132.69, 136.00, 136.85, 143.80, 170.45, 176.60 d) Monoésteres bencílicos Una mezcla que consiste del compuesto intermedio B (80 mg , 0.23 mmol), éster vinílico (0.4 ml), éster metílico de ter-butilo (18 ml ) , y enzima lipasa (1.0 g) se agitó suavemente a temperatura ambiente. Se prepararon formiato bencílico, acetato y n-butirato a partir de donadores de éster vinílico correspondientes usando SAM-I-lipasa (Amano Pharmaceutical Co . ) . Se logró la benzoilación con benzoato de vinilo en la presencia de Liposima IM 20 (Novo Nordisk), en tanto que se obtuvieron pivalatos e isobutiratos a partir de los esteres vinílicos correspondientes bajo catalizadores de Novozym SP 435 (Novo Nordisk) . Los análisis por tic se indicaron después de 2-24 horas desapareció incompleta del material de inicio (Rf = 0.45 (3)) . La mezcla se filtró y luego se evaporó bajo alto vacío (<40°C) para dar las sales de ácidos carboxílicos (R1-C02H) de los monoésteres bencílicos como respectivos como aceites incoloros o amarillo claro. En particular, se prepararon los siguientes compuestos y sus datos analíticos se dan a continuación: Éster 3- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -fórmico, tic: Rf 0.25 (2) ; RMN (CDC13) : 19.43, 33.24, 39.61, 42.25, 48.21, 68.44, 118.09, 127.34, 127.66, 128.31, 128.39, 133.97, 144.47, 156.63, 161.32 Éster 3 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroxibencílico del ácido (±) -acético , tic: Rf 0.26 (2); RMN (CDCl3) : 19.45, 20.96, 33.26, 39.63, 42.27, 48.23, 63.59, 118.00, 127.36, 128.33, 128.48, 128.53, 129.13, 131.59, 133.88, 144.49, 155.74, 170.44 Ester 3- (3 -diisopropilamino- 1- fenilpropil ) -4-hidroxicílico del ácido ( + ) -propionico , tic: Rf 0.45 (2); RMN (CDCl3) : 19.02, 19.43, 27.58, 33.20, 39.51, 42.25, 48.21, 64.08, 118.30, 125.30, 127.03, 127.39, 128.31, 130.12, 134.22, 144.51, 155.64, 173.22 Ester 3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -but írico, tic: Rf 0.54 (2); RMN (CDCl3) : 13.58, 18.40, 19.45, 33.29, 35.88, 39.65, 42.23, 48.25, 63.96, 118.32, 124.55, 126.20, 127.35, 128.32, 129.91, 134.22, 144.50, 155.60, 169.05 Ester 3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±)- isobutírico , tic: Rf 0.56 (4); RMN (CDCI3) : 19.09, 19.45, 33.28, 33.59, 39.65, 42.29, 48.25, 64.53, 118.35, 125.35, 127.03, 127.38, 128.35, 128.49, 129.79, 134.22, 144.52, 155.65, 175.48 Éster 3 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroxibencí lico del ácido (±) -2,2-dimet ilpropionico , tic: Rf 0.61 (4); RMN (CDC13) : 19.41, 27.15, 33.24, 37.46, 39.61, 42.25, 48.21, 65.10, 118.30, 125.32, 127.00, 127.34, 128.31, 129.42, 134.18, 144.47, 155.61, 178.39 Ester 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -benzoico , tic: Rf 0.77 (4); RMN (CDCl3) : 18.01, 19.40, 33.24, 39.60, 42.40, 48.20, 66.93, 117.13, 127.18, 127.81, 128.33, 129.98, 130.17, 132.95, 133.58, 142.33, 156.95, 166.60 e) Esteres y éteres silílicos Una mezcla del compuesto intermedio B (3.4 g, 10 mmol), ácido metansulfónico (2 ml , 31 mmol), y alcohol R10-OH (50-150 ml ) se agitó a temperatura ambiente hasta que no fue detectable el material de inicio (2-24 hrs) . Después de la evaporación a sequedad (< 35°C) el residuo se volvió a disolver en solución de carbonato ácido de sodio acuoso (100-200 ml , 5 %, p/v) y la solución se extrajo con acetato de etilo (75 ml) . La fase orgánica se separó, se secó a (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar las bases de la Fórmula VI (R11 = H) como aceites incoloros o amarillo claro. Los derivados de éter y éster mezclados, por ejemplo, el compuesto intermedio A, se prepararon por acilación bencílica de éteres fenólicos, tal como el compuesto intermedio A, de acuerdo al procedimiento descrito para los ejemplos de la estructura de la Fórmula IV.
Clorhidratos Equivalentes molares de las bases de la Fórmula VI (R1:L=H) , disueltos en éter metílico de ter-butilo y ácido clorhídrico etéreo se combinaron a temperatura ambiente. Los precipitados aceitosos se separaron y secaron in vacuo, los clorhidratos cristalinos se aislaron y recristalizaron a partir de acetonitrilo o acetona para dar el material cristalino incoloro. En particular, se prepararon los siguientes compuestos y sus datos analíticos se dan a continuación: (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-metoximetil-fenol, tic: Rf 0.61 (4); GC-MS/P-CI (metano, derivado de trimet ilsililo) : 428.4 (100%), 412.3 (49%), 396.3 (52%); Clorhidrato: sólido incoloro higroscópico amorfo; p.f. 161°C; RMN (CDC13) : 17.39/18.75 (señales amplias), 33.79, 43.13, 56.47, 58.00, 75.59, 116.19, 120.79, 127.62, 129.04, 129.14, 129.42, 129.55, 130.43, 144.32, 155.85 (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-etoximetil-fenol, tic: Rf 0.72 (4); GC-MS/P-CI (amoniaco, derivado de trimetilsililo) : 444.8 (100%) , 398.4 ( 6 % ) ; Clorhidrato: cristales incoloros no higroscópicos, p.f. 158-161°C, RMN (CD30D) : 15.43, 17.12, 18.82, 33.80, 56.49, 66.49, 73.62, 116.19, 127.63, 128.99, 129.13, 129.36, 129.55, 130.58, 130.75, 144.32, 155.77. (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-propoximetil-fenol , RMN (CDC13) : 18.62, 19.44, 23.10, 33.24, 39.61, 42.26, 48.22, 71.87, 73.94, 117.78, 124.95, 127.35, 127.57, 128.32, 128.47, 133.66, 134.23, 144.48, 155.25 (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-isopropoximetil-fenol , RMN (CDC13) : 19.44, 22.32, 33.27, 39.65, 42.29, 48.25, 