BRPI0712842A2 - internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas. - Google Patents

internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas. Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712842A2
BRPI0712842A2 BRPI0712842-8A BRPI0712842A BRPI0712842A2 BR PI0712842 A2 BRPI0712842 A2 BR PI0712842A2 BR PI0712842 A BRPI0712842 A BR PI0712842A BR PI0712842 A2 BRPI0712842 A2 BR PI0712842A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
process according
reducing agent
fesoterodine
Prior art date
Application number
BRPI0712842-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of BRPI0712842A2 publication Critical patent/BRPI0712842A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Patente de Invenção: INTERMEDIÁRIO QUIRAL, PROCESSO PARA PRODUÇçO DO MESMO E SEU EMPREGO NA FABRICAÇçO DA TOLTERODINA, FESOTERODINA OU O METABOLITO ATIVO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (1) que é provido. Ele pode ser produzido por sujeição do composto da fórmula (IV) a uma reação de redução, em que R representa hidrogênio, uma alquila C~ 1~- C~ 6~ linear ou ramificada. Esse composto é um intermediário valioso que pode ser usado na síntese da fesoterodina, tolterodina, seu metabólito ativo e compostos correlatos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INTERMEDI- ÁRIO QUIRAL, PROCESSO PARA PRODUÇÃO DO MESMO E SEU EM- PREGO NA FABRICAÇÃO DA TOLTERODINA, FESOTERODINA OU O METABÓLITO ATIVO DAS MESMAS"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo intermediário quiral que é o composto representado pela fórmula (I) que se segue e a um méto- do para produção do mesmo.
<formula>formula see original document page 2</formula>
A mesma também se refere a um processo abreviado para pre- paração de (R)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol, que é conhecido como o metabólito ativo (doravante denominado "o metabólito ativo") da tolterodina e fesoterodina. O composto alvo possui a fórmula (II) que se segue:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Esse processo pode também ser empregado na síntese da tolte- rodina ou dos monoésteres fenólicos da fórmula (III): <formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 é hidrogênio, um grupo C1-C6 alquiia linear, ramificado ou cíclico ou um grupo arila que pode ser opcionalmente substituído.
Um exemplo específico e preferido dos monoésteres fenólicos da fórmula (III) é a fesoterodina que é quimicamente definida como éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenílico do ácido R-(+)- isobutírico. A mesma possui a fórmula (IIIa) ilustrada a seguir.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Tolterodina, o metabólito ativo, e seus monoésteres fenólicos da formula (III) incluindo fesoterodina são conhecidos, por exemplo, do WO 89/06644, WO 94/11337 e US 6.713.464, respectivamente.
Antecedente
No ser humano, as concentrações normais da bexiga urinária são mediadas, (inter alia), através da estimulação do receptor muscarínico colinérgico. Os receptores muscarínicos não apenas mediam as contrações normais da bexiga, porém podem também mediar a parte principal das con- trações na bexiga superativa, resultando nos sintomas, tais como, freqüência urinária, urgência e incontinência urinária de urgência.
Após administração da desoterodina e outros monoésteres fenó- licos da fórmula (III) aos mamíferos, tais como, seres humanos, esses com- postos são clivados para formar o metabólito ativo. O metabólito ativo é co- nhecido como sendo um antagonista potente e competitivo do receptor mus- carínico (WO 94/11337). Portanto, a fesoterodina e outros ésteres fenólicos da formula (III) representam profármaco em potencial para o metabólito ativo e são fármacos que são eficazes no tratamento da bexiga superativa com sintomas de incontinência urinária compulsiva, urgente, e freqüência uriná- ria, bem como hiperatividade destrusora (conforme descrito, por exemplo, na Patente US 6.713.464). Tolterodina é também um fármaco bem conhecido para o tratamento da bexiga superativa.
Duas vias diferentes para a síntese dos monoésteres fenólicos da fórmula (III) tais como, fesoterodina, foram descritos na Patente US 6.713.464 e no WO 01/96279 respectivamente. O WO 01/49649 revela um determinado método para produção da tolterodina.
A síntese do metabólito ativo é também conhecida na técnica. Os WO 94/11337 e WO 98/43942 ambos descrevem um processo de múlti- plos estágios para sintetizar o metabólito ativo.
Contudo, todos esses processos da técnica anterior são incon- venientes, porque eles compreendem um grande número de etapas, por e- xemplo, de acordo com a síntese revelada no WO 94/11337, 11 etapas são necessárias para obtenção do metabólito ativo. De modo semelhante, 12 etapas de reação diferentes são necessárias para produção dos monoéste- res fenólicos da fórmula (III) (vide a Patente US 6.713.464).