69.28, 72.10, 117.90, 127.38, 128.03, 128.41, 131.10, 133.76, 134.37, 144.51, 154.65. Clorhidrato: cristales incoloros, p.f. 140.4°C, tic (4) 0.61. LC-MS: 383 (6%, [M-HC1]+) , 368 (11%) , 324 (1%) , 223 (6%) , 195 (3%) , 165 (2%) , 155 (5%) , 114 (100%) . RMN (DMSO-de) : 16.57, 18.09, 18.19, 22.29, 31.58, 41.25, 45.87, 53.97, 69.26, 69.92, 115.28, 126.34, 127.08, 127.25, 127.96, 128.45, 129.07, 129.70, 132.31, 143.88, 154.22. ( + ) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-butoximetil-fenol RMN (CDC13) : 13.75, 19.44, 19.75, 32.24, 33.28, 39.60, 42.20, 48.20, 72.45, 117.87, 125.50, 127.29, 128.39, 133.70, 134.30, 144.47, 155.36 Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-metoximetilfenílico del ácido (±) -acético, RMN (CDC13) : 19.99, 20.62, 20.90, 33.33, 42.30, 48.21, 58.41, 75.94, 122.92, 127.37, 127.95, 128,35 131.85, 136.99, 138.81, 143.88, 147.88, 168.95 Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-etoximetilfenílico del ácido (±) -acético, RMN (CDCI3) : 15.49, 19.94, 20.95, 33.23, 42.25, 48.25, 65.70, 73.73, 122.63, 127.46, 127.95, 128.36, 131.65, 136.79, 139.71, 143.80, 147.66, 168.99 (±) -2- ( 3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4-trimetil-silaniloximetilfenol , RMN (CDCl3) : 0.10, 19.40, 19.43, 33.25, 39.65, 42.25, 48.20, 64.93, 117.90, 124.90, 126.60, 127.35, 128.35, 128.48, 133.80, 137.15, 144.49, 155.28 ( + ) -diisopropil- [3-penil-3- ( 2 -trimet ilsilanoxi - 5 -trimet ilsilaniloximet ilfenil ) -propil] amina, RMN 0.10, 0.29, 19.40, 19.53, 33.28, 41.19, 42.27, 48.25, 66.40, 121.37, 127.36, 128.25, 128.50, 136.42 , 144.10, 154.98 (±) - [3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-trimetil-silaniloxifenil] metanol, RMN (CDC13) : 0.29, 0.33, 19.40, 19.53, 33.27, 41.16, 42.27, 48.23, 65.22, 118.04, 124.99, 126.52, 127.30, 128.25, 134.16, 136.80, 144.14, 155.06 (±) -diisopropil- [3- (5 -metoximetil -2 -trimetilsilaniloxi- fenil) -3 -fenilpropil] amino, RMN (CDC13) : 0.28, 0.32, 19.39, 19.43, 33.28, 41.22, 42.33, 48.19, 58.40, 75.95, 117.68, 124.92, 126.60, 127.35, 128.25, 128.55, 134.00, 136.47, 144.16, 155.09 (±) -Diisopropil- [3- ( 5 -etoximetil -2 -trimet ilsilaniloxi - fenil ) -3 -fenilpropil] amino , RMN (CDCI3) : 0.28, 0.31, 15.50, 19.42, 19.58, 33.29, 41.17, 42.25, 48.20, 65.70, 72.48, 117.50, 124.75, 126.39, 127.39, 128.25, 128.50, 134.99, 136.28, 144.19, 154.28 ( + ) - [4 - (ter-butil -dimet ilsilaniloxi ) -3 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -fenil] metanol , Rf 0.65 (3) Éster 4- (ter-butil -dimet ilsilaniloxi ) -3- (3-diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -bencíl ico del ácido (±) -acético, RMN (CDCI3) : -4.92, -5.00, 19.40, 19.49, 20.40, 20.83, 23.49, 33.25, 41.22, 42.25, 48.25, 72.55, 81.55, 121.24, 124.88, 127.40, 128.26, 128.44, 128.48, 133.37, 135.74, 144.11, 155.20 (±) -4- (ter-butil-dimetilsilaniloximetil) - 2 - (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -fenol , tic: Rf 0.70 (3); GC-MS/N-CI (metano, derivado de trimetilsililo) : 526.5 (59%) 454.3 (100%), 412.2 (14%), 340.1 (42%); GC-MS/P-CI (metano, derivado de trimetilsililo) : 528.6 (100%), 512.5 (85%), 470.43 (10%) , 396.3 (31%) Ester 4- (ter-but il -dimet ilsilaniloxi ) -2- (3-diisopropilamino- 1 -fenilpropil )- fenílico del ácido (±) -acético, RMN (CDC13) : -4.77, -4.88, 19.15, 20.65, 20.93, 24.77, 33.25, 42.20, 48.20, 67.90, 122.79, 125.15, 127.44, 127.90, 128.41, 136.99, 140.55, 143.85, 147.86, 168.95 (±) -{3- [2- (ter-butil-dimetilsilaniloxi) -5- (ter-but il -di -met ilsilaniloximet il ) -fenil] -3-fenilpropil } -diisopropil -amina , tic: Rf 0.94 (3); GO-MS/N-CI (metano) : 568.6 (62%), 454.3 (100%), 438.2 (10%), 340.2 (58%), 324.8 (16%), 234.7 (78%); GC-MS/P-CI (metano): 570.6 (70%), 554.5 (52%), 512.5 (18%), 438.4 (24%) Éster 4 -benciloxi - 3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -benzílico del ácido (+) -acético, tic: Rf 0.56 (5); GC-MS/P-CI (amoniaco) : 474.4 (100%), 4 16 . 4 (54%); RMN (CDCl3) :: 20.44, 20.56, 21.07, 36.73, 41.53, 44.01, 48.79, 66.43, 70.00, 111.61, 125.75, 127.34, 127.55, 127.76, 127.90, 128.03, 128.27, 128.39, 133.98, 136.98, 144.63, 156.05, 170.94 Ester 4 -benciloxi-3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -bencílico del ácido (±) -benzoico, tic: Rf 0.87 (4); RMN (CDCl3) : 20.54, 20.60, 36.80, 41.51, 43.95, 48.67, 66.83, 70.04, 111.66, 125.76, 127.35, 127.45, 127.78, 128.06, 128.27, 128.30, 128.42, 128.85, 129.66, 130.55, 132.86, 134.05, 137.03, 144.75, 156.08, 166.46; GC-MS/P-CI (amoniaco) : 536.5 (100%) 416.4 (42%) Ester 4 -benciloxi-3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -bencílico del ácido (+)- isobut írico, tic: Rf 0.77 (4); RMN (CDC13) : 19.01, 20.62, 20.65, 34.04, 36.85, 41.54, 43.97, 48.71, 66.15, 70.06, 111.62, 125.79, 125.96, 126.97, 127.24, 127.55, 127.81, 128.08, 128.34, 128.45, 134.05, 137.10, 144.79, 156.00, 177.01; GC-MS/P-CI (amoniaco) : 502.4 (100%) , 416.4 (49%) f) Carbamatos y Carbonatos Carmatos mono-N- subst ituidos Una solución de 4.0 mmol del compuesto intermedio B, de éter bencílico (Fórmula VI R11 = H) o el monoéster de la Fórmula II en diclorometano (20 ml ) se trató a temperatura ambiente durante 16 horas con isocianato (4.8 mmol) o diisocianato (2.2 mmol) . Después del lavado con 10 ml de carbonato ácido de sodio acuoso (5 %, p/v), secado (Na2S04) y evaporación se obtuvieron residuos aceitosos o sólidos incoloros de las bases libres.