Uma primeira abordagem para encurtar a síntese dos monoéste- res fenólicos da fórmula (III) é revelada no WO 01/96279. No processo de acordo com o WO 01/96279, o enantiômero R preferido dos compostos da formula (II) ou (III) é obtido por utilização do sal de cinconidina diastomérico do ácido (R,S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico ((2b), (Esquema 1). Se es- se sal for cristalizado, o enantiômero R do ácido 4-fenil-2-cromanona-6- carboxílico predomina como o componente ácido (mais de 95% ee.). Por recristalização, a pureza enantiomérica pode ser aumentada em até 99% ee.
A lactona opticamente pura (etapa 3, (3)) é então liberada por acidificação e subseqüentemente convertida em seu éster metílico (4). A lactona (4) é então reduzida com um equivalente molar de um hidreto, pelo que, obtendo o lactol (5). O intermediário Iactol (5) é então empregado para preparar o metabólito ativo (II) nas etapas adicionais primeiro por aminar redutivamente o Iactol (5) e em uma segunda etapa por redução do substitu- inte éster para fornecer a função hidróxi benzílica do metabólito ativo (II), que pode ser então acilado para fornecer um composto da fórmula (III).
Não obstante à redução significativa no número de operações necessárias, em comparação às vias anteriores, a síntese do metabólito ati- vo da fórmula (II) ainda requer 8 etapas no total e 5 etapas do ácido 4-fenil- 2-cromanona-6-carboxílico.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em razão do grande número de etapas envolvidas, todos os processos da técnica anterior são complexos e o rendimento total do meta- bólito ativo é insatisfatório. Como uma conseqüência, existe a necessidade de um abreviamento adicional da síntese dos compostos da fórmula (II) ou (III), pelo que, as desvantagens acima podem ser evitadas.
No WO 01/96279 a redução da Iactona (4) foi realizada em con- dições brandas e com uma estequiometria [agente de redução/composto da fórmula (4)] de cerca de 1:1 ou menos em razão de se referir às condições de redução mais ásperas que seriam necessárias para uma abertura do anel de lactona. Com base no estado da técnica, seria esperado que as condi- ções de redução mais ásperas resultassem em uma super redução do Iactol intermediário, tal que, ambas a lactona, bem como as funções do éster ben- zoato fossem completamente reduzidas, conduzindo assim ao álcool primá- rio sinteticamente indesejado ilustrado a seguir (Mareh1S Organie Chemistry, 5â Edição, Wiley Publication, 2001, vide especificamente as tabelas 19-3 e 19-5; Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; vide especificamente a Tabela 7; Soai e outros, J Org Chem 51, 1986, 4000).
Reação de redução esperada:
<formula>formula see original document page 6</formula>
O problema foi assim obter a redução da função do éster benzo- ato ou ácido benzóico para o álcool primário, enquanto ao mesmo tempo parando a redução do éster lactônico no estágio de aldeído (lactol), com o desafio específico de que as Iactonas são geralmente mais suscetíveis à redução que os ácidos carboxílicos ou ésteres (vide, por exemplo, March's Organic Chemistry, 5â Edição, Wiley Publication, 2001, tabelas 19-3 e 19-5).
Surpreendentemente, foi verificado agora que sob condições apropriadas, de fato, o éster benzoato do composto (4) pode ser seletivamente reduzido, sem redução do lactol. O composto resultante da fórmula (I) pode então ser convertido em uma etapa no metabólito ativo da fórmula (II), pelo que, eco- nomizando uma etapa no processo de produção total (esquema 2).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 6</formula>
Sumário
A presente revelação provê o composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 7</formula>
bem como um processo para sua produção em que um composto da fórmula (IV) é submetido à reação de redução quimioseletiva:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R representa hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila linear ou ramifi- cado, preferivelmente metila ou isopropila.
Descrição Detalhada
No primeiro aspecto, a presente revelação se refere a um com- posto da fórmula (I) e a um método de produção do mesmo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
fica claro a um versado na técnica que o composto da fórmula (I) pode também estar presente na forma de um aldeído 5-hidróxi de cadeia aberta.
No processo da presente revelação, o composto da fórmula (IV) é submetido a uma reação de redução, pelo que, obtendo o composto da fórmula (I). <formula>formula see original document page 8</formula>
Preferivelmente, a redução é realizada com a ajuda de um agen- te de redução em uma razão molar [agente de redução/composto da fórmula (IV)] de cerca de 2 ou mais e específica e preferivelmente de cerca de 3 ou mais.