Carbamatos N-disubst i tuidos Se disolvió el cloruro de N, N, -dialquil -carbamoilo (4.4 mmol) en diclorometano y se dejó caer en una mezcla enfriada (0°C) y mezclada que consiste del compuesto intermedio B (4.0 mmol), diclorometano (30 ml) y trietilamina (7.0 mmol, 0.71 mg , 1 ml ) . La agitación se continuó durante 6 horas. La mezcla luego se lavó con 5 porciones (10 ml ) de carbonato ácido de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó para dar los carbamatos como aceites incoloros o sólidos. Los bis-carbamatos se prepararon de manera similar usando el compuesto intermedio B e isocianato en exceso (4.8 mmol) y tolueno como solvente a 65CC durante 18 horas. Los carbonatos se prepararon y se elaboraron de acuerdo a los métodos descritos para la preparación de los compuestos de las Fórmulas II a IV. Se usaron cloroformiatos de alquilo como reactivos de acilación, .
Clorhidratos : Los aceites o sólidos se volvieron a disolver en tetrahidrofurano (10 ml ) . La adición de ácido clorhídrico etéreo y la evaporación a sequedad en alto vacío dio clorhidratos de carbamatos cristalinos o amorfos. En particular, se prepararon los siguientes compuestos y sus datos analíticos se dan a continuación: Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetil fenil del ácido (+) -N-et ilcarbámico , tic: Rf 0.38 (4); GC-MS/P-CI (amoniaco, derivado de trimetilsililo) : 486.8 (100%) 413.4 (5%), 398.4 (6%) ; hidroxido: p.f. 64°C (con descomposición) : RMN (DMSO-dg) : 15.16, 16.68, 18.05, 18.13, 25.33, 31.26, 35.46, 53.94, 62.65, 67.22, 123.04, 125.70, 126.72, 127.86, 128.67, 135.42, 136.02, 140.07, 142.98, 147.53, 154.52 Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenil del ácido (+)-N,N-dimetilcarbámico, RMN (CDC13) : 20.34, 20.66, 30.51, 36.33, 36.77, 42.00, 48.28, 50.21, 65.65, 119.83, 123.44, 125.19, 126.60, 127.38, 127.54, 129.31, 136.62, 143.33, 150.99, 155.67. Éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-N,N-dietilcarbámico, RMN (CDC13) : 20.54, 20.66, 30.49, 35.61, 42.42, 48.31, 50.20, 65.56, 119.43, 123.40, 125.33, 126.66, 126.99, 127.05, 136.30, 143.27, 149.13 , 154.97 Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfení lico del ácido ( + ) -N-fenilcarbámico; RMN (CDC13) : 20.52, 20.61, 36.91, 39.44, 42.25, 48.22, 62.66, 118.36, 119.46, 123.50, 125.32, 127.11, 127.99, 130.15, 132.63, 139.65, 141.33, 145.16, 152.21, 156.00 Clorhidrato del éster etílico del ácido (±)-[2-(3-di isopropi lamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximetil -fenoxicarbonilamino] acético Tic: Rf 0.14 (4) ; p.f. cristales incoloros (de acetona, 21% de rendimiento); RMN (CDC13) : 16.76, 16.86, 18.45, 20.96, 31.37, 42.20, 46.13, 54.56, 65.50, 123.10, 126.98, 127.66, 128.72, 130.14, 134.05, 134.72, 135.22, 141.37, 148.47, 165.12, 170.71 Éster 3 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -N-et ilcarbamoiloxibencí lico, del ácido (±)-N-etilcarbámico, tic: Rf 0.36 (3); RMN (CDC13) : 15.00, 19.23, 19.40, 33.26, 36.00, 39.62, 42.35, 48.12, 65.95, 118.30, 125.45, 127.08, 128.33, 130.37, 134.24, 144.44, 2.55.44, 157.74 Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N,N-dimetilcarbamoiloxibencí lico del ácido (±)-N,N-dimetil carbámico RMN (CDC13) : 20.59, 20.66, 30.59, 35.96, 36.40, 36.74, 36.98, 42.03, 48.26, 50.09, 67.09, 119.04, 123.23, 123.49, 125.01, 126.67, 127.72, 129.33, 133.65, 143.43, 150.99, 155.63. Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N,N-dietilcarbamoiloxibencílico del ácido (±)-N,N- Diet ilcarbámico RMN (CDCI3) : 13.31, 13.64, 13.89, 20.33, 20.71, 31.57, 37.97, 41.55, 42.37, 48.46, 51.00, 67.23, 120.00, 123.39, 124.82, 126.31, 126.95, 127.33, 150.36, 157.18, 158.97. Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido ( + ) - {4 - [2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximetil -fenoxicarbonilamino] -butil } -carbámico Fórmula VII', X = Y = NH , n=4) tic, Rf 0.60 (6); Diclorhidruro p.f. 142.5- 145.6 °C Éster etílico del éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 fenilpropil) - 4 -hidroximet il fenl íl ico del ácido ( + ) carbónico, Rf 0.67 (4) Éster etílico del éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4 -etoxicarboniloximet ilfení lico del ácido (+) -carbónico, Rf 0.87 (4) g) Diésteres cíclicos intramoleculares vía la metátesis de cierre de anillo (RCM) Ei emplos : Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4- (pent-4 -enoiloximetil ) -fenílico del ácido (±)-pent-4-enoico (x = y = 2) Una mezcla enfriada (4°C) de ácido pent-4-enoico, cloroformiato de isobutilo y trietilamina (cada uno 5.84 mmol) en 10 ml de diclorometano se agitó 5 horas bajo la atmósfera de gas nitrógeno seco. El baño de enfriamiento luego se removió y se adicionaron tanto trietilamina (1.46 mmol) como 2- (3 -diisopropilamino-1-fenil-propil) -4-hidroximet ilfenol (1.46 mmol) en una porción. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó varias veces con agua y finalmente con solución de carbonato ácido de sodio al 5 %, acuosa. Después del secado (sulfato de sodio), la filtración y evaporación el residuo aceitoso se volvió a disolver en un pequeño volumen de una mezcla de solventes que consiste de acetato de etilo/heptano/trietilamina (65/30/5, % en volumen) y se aplicó en una columna de cromatografía instantánea de gel de sílice. La elución de la columna con la misma mezcla de solventes, la recolección de las fracciones apropiadas y la evaporación de las fracciones combinadas dio el éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (pent-4 -enoiloxi-met il -fenílico del ácido (+) -pent -4 -enoico como un aceite en jarabe, amarillo pálido, (50 % de rendimiento), tic: (4) 0.75. RMN (CDC13) : 18.95, 20.77, 27.75, 28.87, 33.58, 36.83, 42.13, 43.72, 48.71, 65.85, 70.55, 115.47, 115.99, 122.45, 126.26, 127.08, 127.96, 128.11, 128.83, 133.73 _ 136 38, 136.79, 137.04, 143.77, 148.46, 171.11, 172.78.