Se R na formula IV for um grupo CrC6 alquila linear ou ramifica- do, hidretos de alumínio, mais preferivelmente hidreto de lítio tri(terc-butóxi)- alumínio ou hidretos de dialquil alumínio são empregados como agentes de redução e particular e preferivelmente hidreto de diisobutilalumínio. Em uma concretização específica da presente revelação, hidreto de diisobutilalumínio está sendo empregado como agente redutor e a razão molar de hidreto de diisobutilalumínio para o composto da fórmula (IV) está entre 2 e 4, preferi- velmente entre 2,5 e 3,5 e mesmo mais preferivelmente a razão molar é de cerca de 3.
Se o R na fórmula IV representar hidrogênio, são empregados, preferivelmente o borano ou diborano. Naqueles casos, os equivalentes mo- ares do agente redutor [em comparação a um composto da fórmula (IV)] citados adicionalmente acima se referem aos equivalentes molares dos hi- dretos disponíveis. Por exemplo, se BH3 for empregado como agente de hidrogenação, a razão molar [BH3/composto da fórmula (IV)] pode ser de cerca de 1 ou mais, ou cerca de 1,5 ou mais ou algumas vezes mesmo cer- ca de 2 ou mais.
A reação será realizada sob condições que podem ser determi- nadas apropriadamente por um versado na técnica.
Em uma concretização especificamente preferida, a reação é realizada em- pregando o agente de redução, tal como, hidreto de diisobutilalumínio ou o borano a uma temperatura abaixo de 0°C, preferivelmente ao redor de -25°C a 0°C ou ao redor de -20°C a 0°C, específica e preferivelmente a uma tem- peratura entre cerca de -25°C e -5°C, ou mesmo mais preferivelmente entre -20°C e -10°C.
Convenientemente, a reação é realizada em um solvente apro- priado, tal como um éter (por exemplo, THF) ou preferivelmente em um hi- drocarboneto aromático (por exemplo, tolueno).
De acordo com uma concretização da presente descrição, o agente de redução é adicionado a uma solução de um compos- to da fórmula (4) em tolueno, preferivelmente, gota a gota, a uma temperatu- ra de cerca de -5°C a cerca de -20°C.
O composto da fórmula (I) pode ser convenientemente obtido na forma cristalina, por exemplo, por cristalização com tolueno ou por recristali- zação de acetato de etila ou tolueno como o solvente e, caso necessário, hexano como o agente de cristalização.
O composto da fórmula (IV) que é empregado como o material de partida na presente descrição, pode ser obtido conforme descrito no WO 01/96279.
Especificamente, o ácido 4-hidroxibenzóico ou um éster de alqui- la inferior do mesmo (éster PHB; para-hidroxibenzoato), preferivelmente, seu éster metílico (1), é reagido com ácido cinâmico para formar um composto da fórmula geral (2).
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R possui o significado de hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramifi- cada, preferivelmente metila ou isopropila. Por emprego de 4- hidroxibenzoato como o material de partida, o ácido cristalino, livre, repre- sentado pela fórmula (2a) pode ser obtido. <formula>formula see original document page 10</formula>
A reação acontece em temperatura elevada na presença de um catalisador. O solvente preferido é ácido acético. Os catalisadores apropria- dos são ácidos protônicos, tais como, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico. Convenientemente, a temperatura de reação está na faixa entre 50°C e 117°C, preferivelmente 100°C. Se a reação for realizada sob condições, con- forme descrito acima, o composto da fórmula (2a) pode ser obtido como um sólido cristalino em um rendimento satisfatório e pureza (rendimento: cerca de 70-78%; pureza >90%). Se necessário, quaisquer impurezas remanes- centes podem ser removidas por recristalização, empregando, por exemplo, 2-butanona, ácido acético ou N-metilpirrolidin-2-ona como o solvente.
O composto da fórmula (2a)forma sais de adição de ácido crista- linos com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases orgânicas quirais rendem sais diastereoméricos. Nesses sais diastereoméricos, um enantiômero do composto da fórmula (2a) está contido em um excesso enantiomérico signifi- cativo. Se a cinconidina amina terciária quiral for empregada na formação do sal diastereomérico, o sal cristalino de acordo com a fórmula 2b é obtido com 90% de pureza.
<formula>formula see original document page 10</formula>
O enantiômero R do componente ácido predomina na forma cris- talina e o excesso enantiomérico pode ser tão alto quanto 95% ou mais. Em razão da recristalização adicional, a pureza enantiomérica pode ser aumen- tada até 99% ee. O ácido livre da formula 3 pode ser isolado de uma solução a- quosa ou suspensão do sal diastereomérico da fórmula (2b) por acidificação e extração com um solvente apropriado. Acetato de etila é preferivelmente empregado como o agente de extração.
<formula>formula see original document page 11</formula>
O composto dextro giratório da formula (3) é ativado e convertido a um éster da fórmula geral (4), onde R possui o significado de C1-C6 alquila linear ou ramificado, preferivelmente metila ou isopropila.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao emprego do composto da fórmula (I), em uma síntese abreviada da tolterodina, o meta- bólito ativo de tolterodina possuindo fórmula (II) e seus monoésteres fenóli- cos possuindo a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 é hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila linear, ramificado ou cíclico ou um grupo arila. Esses grupos alquila ou arila podem ser opcionalmente substituídos. Os monoésteres preferidos da fórmula (II) que podem ser pro- duzidos usando o processo da presente descrição são os revelados na Pa- tente US 6.713.464, tais como:
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)fórmico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-acético
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido(±)-propiônico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-n-butírico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-isobutírico
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfeníllico do ácido R-(+)-isobutírico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetamidoacético
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclopentanocarboxílico
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilílico do ácido (±)-ciclohexanocarboxílico
éster 2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-benzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetiifenílico do ácido R-(+)-benzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metilbenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metilbenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetoxibenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-1-naftóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-naftóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenilíco do ácido (±)-4-clorobenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metoxibenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metoxibenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-nitrobenzóico
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-nitrobenzóico
Uma concretização específica e preferida do composto da fór- mula (III) é fesoterodina ou seus sais, especialmente seu fumarato de hidro- gênio ou seu hidrato de cloridrato. Nessa concretização preferida, R na fór- mula (III) representa um grupo isopropila.
Na síntese abreviada de acordo com a presente descrição, o composto da fórmula (IV) é reduzido para obter o composto da fórmula (I) que pode ser subseqüentemente convertido em tolterodina, o metabólito ati- vo da tolterodina ou os monoésteres fenólicos da fórmula (III), respectiva- mente, conforme se segue.
O composto da fórmula (I) é apropriado para aminação redutiva e pode assim ser usado para produção do metabólito ativo (fórmula II) que pode então ser processado adicionalmente nos monoésteres fenólicos cor- respondentes da fórmula (III).
Os compostos da fórmula (II) podem ser produzidos do compos- to da fórmula (I) conforme descrito no WO 01/96279, em resumo, ele será processado por aminação redutiva com aminas primárias ou, preferivelmen- te, secundárias, tais como, isopropil amina ou N,N-diisopropil amina, respec- tivamente. A aminação redutiva pode ser conduzida em condições que são semelhantes aos processos da técnica anterior (vide, por exemplo, US 6.713.464; WO 01/96279) e pode ser escolhida apropriadamente por um versado na técnica. Especificamente, a aminação redutiva pode ser realiza- da na presença de um doador de transferência de hidrogênio, tal como, áci- do fórmico ou preferivelmente, gás hidrogênio e um catalisador apropriado, por exemplo, um catalisador de metal nobre. Um catalisador preferido é pa- ládio, especificamente Pd/C. Esse processo é adicionalmente exemplificado na parte experimental desse pedido.
Os compostos da fórmula (II) podem ser acilados para obter os monoésteres fenólicos da fórmula geral (III), tais como, especificamente, fe- soterodina. Exemplos dessa acilação são descritos, por exemplo, na Patente US 6.713.464 e na Patente US 6.858.650. Especificamente, a fesoterodina pode ser produzida do composto da fórmula (II) como se segue:
<formula>formula see original document page 14</formula>
A formação de outros monoésteres fenólicos do Metabólito Ativo é possível por emprego de outros haletos de ácido orgânico no esquema acima.
Os compostos da formula (III), por exemplo, Fesoterodina po- dem então ser usados para formar sais apropriados, tais como, sal fumarato de hidrogênio conforme ilustrado a seguir.
<formula>formula see original document page 14</formula>
O composto (III) (monoésteres fenólicos do Metabólito Ativo in- cluindo Fesoterodina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem então ser formulados de um modo conhecido para obter fármaco o- ral, parenteral ou transdérmico.