Diésteres cíclicos intramoleculares de ácidos l,ts-dioicos y compuesto intermedio B Ej emplo El diéster cíclico intramolecular del ácido octano-1 , 8-dioico y 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximet il - fenol , catalizador de Grubbs (bencil ideno-bis - ( triciclohexilfosf ina) -diclororutenio , 16 mg , 0.002 mmol, 2 % en mol) se adicionó a una solución de éster 2- (3-diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4- (pent-4-enoiloximet il )- fenílico del ácido (+) -pent -4 -enoico (483 mg , 0.96 mmol) en diclorometano (150 ml ) y la mezcla se sometió a reflujo durante 96 horas bajo una atmósfera de gas de nitrógeno, después de lo cual todo el material de inicio se consumió como se indica por tic. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de alúmina básica y el solvente se removió en vacío. La cromatografía instantánea (sistema de solventes (4)) dio el diéster cíclico intramolecular intermedio del ácido oct -4 -eno- 1 , 8 -dioico y 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4 -hidroximetil -fenol (324 mg) como un jarabe incoloro (tic: (4) Rf 0.68) en 71 % de rendimiento, mezcla de dos isómeros geométricos. RMN (CDC13) : isómero principal) : 19.24, 20.61, 23.11, 25.62, 30.55, 33.53, 35.02, 42.41, 48.29, 50.20, 65.30, 114.46, 124.33, 125.58, 127.15, 128.70, 129.29, 131.10, 132.46, 139.54, 146.76, 147.98, 173.76, 174.39. Una porción de este material (140 mg) se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se hidrogenó a temperatura ambiente en la presencia del catalizador de paladio en carbón para dar el diéster cíclico intramolecular del ácido octano-1,8-dioico y 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropi 1 ) -4 -hidroximet il - fenol en rendimiento esencialmente cuantitativo, 139 mg , aceite incoloro, tic: (4) 0.71 RMN (CDC13) : 19.36, 20.73, 24.84, 25.28, 28.90, 29.70, 30.57, 33.72, 34.37, 42.39, 48.26, 50.20, 65.26, 114.45, 124.37, 127.11, 128.67, 129.29, 131.18, 132.45, 139.52, 146.77, 147.69 173.90, 174.15.
Poli -co-DL-láctidos del compuesto intermedio B Todos los reactivos se secaron sobre P2O5 en vacío (< 1 mbar) y a temperatura ambiente. Las reacciones- se llevaron a cabo a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno libre de oxígeno, seco.
Copolímero de bajo peso molecular Una solución al 15 % de n-butillitio (0.36 ml) se inyectó a través de un septo de caucho en una solución agitada de 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximetil - fenol (100 mg , compuesto intermedio B) y DL-diláctido (1.5 g) en 15 ml de tolueno seco. La polimerización se dejó proseguir durante 4 días a temperatura ambiente. Luego se adicionó agua destilada (10 ml) a fin de terminar la polimerización. La fase orgánica se separó y se dejó caer lentamente en 200 ml de metanol . El aceite incoloro precipitado se trató con agua (100 ml ) y luego se secó en alto vacío durante 48 horas. El copolímero se obtuvo en 72.7 % de rendimiento. El análisis por RMN (ver posteriormente) indicó un intervalo de peso molecular promedio de Mn de 2000-4000 y un contenido en peso del compuesto intermedio B de aproximadamente 8.4 % (RMN) . El análisis por tic mostró la ausencia del compuesto intermedio B monomérico. El análisis por cromatografía en permeación de gel (GPC) mostró Mw de 1108 y un Mn de 702.
Copolímero de alto peso molecular El copolímero de alto peso molecular se preparó como se describe anteriormente con la excepción que se usaron 3.0 g de DL-diláctico . La precipitación por metanol dio un sólido blanco esponjoso que se lavó cuidadosamente con agua y luego se secó como se describe para dar el copolímero en 81 % de rendimiento. El análisis por RMN (ver posteriormente) indicó un intervalo de peso molecular promedio de Mn 4000-8000 y un contenido en peso del compuesto intermedio B de aproximadamente 2.0 %. El análisis por tic mostró la ausencia del compuesto intermedio B monomérico. La cromatografía en permeación de gel (GPC) mostró un Mw de 9347 y un Mn de 6981. La calorimetría por exploración diferencial (DSC) proporcionó una Tg de 42.5°C.
Análisis por RMN Las señales de resonancia de RMN 1H de la cadena de poli-láctido se separaron claramente de la parte polimérica del compuesto intermedio B (solvente CDC13) : Resonancias de CH3 de la cadena de poli-láctido: 1.30-1.60 ppm. Resonancias de CH3 de la cadena de poli-láctido: 5.10-5.30 ppm. Resonancias de CH3 de la cadena de las unidades de láctido de conexión con los grupos hidroxi del compuesto intermedio B : 4.8-5.0 ppm y 5.5-5.7 ppm. Compuesto intermedio B unido a polímero: 1.06-1.11 (CH3) , 2.20-2.30 (CH2CH2.- .__2.40-2.80 (NCH.2.) , 3.30-3.50 (NCH), 4.45-4.55 (CHCH2) , 4.70-4.80 (CH2 -OCO- lact ilo ) , 6.70-7.30 (aril CH) h) Éster inorgánico Ei emplo : Clorhidrato del éster 2 - (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4 -sulfooximetil - fenílico del ácido (±) -benzoico A una solución agitada de ácido clorosul fónico (116 mg , 1.0 mmol) en 5 ml de éter dietílico seco se adicionó lentamente a 0°C una solución del éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±)-benzoico (445.6 mg , 1.0 mmol) en 3 ml de éter dietílico seco. El gel formado inmediatamente durante la adición se agitó a temperatura ambiente hasta que llegó a ser de consistencia cristalina (aproximadamente 1 hora) . El precipitado se lavó varias veces con éter dietílico y luego se secó en vacío para dar 0.52 g (46 % de rendimiento) como cristales incoloros, p.f. 63-65°C RMN (CDC13) : 16.85, 17.03, 18.32, 18.49, 32.01, 42.29, 46.23, 55.23, 55.50, 69.24, 122.52, 126.94, 127.15, 129.04, 129.76, 130.25, 133.89, 134.93, 136.85, 141.87, 147.80, 165.19. i) 1 -O-ß-D-glucorónido bencílico de 2- (3-di i sopropilamino -1 -fenilpropil ) -4 -hidroximet ilfenol ( (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (lß-D-glucuronosiloximet il ) -fenol) Una solución de 2 , 3 , 4 - triaceti 1 - 1 - -D-glucuronosil -bromuro de metilo (2.07 g, 4.64 mmol) en 24 ml de tolueno seco se enfrió a -25°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se trató con una solución de éster 2 - (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±) -benzoico en 7 ml de tolueno. A esta mezcla se adicionó gota a gota con agitación y bajo protección de la luz una solución de triflato de plata en 14 ml de tolueno (formación inmediata de un precipitado en blanco) . El baño de enfriamiento se removió después de 15 minutos y se adicionó piridina (0.38 ml) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml ) , se filtró y el filtrado amarillo claro se lavó secuencialmente con soluciones acuosas de tiosulfato de sodio (5 %) , carbonato ácido de sodio (5 %) y cloruro de sodio (20 %) . La solución se secó con sulfato de sodio sólido, se trató con carbón, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo seroso se volvió a disolver en un pequeño volumen de una mezcla de solventes que consiste de acetato de etilo/heptano/trietilamina (65/30/5, % en volumen), y se aplicó en una columna de cromatografía instantánea de gel de sílice. La elución de la columna con la misma mezcla de solventes, la recolección de las fracciones apropiadas y la evaporación de las porciones combinadas dio el éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-(2,3,4-triacetil- lß-D-glucuronosiloximetil ) -fenílico del ácido (±) -benzoico, jarabe incoloro, tic (4) 0.70 (amina de inicio: 0.31, bromo-glicósido: 0.23), rendimiento %. RMN (CDC13) : mezcla de diastereómeros) : 20.41, 20.50, 20.60, 20.65, 20.84, 36.49, 42.44, 43.65, 48.73, 52.91, 69.46, 70.43, 71.12, 72.11, 72.60, 73.99, 99.19, 122.91, 126.23, 126.38, 126.54, 127.60, 127.92, 128.06, 128.09 28 31, 128.59, 129.38, 130.22, 133.67, 134.31, 137.41 143 52, 148.46, 164.82, 167.26, 169.21, 169.39, 170.07. Una porción (350 mg) del material descrito anteriormente se disolvió e hidrolizó en una mezcla de solventes que consiste de tetrahidrofurano/metanol/hidróxido de potasio (exceso, 12 horas, 22°C) . La mezcla se evaporó, se volvió a disolver en 5 ml de agua y el pH se ajustó a 8.3. Esta solución se aplicó a una columna de cromatografía cargada con resina XAD 2 prelavada (50 g) . La columna se lavó con agua (aproximadamente 250 ml ) y se eluyó con metanol. La recolección de las fracciones apropiadas de metanol y la evaporación de las fracciones combinadas en vacío dio 111 mg de (+)-2-(3-diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4- ( lß-D-glucurona-siloximetil )- fenol , sal de sodio, sólido incoloro amorfo, p.f. = 110-124°C (descomposición), tic (4) 0.12 RMN (CDCI3) : isómero principal) : 19.43, 19.67, 33.26, 39.63, 42.27, 48.23, 69.76, 73.55, 74.70, 75.95, 78.03 107 64, 117.95, 125.51, 127.36, 128.33, 133.83, 134.77, 144.49, 155.36, 176.76.
II . Incubaciones de diferentes compuestos de la invención con fracción S9 de hígado humano a) Incubación de substratos no marcados Una preparación S9 de hígado humano mezclada se usó para mostrar el metabolismo in vitro de diferentes compuestos de la invención y para probar la generación del metabolito activo por proceso enzimático. La preparación S9 de hígado humano, mezclada se distribuyó por Gentest, Woburn, MA, USA. En un ensayo de rutina, 25 µL de S9 de hígado humano mezclado (20 mg de proteína/mL, H961, Gentest, Woburn, MA, USA) se incubó durante 2 horas a 37°C con substrato 40 µM en un amortiguador de fosfato de potasio 0.01 M en la presencia de NADP (1 mM) . La reacción se enfrió rápidamente por la adición de ácido perclórico concentrado y la proteína precipitante se removió por centrifugación. El sobrenadante se ajustó a pH 3 con solución concentrada de fosfato de potasio, se centrifugó y se inyectó en HPLC para análisis de los productos respectivos. El análisis de los compuestos no deuterados se realizó por un método de rutina de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección de UV. Los resultados de incubación expresados en (%) de la producción teórica se presenten en la Figura 1. Variaron de 96 a 63.2 %. La formación del metabolito activo es dependiente de los sustituyentes tanto en el lado bencílico como fenólico de los compuestos respectivos.
Explicación : Los profármacos introducidos en el ensayo muestran la siguiente estructura química: Estructura química X-/-Y Aco-/-0Ac Significa Acetato HO-/-Obut Significa Hidroxi y n-butirato HO-/-OiBut Significa Hidroxi e iso-butirato iButO-/-OiBut Significa Iso-butirato ButO-/-Obut Significa n-butirato PropO-/ -Oprop Significa propionato HO-/-Oprop Significa hidroxi y propionato HO-/-OAC Significa hidroxi y acetato BzO-/-Obz Significa benzoato y benzoto AcO-/-OiBut Significa acetato e isobutirato AcO-/-OBz Significa acetato y benzoato b) Incubación de substratos marcados La degradación metabólica del hidroxi-metabolito no marcado (es decir, compuesto intermedio B) y del hidroxi -metabolito deuterizado (compuesto intermedio d2B) se compararon in vitro.
Se usaron los enantiómeros respectivos y los racematos . El hidroxi -metabolito y el hidroximetabolito deuterizado expresaron diferencias significativas en la velocidad para producir el ácido carboxílico correspondiente. La medición se realizó con un tiempo de incubación de 3 horas a 37.0°C en una concentración de 40 µM. La formación de ácido carboxílico del hidroxi -metabolito deuterizado mostró una velocidad significativamente disminuida de 10 %. Estos experimentos in vitro indican una producción metabólica reducida del compuesto deuterizado in vitro que pueda dar por resultado mayores niveles plásmicos. c) Estudio de unión al receptor la WO 94/11337 describe que el metabolito activo tiene alta afinidad a receptores muscarínicos en la vejiga del cobayo. Se probaron diferentes compuestos de la presente invención en un ensayo normalizado bien establecido, midiendo la unión de [3H] -metilescopolamina a los receptores M3 humanos recombinantes. Las células BSR-M3H transfectadas con un plásmido que codifica para el receptor M3 muscarínico humano se usaron para preparar membranas en amortiguador Tris-HCl pH 7.4 modificado usando técnicas normales. Una alícuota de la preparación de membrana se incubó con [3H] - me ilescopolamina en la presencia o ausencia de diferentes concentraciones de varios compuestos de la invención durante 60 minutos a 25°C. La unión no específica se estimó en la presencia de atropina 1 µM. Las membranas se filtraron y se lavaron tres veces y los filtros se contaron para determinar la cantidad de [3H] -metilescopolamina específicamente unida. La siguiente tabla muestra los valores y IC50 de varios compuestos de la invención en el ensayo de unión al receptor M3.