O Metabólito Ativo da fórmula (II) pode também ser transformado em tolterodina por desoxigenação redutiva. Após acilação do Metabólito Ati- vo usando cloreto de acetila, o diéster resultante pode ser desoxigenado re- dutivamente usando gás hidrogênio e ácido acético em presença de Pd/C, seguido por tratamento com uma solução alcalina aquosa.
Naturalmente, o intermediário da fórmula (I) provido pela presen- te descrição pode também ser usado na síntese de outras substâncias quí- micas quirais.
A presente descrição não será explicada em maiores detalhes com referência aos exemplos que se seguem, os quais não se destinam a limitar o escopo da presente descrição.
Exemplos de Referência (de acordo com o WO 01/96279) Espesctroscopia de RMN
Todos os compostos descritos foram caracterizados por 1H e/ou espectroscopia de 13C RMN (Instrumento: Bruker DPX 200). Os deslocamen- tos químicos são indicados para espectros de 13C RMN (50 MHz, valores de ppm) com base nos solventes CDCI3 (77,10 ppm), CD3OD (49,00 ppm) ou sulfóxido de hexadeutério dimetila (DMSO-d6, 39,70 ppm) como padrões internos. Os dados de 1H RMN (200 MHz, ppm) têm como base no tetrame- tilssilano como um padrão interno (0,00 ppm).
Determinação da pureza enantiomérica
a)HPLC:
As separações foram realizadas em uma coluna a partir de Dai- cel (Chiralpak AD1 250 χ 4,6 mm), o eluente era n-heptano/etanol trifluoracé- tico ácido (92,5/7,5/0,1% volume/volume), a taxa de fluxo era de 1 mUminuto e a detecção foi por espectroscopia por UV (250 nm). Os tempos de retenção típicos, por exemplo, para os enantiômeros de (3), foram encon- trados como sendo de 18,0 e 19,5 minutos.
b) Eletroforese por capilaridade (CE): As separações foram realizadas em um dispositivo Beckman- Coulter modelo MDQ em capilares de 60 cm (ID: 75 ppm), com um campo de 500 V/cm em um tampão de 100 mM/100 nM de tris-tampão/ácido bórico, pH 8,5, na presença de 3% peso/volume de modificador de hidroxipropil-β- ciclodextrina. A detecção é realizada usando espectroscopia por UV em 200 nm. Os tempos de retenção típicos dos enantiômeros, por exemplo, os diá- cidos formados por hidrólise alcalina dos enantiômeros de (3) são de 6,6 e 6,8 minutos.
Métodos Adicionais para Análise
As rotações ópticas foram determinadas em 589,3 nm e tempe- ratura ambiente empregando um polarímetro Perkin Elmer tipo 241.
Os pontos de fusão (pf:) descritos são indicados como valores não corrigidos e foram registrados usando um instrumento Mettler FP 1, e algumas vezes também por análise térmica diferencial (DSC).
Os espectros de IV foram registrados em um espectrômetro Per- kin-Elmer FTIR série 1610 com uma resolução de cm-1.
Espectroscopia de massa cromatográfica de gás (GC-MS): os espectros (taxas de massa/carga e intensidade relativa (%)) foram registra- dos em um Espectrômetro de Massa Finnigan TSQ 700 Triole no modo de ionização química positiva (P-CI) ou negativa (N-CI) usando metano ou a- mônia como gás reagente. Os compostos hidroxila foram analisados como derivados do éter trimetilsilílico.
Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC- MS): Waters Integrity System, Detector de massa Thermabeam (El, 70 eV), taxas de massa/carga e intensidade relativa são reportados.
Análises elementares foram preparadas por Pascher.
1. Ácido (R,S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmula 2a)
<formula>formula see original document page 16</formula> Uma mistura de ácido cinâmico (100 g, 0,68 mol), 4- hidroxibenzoato de metila (108 g, 0,71 mol) e ácido acético (80 ml) é aque- cida a 100°C. 80 mL de ácido sulfúrico a 96% são adicionados à solução límpida resultante, enquanto com agitação. Após 2 horas, o cristal começa a se formar. A agitação continua na mesma temperatura por 16 horas, a mistu- ra é resfriada para temperatura ambiente e diluída com 500 mL de água. Os cristais precipitados são separados por filtração, lavados com éter dietílico e secos ao vácuo.
Produto bruto: 142 g (rendimento 78% de teoria), cristais bege pálido.
pf: 246°C.