Interacción por receptores M3 humanos in vitro Estos datos mostraron claramente que la derivatización en la porción hidroxilo fenólica dio por resultado una unión 20 veces menos potente. Si ambas funcionalidades se derivatizan, la unión se reduce aún de forma más dramática. Adicionalmente, se demuestra que los enantiomeros del metabolito activo exhiben una diferencia marcada en las características de unión a los receptores M3 humanos. Los compuestos se probaron para su actividad anticolinérgica en un ensayo de tejido normal, el ilion de cobayo. Se obtuvo un segmento de iliu de cobayos Duncan Hartley que se sacrificaron por dislocación cérvica. El tejido se colocó bajo tensión de 1 g en un baño de 10 ml que contiene solución de Krebs (pH 7.4, 32°C) y la capacidad dependiente de la concentración de los diferentes compuestos para reducir la respuesta contráctil inducida por metacolina (0.6 µM) se registró. Los valores IC50 para las diferentes substancias se calcularon en los ejemplos y se presentan en la siguiente tabla.
Actividad anticolinérgica en ilio de cobayo in vitro Estos datos confirman los datos obtenidos en los ensayos de unión al receptor y demuestran que la actividad anticolinérgica de los compuestos disminuye con la derivatización incrementada. d) Membranas biológicas Se probaron diferentes compuestos de la invención para su apacidad para penetrar la piel humana (20 µm de grueso) en el "Flujo a través de las células" a 32°C de acuerdo a Tiemessen et al., (Acta Pharm. Technol . 1998; 34:99-101). El amortiguador de fosfato (pH 6.2) se usó como el medio aceptor Las muestras se retiraron en diferentes puntos de tiempo y se analicen por RP- HPLC con deteccian de uv (220 nm> . Los perfiles de permeación se graficaron y las velocidades de flujo Promedio de diíerentes substancias se calcuiaron or análisis de regresißn lineal Los datos obtenidos para diferentes compuestos de la invención se resumen en la siguiente tabla.
Penetración a través de la piel humana La disustitución del grupo hidroxi de H0- /-0H conduce a un incremento = 20 veces en la permeación en la piel en relación al OH/OH de origen , De manera sorprendente , la monosubstitución del grupo hidroxi fenólico dio por resultado una velocidad de penetración aún más alta de 50 veces a través de la piel humana Tomados conj untamenté estos datos biológicos demuestran claramente que los compuestos de la invención tienen una afinidad reducida para unirse a los receptores M3 muscarínicos humanos. Exhiben una penetración incrementada a través de las membranas biológicas, por ejemplo, la piel humana que se transforman rápidamente al metabolito activo, una vez que han entrado a la circulación sistémica como se muestra por el metabolismo in vitro por la preparación S9 de hígado humano.
De esta manera, los profármacos antimuscarínicos de acuerdo con esta invención muestran un perfil que define excelentes profármacos

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. 3 , 3 -difenilpropilamina de las Fórmulas Generales I y VII': en donde R y R' se seleccionan independientemente a partir de : a) hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bencilo substituido o insubstituido, alilo o carbohidrato; o b) formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo substituido o insubstituido, preferentemente benzoilo; o c) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo substituido o insubstituido, benzoilacilo, benzoilglicilo, un residuo de aminoácido substituido o insubstituido; o - en donde R« y Rs representan «dependientemente hidr6geno, alquilo de 1 a 6 átomos de rcaarbhnonn?o, arilo substituido o insubstituido, preferentemente fenilo substituido o insubstituido, bencilo o fenoxialquilo en donde el residuo de alquilo tiene de 1 * A -- ae 1 a 4 átomos de carbono V « donde R. y Rs puede formar ^ ^^^ conjuntamente con el nitrageno de la amina; o , en donde R6 y R7 representan independientemente alquilo de 1 c atomos de carbono, arilo substituido o insubstituido, de manera preferente fenilo substituido o insubstituido, bencilo o fenoxialquilo, en donde el residuo de alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o f) una porción de éeasttper ^de á -ci.d,os inorgánicos , g) -SiRaRbRc en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan ind< lependientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo, preferentemente fenilo, con la condición que R no es hidrógeno, metilo o bencilo, si R es hidrógeno, R no es etilo si R' es hidrógeno. X representa un grupo amino terciario de la Fórmula la Formula la en donde R8 y R9 representan grupos de hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser los mismos o diferentes y que conjuntamente contienen al menos 3 átomos de carbono, y en donde R8 y R9 pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de la amina. Y y Z representan independientemente un enlace individual entre el grupo (CH2)n y el grupo de carbonilo, 0, S o NH, A representa hidrógeno (1H) o deuterio ( H) n es 0 a 12 sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables, sus bases libres y cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
2. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 1, en donde X es:
3. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de monoésteres fenólicos representados por las Fórmulas Generales II y II'
Formulan en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. 4. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 3, seleccionadas a partir de: Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -fórmico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -4-hidroximetifení lico del ácido (±) -acético, Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 -hidroximet ilfení lico del ácido (±) -propiónico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -n-butírico, Éster 2 - (3 -diisopropilamino-1-fenil-propil) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) - isoburtírico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido R- (+) -isobutírico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -2,2-dimetilpropiónico Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -4 -hidroximet ilfení lico del ácido (+) -2-acetamidoacético Éster 2- ( 3 -diisopropi lamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (+) ciclopentanocarboxí lico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) ciciohexanocarboxí lico, Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -benzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1-fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido R- (+) -benzoico, Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -4 -met ilbenzoico Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1-fenil -propil ) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±) -2 -met ilbenzoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (±) -2-acetoxibenzoico, Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4 -hidroximet ilfenílico del ácido (±) -1-naftoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil-4 -hidroximet il fenílico del ácido (+) -2-naftoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -4 -clorobenzoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (+) -4-metoxibenzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (+) -2-metoxibenzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1-fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (+) -4 -nitrobenzoico Éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenil-propil) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±) -2 -nitrobenzoico Éster bis- [2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetil - fenil] del ácido (±) -malónico Éster bis- [2 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) 4 -hidroximet il -fenil] del ácido ( ±) -succínico Éster bis- [2- (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -4-hidroximetil - fenil] del ácido (+) -pentanodioico Éster bis- [2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximet il -fenil] del ácido (±) -hexanodioico 5. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de diésteres idénticos representados por la Fórmula General III Formula III en donde R1 se define como la reivindicación 3. 6. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 5, seleccionadas a partir de: Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-formiloximet ilfeniloico del ácido (±) -fórmico, Éster 4-acetoxi-3- (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -benzoico del ácido (±) -acético Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-propioniloximetilfenilico del ácido (±) propiónico , Éster 4 -n-butiriloximetil -2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil )- fenil ico del ácido (+) -n-butírico, Éster 2 - (3 -diisopropilamino-1-fenil -propil) -4-isobut iriloximetilfenoico del ácido (±)-isobut írico , Éster 3-(3 -diisopropilamino- 1- fenilpropil) -4- (2,2-dimetil -propioniloxi) -benzoico del ácido (±) -2,2-dimet ilpropiónico, Éster 4 -benzoiloximet il -2 -( 3 -diisopropil -amino- 1 -fenilpropil )- feníl ico del ácido (±) -benzoico Éster 4 -benzoiloximetil-2 - ( 3 -diisopropil -amino- 1-fenilpropil ) -fenílico del ácido (+) -R-benzoico Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4- (pent-4 -enoiloximet il )- fenílico del ácido (±) pent - 4 -enoico , oct -4 -eno-1 , 8-dioato cíclico del compuesto
Intermedio B, octano- 1 , 8 -dioato cíclico del compuesto Intermedio
B poli-co-DL-láctidos del compuesto Intermedio B. en donde A es como se define en la reivindicación 1. donde A es como se define en la reivindicación 1. 7. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de diésteres mezclados representados por la Fórmula General IV:
Formula IV en donde R1 se define como en la reivindicación 3. R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo con la condición que R1 y R2 son idénticos. 8. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 7, seleccionadas a partir de: * 127
Ester 2-(3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4- hidroximetilfenílico del ácido (±) -acético Éster 2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil ) -4- hidroximet ilfení lico del ácido (±) -benzoico, Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4- acetoximetilfenilíco del ácido (±) -benzoico Éster 2- 3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil ) -4 - acetoximetilfenílico del ácido R- (±) -benzoico Éster 4 -acetoximetil-2 - (3 -diisopropilamino- 1- 10 fenilpropil ) -fenílico del ácido (+) -isobutírico Éster 4 -acetoximet il -2 - ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) -fenílico del ácido R- (±) -isobutírico, Éster 4-acetoxi-3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -bencílico del ácido (±) -2,2- 15 dimet ilpropionico, Éster 4 -acetoximetil -2 - ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil )- fenílico del ácido (±) -2,2- dimetoxipropiónico, Éster 4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 - 20 fenilpropil ) -bencílico del ácido ( + ) -benzoico 9. 3 , 3 , -difenilpropilaminas , según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de monoésteres bencílicos representadas por la Fórmula General V: 25
Formula V en donde R1 es como se define en la reivindicación 3.
10. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 9, seleccionadas a partir de: Éster 3 - (3 -diisopropilamino- 1- fenilpropil ) -4 -hidroxibencí lico del ácido (±) -fórmico Éster 3 - (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil) 4-hidroxibencí lico del ácido (±) -acético Éster 3 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroxibencí lico del ácido (+) -propionico Éster 3- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -butírico Éster3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroxibencí lico del ácido ( ±) - isobut írico Éster 3- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-hidroxibencí lico del ácido (±) -2,2-dimet ilpropionico Éster 3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroxibencílico del ácido (±) -benzoico
11. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de éteres y éteres silílicos representados por la Fórmula General VI . Fopnula VI en donde al menos uno de R 10 „y tR, ll se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo -SiRaRbRc como se define en la reivindicación 1 y el otro de R10 y R11 puede representar adicionalmente hidrógeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo .
12. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 11, seleccionadas a partir de: (±) -2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-metoxi-metilfenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-etoxi-met ilfenol , ( +) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-propoxi-metilfenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4-isopropoxo-met il fenol , (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-butoxi-metilfenol , Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-metoxifenílico del ácido (±) -acético Éster 2- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-etoximet ilfenil ico del ácido (±) -acético (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4-trimetil -silaniloximetilfenol, ( + ) -diisopropil- [3 -fenil -3 - ( 2 -trimetilsilañiloxi -5-trimetilsilaniloximetilfenil) -propil] -amina, (±) - [3- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-trimetil -silaniloxifenil] -metanol, ( + ) -diisopropil- [3- (5 -metoximetil -2 -trimeti1silanil -oxifenil ) -3 -fenilpropilamina, ( + ) - [4- (ter-butil -dimet ilsilaniloxi ) -3- (3-diiso-propilamino- 1- fenilpropil ) -fenil] -metanol, Éster 4 - (ter-butil-dimetilsilaniloxi) -3 - (3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -bencílico del ácido (+) -acético (+) -4- ( ter-butil-dimetilsilaniloxi) -3- (3-di isopropil -amino- 1 - fenilpropil ) - fenol , Éster 4 - (ter-but il -dimet ilsilaniloxi ) -2 -( 3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil) -fenílico del ácido ( ±) -acético , (±) - { 3 - [2 - (ter-butil -dimetilsilaniloxi ) -5- (ter-but il -dimet ilsilaniloximet il ) -fenil] -3-fenilpropil) -diisopropilamina, ( + ) - [4- (ter-butil-difenilsilaniloxi) -3- (3-diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -fenil] -metanol, Éster 4- (ter-but il -difenilsilaniloxi -metil ) -2- (3-diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -fenílico del ácido (+) -acético ( + ) -4- (ter-butil-difenilsilaniloximetil) -2- (3-diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -fenol , (+) -{3- [2- (ter-but il -difenilsilaniloxi ) -5- (ter-butil-difenilsilaniloximetil ) -fenil] -2-fenilpropil } -diisopropilamina , Éster 4 -benzyloxy-3 - (3 -diisopropilamino- 1 fenilpropil) -bencílico del ácido (+) -acético Éster 4 -benciloxi -3 - ( 3 -diisopropilamino- 1 fenilpropil ) -bencílico del ácido (+) -benzoico Éster 4 -benciloxi-3 - (3 -diisopropilamino- 1 fenilpropil) -bencílico del ácido (±) -isobutírico (±) -2- (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (lß-D-glucuronosiloximet il ) -fenol.
13. 3 , 3 -difenilpropilamina según la reivindicación 2, seleccionadas a partir de carbonatos y carbamatos representados por las Fórmulas Generales VII y VIII
Fo en donde Y , n son como se definen en la reivindicación 1 y en donde R12 y R13 representan un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1. 14. 3 , 3 -difenilpropilaminas según la reivindicación 13, seleccionadas a partir de: Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenil -propil ) -4-hidroximetilfenílico del ácido (±) -N-etilcarbámico Éster 2- (3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-hidroxietilfení lico del ácido (+)-N,N-dimet ilcarbámico, Éster 2- ( 3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfení lico del ácido (+)-N,N-diet ilcarbámico , Éster 2- ( 3 -diisopropilamino-1 - fenilpropil ) -4-hidroximet ilfenílico del ácido (±)-N-fenil carbámico, Clorhidrato del Éster mertílico del ácido (±)-[2- (3 -di isopropilamino -1 -fenilpropil ) -4 -hidroxi -met il -fenoxicarbonilamino] acético Éster 3 - (3 -diisopropilamino-1-fenilpropil) -4 -N-etilcarbvamoiloxibencílico del ácido (±)-N-et ilcarbámico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N,N-dimet ilcarbamoiloxibencí lico del ácido (+)-N,N-dimetilcarbámico Éster 3- (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil ) -4-N,N-diet ilcarbamoiloxibencí 1 ico del ácido (±)-N,N-diet ilcarbámico Éster 3- ( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4-N-fenilcarbamoiloxibencílico del ácido (+) -N-fenil carbámico Éster 2 -( 3 -diisopropilamino- 1 - fenilpropil ) -4 -hidroximetilfenilíco del ácido (±) - {4 - [2 - (3 -di i sopropilamino-1 - fenilpropil ) -4 -hidroxi -metilfenoxicarbonilamino] -butyl } -carbámico Éster etílico del Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil ) -4 -hidroximet ilfenílico del ácido (±)-carbónico Éster fenílico del Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1-fenilpropil) -4 -hidroximetilfenílico del ácido (±)-carbónico Éster etílico del Éster 2 - (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil) -4 -etoxicarboniloximetilfenílico del ácido (+) -carbónico Éster fenílico del Éster 2 - (3 -diisopropilamino-1 -fenilpropil) -4 - fenoxicarboniloximet ilfení lico del ácido (+) -carbónico
15. 3 , 3 -difenilpropilaminas seleccionadas a partir de: (i) compuestos de las Fórmulas IX y IX' Formula IX , , . Formula IX' en donde x e y son los mismos o diferentes y representan el número de unidades de metileno (CH2) y pueden variar desde 0 a 6. ii) Éster 2 - (3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4-sulfoximetil-fenílico del ácido (±)-benzoico (iii) Poli-co-DL-láctidos de 2- (3-di isopropi lamino- fenilpropil ) -4 -hidroximetil - fenol (iv) (±) -2- ( 3 -diisopropilamino- 1 -fenilpropil) -4- ( lß-D-glucuronosiloximet il ) -fenol que tiene la fórmula sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables, sus bases libres y cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
16. Un proceso para la producción de monoésteres fenólicos representados por la Fórmula General II : Formulall como se define en la reivindicación 3, que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula : con un equivalente de un agente de acilación seleccionado a partir de: 0 ll R1-C-LG en donde LG representa un grupo saliente seleccionado a partir de halogénuro, carboxilato e imidazolido y R1 es como se define en la reivindicación 3, en un solvente inerte en la presencia de un agente de condensación.
17. Un proceso para la producción de monoésteres fenólicos representados por la Fórmula General II ' : como se define en la reivindicación 3, que comprende el tratamiento de dos equivalentes de un compuesto de la Fórmula: con un agente de acilación seleccionado a partir de 0 0 0 0 ií II B .11 Hal-C-(CH2)a-C-Hal o: C-(CH2)n-C en donde Hal representa un átomo de halógeno.
18. Un proceso para la producción de diésteres idénticos representados por la Fórmula General III Formula lll como se define en la reivindicación 5, que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula : con al menos dos equivalentes del agente de acilación como se define en la reivindicación 16.
19. Un proceso para la preparación de monoésteres bencílicos representados por la Fórmula General V Formula V como se define en la reivindicación 9, que comprende el tratamiento de un compuesto de la Fórmula : a temperatura ambiente y bajo condiciones anhidras con esteres activados en la presencia de enzimas seleccionadas a partir de lipasas o esterasas.
20. Un proceso para la preparación de diésteres mezclados representados por la Fórmula General IV como se define en la reivindicación 7, que comprende acilación de un monoéster bencílico representado por la Fórmula General V Formula V como se define en la reivindicación 9, ó de un monoéster fenólico representado por la Fórmula II como se define en la reivindicación 3.
21. Un proceso para la producción de éteres representados por la Fórmula General VI Formula VI como se define en la reivindicación 11, en donde R 11 es hidrógeno que comprende seleccionar un compuesto de la fórmula con un alcohol RJ OH en la presencia de un catalizador de esterificación.
22. Un proceso para la preparación de éter representado por la Fórmula General VI Formula VI en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 11, que comprende el tratamiento ácido o básico de alcoholes bencílicos libres seleccionados a partir de Formula II Formula VI en donde R , 1 0 Oe es como se define en la reivindicación 11 ó Formula Vil en donde R , 12 e ?s„ hiJdJ „rógeno „y rR.13 representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 o de acilatos bencílicos seleccionados a partir de Formula IV Formula V en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 7 en la presencia reactivos hidroxi adecuados .
23. Un proceso para la preparación de éteres en la Fórmula VI como se definen en la reivindicación 11, que comprenden el tratamiento de un compuesto de la Fórmula: con un agente de alquilación seleccionado a partir de halogenuros de alquilo, sulfatos de alquilo y triflatos de alquilo, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
24. Un proceso para la preparación de carbonatos y carbamatos representados por las Fórmulas Generales VII y VIII: tr~ 142 como se definen en la reivindicación 15, que comprenden hacer reaccionar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste: Intermedio A Intermedio B Formula II 0 Formula V Formula VI en donde R1 es como se define en la reivindicación 3, n es 0 ó 12, Bn es bencilo, uno de R10 o R11 es hidrógeno y el otro es como se define en la reivindicación 11 con compuestos de carbonilo activados o reactivos precursores de carbonilo seleccionados a partir de haloformiatos , cetenos, esteres activados, anhídridos mezclados de ácidos orgánicos o inorgánicos, isocianatos e isot iiocianatos .
25. 3 , 3 -difenilpropilaminas como se define en las reivindicaciones 1 a 15, para el uso como substancias farmacéuticamente activas, especialmente como agentes anti-muscarínicos .
26. Una composición farmacéutica que comprende una 3 , 3 -difenilpropilamina según la reivindicación 1 ó 15 y un portador farmacéuticamente compatible.
27. El uso de una 3 , 3 -difenilpropilamina según las reivindicaciones 1 a 15, para preparar un fármaco ant imuscarínico .
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