1H-RMN (DMSOd6): 3,18 (d, 2H, J = 6,6 Hz, CH2), 4,62 (t, 1H, J = 6,6 Hz, CH), 7,14-7,43 (m, 6H), 7,62 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8.6 Hz). 13C-RMN (DMSO-de): 35,93, 39,26, 117,20, 126,81, 127,13, 127,65, 127,70, 129,24, 129,95, 130,25, 140,91, 154,80, 166,66, 167,30
Evidência para determinação da estrutura:
Titulação com 0,1 N NaOH aquoso em dioxano/água contra fe- nolftaleína fornece um ácido carboxílico/mol equivalente. Na eletroforese por capilaridade, o eletroferograma revela uma máxima principal (> 90%) para um ânion de carga simples. Após a hidrolise alcalina essa máxima desapa- receu e uma nova máxima possuindo a mesma intensidade apareceu com um tempo de retenção correspondendo a um diânion. Um excesso de trieti- lamina é adicionado a uma solução metanólica do ácido e a mistura de rea- ção descansa à temperatura ambiente por vários dias. Empregando croma- tografia de camada fina, foi confirmado que o eduto estava convertido. O produto exibe uma ressonância de mono éster metílico nos espectros de RMN, indicando a formação de ácido (R,S)-4-hidróxi-3-(2-metóxi-carboxil-1- feniletil)-benzóico.
Assim, (R,S)-2a é a lactona de ácido monobásico e não o diáci- do fenólico de cadeia aberta.
2. Sal de cinconidina do ácido (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmu- la 2b) <formula>formula see original document page 18</formula>
Ácido (R,S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (2,28 g, 8,5 mmols) e 2,36 g (8 mmols) de cinconidina são dissolvidos em 40 mL de 2- butanona em ebulição. A solução é agitada a temperatura ambiente por 18 horas e os cristais precipitados são filtrados e secos ao vácuo.
Rendimento: 2,13 g de cristais amarelos pálidos de cinconidina do ácido (R)- 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (90% de teoria, 90% ee. (HPLC)). A recris- talização a partir do mesmo solvente rende um sal cristalino com 99,3% ee. pf: 197,5°C
13C-RMN (CDCI3/CD3OD): 18,17, 24,39, 26,90, 36,86, 37,21, 40,53, 43,32, 5,12, 60,03, 66,23, 116,51, 118,60, 122,70, 124,73, 127,29, 127,41, 128,07, 129,01, 129,31, 129,78, 130,09, 133,02, 137,70, 140,35, 147,20, 149,57, 153,37, 167,64, 172,87.
[a]D20 = -38,7 (c = 1,0, MeOH).
3. Ácido(R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmula 3)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Um excesso de ácido clorídrico aquoso é adicionado a uma sus- pensão agitada do sal da fórmula (2) em acetato de etila à temperatura am- biente. Após uma hora, a fase orgânica é separada, lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, ela foi evaporada até a secura e o re- síduo cristalino é recristalizado de 2-butanona/ciclohexano. Cristais incolores são obtidos em um rendimento quase quantitativo (99,2% ee.). pf: 224.9°C
13C-RMN (CDCI3/CD3OD): 36,43, 40,19, 116,92, 125,54, 126,96, 127,10, 127,57, 128,98, 130,29, 130,59, 139,64, 154,71, 167,28, 167,50.
[a]D20 = +45,7 (c = 1,0, MeOH).
4. Éster metílico do ácido (R,S)-2-oxo-4-fenilcroman-6-carboxílico (formula 4)
a) Quatro gotas de piridina e 17,7 mL (0,24 mol) de cloreto de tionila são adicionados a uma mistura de ácido (R)-4-fenil-2-cromanona-6- carboxílico (21,5 g, 0,08 mol) em 80 mL de tolueno. Após agitação por 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura é aquecida a 90-100°C por 2 ho- ras, resfriada e evaporada à secura em um evaporador giratório. O resíduo oleoso é tomado em tolueno e evaporado em vácuo. Cloreto de (R)-4-fenil-2- cromanona-6-carbonila é obtido como um óleo amarelo pálido em um rendi- mento quantitativo.
b) 3 g (0,094 mol) de metanol e 16 mL (0,12 mol) de trietilamina em 20 mL de THE são adicionados a uma solução de cloreto de R-4-fenil-2- cromanona-6-carbonila (22,9 g, 0,08 mol) em hidrofurano absoluto (100 mL) a O°C, enquanto agitando. Após agitação por 18 horas à temperatura ambi- ente, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. Após recristaliza- ção do éster dietílico em ebulição, 13,7 g (65% de teoria) do éster metílico do ácido (R)-2-oxo-4-fenilcromano-6-carboxílico na forma de cristais incolo- res são obtidos.
Exemplo 1:
(R)-6-Hidroximetil-4-fenilcromano-2-(R,S)-ol (fórmula I)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma solução de 1,5 M de hidreto de diisobutilalumínio (100 mL, 150 mmol) em tolueno é adicionada gota a gota a uma solução de resfria- mento (temperatura abaixo de -10°C) de éster metílico do ácido (R)-2-oxo-4- fenilcroman-6-carboxílico (4) (14,11 g, 50,0 mmol) em 200 mL de tolueno seco sob agitação. A mistura agitada foi deixada repousar por 2 horas a uma temperatura de -20°C. Subseqüentemente, foi saturada com metanol e á- gua. O precipitado inorgânico foi removido por filtração e a fase líquida foi extraída varias vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas à secura, obtendo um óleo amarelo pálido que solidificou gradualmente.
Rendimento: 8,28 g (64,6%).
Ponto de fusão: 106,5 °C.
Cromatografia de camada fina (gel de sílica, mistura de solvente EtOAc:n-heptano, 1:1/vol-%): Material de partida (composto da fórmula IV) R,:0,71
Produto (composto da fórmula I) Rf: 0,37.
1H RMN (CDCI3, máximas características): 4,4 ppm (s, 2H, HO-CH2-), 5,4/5,6 ppm (d/s, taxa 1:4, O-CH-OH).
13C RMN (CDCI3, máximas características): 64,77/65,13 ppm (taxa 4:1, HO-CH2), 91,27/94,43 (taxa 4:1, O-ÇH-OH).
MS (PI, API, m/z): 239 [Μ + H - H20]+. MW 256,30, C16H16O3
Exemplo 2
(R)-4-hidroximetil-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)fenol
<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma mistura consistindo em metanol, catalisador Pd/C, (R)-6- hidroximetil-4-fenilcroman-2-(R)-ol e um excesso de diisopropil amina será hi- drogenado à temperatura ambiente a uma pressão de 0,4 MPa (4 bar). Após pelo menos 18 horas, a mistura de reação será filtrada e evaporada à secura. Subseqüentemente, é tratada com 1 molar equivalente de uma solução de hi- dreto de alumínio lítio em tetraidrofurano para clivagem de qualquer hemiaminal cíclico. A reação é saturada com água e o produto será extraído com acetato de etila. Remoção do solvente e secagem em vácuo provê (R)-4-hidroximetil-2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenol na forma de um óleo incolor.

Claims (22)

1. Composto da formula (I): <formula>formula see original document page 21</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma cristalina.
3. Processo para produção do composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, um composto da fórmula (IV) é submetido a uma reação de redução: <formula>formula see original document page 21</formula> em que R representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramifi- cado.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R é alquila C1-C6 linear ou ramificada, o agente de redução sendo um reagente hidreto de alumínio e a redução é realizada com agente de redução em uma taxa molar [agente de redução/composto da fórmula (IV) de cerca de 2 ou mais.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 4, em que o agente de redução e um hidreto de dialquilalumínio e a redução é realizada com um agente de redução em uma taxa molar [agente de redu- ção/composto da fórmula (IV)] de cerca de 3 ou mais.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a - 5, em que o agente de redução é um hidreto de diisobutilalumínio.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, em que o agente de redução é hidreto de diisobutilalumínio e a reação é conduzida a uma temperatura de -20°C a 0°C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agente de redução é hidreto de diisobutilalumínio e a reação é conduzida a uma temperatura de -20°C a -5°C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R é hidro- gênio e o agente de redução é BH3Ou B2H6.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que a redução é realizada em tolueno.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 10, em que o agente de redução é adicionado gota a gota, a uma solução de um composto da fórmula (4) em tolueno, a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de-20°C.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o composto da fórmula (I) é obtido na forma cristalina.
13. Processo para produção do metabólito ativo de tolterodina ou os monoésteres fenólicos da fórmula (III): <formula>formula see original document page 22</formula> em que R1 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, ou um grupo arila que pode ser opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo, compreendendo o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 12.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, compreendendo adicionalmente aminação redutiva do composto da fórmula (I).
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a ami- nação redutiva é realizada na presença de N,N-diisopropil amina.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que o gás hidrogênio e Pd/C são empregados para aminação redutiva.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, para produção de fesoterodina ou sal da mesma, preferivelmente fumarato hidrogenado de fesoterodina.
18. Processo para preparação de uma composição farmacêutica contendo fumarato hidrogenado de fesoterodina compreendendo as etapas de: (i) preparação de fumarato hidrogenado de fesoterodina por um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, e (ii) formulação do fumarato hidrogenado de fesoterodina assim obtido em um modo conhecido para obter a composição farmacêutica.
19. Uso do composto da fórmula (I) como um intermediário.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o intermediá- rio é usado na produção do metabólito ativo de tosterodina ou monoésteres fenólicos da fórmula (III): <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado, ou cíclico ou um grupo arila que pode ser opcionalmente substituído.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que o in- termediário é usado na produção de fesoterodina ou seus sais, incluindo fu- marato hidrogenado de fesoterodina.
22. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o intermediá- rio é empregado na produção de tolterodina.
BRPI0712842-8A 2006-06-12 2007-06-06 internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas. BRPI0712842A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06012052.4 2006-06-12
EP06012052 2006-06-12
PCT/EP2007/005008 WO2007144097A1 (en) 2006-06-12 2007-06-06 New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712842A2 true BRPI0712842A2 (pt) 2012-07-24

Family

ID=36764900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712842-8A BRPI0712842A2 (pt) 2006-06-12 2007-06-06 internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas.

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7982058B2 (pt)
EP (1) EP2027103B1 (pt)
JP (1) JP5220737B2 (pt)
KR (2) KR20140010198A (pt)
CN (1) CN101466695B (pt)
AU (1) AU2007260267B2 (pt)
BR (1) BRPI0712842A2 (pt)
CA (1) CA2647990C (pt)
DK (1) DK2027103T3 (pt)
EA (1) EA018376B1 (pt)
ES (1) ES2464868T3 (pt)
MX (1) MX2008015973A (pt)
PL (1) PL2027103T3 (pt)
PT (1) PT2027103E (pt)
SI (1) SI2027103T1 (pt)
WO (1) WO2007144097A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2027103B1 (en) * 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN103193747A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 中国药科大学 一种富马酸弗斯特罗定中间体的制备方法
KR20230042887A (ko) 2021-09-23 2023-03-30 주식회사 두비컴퓨팅 서버 랙

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
ATE480531T1 (de) * 2006-05-24 2010-09-15 Pfizer Ltd Verfahren zur herstellung von benzopyran-2- olderivaten
EP2027103B1 (en) * 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090016451A (ko) 2009-02-13
US7982058B2 (en) 2011-07-19
PL2027103T3 (pl) 2014-12-31
AU2007260267B2 (en) 2012-09-06
DK2027103T3 (da) 2014-04-22
EP2027103B1 (en) 2014-02-26
CA2647990C (en) 2014-02-04
JP5220737B2 (ja) 2013-06-26
MX2008015973A (es) 2009-01-12
US8742140B2 (en) 2014-06-03
JP2009539901A (ja) 2009-11-19
CN101466695A (zh) 2009-06-24
ES2464868T3 (es) 2014-06-04
KR20140010198A (ko) 2014-01-23
SI2027103T1 (sl) 2014-07-31
US20090192224A1 (en) 2009-07-30
CN101466695B (zh) 2012-06-27
CA2647990A1 (en) 2007-12-21
EA200900008A1 (ru) 2009-06-30
US20140228434A1 (en) 2014-08-14
US9309215B2 (en) 2016-04-12
US20110245338A1 (en) 2011-10-06
WO2007144097A1 (en) 2007-12-21
EA018376B1 (ru) 2013-07-30
KR101488740B1 (ko) 2015-02-03
AU2007260267A1 (en) 2007-12-21
PT2027103E (pt) 2014-05-02
EP2027103A1 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9309215B2 (en) Chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
JP2019513422A (ja) カンナビノイドプロドラッグの生合成法
CA2412047C (en) Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives
EP2403823B1 (en) Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
WO2008117305A2 (en) A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
WO2012089177A1 (en) Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol)
CN112384493B (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
JP2007277238A (ja) ボグリボースの製造方法
WO2022083728A1 (zh) 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法
KR20100095547A (ko) 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리방법
CN109574986B (zh) 6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用
JP2007191446A (ja) ビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法
WO2003062186A1 (fr) Sels metalliques d&#39;acide (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyrique et utilisation de ceux-ci
US20100168385A1 (en) Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d&#39;une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
JP2012532145A (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
CZ2010996A3 (cs) Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových
JPWO2006093354A1 (ja) （ｓ）−２−［３−（ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL