NO314724B1 - Terapeutisk aktive diarylpropylaminer samt fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

Terapeutisk aktive diarylpropylaminer samt fremstilling og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO314724B1
NO314724B1 NO19994438A NO994438A NO314724B1 NO 314724 B1 NO314724 B1 NO 314724B1 NO 19994438 A NO19994438 A NO 19994438A NO 994438 A NO994438 A NO 994438A NO 314724 B1 NO314724 B1 NO 314724B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diisopropyl
hydroxy
phenyl
phenylpropanamine
mmol
Prior art date
Application number
NO19994438A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994438L (no
NO994438D0 (no
Inventor
Rolf Johansson
Martin Haraldsson
Erik Ringberg
Jan Vaagberg
Katarina Beierlein
Rikard Emond
Birger Sjoeberg
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20406354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314724(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of NO994438D0 publication Critical patent/NO994438D0/no
Publication of NO994438L publication Critical patent/NO994438L/no
Publication of NO314724B1 publication Critical patent/NO314724B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/06—Monoamines containing only n- or iso-propyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye terapeutisk aktive forbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling, farmasøytiske blandinger som inneholder de nye forbindelser, og anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av legemidler.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
WO 89/06644 og WO 94/11337 beskriver tertiære 3,3-difenylpropylaminer som har antikolinerg virkning, særlig for behandling av urininkontinens. SE-A-2154 99 beskriver sekun-dære 3,3-difenylpropylaminer som har en fordelaktig effekt på hjerte og sirkulasjon. US-A-3,446,901, GB-A-1,169,944 og GB-A-1,169,945 beskriver 3,3-difenylpropylaminer som har antidepressiv virkning. DE-B1-1216318 beskriver fremstilling av difenylalkylaminer som har virkning på hjerte og sirkulasjon.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet nye terapeutisk aktive diarylpropylaminer som har i likhet med de 3,3-difenylpropylaminer kjent fra WO 89/06644 og WO 94/11337 nevnt ovenfor fordelaktige antikolinerge egenska-per og som derfor også kan anvendes for kontroll av hen-delser som medieres av acetylkolin, så som urinering.
I et aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser representert ved den generelle formel I:
hvori:
R1 er hydrogen, hydroksy, Ci-ealkoksy, hydroksyCi-6alkyl, trifluorometyl, amino, halogen,
R2 og R3 uavhengig er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkoksy,
R4 er Ci-6alkoksyCi_ealkyl, formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-e-alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylaminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, Ci_6alkylaminoCi-6alkyl, diCi-galkylaminoCi-galkyl, karboksyCi-6alkyl, karbamoylCi-6alkyl, amino, cyanoCi-6alkyl, azido, hydroksyCi-6alkyl;
R<5> er hydrogen,
Ar er fenyl eller heteroaryl valgt blant pyridyl, azaoksaheptyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl eller benzoksazolyl som kan være mono-eller uavhengig disubstituert med Ci-6alkyl eller hydroksy og
R6 og R<7> er som kan vøre like eller forskjellige er Ci_ salkyl, hydroksy-Ci-ealkoksy-alkyl eller C3-ecykloalkyl eller R6 og R<7> kan danne en pyrrolidin- eller piperidinring sammen med aminnitrogenet;
med de forbehold at (a):
{i) minst to av R<2>, R<3> og R<5> er noe annet enn hydrogen, eller (ii) R<1> er noe annet enn hydroksy eller metoksy, og Ar er noe annet enn fenyl som er orto-substituert med hydroksy eller
(iii) Ar er heteroaryl, eller
(iv) minst en av hver R<6> og R7 er C3-scykloalkyl da kan også R4 være hydrogen, metyl;
og (b), når Ar er usubstituert fenyl, da kan ikke alle av R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> være hydrogen;
deres salter med fysiologisk akseptable syrer og, når forbindelsene kan foreligge i form av optiske isomere, den rasemiske blanding og de individuelle enantiomere.
I et annet aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene som har den generelle formel I ovenfor for terapeutisk bruk, særlig for bruk av urininkontinensbeslektede sykdommer.
Ved et ytterligere annet aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I ovenfor som den aktive ingrediens, fortrinnsvis sammen med en far-masøytisk akseptabel bærer og, hvis ønsket, andre farmako-logisk aktive midler.
I et annet aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse forbindelser i henhold til formel I for bruk som en farmasøy-tisk aktiv substans, særlig som et antikolinerg middel.
I et ytterligere annet aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse bruken av forbindelsene som har den generelle formel I ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av urininkontinensbeslektede sykdommer.
I nok et annet aspekt frembringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den generelle formel I ovenfor.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter nye 3,3-diarylpropylaminer og deres farmasøytisk akseptable salter som karakteri-seres ved formel 'I ovenfor og som er nyttige som antikolinerge midler. Forbindelsene er særlig nyttige ved behandling av urininkontinens.
En undergruppe av forbindelser med formel I defineres ved at substituenten R4 er Ci_6alkoksyCi-6alkyl, formyl, Ci_6al-kylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-salkylkarbonylaminoCi-6-alkyl, aminoCi-galkyl, Ci-6alkylaminoalkyl, dialkylamino-alkyl, karboksyCi_6alkyl, karbamoylCi-ealkyl, amino, cyano Ci_6alkyl eller azido.
I en begrenset gruppe med forbindelser innen denne subgruppe er R<1> hydrogen, R2, R3 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R<3> og R<5> er metoksy, hydroksy og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller heteroaryl valgt blant pyridyl, azaoksaheptyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl eller benzoksazolyl som kan være mono- eller uavhengig disubstituert med Ci_6alkyl eller hydroksy.
I en begrenset gruppe med forbindelser innen denne subgruppe er R<1> hydrogen og R2, R<3>, R<4> og R5 er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R<3>, R4 og R5 er metoksy, hydroksy, og de andre er hydrogen.
Enda en annen undergruppe av forbindelser med formel I er definert ved at R<1> er hydrogen, hydroksy Ci_6alkyl, trifluorometyl, amino eller halogen. Fortrinnsvis er Ar da noe annet enn fenyl som er orto-substituert med hydroksy eller alkoksy.
I en begrenset gruppe forbindelser innen denne subgruppe er R<1> hydrogen R2, R<3>, R4 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R2, R<3>, R<4> og R<5> er metoksy, hydroksy, og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller heteroaryl valgt blant pyridyl, azaoksaheptyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl eller benzoksazolyl som kan være mono- eller uavhengig disubstituert med Ci-ealkyl eller hydroksy.
I en begrenset gruppe med forbindelser innen denne subgruppe er R<1> hydrogen eller metyl, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R3, R4 og R<5> er metoksy, hydroksy og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller heteroaryl valgt blant pyridyl, azaoksaheptyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl eller benzoksazolyl som kan være mono- eller uavhengig disubstituert med Ci-ealkyl eller hydroksy.
I forbindelsene med formel I er "alkyl", alene og i kombinasjoner Ci-e-alkyl, dvs. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og isomere former derav, mer foretrukket Ci-e-alkyl, særlig Ci-4-alkyl.
Tilsvarende er "alkoksy", alene og i kombinasjoner Ci-e-alkoksy, dvs. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og isomere former derav, fortrinnsvis Ci-6-alkoksy,
særlig Ci-4-alkoksy.
"Aryl" betyr fenyl eller naftyl. "Heteroaryl" refererer til en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har fra en til tre heteroatomer, og som eventuelt kan være forbundet til en homoaromatisk ring, så som en benzenring. Eksempler på heteroaryle grupper er morfolinyl, tienyl, furyl, piper-azinyl, piperidinyl, imidazolinyl, pyridazolinyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl."Halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod. Når aryl er mono-substituert, er den fortrinnsvis substituert i 2-posisjon. Når aryl er disubstituert er den fortrinnsvis substituert i posisjoner 2 og 4. Foretrukne substituenter er metyl, metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, halogen, alkoksykarbonylalkyl, karbamoyl, sulfamoyl, særlig metyl, hydroksymetyl og halogen. Aryl er særlig fenyl.
Foretrukne heteroarylgrupper er tienyl, pyrryl, tiazolyl, oksazolyl, metyltiazolyl og metylpyrryl.
R<1> er fortrinnsvis hydroksy, halogen, trifluormetyl, amino, metoksy.
R<2> og R<3> er fortrinnsvis valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy.
R<4> er fortrinnsvis formyl, Ci-6alkoksykarbonyl, karbamoylCi-6alkyl, aminoCi_6alkyl, amino, azido, cyanCi_6oalkyl, karbok-syCi_6alkyl. Mer foretrukket er R<4> hydrogen, formyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, hydroksypentyl, hydroksyheksyl, metoksykarbonyl, amino, aminopropyl, etylaminometyl eller hydroksyetoksyetylamino-etyl.
R<5> er hydrogen.
R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre fortrinnsvis Ci-6-alkyl
R<6> og R<7> inneholder sammen minst tre, fortrinnsvis minst 4 karbonatomer. R<6> og R<7> kan bære en eller flere hydroksy-grupper og de kan være forbundet for å danne en ring sammen med nitrogenatom. Det er foretrukket at minst en av R<6> og R<7> omfatter en forgrenet karbonkjede.
Eksempel på grupper -NR<6>, R<7> er dietylamino, diisopropylamino, metyl-tert.-butylamino, metyl-tert.-pentylamino, pi-peridin, 2, 2, 6, 6-tetrametylpiperidin, metylcyklobutylami.no, metylcyklopentylamino, metylcykloheksylamino, metylcyklo-heptylamino, pyrrolidin, 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin, N-metyl-N-adamantylamino, særlig diisopropylamino. Representative forbindelser med formel I er: N-N-diisopropyl-3-(2-fluorfenyl)-3-fenylpropanaminhydroklo-rid
N,N-diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksy-fenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metyloksykarbonylfenyl)-3-fenylpropamanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-(5-acetyl-2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropanyl-3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)fenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(1-hydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3(R)-[5-(R<*>),2-dihydroksyetyl)-2-hydroksy-fenyl]-3-fenylpropanamin, og dets l(S<*>)-isomer N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(6-hydroksyheksyl)fenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-(5-etoksymetyl-2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-[5-(3-aminopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-[5-(3-acetamidopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-[5-(2-cyanoetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-(5-amino-2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-(5-azido,2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(3-hydroksypropyl)fenyl]-3-fenylpropanamin, og dets (R)-isomer
N-cyklobutyl-N-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin
N,N,-diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin
N,N-diisopropyl-3-{2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-(2-tientyl) propanamin og dets (R)-isomer
Forbindelsene med formel I kan i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles per se konvensjonelle metoder og særlig ved
a) å omsette en forbindelse med formel II
hvori R<1> til R<5> og Ar er som definert ovenfor for formel I,
og Y er en avgangsgruppe, med et amin HNR<6>,R<7>, hvori R<6> og R<7> er som definert ovenfor, eller
b) å redusere en forbindelse med formel III
hvori R<1> til R7 og Ar er som definert ovenfor for formel I
og hvori foreliggende hydroksygrupper kan være beskyttet, eller
c) å N-alkylere et sekundært amin med formel IV
hvori R<1> til R<5> og Ar er som definert ovenfor for formel I og foreliggende hydroksygrupper kan være beskyttet, og hvori Z har den samme betydning som R<6> og R<7>, eller
d) å redusere en forbindelse med formel Va eller Vb
hvori R<1> til R7 og Ar er som definert ovenfor for formel I
og foreliggende hydroksygrupper kan være beskyttet, og W betyr en hydroksygruppe eller halogen, eller
e) i en forbindelse med formel VI
hvori R<2> til R7 og Ar er som definert ovenfor for formel I, og R<*>a er karboksyl eller alkoksy, å omdanne R<*>a til hydroksy eller f) i en forbindelse med formel VII
hvori R1, R<6>, R<7> og Ar er som definert ovenfor for formel I,
og en av R<2>b til R<5>b er alkylen og de andre er som definert ovenfor for R<2> til R5, å redusere alkylen til alkyl, hydroksyalkyl eller dihydroksyalkyl, eller
g) i en forbindelse med formel I som definert ovenfor, å omdanne en eller flere av gruppene R<1> til R<5> til en annen
eller andre grupper R<1> til R<5>, eller
h) å omsette en forbindelse med formel VIII
hvori R<1> til R7 er som definert ovenfor for formel I, og X er oksygen eller svovel, med en forbindelse med formel IX for å danne en forbindelse med formel Ia
hvori R<1> til R<7> og X er som definert ovenfor, eller
i) å omsette en forbindelse med formel VIII ovenfor, hvori X er oksygen med en forbindelse med formel X
for å danne en forbindelse med formel Ib hvori R<1> til R<7> er som definert ovenfor for formel I, eller j) å omdanne en forbindelse med formel XI hvori R<1> til R<1> er som definert ovenfor for formel I, til en forbindelse med formel XII
hvori R<1> til R<7> er som definert ovenfor for formel I, eller
k) å omdanne en forbindelse med formel XIII
hvori R<1> til R7 er som definert ovenfor for formel I, og X er oksygen eller svovel, til en forbindelse med formel XIV
hvori R<1> til R<7> og X er som definert ovenfor for formel I, og R<8> og R<9> uavhengig er hydrogen eller alkyl, og i) når nødvendige avspaltede hydroksybeskyttelsesgrupper i de erholdte forbindelser,
ii) hvis ønsket å omdanne de erholdte baser med formel I til salter derav med fysiologisk akseptable syrer, eller omvendt, og/eller
iii) hvis ønsket å separere en erholdt blanding av optiske isomere i de individuelle enantiomere.
Passende reaksjonsbetingelser i de ovenfornevnte reaksjoner kan med letthet velges av fagfolk under henvisning til ana-loge metoder i teknikkens stand og under iakttagelse av de konkrete eksempler nedenfor. De nødvendige utgangsmateri-aler er enten velkjente eller kan fremstilles på analog måte til fremstilling til kjente forbindelser. Separasjonen av blandingen av optiske isomere, i henhold til ii) ovenfor, i de individuelle enantiomere kan, for eksempel oppnås ved fraksjonert krystallisering av salter med kirale syrer eller ved kromatografisk separasjon på kirale kolonner.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel I i form av de frie baser eller salter med fysiologisk akseptable syrer føres over i egnede galeniske former, så som sammensetninger for oral bruk, for injek-sjon, for nasal sprayadministrering, eller lignende i henhold til aksepterte farmasøytiske prosedyrer. Slike farma-søytiske blandinger i henhold til oppfinnelsen omfatter en effektiv mengde av forbindelsene med formel I sammen med kompatible farmasøytisk akseptable bærermaterialer eller fortynnere som er velkjente i faget. Bærerne kan være et-hvert inert materiale, organisk eller uorganisk, som er egnet for enteral, perkutan eller parenteral administrasjon, så som: vann, gelatin, gummiarabikum, laktose, mikrokrys-tallinsk cellulose, stivelse, natriumstivelseglykolat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesiumstearat, talkum, kolloidal silikondioksid og lignende..Slike sammensetninger kan også inneholde andre farmasøytisk aktive midler og konvensjonelle tilsetningsstoffer, så som stabiliseringsstoffer, fuktemidler, emulgeringsstoffer, smaksstoffer, buffere og lignende.
Blandingene i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel ut-føres i fast eller flytende form for oral administrering, så som tabletter, kapsler, pulvere, sirup, eliksirer og lignende, i form av sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner for parenteraladministrering og lignende. Forbindelsene og blandingene kan, som nevnt ovenfor brukes for samme terapeutiske indikasjoner som forbindelsene i de ovenfornevnte WO 89/06644 eller WO 94/11337, dvs. for behandling av acetylkolinformidlede sykdommer, så som urininkontinens, særlig tranginkontinens. Dosering av den spe-sielle forbindelse vil variere avhengig av dens kraft, ad-ministreringsmåte, alder og vekt til pasienten og grad av tilstanden som skal behandles. Den daglige dosering kan for eksempel variere fra omkring 0,01 mg til omkring 4 mg pr. kg kroppsvekt, administrert enhetlig eller multiple doser for eksempel fra omkring 0,05 mg til omkring 200 mg hver. Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende ikke-begrens-ede eksempler og farmakologiske forsøk.
Generelt
N.M.R. data ble erholdt på et Jeol JNM-EX 270 eller et Varian Unity 500 spektrometer. Spektrene ble nedtegnet med tetrametylsilan (TMS) som intern standard ved 30°C. Infra-røde spektra ble nedtegnet på et Perkin-Elmer Model Model 841 spektrofotometer. Ikke-korrigerte smeltepunkt ble erholdt på et Koeffler-apparat. Gasskromatografi ble utført på et HP 5940 instrument med en 10 m HP-l-kolonne og ovnen oppvarmet i den lineære temperaturgradientmodus. Alle liti-umaluminiumhydridreduksjoner ble "quenchet" med bruk av prosedyren i henhold til V. Micovic og M. Mihailovic (J. Org. Chem. 18, 1190 (1953)).
EKSEMPEL 1
N-(5-Hydroksy-3-oksapentyl)-N-isopropyl-3-(2-hydroksy-5-me-tylf enyl) -3-fenylpropanarainhydroklorid.
En oppløsning av N-(5-hydroksy-3-oksapentyl)-N-isopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamid (2,75 g, 7 mmol) i THF {40 ml) ble tilsatt til litiumaluminiumhydrid (LAH) (0,50 g, 13 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonen ble "quenchet" og løsnings-midlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 19:1). Tittelforbindelsen ble krystallisert ved oppløsning av det frie amin i dietyleter og tilsetning av hydrogenklorid i dietyleter. Utbytte 0,75 g (27%); smp. 70-75°C. <X>H NMR (DMSO-d6) 5 1,17 (q,3H), 1,23 (t,3H), 2,18 (d,3H), 2,47 (m,2H), 2,84-3,07 (m,2H), 3,15 (m,lH), 3,37 (m,lH), 3,42 (d,2H), 3,46 (s,2H), 3,67 (m,1H), 3,74 (m,2H), 4,30 (m,1H), 4,76 (br,lH), 6,71 (d,lH), 6,80 (d,lH), 7,06 (d,lH), 7,16 (t,lH), 7,27 (t,2H), 7,33 (d,2H), 9,29 (d,lH), og 10,07 (br,lH). Anal. (C23H33N03«HC1) C, H,
N.
Utgangsforbindelsen N-(5-hydroksy-3-oksapentyl)-N-isopro-pyl-3- (2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamid ble fremstilt som følger: 1.1 Trans-3-(2-benzyloksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropensyre En oppløsning av trietylfosfonoacetat (22,4 g, 0,10 mol) i THF (150 ml) ble tilsatt til natriumhydrid (80%, 2,7 g, 0,09 mol) under nitrogen i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter hvoretter en oppløsning av 2-benzyloksy-5-metyl-benzofenon
(15,1 g, 0,05 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 19 timer. Vann og natriumhydroksid (10 g, 0,25 mol) ble tilsatt og det meste av THF ble destillert av. Etanol ble tilsatt inntil det ble erholdt en klar oppløsning og koking med tilbakeløp ble fortsatt i et par minutter. Vann ble tilsatt til et totalt volum på 1 L og blandingen ble vasket med dietyleter. Saltsyre ble tilsatt til vannfasen og en krystallinmasse ble erholdt. Det rene transisomer ble erholdt ved omkrystallisering fra etanol. Utbytte 10,4 g (60%). <X>H NMR (DMS0-d6) 8 2,24 (s,3H), 4,92 (s,2H), 6,41 (s,lH), 6,87 (d,1H), 6,98 (d,lH), 7,03 (m,2H), 7,12 (mlH), 7,22 (m,3H) 7,29 (m,1H), 7,30 {m,1H) og 7,33-7,39 (m,3H).
1.2 Trans-N-(5-hydroksy-3-oksapentyl)-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid En oppløsning av DCC (5,2 g, 17 mmol) i THF (20 ml) ble
tilsatt til en oppløsning av trans-3-(2-benzyloksy-5-metyl-fenyl)-3-fenylpropensyre (6,9 g, 20 mmol), 2-(2-isopropyla-minoetoksy)-etanol, trietylamin (2,5 g, 25 mmol) og hydroksysuccinimid (2,8 g, 24 mmol) i THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble kromatografert på silika (gradient fra toluen
til etylacetat). Utbytte 5,9 g, (62%).
1.3 Trans-N-(5-Hydroksy-3-oksapentyl)-N-isopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfeny1)-3-fenylpropanamid
En oppløsning av trans-N-(5-hydroksy-3-oksapentyl)-N-iso-propyl-3- (2-benzyloksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid (5,9 g, 12 mmol) i eddiksyre (50 ml) ble hydrogenert over Pd/C (10%, 0,5 g) i 16 timer. Filtrering og fordampning av opp-løsningsmiddel ga en rest som ble kromatografert på silika (etylacetat). Utbytte 2,83 g (61%).
EKSEMPEL 2
N-Cykloheptyl-N-metyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl>-3-fenyl-propanamin hydroklorid
En oppløsning av N-cykloheptyl-N-metyl-3-(2-hydroksy-5-me-tylfenyl)-3-fenylpropanamid {0,93 g, 2,5 mmol) i THF {20 ml) ble tilsatt til LAH (0,22 g, 5,6 mmol) og blandingen ble rørt ved reflukstemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika {kloroform-metanol 9:1). Aminsaltet ble erholdt ved å oppløse det frie amin i dietyleter og tilsette hydrogenklorid i dietyleter. Utbytte 0,45 g (46%); smp. 230-232°C. <X>H NMR (DMSO-d6) 8 1,27-1,70
(m,10H), 1,88 (br,lH), 2,05 {d, 1H), 2,17 (s,3H), 2,42 (br, 1H), 2,60 (s,3H), 2,85 (br,2H), 3,34 (m,1H), 4,30 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,80 (dd,lH), 7,05 (br,1H), 7,15 (t,1H), 7,27 (t,2H), 7,31 (d,2H), 9,31 (s,lH) og 10,53 (br,lH). Anal.
(C24H33N0*HC1) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N-cykloheptyl-N-metyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamid ble fremstilt som følger: 2.1 N-Cykloheptyl-trans-3-(2-benzyloksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid
En oppløsning av DCC {5,2 g, 25 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt til en oppløsning av trans-3-(2-benzyloksy-5-metyl-fenyl)-3-fenylpropensyre (eksempel 1.1), (6,9 g, 20 mmol), cykloheptylamin (2,6 g, 23 mmol), trietylamin (2,0 g, 20 mmol) og hydroksysuccinimid (2,4 g, 21 mmol) i THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Nok en porsjon med cykloheptylamin (1,3 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i nok 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i dietyleter og vasket med saltsyre (IM), vann og saltoppløsning i påfølgende rekkefølge. Etter fordampning av løsningsmidlet, ble resten krystallisert fra toluen-heksan for å gi 7,3 g (83%). <X>H NMR (CDC13) 5 1,06 (br,2H), 1,25-1,74 (M-10H), 2,30 (s,3H), 3,83 (m,1H), 4,95 (s,2H), 5,50 {d,lH), 6,49 (S,1H), 6,90-7,08 {m,4H) og 7,12-7,44 (m, 9H) .
2.2 N-Cykloheptyl-N-metyl-trans-3-(2-benzyloksy-5-metyl-fenyl)-3-fenylpropenamid
En oppløsning av N-cykloheptyl-trans-3-(2-benzyloksy-5-me-tylfenyl)-3-fenylpropenamid (4,4 g, 10 mmol) og metyliodid (4 g, 30 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt til natriumhydrid (80%, 1,2 g, 40 mmol) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 60 minutter. Overskudd natriumhydrid ble destruert ved tilsetning av metanol, og reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom toluen og vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra toluen-heksan for å gi 4,4 g (97%) <*>H NMR (CDC13) (nesten 1:1 blanding av rotamere) 8 1,20-1,80 (m,12H), 2,30 (m,3H), 2,61 (s,l,5H), 2,71 (s,l,5H), 3,93 (m,0,5H), 4,46 (m,0,5H), 4,81 (m,lH), 6,43 (m,1H), 6,81 (m,2H) og 7,08-7,35 (m,10H).
2.3 N-Cykloheptyl-N-metyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamid
En oppløsning av N-cykloheptyl-N-metyl-trans-3-(2-benzy-loksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid (3,15 g, 7 mmol) i eddiksyre (40 ml) ble hydrogenert over Pd/C (10%, 0,2 g) i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmid-let fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat 9:1). Utbytte 0,95 g (37%). <:>H NMR (CDC13) 5 1,26-1,98 <m,12H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s,3H), 2,28 (m,1H), 2,52 (m,lH), 2,71 (m,lH), 4,36 (dd,1H), 6,39 (s,lH), 6,76 (s,2H), 7,15 (m,2H) og 7,25 (m,5H).
EKSEMPEL 3
N-Cykloheksyl-N-metyl-3-{2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propanamin hydroklorid
En løsning av N-cykloheksyl-N-metyl-trans-3-(2-benzyloksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid (4,0 g, 9 mmol) i THF (90 ml) ble tilsatt LAH (0,50 g, 13 mmol) i THF (5 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Den resulterende olje ble hydrogenert over Pd/C (10%, 1 g) i eddiksyre
(70 ml) i 20 timer. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet, ble resten kromatografert pa silika (kloroform:metanol 99:1). Aminsaltet ble erholdt ved oppløsning av det frie amin i dietyleter og tilsetning av hydrogenklorid i dietyleter. Utbytte 1,2 g (36%); smp. 179-183°C. <X>H NMR (DMSO-d6) 5 1,05 (m,1H), 1,21-1,38 (m,4H), 1,51 (d,lH), 1,74 (br,2H), 1,86 (br,1H), 2,00 (d,lh), 2,17 og 2,19 (s,3H)r 2,39-2,56 (m,2H), 2,63 (m,3H), 2,82 (m,1H), 2,93 (m,lH), 3,17 (m,lH), 4,32 (q,lH), 6,73 og 6,75 (d,lH), 6,79 og 6,81 (t,lH), 7,02 og 7,10 (d,lH), 7,14-7,18 (m,lH), 7,25-7,29 (m,2H), 7,33 (t,2H), 9,34 (br,1H) og 10,78 (S,1H). Anal. (C23H31NOHCI) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N-cykloheksyl-N-metyl-trans-3-(2-benzy-loksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropenamid ble fremstilt som følger: 3.1 N-Cykloheksyl-N-metyl-trans-3-{2-benzyloksy-5-metyl-fenyl)-3-fenylpropenamid
En oppløsning av DCC (5,2 g, 25 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt til en oppløsning av trans-3-(2-benzyloksy-5-metyl-fenyl)-3-fenylpropensyre (eksempel 1,1), (6,9 g, 20 mmol), N-metyl-cykloheksylamin (2,6 g, 23 mmol), trietylamin (2,0 g, 20 mmol) og hydroksysuccinimid (2,4 g, 21 mmol) i THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. En annen porsjon av DCC (2,5 g, 13 mmol) og N-metyl-cykloheksylamin (1,5 g, 13 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i 16 timer. Dietyleter og saltsyre (1 M) ble tilsatt og den organiske fase ble vasket med saltopp-løsning. Det organiske lag ble fordampet og resten ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat 9:1). Utbytte 5,5 g (63%). <*>H NMR (DMSO-d6) (nesten 1:1 blanding av rotamere) 5 0,88-1,06 (m,2H), 1,16-1,39 (m,5H), 1,55 <t,2H), 1,67 (br,lH), 2,21 (s,l,5H), 2,23 (s,l,5H), 2,56 (s,l,5H), 2,56 (s,l,5H), 2,67 (s,l,5H), 3,67 (m,0,5H), 4,05 (m,0,5H), 4,82 (S,1H), 4,85 (s,lH), 6,57 (s,0,5H), 6,59 (s,0,5H), 6,84 (dd,lH), 6,87 (d,0,5H), 6,89 (t,lH), 6,95 (dd,lH), 6,98 (d,0,5H), 7,12 (dd,lH), 7,17 (m,3H), 7,27 (m, 2H) og 7,32 (m,3H).
EKSEMPEL 4
N,N-Diisopropyl-3-(2-trifluorometylfenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
Boran•SMe2-komplek:s i THF (7 ml, 14 mmol) ble kokt forsiktig under en svak strøm av nitrogen i 30 minutter. N,N-Di-isopropyl-3-(2-trifluorometylfenyl)-3-fenylpropanamid (1,55 g, 4,2 mmol) ble tilsatt til den reflukserende oppløsningen og refluksen ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom dietyleter og natriumhydroksid (1 M). Løs-ningsmidlet fra det organiske lag ble fordampet og resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 9:1) for å gi det frie amin. Hydrokloridsaltet ble erholdt ved å opp-løse aminet i dietyleter under tilsetning av hydrogenklorid i dietyleter. Den resulterende olje produserte krystaller etter en stund med omrøring i dietyleter. Utbytte 0,39 g (23%); smp. 143-144°C. <X>H NMR (DMSO-d6) 5 1,19 (q, 6H) , 1,25 (dd,6H), 2,53 (m,1H), 2,70 (m,lH), 2,87 (m,2H), 3,59 (m,2H), 4,38 (t,lH), 7,24 (t,1H), 7,35 (t,2H), 7,39 (d,2H), 7,45 (t,lH), 7,68 (t,lH), 7,74 (t,2H) og 10,25 (br,lH). Anal. (C22H28NF3*HC1) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(2-trifluorometyl-fenyl)-3-fenylpropanamid ble fremstilt som følger: 4.1 Dietyl N-N-diisopropylacetamidfosfonat En blanding av trietylfosfitt (23 g, 0,14 mol) og N,N-diis-opropyl 2-bromoacetamid (29 g, 0,13 mol) ble oppvarmet til 110°C i 3 timer for å gi 35 g (97%). Produktet ble brukt uten rensing.
4.2 N,N-Diisopropyl-3-(2-trifluorometylfenyl)-3-fenylpropenamid
En oppløsning av dietyl N,N-diisopropylacetamidfosfonat (8,4 g, 30 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis til natriumhydrid (80%, 0,85 g, 29 mmol) i løpet av 30 minutter mens temperaturen ble holdt under 30°C. En oppløsning av "2-trifluorometyl-benzofenon (5,0 g, 20 mmol) i THF (20 ml)" ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og holdt på denne temperaturen i 16 timer. En annen porsjon av fosforylidet (15 mmol), fremstilt som ovenfor, ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ved 50°C ble blandingen fordelt mellom dietyleter og vann. Eterlaget fordampet og resten kromatografert på silika (toluen-etylacetat 9:1) som ga 3,0 g (41%) som en blanding av E- og Z-iso-merene. Betegnelsene a og b refererer til de forskjellige isomere. <X>H NMR (CDCl3-d) 5 0,80 (d,6Ha), 1,08 (d,3Hb), 1,24 (t,6Hb), 1,31 (d,3Hb), 1,44 (d,6Ha), 3,32 (m,lHa), 3,34 (m,lHb) 4,19 (rn,lHb), 4,32 (m,lHa), 6,04 (s, lHa), 6,65 (s,lHb) og 7,18-7,75 (m,9Ha,9Hb).
4.3 N,N-Diisopropyl-3-(2-trifluorometylfenyl)-3-fenyl-propanamid
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(2-trifluorometylfenyl)-3-fenylpropenamid (2,95 g, 8,1 mmol) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over Pd/C (10%, 300 mg) ved normalt trykk i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningsmidlet ble delvis fordampet og produktet ble samlet etter krystallisering. Utbytte 1,78 g (60%). <X>H NMR (CDCl3-d) 8 1,16 (m,6H), 1,30 (m,6H), 2,86 (dd,1H), 3,11 (dd,lH), 3,41 (m,lH), 4,03 (m,lH), 5,12 (m,lH) og 7,10-7,78 (m,9H).
EKSEMPEL 5
N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(3-pyridyl)-propana-mid-dihydroklorid
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(3-pyridyl)-propanamid (2,8 g, 8 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt til LAH (1,3 g, 32 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer hvoretter reaksjonen ble "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 99:1) for å gi 2,2 g. Produktet (1,3 g, 4 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml) og opp-løsningen ble avkjølt til -78°C og bortribromid {lg, 8 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med natriumhydroksid (IM) og saltoppløsning og den organiske fase ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 9:1) for å gi 0,35 g. Det frie amin ble oppløst i dietyleter og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt for å danne dihydrokloridet som krystaller som raskt ble omdannet til hardt glass. <X>H NMR (DMSO-d6) 8 1,22 (dd,6H), 1,28 (dd,6H), 2,60 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,93 (m,2H), 3,60 (m,2H), 4,60 (t,lH), 6,85 (t,lH), 6,89 (d,lH), 7,11 (t,lH), 7,38 (d,lH), 7,96 (dd,1H), 8,46 (d,lH), 8,75 (d,lH), 8,85 (S,1H), 9,90 (br,lH) og 10,14 (s,1H).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(3-pyridyl)-propanamid ble fremstilt som følger:
5.1 2-Metoksyfenyl-3-pyridyl-keton
En oppløsning av 2-bromoanisol (21 g, 0,11 mol) i dietyleter (100 ml) ble tilsatt til magnesiumspon i løpet av 45 minutter under oppvarming. Etter tilsetningen ble refluksen fortsatt i 15 minutter. Grignard-reagenset ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av 3-cyanopyridin {10 g, 0,10 mol) i dietyleter {100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble refluksert i et par minutter. Saltsyre (20 ml, 0,24 mol, kons.) og 2-propanol (20 ml) ble tilsatt og refluksen ble fortsatt i 30 minutter. Vann og dietyleter ble tilsatt og fasene adskilt. Vannfasen ble gjort alkalisk (2 M NaOH)) og ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) og fordampes for å gi 17 g. Råproduktet ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat 19:1) for å gi 3,75 g(19%). <X>H NMR (CDCl3-d) 6 3,76 (s,3H), 7,01 (d,lH), 7,10 (t,lH), 7,41 (dd,lH), 7,46 (dd,lH), 4,53 {m,lH), 8,12 (d,lH), 8,75 (s,lHog8,94 (s, 5.2 N,N-Diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(3-pyridyl)-pro-pan amid
En oppløsning av dietyl N,N-diisopropylacetamidfosfonat (eksempel 4,1), (-9,3 g, 33 mmol) i THF (40 ml) ble tilsatt dråpevis til natriumhydrid (80%, 1,0 g, 33 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 15 minutter og deretter avkjølt til 5°C hvoretter en oppløsning av 2-metoksyfenyl-3-pyridyl-keton (4,5 g, 21 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann og den organiske fase ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi 7,1 g av fast stoff. Produktet ble hydrogenert over Pd/C (10%, 0,2 g) i eddiksyre (50 ml) i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet fordampet. Resten ble fordelt mellom dietyleter og saltsyre (1 M) og fasene ble separert. Vannfasen ble gjort alkalisk (2 M natriumhydroksid) og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) og filtrert. Krystalliseringen startet og blandingen ble fortynnet med heksan. Filtrering ga 2,9 g (40%). <X>H NMR (CDCl3-d) 5 1,14 (dd,6H), 1,28 (d, 6H) , 3,04 (dd,2H), 3,38 (rn,1H), 3,74 (s,3H), 4,05 (m,lH), 5,00 (t,lH), 6,84 (d,lH), 6,92 (t,lH), 7,19 (m, 3H) , 7,57 (d, 1H) , 8,39 (m,lH) og 8,55 (d,lH).lH.
EKSEMPEL 6
N,N-Diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenylpropanaminhydro-klorid
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenyl-propanamid (3,1 g, 9,4 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt til LAH (1,0 g, 25 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved reflukstemperatur i 2 timer. Mer LAH (0,5 g) ble tilsatt, og refluksen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat 3:1) for å gi 0,4 g av det frie amin som en sirup. Aminet ble oppløst i isopropanol/dietyleter og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt for å gi aminsaltet. Utbytte 0,32 g (10%); smp. 152-154°C. <*>H NMR (DMSO-d6) 8 1,19 (dd,6H), 1,26 (dd,6H), 2,57 (m,2H), 2,86 (m,1H), 2,97 (m,1H), 3,58 (m,2H), 4,36 (t,lH), 6,69 (dd,1H), 7,14 (m,lH), 7,22 (m,2H), 7,29 (m,lH), 7,32 (d,2H), 7,33 (s,2H), 7,54 (m,lH) og 10,24 (br,1H). Anal.
(C2iH28NF»HCl) H, N; Ctberegn., 72,1; funnet 72,6.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fe-nylpropanamid ble fremstilt som følger: 6.1 Trans-N,N-Diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenylpropenamid
En oppløsning av dietyl N,N-diisopropylacetamidfosfonat (eksempel 4,1), (8,4 g, 30 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis til natriumhydrid (80%, 0,85 g, 25 mmol) i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt under 40°C. En oppløsning av 2-trifluorometyl-benzofenon (4,0 g, 20 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og saltoppløsning. Det organiske laget' ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi en krystallinsk masse. Omkrystallisering fra heksan ga 3,9 g (60%). <1>H NMR (CDCl3-d) 8 0,85 (d,6H), 1,39 (d,6H), 3,29 (m,lH), 4,27 (rn,1H), 6,29 (s,lH), 7,10 (m,3H) og 7,30 (m,6H).
6.2 N,N-Diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenylpropanamid
En oppløsning av trans-N,N-diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenylpropenamid (3,25 g, 10 mmol) ble hydrogenert over Pd/C (10%, 300 mg) i eddiksyre (30 ml) i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 3,15 g (96%). <J>H NMR (CDCl3-d) 5 1,12 (q,6H), 1,28 (q,6H), 3,05 (d,2H), 3,38 (m, 1H) , 4,03 (m,lH), 4,93 (t,lH) og 6, 94-7, 32 (m,9H).
EKSEMPEL 7
(R) -N,N-Diisopropyl-3- {5-formyl-2-hydroksyf enyl) -3-fenyl-propanaminhydroklorid
Hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksy-fenyl)-3-fe-nylpropanamin (0,81 g, 2,4 mmol) i dietyleter og 2-propanol. Krystaller ble filtrert og ga 0,4 g (45%); smp. 178-179°C. [a]Hg 4 0° (c 1,1 i metanol). <*>H NMR (DMSO-d6) 5 1,16 (d,3H), 1,20 (d,3H), 1,24 (d,3H), 1,27 (d,3H), 2,54 (m,2H), 2,84 (m,lH), 2,97 (m,1H), 3,58 (br,2H), 4,38{t,lH), 7,08 (d,lH), 7,22 (t,lH), 7,32 (m,4H), 7,65 (dd,lH), 7,83 (d,lH), 9,80 (S,1H), 9,86 (br,1H), 10,99 (s,lH). Anal.
(C22H29N02*HC1) H, N; Ciberegnet, 7 0,3; funnet 70,8.
UtgangsUtgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksy-fenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som føl-ger : 7.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin
DDQ (1,1 eq) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-N,N-diis-opropyl-3- (2-hydroksy-5-hydroksymetylfenyl)-3-fenylpropana-minmandelat (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) (2,46 g, 5 mmol), diklormetan (20 ml) og fosfatbuf-fer (pH 7) (0,1 ml). Deretter ble natriumhydroksidoppløs-ning (20 ml, 1 M) og dietyleter tilsatt og fasene ble adskilt. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan-dietyleter (2:1). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og fordampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan for å gi 1,35 g (80%).
EKSEMPEL 8
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(7-hydroksy-2-aza-5-oksaheptyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin di-(S)-mandelat Natriumcyanoborohydrid (0,25 g, 3,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydrok-
sy-fenyl)-3-fenylpropanamin (eksempel 7,1), (1,25 g, 3,7 mmol) og 2-etoksy-(2-amino)-etanol (19,5 g, 18 mmol) i metanol (10 ml). Saltsyre (kons) ble tilsatt for å justere pH til ca. 3. Etter 3 timer ble pH justert til omkring 1 og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble fordelt mellom dietyleter og vann, hvoretter det organiske lag ble fordampet og resten kromatografert på silika (kloroform-trietylamin-metanol 88:10:2). Det rene amin ble oppløst i 2-propanol-dietyleter med (S)-mandelsyre (2 eq), hvorved produktet krystalliserte (krystallene var ustabile og en olje-aktig masse ble raskt erholdt). Utbytte 0,2 g (7%); smp. spaltn. <*>H NMR (fritt amin) (CDCl3-d) S 1,05 (d, 6H), 1,09 (d, 6H) , 2,10 (m,lH), 2,35 (m,2H), 2,67 (m,3H), 3,19 (m,2H), 3,47 (m,2H), 3,49 (t,2H), 3,56 (d,2H), 3,63 (t,2H), 4,45 (dd,lH), 6,75 (d,lH), 6,79 (d,lH), 6,95 (dd,1H), 7,18 (m,1H) og 7,26-7,33 (m,4H).
EKSEMPEL 9
(R) -N,N-Diisopropyl-3- (2-hydroksy-5-metyloksykarbonyl-fenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
En oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-me-tyloksykarbonyl-fenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) (0,92 g, 2 mmol) i etanol (30 ml) ble hydrogenert over Pd/C (10%, 50 mg) ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningen ble behandlet med hydrogenklorid for å erholde aminsaltet. Utbytte 0,66 g (81%); smp. 177-178°C; [a]D = -23° (c 1,0, metanol). <1>H NMR (DMS0-d6) 5 1,19 (dd,6H), 1,25 (dd,6H), 2,48 (m,2H), 2,85 (m,lH), 2,95 (m,lH), 3,58 (m,2H), 3,78 (s,3H), 4,38 (t,lH), 6,98 (d,1H), 7,20 (m,1H), 7,31 (d,2H), 7,32 (s,2H), 7,69 (dd,lH), 7,81 (d,1H), 9,85 (br,lH), 10,74 (s,lH). Anal. (C23H3iN03'HCl) H, N, C.
EKSEMPEL 10
N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksymetyl)fenyl-3-fenylpropanamin hydroklorid
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(2 karboksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin hydroklorid (1,88 g, 5 mmol) i THF (30 ml) ble tilsatt til LAH (1,5 g, 38 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i varm dietyleter-2-propanol (100 ml, 1:4), hvoretter HC1 i dietyleter ble tilsatt. Etter avkjøling ble produktet filtrert og tørket ved 60°C (våkum). Utbytte 1,2 g (68%); smp. 223-224°C. <X>H NMR (DMS0-d6) 8 1,18 (t,6H), 1,25 (q,6H), 2,91 (m,2H), 3,26 (forstyrret ved oppløsning, 2H), 3,57 (m,2H), 4,38 (t,lH), 4,43 (d,1H), 4,74 (d,lH), 5,22 (s,lH), 7,20 (q,2H), 7,25-7,35 (m,5H), 7,40 (dd,2H), 9,95 (s,lH). Anal. (C22H31N0'HC1) H, N, C.
EKSEMPEL 11
(S) -N,N-Diisopropyl-3- [2-hydroksy-5- (2-hydroksyetyl) fenyl] - 3-fenylpropanamin hydroklorid
(S)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)fenyl] -3-f enylpropanamin (0,67 g, 1,5 mmol) ble hydrogenert over Pd/C (105, 67 mg) (10%, 67 mg) ved atmosfærisk trykk over natten i etanol (20 ml). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble fordelt mellom dietyleter og natriumhydroksid (IM). Det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Aminsaltet ble erholdt ved å oppløse aminet i dietyleter-isopropanol og behandling med hydrogenklorid i dietyleter. Utbytte 0,37 g; smp. 219-221°C; [a]D = -11,4°
(c = 1,0, metanol); <J>H NMR (CD3OD) 8 1,30 (d, 12H) , 2,36-2,60 (m,2H), 2,68 (t,'2H) , 3,05 (t,2H), 3, 60-3, 72 (m,4H), 4,40 (t,lH), 6,73 (d,lH), 6,90 (dd,1H), 7,0 (s,lH), 7,17-7,38 (m, 5H). Anal. C23H33NO2»0, 2 H20) C, H, N.
Utgangsforbindelsen (S)-N,N-diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-hydroksy)etylfenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 11.1 (S)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-etenylfenyl)-3-fenylpropanamin
En blanding av (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromo-fenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) (8 g, 12,7 mmol) Pd(0Ac)2 (28 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolyl-fosfin (74 mg, 0,14 mmol) og tribu-tylamin (5,9 ml, 24,5 mmol) i dimetylacetamid (50 ml) ble oppvarmet til 60°C under nitrogenatmosfære. Eten (g) ble deretter tilsatt til 8 bar trykk. Etter omrøring over natten fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Nitrogen ble skylt gjennom reaksjonskaret og toluen og vann ble tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med toluen og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble behandlet med natriumhydroksid (1 M) og ekstrahert med dietyleter og toluen. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i våkum. Resten ble kromatografert på silika (gradient etylacetat-metanol 90:10, opp til 0,06% NH3 i etylacetat-metanol 90:10). Utbytte 1 g (18%); <X>H NMR (CDC13) 5 0, 94 (d,12H), 2,20 (br,2H), 2,37 (br,2H), 3,0 (br,2H), 4,38 (t,lH), 5,0 (s,2H), 5,11 (d,lH), 5,61 (d,lH), 6,60-6,70 (m,lH), 6,80 (d,1H), 7,12-7,19 (m,12H).
11.2 (S)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin
(S)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-etenylfenyl)-3-fenyl-propanamin (1 g, 2,34 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt til 9-BBN (0,5 M i THF, 11,7 ml, 5,85 mmol) under nitrogenatmosfære ved 0°C. Ytterligere 9-BBN (2,3 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt etter 3 timer med omrøring, temperaturen ble øket til romtemperatur og blandingen ble rørt i 0,5 timer. Det ble deretter avkjølt til 0°C og 1 M natriumhydroksid (10 ml) ble tilsatt etterfulgt av H202 (30% i H20, 10 ml). Etter 1 times omrøring, ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble vasket med
vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika (gradient på dietyleter til 1% NH3 i dietyleter). Utbytte 0,67 g (64%). <1>H NMR (CDC13) 8 0, 90 (d,12H), 2,10-2,18 (m,2H)r 2, 30-2, 37 (M,2H), 2,80 (t,2H), 2,90-3,0 (m,2H), 3,80 (br,2H), 4,40 (t,lH), 5,0 (s,2H), 6,80 (d,lH), 7,0 (m,lH), 7,10-7,38 (m,llH).
EKSEMPEL 12
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid
Tittelforbindelsen samt utgangsforbindelsene ble fremstilt på analog måte som fremstillingen beskrevet i eksempel 11 med det unntak at (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1).
Utbytte 0,35 g (33%); smp. 209-215°C; [a]D + 9,8° (c = 1,0, metanol); <X>H NMR (CD3OD) 8 1,29 (d,12H), 2, 40-2, 60 (m,2H), 2,67 (t,2H), 3,04 (t,2H), 3,61-3,72 (m,4H), 4,40 (t,lH), 6,70 (d,lH), 6,90 (dd,1H), 7,0 (s,lH), 7,18-7,40 (m,5H), Anal. (C23H33NO2»0, 2H20) C, H, N.
Fremstilling av utgangsforbindelser:
12.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-etenylfenyl)-3-fenylpropanamin
Utbytte 5,5 g (53%); <X>H NMR (CDC13) 6 0, 94 (d, 12H) , 2,20 (br,2H), 2,37 (br,2H), 3,0 (br,2H), 4,38 (t,lH), 5,0 (s,2H), 5,11 (d,lH), 5,61 (d,lH), 6, 60-6, 70 (m,lH), 6,80 (d,1H), 7,12-7,19 (m,12H).
12.2 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl) -fenyl]-3-fenylpropanamin
Utbytte 1,2 g (75%); <X>H NMR (CDC13) 8 0,89 (d,12H), 2,15 (m,2H), 2,32 (m,2H), 2,80 (t,2H), 2,95 (m,2H), 3,80 (br,2H), 4,40 (t,lH), 4,98 (s,2H), 6,80 (d,lH), 6,96 (m,1H), 7,10-7,35 (m,11H).
EKSEMPEL 13
(R) -N,N-Diisopropyl-3- (5-acetyl-2-hydrolcsyfenyl) -3-fenyl-propanamin hydroklorid
(R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-acetyl-2-benzyloksyfenyl)-3-fenyl-propanamin (1 g, 2,25 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 11. Utbytte 0,6 g (68%); smp. 105-115°C; [a]D-32,6° (c 1,02, metanol); <*>H NMR (DMSO-d6) d 1,18-1,28 (m,12H), 2,5 (m,3H), 2,50-2,62 (m,2H), 2,86 (m,1H), 2,97 (m,lH), 3,58 (m,2H), 4,38 (t,lH), 6,99 (d,1H), 7,2 (rn,1H), 7,29-7,35 (m,4H), 7,73 (dd,1H), 7,85 (d,1H), 9,90 (br,lH), 10,70 (s,lH), Anal. (C23H3iNO2*0,4H20) C, H, N.
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-acetyl-2-ben-zyloksyfenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 13.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-acetyl-2-benzyloksyfenyl)-3-fenylpropanamin
Til en rørt oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzy-loksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin (eksempel 12) (10,2 g, 21,23 mmol) i DMF (100 ml) under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det etter hverandre tilsatt trietylamin
(2,58 g, 25,47 mmol), TIOAc (6,15 g, 23,35 mmol), isobutyl-vinyleter (14 ml, 106,14 mmol), DPPP (0,87 g, 2,12 mmol) og Pd(OAc)2 (0,24 g, 1,06 mmol). Reaksjonstemperaturen ble økt til 100°C og det ble rørt i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert og behandlet med HC1 (5%, 250 ml) og rørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble flere ganger ekstrahert med diklormetan og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet fordampet. Trietylamin og DMF ble destillert fra under redusert trykk for å gi 9 g (98%); <X>H NMR (CDC13) 5 1,22 (m,12H), 2,52-2,70 (M,7H), 3,40 (br,2H), 4,34 (t,lH), 5,10 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,17-7,40 (m,10H), 7,82(m,lH) og 7,92 (s,lH).
EKSEMPEL 14
N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-hydroksy-5-(1-hydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin fumarat
N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(1-hydroksyetyl)-fenyl] -3-f enylpropanamin (2,7 g, 6,05 mmol) ble hydrogenert over Pd/C (0,27 g, 10%) i etanol ved atmosfærisk trykk i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 90:10). Fumaratsaltet av aminet ble dannet ved å tilsette fumarsyre (0,13 g, 1,13 mmol) oppløst i varm etanol til en oppløsning av den frie base i dietyleter hvilket ga hvite krystaller (0,44 g, 83%; smp. 240-244°C; [a]D + 9,8° (c 1,02, metanol); <X>H NMR (DMSO-d6) 5 1,05 (d,6H), 1,26 (dd,3H), 2,20-2,30 (m,2H), 2,55-2,67 (m,2H), 3,30 (m,2H), 4,32 (t,lH), 4,59 (q, 1H) , 6,53 (s,2H), 6,72 (dd,lH), 6,93 (dd,0,5H), 7,12-7,17 (m,lH), 7,21-7,31 (m,5H). Anal. ^sHsaNCVC^CV0,3H20) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(1-hydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 14.1 N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin N,N-Diisopropyl-3(R)-(5-acetyl-2-benzyloksyfenyl)-3-fenyl-propanamin, fremstilt som beskrevet i eksempel 13.1, (3,5 g, 7,90 mmol) oppløst i tørr THF ble tilsatt til LiAlH4 (0,2 g, 5,41 mmol). Etter 2 timer med omrøring ble ytterligere LiAlH4 (50 mg, 1,32 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonen ble "quenchet" og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-E3N 90:10) for å gi 2,74 g (78%) av en olje som krystalliserte langsomt ved lagring ved romtemperatur.
EKSEMPEL 15
(+)-N,N-Diisopropyl-3{R)-[5-(1(R<*>),2-dihydroksyetyl)-2-hyd-roksyfenyl] -3-fenylpropanamin fumarat
N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy 5-(1(R<*>),2-dihydroksy-etyl)fenyl]-3-fenylpropanamin (0,55 g, 1,2 mmol) ble behandlet på analog måte som beskrevet i eksempel 14 ovenfor, hvilket ga hvite krystaller, 0,32 g (55%); smp. 196-200°C; [<x]D + 13,5° (c 1,0 metanol); <1>H NMR (CD3OD) 6 1,28 (m, 12H) , 2,40-2,48 (M,1H), 2,52-2,60 (m,1H), 4,57 (t,lH), 6,7 (s,2H), 6,79 (d,lH), 7,05 (dd,1H), 7,16-7,21 (m,2H), 7,28 (m,2H), 7,36 (m, 2H). Anal. (C^H^NCVCUHiiCU) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(1(R»),2-dihydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 15.1 N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(l(R<*>),2-di-hydroksyetyl) fenyl]-3-fenylpropanamin
Til en isavkjølt oppløsning av AD-miks-a (5,7 g) i H20 (20 ml) og t-BuOH (10 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyl-3(R)-(2-benzyloksy-5-etenylfenyl)-3-fenylpropanamin (eksempel 12.1), (1,74 g, 4,1 mmol) oppløst i t-BuOH (10 ml). Etter 1 times omrøring ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 21 timer. Na2S03 (6 g) ble deretter tilsatt og etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen fordelt mellom H20 og etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat, de samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika {etylacetat-trietylamin, 90:10) for å gi 0,55 g. <X>H NMR (CDC13) 5 0,9 (s,6H), 0,95 (s,6H), 2,15-2,20 (m,2H), 2,30-2,38 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,60-3,70 (m,2H), 4,41 (t,lH), 4,75 (m,1H), 5,0 (s,2H), 6,85 (d,lH), 7,10-7,35 (m,12H).
EKSEMPEL 16
{-)-N,N-Diisopropyl-3(R)-[5-(1(S<*>),-2-dihydroksyetyl) 2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin fumarat
N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(1(S<*>),2-dihydroksy-etyl ) f enyl] -3-f enylpropanamin {1,1 g, 2,4 mmol) ble behandlet på analog måte som det beskrevet i eksempel 11 hvilket ga hvite krystaller, 0,25 g (21%); smp. 208-211°C; [a]D-8° (c 1,02, metanol); <*>H NMR (CD3OD)5 1,28 (m, 12H), 2,39-2,47 (m,lH), 2,51-2,59 (m,lH), 3,03 (t, 2H), 3,51-3,53 (m,2H), 3,67 (m,2H), 4,42 (t,lH), 4,54 (dd,lH), 6,68 (s,2H), 6,78 (d,lH), 7,06 (dd,lH), 7,16-7,20 (m,2H), 7,26 (m, 2H), 7, 34-7, 36 (m,2H). Anal. (C23H33NO3«C^O*) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(R)-[2-benzyloksy-5-(1(S<*>),2-dihydroksyetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt ved å behandle N,N-diisopropyl-3(R)-(2-benzyloksy-5-etenylfenyl)-3-fenylpropanamin (erholdt i eksempel 12.1) som beskrevet i eksempel 15.1 ovenfor, men med AD-mix-p som erstatning for AD-mix-a. Utbytte 1,2 g (44%).
EKSEMPEL 17
(R)-[N,N-Diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(6-hydroksyheksyl)-fenyl] -3- f enylpropanamin hydroklorid
N,N-Diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-{6-hydroksyheks-l-enyl)fenyl]-3-fenylpropanamin (0,35 g, 0,72 mmol) ble behandlet på analog måte som det er beskrevet i eksempel 14. Utbytte 0,10 g (31%); smp. 147-156°C; [ct]D + 8,2° (c 1,01 metanol); <X>H NMR (CD3OD) 5 1, 25-1, 32 (m,16H), 1,45-1,54 (m,4H), 2,40-2,48 (m,3H), 2,51-2,59 (m,1H), 3,0-3,10 (m,2H), 3,51 (t,2H), 3,68 (m,2H), 4,40 (t,lH), 6,72 (d,1H), 6,86 (dd,lH), 6,91 (d,lH), 7,19 (m,lH), 7,30 (t,2H), 7,34-7,36 (m,2H). Anal. (C27H41NO2• HC1 *2H20) C, H; N: beregnet, 9,6; funnet: 8,3.
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(6-hydroksyheks-l-enyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 17.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-formylfenyl)-3-f enylpropanamin
n-BuLi (2,5 M i heksan, 19 ml, 47,5 mmol) ble tilsatt til
en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bro-mofenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) (8,9 g, 18,52 mmol) i tørr dietyleter (100 ml) ble holdt ved -40°C under nitrogenatmosfære. Etter 1,5 timer med omrøring, ble ytterligere n-BuLi (10 ml, 25 mmol) tilsatt, og etter 2 timer ble ytterligere n-BuLi (5 ml, 12,5 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble deretter rørt i 15 minutter og DMF (6 ml, 77,8 mmol) tilsatt etterfulgt av DMF (5 ml, 64,8 mmol) etter 20 minutter med omrøring. Temperaturen fikk stige til romtemperatur og etter 35 minutter med omrøring ble NH4C1 (mettet) tilsatt etterfulgt av vann og dietyleter. Lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 90:10) for å gi 8 g (100%) av en gulaktig olje; <*>H NMR (CDC13) 5 0,90 (m,12H), 2,12-2,40 (m,4H), 2,95 (m,2H), 4,44 (t,1H), 5,10 (s,2H), 6,95 (d,lH), 7,15-7,36 (m,10H), 7,70 (dd,lH), 7,91 (S,1H), 9,88 (S,1H).
17.2 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy 5-(5-karboksypent-1-enyl)fenyl]-3-fenylpropanamin
Til en oppslemming av 4-karboksybutyl trifenylfosfonium bromid (4,1 g, 9,31 mmol) i THF (25 ml) ved -10°C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt kaliumtert-butoksid (2,1 g, 18,62 mmol). Blandingen ble orange og etter 10 minutters omrøring ble (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-formyl-fenyl)-3-fenylpropanamin (2 g, 4,65 mmol) i THF (10 ml) tilsatt. Etter 4 timers omrøring ble saltsyre (IM) og dietyleter tilsatt og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (etylacetat-trietylamin 90:10 etterfulgt av metanol) for å gi 3 g som inneholdt spor av trifenylfosfin. Produktet ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
17.3 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(6-hydroksy-heks)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(5-karboksypent-l-enyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble redusert som beskrevet i eksempel 10. Utbytte 0,35 g (15%).
EKSEMPEL 18
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(2-diisopropylaminoetyl)-2-hydrok-syfenyl] -3-fenylpropanamin hydroklorid
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-{2-diisopropylamino-etyl ) f enyl] -3-f enylpropanamin (0,6 g, 1,13 mmol) ble refluksert med konsentrert HCl (25 ml) over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter gjort basisk med 10 M natriumhydroksid og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i våkum for å gi 0,5 g olje som ble fraksjonert på en revers fase PEP-RPC HR 30/26 kolonne under anvendelse av en gradient av acetonitril (som inneholdt 0,1% TFA) og milliQ-vann {som inneholdt 0,1% TFA). De rene fraksjoner ble samlet og ekstrahert med dietyleter og 10 M natriumhydroksid. Den resulterende dietyl-eteroppløsning ble behandlet med hydrogenklorid i dietyleter. Utbytte 50 mg (9%); [a]D + 1,4° (c 0,94, metanol); <X>H NMR (CD30D) 8 1,27-1,34 (m,12H), 1, 36-1, 42 {m, 12H) , 2,50-2,58 (m,lH), 2,60-2,67 (m,lH), 2,95 (t,2H), 3,05 (m,2H), 3,15-3,27 (m,2H), 3,70 (m,2H), 3,75 (m,2H), 4,40 (t,lH), 6,80 (d,lH), 7,02 {dd,lH), 7,13 {d,lH), 7,20 (m,1H), 7,31 (m, 1H) , 7,39-7,41 (m, 1H) . Anal. (C29H46N20 2HC1 -4H20) C, H;
N.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3(R)-[2-benzyloksy-5-(2-diisopropylaminoetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 18.1 N,N-Diisopropyl-3(R)-(5-formylmetyl-2-benzyloksy-fenyl)-3-fenylpromanamin
DMSO (1,1 ml, 15,5 mmol) oppløst i diklormetan ble tilsatt dråpevis til oksalylklorid (0,64 ml, 7,74 mmol) ved -78°C under nitrogenatmosfære. Etter 10 minutter med omrøring ble (R)-N,N-diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-diklormetan tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Trietylamin (5,4 ml, 38,7 mmol) ble deretter tilsatt og temperaturen fikk øke til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i vann og diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i våkum og produktet ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
18.2 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-diisopropyl-aminoetyl)fenyl]-3-fenylpropanamin
Diisopropylamin (4,2 ml, 30 mmol) ble oppløst i metanol (12 ml). 5 M HC1 i metanol (2 ml) ble tilsatt etterfulgt av N,N-diisopropyl-3(R)-(5-formylmetyl-2-benzyloksyfenyl)-3-fenylpropanamin (5 mmol) i metanol (10 ml) og natriumcyanoborohydrid (0,22 g, 3,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, metanol ble deretter fordampet og dietyleter og H2O ble tilsatt. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i våkum for å gi 3 g av et råprodukt som ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 95:5). Utbytte 0,65 g (25%); <*>H NMR (CDC13) 5 0,88-0,91 (m,18H), 1,20 (d,9H), 2,10-2,20 (m,2H), 2,30-2,38 (m,2H), 2,87-3,10 (m,4H), 4,34 (m,1H), 4,98 (d,2H), 6,75-6,97 (m,2H), 7,10-7,30 (m,lH).
EKSEMPEL 19
(R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-etoksymetyl-2-hydroksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin
(R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-hydroksymetyl-fenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) (3,9 g, 11,5 mmol) og Al203 (115 g, 1,13 mol) ble refluksert i etylacetat (0,5 L) i 60 timer. A1203 ble filtrert fra og etylacetat ble fordampet. Kromatografi på silika (toluen-trietylamin, 90:10) av resten ga 2,5 g (59%). Fumaratsaltet ble erholdt ved tilsetning av fumarsyre (0,17 g, 1,48 mmol) oppløst i varm etanol til den frie base (0,55 g, 1,48 mmol) i dietyleter; smp. 174-177°C; [a]D + 5,5° (c 1,02 metanol); <1>H NMR (CD30D) 5 1,15 (t,3H), 1,27-1,30 (m,12H), 2,41-2,49 (m,1H), 2,52-2,60 (m,1H), 3,04 (dd,2H), 3,49 (q,2H), 3,67 (m,2H), 4,35 <s,2H), 4,43 (t,lH), 6,69 (s,2H), 6,80 (d,1H), 7,04 (dd,1H), 7,12 (d,lH), 7,18-7,37 (m,4H). Anal. (C24H35N02*C4H404) C, H; N.
EKSEMPEL 20
N-Isopropyl-3-(5-karboksy-2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropana-min hydroklorid
N-Benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-karboksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin (1,3 g, 2,6 mmol) ble oppløst i HOAc. Palla-dium (10%) på kull (0,13 g) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 48 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Den resulterende olje ble fraksjonert på en revers-fase PEP-RPC HR 30/26 kolonne under anvendelse av en gradient av acetonitril (som inneholdt 0,1% TFA) og milliQ-vann (som inneholdt 0,1% TFA). Denne rensing ble utført i 16 porsjoner med omkring 100 mg materiale hver gang. De rene fraksjoner ble samlet og frysetørket for å gi 0,57 g av trifluoreddik-syresaltet. Krystallene ble oppløst i 1 M HC1 og frysetør-ket for å gi 0,4 g (43%) av hydrokloridsaltet som hvite krystaller; smp. 155-160°C; lti NMR (DMSO-d6) 8 1,17 (d,3H), 1,19 <d,3H), 2,30-2,38 (m,lH), 2,38-2,46 (m,1H), 2,72
(br,lH), 2,80 (br,lH), 3,25 (m,lH), 4,40 (t,lH), 6,94 (d,lH), 7,18-7,22 (m,1H) 7,29-7,33 (m,4H), 7,66 (dd,lH), 7,76 <d,lH); Anal. (Ci9H23N03*HCl*0, 5H20) C, H; N.
Utgangsforbindelsen N-benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-karboksyfenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 20.1 3-(2-Benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanal 3-(2-Benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanal (16,5 g, 41,5 mmol) (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel lc) ble omsatt som beskrevet i eksempel 18.1. De samlede organiske lag ble vasket med 2 M HC1, 10% NaHC03, vann og salt-oppløsning, tørket (MgSO,j) og fordampet for å gi 16 g (98%) av gulaktige krystaller av produktet som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing; smp. 99-100°C; <X>H NMR (CDC13) 5 3,10 (dd,2H), 5,0 (s,2H), 4,98-5,10 (m, 1H) , 6,76 (d,lH), 7,16-7,38 (m,12H), 9,65 (s,lH).
20.2 N-Benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin
Til en oppløsning av N-benzylisopropylamin (34 ml, 0,20 mol) i metanol (80 ml) ble det tilsatt 5 M HC1 i metanol (16,2 ml, 80,9 mmol) etterfulgt av 3-(2-benzyloksy-5-bromo-fenyl)-3-fenylpropanal (16,0 g, 40,5 mmol) i metanol (20 ml) og natriumcyanoborhydrid (1,78 g, 28,3 mmol). Den resulterende oppløsning ble rørt i 17 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og dietyleter ble tilsatt til den resulterende sirup. Oppløsningen ble vasket 3 ganger med vann, tør-ket over (MgS04) og fordampet. Resten ble kromatografert på silika (heksan-etylacetat, 75:25) hvilket ga 15,9 g av en sirup. Hydrokloridsaltet til forbindelsen ble fremstilt ved å oppløse produktet i dietyleter og tilsette HC1 oppløst i dietyleter. Den resulterende olje ble vasket med dietyleter, oppløst i 10 M natriumhydroksid og ekstrahert med dietyleter 3 ganger. Rensing ved kromatografi på silika (under anvendelse av en gradient av diklormetan opp til 1% trietylamin i diklormetan) ga 7 g (33%) av produktet som en fargeløs olje. ^ NMR (CDC13) 5 0, 84 (d,3H), 0,90 (d,3H), 2,02-2,12 (m,2H), 2,38 (t,2H), 2,90 (m,1H), 3,50 (d,2H), 4,50 (t,lH), 4,95 (s,2H), 6,70 (S,1H), 7,10-7,35 (m,17H).
20.3 N-Benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-karboksyfenyl)-3-f enylpropanamin
En blanding av magnesiumspon (1,18 g, 48,6 mmol} og iod (i en liten krystall) ble varmet forsiktig. En oppløsning av N-benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenyl-propanamin (6,0 g, 11 mmol) og 1,2 dibrometan (0,2 ml, 2,3 mmol) i tørr THF (25 ml) ble tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære til den reflukserende blanding. Etter 2 timer med refluks, ble 1,2-dibrometan (0,59 ml, 6,8 mmol) tilsatt. Blandingen fikk stå over natten under nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter tilsatt sammen med 1,2-di-bromoetan (0,93 ml, 10,8 mmol) til oppvarmede magnesiumspon (1,18 g, 48,6 mmol) og iod (en liten krystall). Etter 30 minutter med refluks ble blandingen avkjølt til romtemperatur og CO2 (g) ble boblet gjennom. Etter 3 timer ble ammoniumklorid (aq, 15%, 50 ml) tilsatt etterfulgt av dietyleter (100 ml). Lagene ble separert og det organiske lag ble tør-ket (MgS04) og konsentrert for å gi 5,8 g av en olje. Råproduktet ble kromatografert på silika (under anvendelse av en gradient av aceton opp til 5% etanolaceton) for å gi det rene produkt (1,3 g, 23%) som en olje. N-benzyl-N-isopro-pyl-3- (2-benzyloksyf enyl) -3-f enylpropanamin (3,1 g) ble erholdt som et biprodukt fra reaksjonen. <1>H NMR (CDCI3) 5 0,98 (d,3H), 1,10 (d,3H), 2,30-2,40 (m,2H), 2,46-2,65 (m,2H), 3,40 (br,lH), 3,85 (br,2H), 4,30 (br,lH), 4,98 (br,2H), 6,80 (d,lH), 7,10-7,,40 (m,15H), 7,95 (d,lH), 7,95 (d,lH), 8,20 (S,1H).
EKSEMPEL 21
N-Benzyl-N-isopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
N-Benzyl-N-isopropyl-3-(2-benzyloksy-5-karboksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin fremstilt som beskrevet i eksempel 20.3, (3,1 g, 6,90 mmol) ble refluksert i konsentrert HC1 (30 ml) i 20 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå å avkjøle seg til romtemperatur og væsken ble helt av. Den resulterende olje ble vasket med vann og dietyleter og deretter oppløst i 2-propanol. Oppløsningen ble fordampet og behandlet med 10 M natriumhydroksid for å gi den frie base. Kromatografi på silika (heksan:etylacetat 75:25) ga 0,5 g av forbindelsen som ble fraksjonert på en revers-fase PEP-RPC HR 30/26 kolonne under anvendelse av en gradient med acetonitril (som inneholdt 0,1% TFA) og milliQ-vann (som inneholdt 0,1 TFA). De rene fraksjoner ble samlet og ekstrahert med dietyleter og 10 M natriumhydroksid. Til den resulterende dietyleteropp-løsning ble det tilsatt dråpevis mettet dietyleter-HCl (g). De resulterende krystaller av hydrokloridsaltet ble samlet ved filtrering; smp. 115-122°C; <X>H NMR (DMSO-d6) 8 1,28 (m,6H), 2,27-2,38 (m,1H), 2,48-2,55 (m,1H), 2,72-2,97 (m,2H), 3,55 (m,1H), 4,23 (m,2H), 4,35 (m,1H), 6,68-6,74 (m,lH), 6,82 (dt,lH), 6,96-7,24 (m,7H), 7,38-7,42 (m,3H), 7,64-7,68 (m,2H), 9,55 (d,1H), 10,62 (br,1H). Anal.
(C25H29N0<*>HC1) C, H; N.
EKSEMPEL 22
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(3-aminopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin dihydroklorid
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-cyanoetenyl)fenyl] -3-f enylpropanamin (3,20 g, 7,07 mmol) ble oppløst i 100% eddiksyre og 10% Pd/C (0,52 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert (60 psi) over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i vann, gjort basisk med natriumhydroksid (11 M) ekstrahert med etylacetat, den organiske fase ble tørket (MgS04) , og fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat-trietylamin-metanol, 20:5:1, 5:1). Aminet ble oppløst igjen i dietyleter og en HC1-mettet dietyleteroppløsning ble forsiktig tilsatt. Det utfelte ble filtrert fra hvilket ga 0,30 g (10%); <*>H NMR (CD30D) 5 1,88 (m,2H), 2,51 (m,2H), 2,59 (t,2H), 2,88 (t,2H), 3,04 (t,2H), 3,68 (m,2H), 4,40 (t,lH), 4,55
(bs,lH), 6,76 (d,lH), 6,93 (d,lH), 7,03 (s,lH), 7,19 (t,lH), 7,30 (t,2H), 7,37 (d,2H); smp. 226-228°C; [a]D+ 11,5° (c = 1,0 metanol). Anal. (C24H36N20«2HC1) C, H, N.
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-cyanoetenyl)fenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 22.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2,benzyloksy-5-(2-cyanoetenyl)-fenyl]-3-fenylpropylamin
Til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin (13,87 g, 28,87 mmol) (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) i DMF (140 ml) ble det tilsatt trietylamin (5,00 ml, 36,10 mmol), Pd(OAc}2 (0,32 g, 1,44 mmol), tri(o-tolyl)fosfin (1,76 g, 5,77 mmol) og akrylnitril (2,39 ml, 36,10 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved 115°C i en forseglet flaske utstyrt med en reflukskondensator under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble konsentrert, og resten ble oppløst i dietyleter, vasket med vandig 2 M natriumhydroksid og vann. Den organiske fase ble tørket, (MgS04) hvoretter petroleter ble tilsatt til den organiske fase og en utfelling ble dannet. Omkrystallisering fra etanol ga 5,50 g (42%). <1>H NMR (CDC13) 5 0, 90 (s,6H), 2,15 (q,2H), 2,35 (q,2H), 2,95 (m,2H), 4,40 (t,lH), 5,05 (s,2H), 5,70 (d,lH), 6,85 (d,lH), 7,10-7,50 (m,13H).
EKSEMPEL 23
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-3-(acetamidpropyl)-2-hydroksy-fenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid
Til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-[5-(3-aminopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin, (eksempel 22), (0,45 g, 1,23 mmol) i metanol (45 ml) ble det tilsatt ed-diksyreanhydrid (0,23 ml, 2,47 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter fordampet til tørr-het. Resten ble oppløst i H20, gjort basisk med vandig 11 M natriumhydroksid og ekstrahert med toluen. Det organiske lag ble tørket med (MgS04) , filtrert og fordampet. Aminet ble oppløst i dietyleter og en HCl-mettet dietyleteropp-løsning ble forsiktig tilsatt. Utfellingen som ble dannet ble filtrert fra for å gi 0,55 g (100%). <1>H NMR (CD30D) 8 1,27 (m,12H), 1,75 (rn, 2H), 2,08 (s,3H), 2,52 (m, 4H) , 3,04 (t,2H), 3,20 (t,2H), 3,68 (m,2H), 4,40 (t,2H), 6,72 (d,1H), 6,90 (d,lH), 6,99 (s,lH)r 7,19 (t,lH), 7,30 (m,4H); smp. 171-175°C; [a]D + 3,6° (c = 0,5, metanol). (Cae^e^C^-HCl)
C, H, N.
EKSEMPEL 24
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(2-cyanoetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-cyanoetenyl)-fenyl]-3-fenylpropylamin (eksempel 22,1), (4,00 g, 8,84 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 22, men hydrogene-ringen ble utført ved atmosfærisk trykk. Utbytte 1,35 g (38%); <X>H NMR (CD3OD) 8 1,14 (s,6H), 1,16 (s, 6H) , 2,50 (m,2H), 2,79 (t,2H), 3,05 (t,2H), 3,68 (m,2H), 4,39 (t,2H), 6,75 (d,lH), 6,98 (d,lH), 7,09 (s,lH), 7,19 (t,1H), 7,32 (m, 4H); smp. 156-159°C; [et] □ + 4,0° (c = 0,5, metanol); Anal. (C24H32N2CW, 0HCl*0,25H2O) C, H, N: beregnet, 6,9; funnet 6,4.
EKSEMPEL 25
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(2-karbamoyletyl)-2-hydroksy-fenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid.
En oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-[5-(2-cyanoetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin (eksempel 24), (2,00 g, 5,4 8 mmol) i konsentrert HC1 ble rørt ved 50°C i 2 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann, gjort basisk med vandig 11 M natriumhydroksid og ekstrahert med toluen. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og fordampet. Resten ble kromatografert på toluen-etylacetat-trietylamin-metanol, 7:2:1:1. Produktet ble erholdt fra dietyleter-hydrogenklorid. Utbytte 0,9 g (39%); <*>H NMR
(CD3OD) S 1,31 (ra,12H), 2,44 (t,2H), 2,53 (m, 2H) , 2,78 (t,2H), 3,04 (t,2H), 3,67 (m,2H), 4,39 (t,lH), 6,72 (d,1H), 6,82 (d,lH), 7,02 (s,lH), 7,18 (t,lH), 7,32 (m,4H); smp. 200-202°C; [a]D + 7,6° (c = 0,5, metanol). Anal.
(C24H34N202*1, 0HCl«5H2O) C, H, N.
EKSEMPEL 26
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(2-karboksyetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin hydroklorid
Til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-[5-(2-karbamoyl-etyl) -2-hydroksyf enyl] -3-f enylpropanamin (erholdt i eksempel 25), (0,50 g, 1,31 mmol) i etanol (15 ml) og H20 (10 ml) ble det tilsatt KOH (3,75 g, 66,8 mmol). Blandingen ble rørt over natten ved 100°C. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble tatt opp i H20 og vasket med dietyleter. Det vandige lag ble gjort syrt med kons. HC1 og utfellingen ble samlet ved filtrering og vasket med 2 M HC1. Produktet ble fraksjonert på en revers-fase PEP RPC HR 30/26 (Pharmacia Biotech AB, Sverige)-kolonne under anvendelse av en gradient av 20-60% acetonitril med 0,1% TFA. Fraksjonene ble samlet og saltsyre (2 ml, kons.) ble tilsatt og løsnings-midlet fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol-dietyleter for å gi 0,37 g (0,96 mmol, 74%); <X>H NMR (CDC13) S 1,28 (m,12H), 2,48 (m,4H), 2,76 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,67 (m,2H), 4,39 (t,lH), 6,72 (d, 1H) , 6,92 (d,lH), 7,00 (S,1H), 7,19 (t,lH), 7,32 (m, 4H); smp. 205-207°C; [?]D+ 3,7° (c = 1,0, metanol). Anal. (C24H33N03* 1, 0HC1) C, H, N.
EKSEMPEL 27
(R)-<N#N-Diisopropyl-3-(5-amino-2-hydroksyfenyl)-3-fenyl-propanamin -dihydroklorid
(R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-azido-2-benzyloksyfenyl)-3-fenyl-propanamin (0,90 g, 2,03 mmol) ble oppløst i eddiksyre og
10% Pd/C (210 mg, kat.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt og utsatt for H2 (1 atm.) ved romtemperatur over natten. Pd/C-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet.
Resten ble tatt opp i vann og gjort basisk med vandig 11 M natriumhydroksid, ekstrahert med dietyleter, tørket (MgSC-4) filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (n-heksan-etanol-trietylamin, 7:3:1). Hydrokloridet ble erholdt fra dietyleter-hydrogenkolrid. Den resulterende olje ble frysetørket fra vann. Utbytte 0,30 g (37%; <1>H NMR (DMSO) 8 1,13-1,33 (m,12H), 2,47 (m,2H), 2,82 (br,1H), 2,98 (br,lH), 3,57 (br,2H), 4,38 (t,lH), 6,96 (d,lH), 7,08 (d,lH), 7,19 (s,lH), 7,22 (m,1H), 7,32 (m,4H), 10,05 (br,2H), 10,13 (s,lH); smp. 180-183°C; [?]D + 21,0° (c = 0,1, metanol). Anal. (C2iH30N20»2, 0HC1»0,5H20) C, H, N.
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-azido-2-ben-zyloksyfenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 27.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-<5-azido-2-benzyloksyfenyl)-3-fenylpropanamin
Til en blanding av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin (10,00 g, 20,81 mmol) (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1) og Mg (1,57 g, 64,52 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt 1,2-dibrometan (3,59 ml, 41,63 mmol), og løsningen var selv-reflukserende en stund. Blandingen ble refluksert i 1 time, hvoretter oppløsningen ble avkjølt og tosylazid (4,10 g, 20,81 mmol) i dietyleter (100 ml) ble tilsatt under stadig omrøring mens temperaturen ble holdt på 0°C, hvoretter temperaturen fikk stige til romtemperatur i 4 timer. En oppløsning av tetranatriumpryofosfat-dekahydrat (4,4 6 g, 10,00 mmol) i 50 ml vann ble tilsatt. En utfelling ble filtrert fra og filtratet ble fordampet. Resten ble ekstrahert med dietyleter, den organiske fase ble tørket (MgS04) og fordampet. Resten ble kromatografert på silika (n-heksan-etanol, 8:2). Produktet ble krystallisert fra etanol for å gi 1,15 g (13%); IR (KBr) 2116 (N3 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 5 0,92 (d, 12H) , 2,10 (m,2H), 2,33 (m,2H), 2,95 (m,2H), 4,40 (t,lH), 5,00 (s,2H), 6,81 (d,2H), 6,97 (s, 1H) , 7,10-7,40 (rn,10H).
EKSEMPEL 28
(R) -N,N-Diisopropyl-3- (5-azido-2-hydroksyfenyl) -3-fenyl-propanamin hydroklorid
Til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-amino-2-hyd-roksyfenyl)-3-fenylpropanamin (0,25 g, 0,76 mmol) i 0,78 M HC1 (5,35 ml, 4,20 mmol) ble det tilsatt NaN02 (0,05 g, 0,76 mmol) oppløst i H20 (0,4 ml) ved -10°C, og blandingen ble rørt i 20 minutter. Til blandingen ble det tilsatt NaN3, (57 mg, 0,88 mmol) oppløst i H20 (0,4 ml), og blandingen ble rørt ved -10°C i 30 minutter. Blandingen ble gjort basisk (pH 7-8) med vandig 11 M natriumhydroksid og ektrahert med dietyleter. Dietyleter-fasen ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi en olje, hvilken ble kromatografert på silika (toluen-etylacetat-trietylamin 7:2:1). Produktet ble oppløst i dietyleter, og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Utfellingen ble filtrert for å gi (0,07 g, 0,18 mmol, 24%) av lyse brune krystaller. IR (KBr) 2111 (N3) cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 5 1,29 (m, 12H) , 2,50 (m,2H), 3,04 (m,2H), 3,68 (m,2H), 4,40 (t,lH), 6,68 (s,lH), 6,81 (m,2H), 7,23 (m,lH), 7,35 (m,4H); smp. 131-134°C; [?]D-5,0°
(c = 0,1, metanol).
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-(5-amino-2-hyd-roksyfenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 28.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropa-namin
En oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bro-mfenyl)-3-fenylpropanamin (fremstilt som beskrevet i WO 94/11337, eksempel 1} (7,30 g, 15,2 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 1,3 overnfor. Utbytte 4,47 g (94%).
28.2 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(4-metylfenylazo)-fenyl]-3-fenylpropanamin
NaN02 (0,27 g, 4,30 mmol) ble tilsatt til en blanding av saltsyre (0,64 ml, 7,70 mmol, kons.) og p-metylanilin (0,41 g, 3,80 mmol) i isvann (20 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 10 minutter og deretter tilsatt til en iskald oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropana-min (1,00 g, 3,21 mmol) i THF (3 ml), H20 (12 ml) og natriumhydroksid (0,69 g, 17,32 mmol). Etter røring av blandingen i 20 minutter, ble den ekstrahert med toluen, tørket (MgS04) og fordampet for gi en olje, som ble kromatografert på (toluen-etylacetat-trietylamin 8:1:1) for å gi 0,83 g, 1,93 mmol, (60%) av tittelforbindelsen. <1>ti NMR (CDC13) 5 1,12 (d,6H), 1,19 (d,6H), 2,22 (m,lH), 2,43 (m,5H), 2,79 (m,lH), 3,32 (m,2H), 4,57 (d,lH), 6,98 (d,lH), 7,24 (m,3H), 7,36 (m,4H), 7,66 (rn,4H).
28.3 (R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-amino-2-hydroksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin
En oppløsning av Na2S204 (1,23 g, 12,8 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(4-metylfenylazo)fenyl]-3-fenylpropanamin (0,55 g, 1,28 mmol) i etanol (50 ml) ved 75°C i løpet av 15 minutter. Mer tør Na2S204 (1,23 g, 12,8 mmol) ble tilsatt i 10 porsjoner. Vann ble tilsatt til oppløsningen, som deretter ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi en olje, som ble kromatografert på silika (n-heksan-etanol-trietylamin 7:3:1) for å gi en olje. Produktet ble oppløst i etanol, og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet og gjenoppløst i vann og vakuum-tørket, hvilket ga 0,25 g (60%) .
EKSEMPEL 29
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(3-hydroksypropyl)-fenyl] -3-f enylpropanamin hydroklorid
En oppløsning av (R)-N,N-diisopropyl-3-[5-(2-etoksykarbo-nyletyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin (2,0 g, 4,86 mmol) i THF (50 ml) ble dråpevis tilsatt til LAH (0,28 g, 7,29 mmol). Etter omrøring i 2 timer, ble reaksjonen "quenchet" og løsningsmidlet fordampet. Resten ble omkrystalli-sert fra etanol-vann. Produktet ble oppløst i etanol, og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Hvite krystaller ble filtrert fra for å gi 0,82 g (46%); smp. 204-207°C; [?]D + 12,8° (c = 1,0, metanol); <*>H NMR (DMSO) 8 1,18 (t,6H), 1,24 (t,6H), 1,63 (m,2H), 2,47 (m,4H), 2,87 (br,2H), 3,38 (q,2H), 3,57 (br,2H), 4,32 (t,lH), 4,42 (t,lH), 6,74 (d,lH), 6,83 (d,lH), 7,03 (s,lH), 7,17 (t,lH), 7,30 (m, 4H) Anal. (C24H35N02' 1, 0HC1) C, H, N.
Utgangsforbindelsen (R)-N,N-diisopropyl-3-[5-(2-etoksykar-bonyletyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 29.1 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-etoksykarbo-nyletyl)fenyl]-3-fenylpropanamin
En oppløsning av trietylfosfonoacetat (6,93 ml, 34,92 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis til NaH (0,84 g, 29,10 mmol, 80%). Blandingen ble avkjølt til 0°C og (R)-N,N-di-isopropyl-3- (2-benzyloksy-5-formylfenyl)-3-fenylpropanamin, fremstilt som beskrevet i eksempel 17.1, (5,00 g, 11,64 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 0°C. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble gjenoppløst i toluen og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmid-let fordampet for å gi 5,0 g (86%).
29.2 (R)-N,N-Diisopropyl-3-[5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-hyd-roksyfenyl] -3-fenylpropanamin
(R)-N,N-Diisopropyl-3-[2-benzyloksy-5-(2-etoksykarbonyl-etyl) fenyl]-3-fenylpropanamin (3,0 g, 5,98 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 1.3. Utbytte 2,0 g (81%); <X>H NMR (CDC13) 5 1,08 (d,6H), 1,12 (d, 6H) , 1,18 (t,3H), 2,05 (m,2H), 2,37 (m,4H), 2,72 (t,2H), 3,22 (m,2H), 4,03 (q,2H), 4,48 (m,lH), 6,55 (s,lH), 6,86 (m,2H), 7,28 (m,5H).
EKSEMPEL 30
N,N-Diisopropyl-3-(5-etylaminometyl-2-hydroksyfenyl)-3-fe-nylpropanamin
(R)-N,N-Diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksyfenyl)-3-fenyl-propanamin (fremstilt som i eksempel 7,1) (1,23 g, 3,62 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml). Etylamin [3,62 ml, 21,7 mmol (6 M saltsyre i metanol)] og natriumcyanoborohydrid (0,14 g, 2,17 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble kromatografert på silika (toluenetyl-acetat-trietylamin 7:3:1). Produktet ble oppløst i dietyleter og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Den resulterende olje ble rørt i dietyleter over natten for å gi krystaller. Utbytte 0,70 g (44%); smp. 140-142°C; [?]D-5,0° (c = 0,5, metanol); <*>H NMR (CDC13) 8 1,30 (m,15H), 2,59 (m,2H), 3,05 (m,4H), 3,70 (m,2H), 4,07 (s,2H), 4,42 (t,lH), 6,85 (d,lH), 7,20 (m,2H), 7,30 (t,2H), 7,41 (d,2H), 7,50 (s,lH) Anal.
(C24H36N2O2, OHCl-0, 5H20) C, H, N.
EKSEMPEL 31
N-Cyklobutyl-N-mety1-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
En oppløsning av N-cclobutyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanamin (1,60 g, 3,44 mmol) ble hydrogenert over Pd/C (160 mg, 10%) i eddiksyre ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble gjort basisk med natriumhydroksid (11 M), og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble kromatografert på silika (toluen-trietylamin 9:1). Det frie amin ble oppløst i dietyleter, og hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt for å gi en olje. Oljen ble krystallisert i 2-propanol for å gi 0,90 g (79%); smp. 153-155°C; <L>H NMR (CDC13) 5 1,78 (m,2H), 2,22 (m, 4H) , 2,48 (m,2H), 2,72 (s,3H), 2,95 (br,2H), 3,68 (m,1H), 4,44 (t,lH), 6,78 (t,lH), 6,79 (d,lH), 7,03 (t,lH), 7,12 (d, 1H) , 7,18 (t,lH), 7,28 (t,2H), 7,34 (d,2H); Anal. (C2oH25NO'1,0 HC1*0,3 2-propanol) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N-cyclobutyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger:
31.1 N-Cyclobutyl-3-(2-benzyloksy-5-bromofenyl)-3-fenylpro-panamin 5 M HCl-metanol (3,50 ml, 17,71 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av cyclobutylamin (4,50 ml, 53,15 mmol) i metanol (14 ml). Blandingen ble tilsatt til 3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanal (eksempel 20.1), (3,50 g, 8,86 mmol), etterfulgt av natrium cyanoborohydrid (0,389 g, 6,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten.. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble kromato-graf ert på silika {toluenetyl-acetat-trietylamin 92:4:4). Utbytte 2,61 g (65%); <1>H NMR (CDC13) 6 1,57 (rn, 5H), 2,14 (m,4H), 2,47 (t,2H), 3,16 (m,1H), 4,45 (t,lH), 5,00 (s,2H), 6,75 (d,lH), 7,10-7,47 (m,12H). 31.2 N-Cyclobutyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanamin 5 M HCl-metanol (0,46 ml, 2,32 mmol), formaldehyd (0,870 g, 28,97 mmol) og natriumcyanoborohydrid (0,255 g, 4,056 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-cyclobutyl-3-(2-benzyl-oksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanamin (2,62 g, 5,79 mmol) i metanol (8 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble kromatografert på silika (heksane-trietylamin, 9:1). Utbytte 1,59 g (59%); <*>H NMR (CDC13) 5 1,59 (m,2H), 1,73 (m,2H), 1,91 (m,2H), 2,06 (s,3H), 2,16 (m,4H), 2,68 (m,1H), 4,38 (t,lH), 5,00 (s,2H), 6,72 (d,lH), 7,12-7,58 (m,12H).
EKSEMPEL 32
N-Cyclopentyl-N-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
N-Cyclopentyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenyl-propanamin (2,46 g, 5,14 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 31. Råproduktet ble ikke kromatografert, men krystallisert fra vandig etanol. Utbytte 1,24 g (70%) <1>H NMR (DMSO) 5 1,48 (br,1H), 1,66 (br,2H), 1,85 (br,1H), 2,46 (br,2H), 2,68 (s,3H), 2,87 (br,2H),3,53 (m,lH), 4,35 (t,lH), 6,77 (t,lH), 6,83 (d,1H), 7,01 (t,lH), 7,16 (t,lH), 7,27 (t,3H), 7,33 (d,2H), 9,57 (br,lH), 10,85 (br,1H); smp. 169-172°C; Anal. {C21H27NOHCI) C, H, N.
Utgangsforbindelsen N-cyclopentyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 32.1 N-Cyclopentyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenyl-propanamin
3-(2-Benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropanal, fremstilt som beskrevet i eksempel 20.1, (7,00 g, 17,71 mmol) ble behandlet med cyclopentylamin som beskrevet i eksempel 31.1. Utbytte 4,9 g (59%); <1>H NMR (CDC13) 5 1,20 (m,2H), 1,40-1,80 (m,6H), 2,18 (m,2H), 2,55 (t,2H), 2,98 (m,lH), 4,45 (t,lH), 5,00 (s,2H), 6,75 (d,lH), 7,10-7,45 (m,12H).
32.2 N-Cyclopentyl-N-metyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-f enylpropanamin
En oppløsning av N-cyclopentyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfe-nyl)-3-fenylpropanamin (3,50 g, 7,53 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 31.2. Utbytte 2,4 6 g (68%); <X>H NMR (CDC13) 5 1,10-1,80 (m,8H), 2,19 (m,5H), 2,36 (m,2H), 2,58 (m,lH), 4,37 (t,lH), 4,98 (s,2H), 6,72 (d,1H), 7,10-7,50 (m,12H) .
EKSEMPEL 33
N,N-Diisopropyl-3-(2-aminofenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
LAH (0,94 g, 24,8 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N, N-diisopropyl-3-(2-aminofenyl)-3-fenylpropenylamid (1,6 g, 4,98 mmol) i THF (90 ml). Blandingen ble rørt i 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble "quenchet" og løsnings-midlet fordampet. Råproduktet ble fraksjonert på en revers-fase PEP RPC HR 30/26 (Pharmacia Biotech AB, Sverige)-kolonne under anvendelse av 20% acetonitril med 0,1% TFA. Saltsyre ble tilsatt til de rene fraksjoner og løsnings-midlet ble fordampet. Resten ble gjenoppløst i vann og fry-setørket for å gi 88 mg (5%); smp. 138-142°C; <*>H NMR (DMSO)
5 1,25 (m,12H), 2,47 (m,1H), 2,65 (m,1H), 2,87 (m,lH), 3,13
(m,lH), 3,59 {br,2H}, 4,58 (t,lH), 7,20-7,37 (m,5H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d,2H), 9,94 (br,2H). Anal. (C2iH3oN2'HCl^O) C, N, H: beregnet 8,5; funnet 7,9.
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(2-aminofenyl)-3-fe-nylpropenylamid ble fremstilt som følger:
.33.1 2-(3,5-Dimetyl-4-hydroksyfenylazo)benzofenon
En oppslemming av is (500 ml), saltsyre (16,8 ml, 202 mmol, kons.), 2-aminobenzofenon (20,00 g, 101 mmol) og NaN02 (9,0 g, 131 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 2,6-di-metylfenol (18,40 g, 151 mmol), og natriumhydroksid (16,20 g, 404 mmol) i iskaldt vann (100 ml). Etter 20 minutter ble blandingen ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltsyre (6 M) , NaHC03(aq), tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (toluen), og rene fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi en rød olje. Oljen ble krystallisert i heksan/toluen for å gi 7,73 g (23%).
33.2 2-(3,5-Dimetyl-4-tosyloksyfenylazo)benzofenon En blanding av 2-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenylazo)-benzofenon (7,73 g, 23,41 mmol) og tosylklorid (9,4 g, 49 mmol) i pyridin (20 ml) ble rørt ved 90°C i 9 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med natriumhydroksid (2 M) og saltsyre (2 M), tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble krystallisert i etanol for å gi 7,62 g (67%); Hi NMR (CDC13) 5 2, 08 (s,6H), 2,49 (s,3H), 7,05 (s,2H), 7,37 (m,4H), 7,48 (m,1H), 7,62 (m,3H), 7,82 (m,5H).
33.3 N,N-Diisopropyl-3-[2-(3,5-dimetyl-4-tosyloksyfenyl-azo) fenyl]-3-fenylpropenamid
2-(3,5-Dimetyl-4-tosyloksyfenylazo)benzofenon (7,22 g, 14,9 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 4,2, men med 3 ekv. av N,N-diisopropylacetamid-dietylfosfonat og natriumhydrid. Utbytte 4,5 g (50%). <X>H NMR (CDC13) 5 0,72 (d,3H),
0,82 (br,3H), 1,28 (d,3H), 1,42 (d,3H), 2,10 (s,3H), 2,14 (s,3H), 2,45 (s,3H), 3,25 (m,lH), 4,28 (m,lH), 6,05 og 6,63 (S,1H), 7, 00-7, 90 (m,15H).
33.4 N,N-Diisopropyl-3- [2- (3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl-azo) fenyl]-3-fenylpropenamid
En oppløsning av kaliumhydroksid (10,3 ml, 6 M) og NrN-di-isopropyl-3- [2-(3,5-dimetyl-4-tosyloksyfenylazo}fenyl]-3-fenylpropenamid (3,5 g, 5,74 mmol) i etanol (110 ml) ble refluksert i 1 time. Blandingen ble gjort syr med saltsyre (kons.) og løsningsmidlet fordampet. Resten ble fordelt mellom toluen og vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Råproduktet ble kromatografert pa silika (toluen-etylacetat 9:2}. Utbytte 1,3 g (50%). XH NMR (CDC13) 5 0,71 (d,3H), 0,80 (br,3H), 0,80 (br,3H), 1,27 (d,3H), 1,40 (d,3H), 2,20 (s,3H), 2,23 (s,3H), 3,25 (m,lH), 4,35 (m,1H), 5,52 (br,lH), 6,05 og 6,60 (S,1H), 7,00-7, 80 (m,HH).
33.5 N,N-Diisopropyl-3-(2-aminofenyl)-3-fenylpropenamid N,N-Diisopropyl-3-[2-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenylazo)fenyl] -3-fenylpropenamid (2,58 g, 5,68 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 28.3. Råproduktet ga krystaller fra vandig etanol. Utbytte 1,23 g (67%).
EKSEMPEL 34
N,N-Diisopropyl-3-(benzoksazol-2-yl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
En blanding av N,N-diisopropyl-3-etoksykarbonyl-3-fenylpro-panamin (2,51 g, 8,6 mmol), 75% vandig etanol (15 ml) og 2 M NaOH (8,5 ml, 17 mmol) ble refluksert overnatten. Etter fordampning av løsningsmidlet ble resten gjort syr med 2 M HC1 og løsningsmidlet ble fordampet. En blanding av den resterende halvkrystalline olje ble oppvarmet med o-amino-fenol (1,8 g, 16,5 mmol) og polyfosforsyre (12 g) til 200°C i 2 timer under N2. Den noe avkjølte harde faststoff ble oppløst i vann og vasket en gang med dietyleter. Den vandige fase ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter/trietylamin 97:3). Det rene amin ble utfelt som hydroklorid fra dietyleter, hvilket ga hvite krystaller, 1,27 g (39%): smp. 197-198°C;
<*>H NMR (CDC13) 6 1,49 (m,12H), 2,80-3,20 (m,4H), 3,48 (br,2H), 4,45 (t,lH), 7,25-7,48 (m,8H), 7,70 (m,lH), 11,48 (br,lH).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-etoksykarbonyl-3-fe-nylpropanamin ble fremstilt som følger: 34.1 N,N-Diisopropyl-3-cyano-3-fenylpropanamin Natriumhydrid, 80% i mineralolje (2,82 g, 94 mmol), ble vasket med petroleter og tørket under en N2~strøm. Tørr DMF (100 ml) ble tilsatt. Benzylcyanid (12,1 g, 103 mmol) ble tilsatt til den rørte suspensjon over et tidsrom på 20 minutter. Temperaturen steg til omtrent 45°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 miutter. 2-Kloreotyldiisopropylamin (15,4 g, 94 mmol) ble tilsatt. All amin ble omsatt i løpet av 30 minutter. Det meste av DMF ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppøst i vann/dietyleter. Den vandig fase ble ekstrahert en gang med dietyleter, og de kombinerte organiske faser ble ekstrahert to ganger med 2 M HC1. De samlede vandige faser ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble deretter tørket (Na2S04) og løsnings-midlet ble fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-trietylamin, 40:1), hvilket ga tittelforbindelsen, 16,8 g (67%), som en fargeløs væske. <X>H NMR (CDC13) 5 (m,12H), 1,97 (m,2H), 2,62 (m,2H), 3,00 (m,2H), 4,02 (dd,lH), 7,17-7,40 (m,5H).
34.2 N,N-Diisopropyl-3-karbamoy1-3-fenylpropanamin N,N-Diisopropyl-3-cyano-3-fenylpropanamin (11,6 g, 47,5 mmol) ble blandet med H2S04 (90%), 100 ml) og blandingen ble rørt ved 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble
helt på is, gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble tør-ket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga tittelforbindelse som en fargeløs olje, 12,4 g (100%); <1>H NMR (CDC13) 5 1,26 (m,12H), 2,14 (m, 1H) , 2,60 (rn, 1H) , 2,73 (t,2H), 3,31 (m,2H), 3,86 (t,lH), 6,06 (br,2H), 7,51-7,61 (m, 5H) .
34.3 N,N-Diisopropyl-3-etoksykarbonyl-3-fenylpropanamin N,N-Diisopropyl-3-karbamyl-3-fenylpropanamin (26,5 g 0,100 mol) ble tilsatt til vandig etanol (90%, 300 ml), som inneholdt kons. HNO3 (13,3 g, 0,21 mol) og refluksert i fem dager. Mesteparten av løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble blandet med vann/dietyleter. Den organiske fase ble vasket en gang med vann. De samlede vandige faser ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble deretter tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-trietylamin, 97:3), for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs væske, 20,1 g (68,7%): <X>H NMR (CDC13) 5 0,96 (m,12H), 1,21 (t,3H), 1,81 (m,lH), 2,22 (m,1H), 2,40 (t,2H), 3,66 (dd,lH), 4,12 (m,2H), 7,20-7,32 (m,5H).
EKSEMPEL 35
N,N-Diisopropyl-3-(oksazol-5-yl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
Nydestillert metylisonitril (1,66 g, 40,4 mmol) ble oppløst i tørr THF (75 ml) under N2-atmosfære, og blandingen ble avkjølt til -78°C. 1,4 M n-BuLi (29 ml, 40,5 mmol) ble langsomt tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av N,N-diiso-propyl-3-etoksykarbonyl-3-fenylpropanamin (4,71 g, 16,2 mmol) i THF (10 ml). Reaksjonstemperaturen fikk stige til
-20°C, hvilken reaksjon ble «quenchet» med HOAc (10 ml). Løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble blandet med dietyleter/vann. Den organiske fase ble vasket en gang med vann, og de samlede vandige faser ble gjort alkaliske med 11 M NaOH og ekstrahert to ganger med dietyleter. De organiske faser ble samlet, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (kloroform-metanol-kons. ammoniakk, 490:10:1). Det rene amin ble utfelt med HCl-mettet dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som en glassaktig olje, 1,4 g (48%). <1>H NMR (CD30D) 5 1,21-1,40 (m,12H), 2,57 (m,lH), 2,68 (m,1H), 2,91 (m,1H), 3,23 (m,lH), 3,72 (m,2H), 4,41 (dd,lH), 7,39 (m,5H), 7,52 (S,1H), 9,13 (S,1H).
EKSEMPEL 36
N,N-Diisopropyl-3-(imidazol-4(5)-yl)-3-fenylpropanamin dihydroklorid
N,N-Diisopropyl-3-oksazol-5-yl-3-fenylpropanamid (0,76 g 2,6 mmol) ble blandet med formamid (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 175°C i 6 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum (1 mm Hg) og resten ble fordelt mellom 1 M HC1 og dietyleter. Den vandige fase ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fordampet. Den lyse brune olje ble oppløst i dietyleter og tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (LAH)
(0,70 g, 5,4 mmol) i dietyleter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet og løsningsmidlet fordampet. Råaminet ble oppløst i EtOAc og utfelt som et hydrokloridsalt med HCl-mettet dietyleter for å gi tittelforbindelsen som hydroskopiske krystaller, 0,32 g (35%): <X>H NMR (CDC13) 5 1,38 (m, 12H) , 2,80 (m,2H), 3,00 (m,lH), 3,16 (m,lH), 3,64 (br,2H), 4,41 (m,lH), 6,89 (S,1H), 7,27-7,41 (m,5H), 8,78 (s,lH), 10,32 (br,2H).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-oksazol-5-yl-3-fenyl-propanamid (0,76 g 2,6 mmol) ble fremstilt som følger:
36.1 3-Cyano-3-fenylpropansyre
Etylcinnamat (85,3 g, 0,484 mol), kaliumcyanid (64,2 g, 0,986 mol) og ammoniumklorid (38,9 g, 0,726 mol) ble blandet med vandig DMF (90%, 360 ml). Blandingen ble rørt ved 105°C i 7 timer. Den noe avkjølte blanding ble filtrert, og mesteparten av DMF ble fordampet. Resten ble tatt opp i dietyleter og 1 M HC1. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede dietyleterfaser ble fordampet, og den svarte olje ble suspendert i EtOH (200 ml) og 2 M NaOH (250 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med saltoppløsning (200 ml) og vann (400 ml) og vasket to ganger med dietyleter. Etter syrgjøring (12 M HC1) ble den vandige fase ekstrahert tre ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble tør-ket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet for å gi tittelforbindelsen som en svart olje, 74 g (87%): <*>H NMR (CDC13) 5 1,05 (d,3H), 1,17 (d,3H) 1,22 (d,6H), 2,68 (dd,lH), 3,16 (dd,lH), 3,4 <br,lH), 3,76 (m,lH) 4,19 (dd,1H), 7,31 (m,5H) 8,9 (br,1H).
36.2 N,N-Diisopropyl-3-cyano-3-fenylpropanamid 3-Cyano-3-fenylpropansyre (67,7 g, 0,389 mol) ble oppløst i 2-PrOH. Til den filtrerte syreoppløsning ble det forsiktig tilsatt KOH (18,4 g, 0,33 mol) oppløst i 2-PrOH (200 ml), dietyleter (100 ml) ble tilsatt og utfeltet ble filtrert fra. Det tørkede syresalt (51,9 g, 0,24 mol) ble suspendert i benzen (400 ml) og oksalylklorid ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Løsnings-midlet ble fordampet, og resten ble fordampet sammen med benzen to ganger. Den brune olje ble oppløst i benzen (200 ml) og avkjølt i et isbad. En oppløsning av diisopropylamin (82 g, 0,81 mol) i benzen (200 ml) ble tilsatt til den rørte reaksjonsblanding i løpet av 4 5 minutter. Blandingen fikk stå og langsomt varmes opp til romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble tatt opp i dietyleter og 1 M HC1. Den organiske fase ble vasket en gang med vann, en gang med 1 M NaOH, igjen med vann, tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fordampet for å gi tittelforbindelsen som en mørk brun olje, 41,7 g (41%): <1>H NMR (CDC13) 5 1,07 (d,3H), 1,17 (d,3H), 1,36 (m, 6H) , 2,77
(m,1H), 2,97 (m,1H), 3,51 (br,lH), 3,81 (m,1H), 4,50 (dd,lH), 7,39 (m,5H).
36.3 N,N-Diisopropyl-3-karbamoyl-3-fenylpropanamid N,N-Diisopryl-3-cyano-3-fenylpropanamid (21,1 g, 82 mmol)
ble oppløst i EtOH (130 ml) og 2 M NaOH (100 ml). Hydrogen-peroksid (30%, 20,2 ml, 200 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Den resulterende utfelling ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, og ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, 15,6 g (69%): <*>H NMR (CDC13) 5 1,09 (d,3H), 1,19 (d,3H), 1,31 (m, 6H) , 2,51 (dd,lH), 3,30 (dd,1H), 3,41 (m,lH), 4,02 (m,1H), 4,18 (dd,lH), 5,7 (br,lH), 6,4 (br,lH), 7,21-7,42 (m,5H).
36.4 N,N-Diisopropyl-3-etoksykarbonyl-3-f enylpropanamid N-N-Diisopropyl-3-karbamoyl-3-fenylpropanamid ble behandlet som beskrevet i eksempel 34.3 (to dager med refluks og in-gen kromatografi), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs halvkrystallin olje, 15,9 g (93%): <1>H NMR (CDC13) 5 1,19 (m,9H), 1,36 (m,6H), 2,53 (dd,lH), 3,18 (dd,lH), 3,4 (br,lH), 3,98 (m,1H), 4,15 (m,3H), 7,31 (m,5H).
36.5 N,N-Diisopropyl-3-oksazol-5-yl-3-fenylpropanamid Fremgangsmåten beskrevet for eksempel 35 ovenfor ble brukt, utgående fra N,N-diisopropyl-3-etoksykarbonyl-3-fenylpropa-namid. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-EtOAc, 3:2), hvilket ga tittelforbindelsen som en lyse gul olje, 0,77 g (46%): <X>H NMR (CDC13) 8 1,00 (d,3H), 1,14 (d,3H), 1,29 (m,6H), 2,98 (m,2H), 3,4 (br,1H), 3,93 (m,1H), 4,79 (t,lH), 6,82 (s,1H), 7,28 (m,5H), 7,76 (s,lH).
EKSEMPEL 37
N,N-Diisopropyl-3-(oksazol-2-yl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
En blanding av N,N-diisopropyl-3-karbamoyl-3-fenylpropana-min, fremstilt i eksempel 34.2 (4,05 g, 15,4 mmol), 1,2-dikloretyletyleter (2,32 g, 16,2 mmol), vann (0,300 g, 16,6 mmol) og maursyre (50ml) ble rørt ved 75°C i 3 timer. Maur-syren ble fordampet og resten ble oppløst i vann/dietyleter. Den vandige fase ble gjort alkalisk {11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-trietylamin 97:3). Det rene aminet ble utfelt som hydrokloridsalt med HCl-mettet dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, 0,61 g (12%): smp. 157-158°C; <*>H NMR (DMS0(d6)) 5 1,11 (m, 12H) , 2,35 (m, 1H) , 2,63 (m,lH), 3,03 (m,2H), 3,56 (m,2H), 4,45 (m,1H), 7,21-7,40 (m,6H), 8,06 (d,lH), 10,20 (br,1H).
EKSEMPEL 38
N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-(tiazol-2-yl)propanamin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte, som beskrevet i eksempel 37. N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-tiokarba-moylpropanamin (1,11 g, 4,0 mmol) ga hvite krystaller av tittelforbindelsen, 1,12 g (82%): smp. 155-156°C; <*>H NMR (CDC13) 5 1,37 (m,12H), 2,75-3,15 (m,4H), 3,60 (m,2H), 4,45 (t,lH), 7,25-7,36 (m,6H), 7,71 (d,1H), 11,30 (br,lH).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-feny1-3-tiokarbamoyl-propanamin ble fremstilt som følger: 38.1 N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-tiokarbamoylpropanamin H2S ble boblet gjennom en oppløsning av N,N-diisopropyl-3-cyano-3-fenylpropanamin, fremstilt i eksempel 34.1, (3,45 g, 14,3 mmol) og trietylamin (2,0 g, 20 mmol) i tørr pryi-din (10 ml) inntil metning var oppnådd. Den rørte reaksjon ble holdt under H2S-atmosfære ved 65°C i 5 dager. Pyridinet ble fordampet og råproduktet ble kromatografert på silika (kloroform-metanol-kons. ammoniakk 380:20:1), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs, glassaktig olje, 3,1 g (78%): Hi NMR (CDC13) 5 0, 99 (m,12H), 2,07 (m, 1H) , 2,40
(m,3H), 3,05 (m,2H), 4,10 (t,lH), 7,20-7,45 (m5H), 7,7-8,1 (b,lH), 8,0-8,5 (br,lH).
EKSEMPEL 39
N,N-Diisopropyl-3-(4-metyltiazol-2-yl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte, som det beskrevet i eksempel 37. N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-tiokar-bamoylpropanamin, fremstilt i eksempel 38.1, (1,5 g, 5,4 mmol), og 2-kloraceton (0,75 g, 8,1 mmol) ga tittelforbindelsen som en hvit amorf substans, 1,1 g (56%): smp. 178-181°C; <*>H NMR (CDC13) 5 1,44 (m, 12H) , 2,50 (s,3H), 2,98 (m,3H), 3,18 (m,lH), 3,60 (m,2H), 6,94 (d,1H), 7,30-7,47 (m,5H), 11,15 (br,lH).
EKSEMPEL 40
N,N-Diisopropyl-3-(tiazol-5-yl)-3-fenylpropanamin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte, som det beskrevet i eksempel 35. Reaksjon med N,N-diisopropylamin-3-etoksytiokarbonyl-3-fenylpropanamin (1,14 g, 3,7 mmol) ga et råprodukt som ble kromatografert på silika (petroleter-trietylamin 97:3), hvilket ga hvite krystaller av tittelforbindelsen, 0,19 g (30%): smp. 193-194°C; <1>H NMR (CDC13) 1,1,34 (m,12H), 2,85 (m,4H), 5,56 (m,2H), 4,29 (t,lH), 7,26-7,39 (m,5H), 7,73 (s,lH), 8,71 (s,lH), 11,61 (br, 1H).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropylamin-3-etoksytiokarbo-nyl-3-fenylpropanamin ble fremstilt som følger: 40.1 N,N-Diisopropyl-3-etoksytiokarbonyl-3-fenylpropanamin HCl-gass ble boblet gjennom en iskald oppløsning av N,N-di-isopropyl-3-cyano-3-fenylpropanamin (2,9 g, 12 mmol), fremstilt i eksempel 34.1, i tørr etanol (50 ml, molekylær sikt 3 Å) inntil metning. Den rørte reaksjon ble holdt under HCl-atmosfære ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble forsiktig fordampet og den resterende olje ble oppløst i tørr pyridin (100 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt trietylamin (5,7 g, 56 mmol), og den nå tykke suspensjon ble gjennomboblet med H2S inntil metning var oppnådd. Den mørke oliven-grønne reaksjonsblanding ble holdt under en H2S-atmosfære ved 65°C over natten. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble fordelt mellom 1 M HC1 og dietyleter. Den vandige fase ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (kloroform-metanol-kons. ammoniakk, 198:1:1), hvilket ga tittelforbindelsen som en stråfarget væske, 1,24 g (33%): <X>H NMR (CDC13) 6 0,95 (rn, 12H), 1,34 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 4,10 (t, 1H) 4,46 (m, 2H), 7,13-7,39 (m, 5H).
EKSEMPEL 41
N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(2-tienyl)-propan amin fumarat
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (LAH) (0,51 g 13,3 mmol) i THF (30 ml), ble N,N-diisopropyl-3-(2-hydrok-syf enyl) -3- (2-tienyl ) propanamid (2,0 g, 5,33 mmol) tilsatt og varmet til 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble «quenchet» og løsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i dietyleter og ekstrahert to ganger med 2 M HC1, og de samlede vandige faser ble vasket to ganger med dietyleter. Den vandig fase ble gjort alkalisk (11 M NaOH) og ekstrahert tre ganger med dietyleter, de samlede organiske faser ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Det rene amin ble krystallisert fra metanol som dets fumarat, hvilket ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, 1,52 g (58%): smp. 203-205°C; <X>H NMR (DMSO) 5 1,00 (d,12H), 2,02 (q,2H), 2,33 (m,2H), 3,18 (m,2H), 4,62 (t,lH), 6,50 (s,lH), 6,68-7,18 (m, 6H) , 7,28 (t,lH).
Utgangsforbindelsen N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamid ble fremstilt som følger: 41.1 N,N-Diisopropyl-3-(2-tienyl)propenamid 2-Bromtiofen (2,28 g, 14,0 mmol), N,N-diisopropylakrylaraid (1,55 g, 10,0 mmol), palladium(II)acetat (34 mg, 0,15
mmol), tri-o-tolylfosfin (183 mg, 0,6 mmol), tri-n-butyla-min (2,04 g, 11,0 mmol) og tørr DMF (5 ml) ble blandet under en N2-atmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 140°C i 9 timer. Dietyleter og H20 ble tilsatt til den noe avkjølte blanding. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble vasket to ganger med 2 M HC1, en gang med vann, en gang med saltoppløsning, og tørket (mgSCM) , og løsningsmidlet ble deretter fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-etyl-acetat 4:1), hvilket ga en gul olje, 1,58 g (66%): <1>H NMR (CDC13) S 1,35 (br,12H), 3,9 (br, 1H) , 4,1 (brlH, 6,65 (d,lH), 7,00-7,30 (m,3H), 7,72 (d,lH).
41.2 2-Metoksyfenyllitium
2-Metoksybrombenzen (8,44 g 45,1 mmol) ble oppløst i tørr dietyleter (15 ml). Blandingen ble avkjølt til -78°C. n-BuLi (17,8 ml, 45,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i en time ved -78°C og deretter i 20 min. ved -10°C. Aryllitium-oppløsningen ble brukt umiddelbart.
41.3 N,N-Diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl) propanamid
Kobber(I)bromid-dimetylsulfid-kompleks (4,63 g 22,5 mmol) ble oppløst i dimetylsulfid (18 ml) og dietyleter (15 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, hvoretter 2-metoksyfenyllitium (41,2) (45 mmol) ble tilsatt. Etter 10 min. ble temperaturen senket til -78°C. Trimetylsilylklorid (4,89 g,
45,0 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av N,N-diisopropyl-3-(2-tienyl)propenamid (41,1) (3,56 g, 15 mmol) i dietyleter (20 ml). Temperaturen fikk langsomt stige til romtemperatur
over natten. Reaksjonen ble «quenchet» med mettet NH4CI (10 ml) og kons. ammoniakk (10 ml). Dietyleter (80 ml) ble til-
satt og blandingen ble filtrert gjennom Celite. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske faser ble vasket en gang med saltoppløsning og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fordampet og råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-etylacetat 3:1), hvilket ga en gul olje, 3,75 g (73%): Hi NMR (CDC13) 8 1,12 (t,6H), 1,29 (t,6H), 3,02 (m,2H), 3,4 (br,1H), 3,80 (s,3H), 4,03 (m,lH), 5,26 (t,lH), 6,8-7,3 (m,7H).
41.4 N,N-Diisopropyl-3-<2-hydroksyfenyl)-3-(2-tienyl )propanamid
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamid (2,37 g, 6,9 mmol) i diklormetan (35 ml) ble kjølt ned til -78°C, og bortribromid (5,9 g 23,57 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk langsomt varmes opp til romtemperatur. Reaksjonen ble «quenchet» ved langsom tilsetning av vann (20 ml). pH ble justert til rundt 6 med NaHC03(s), og blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. De samlede organiske faser ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket i (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Dette råprodukt (2,46 g, 107%) ble brukt uten ytterligere rensing. <1>R NMR (CDC13) 8 1,05 (d,3H), 1,20 (m,6H), 1,35 (d,3H), 3,16 (m,2H), 3,4 (br,1H), 4,0 (m,1H), 5,24 (dd,lH), 6,7-7,2 (m,7H).
Eksemplene 42-54 og 57 og 58 ble fremstilt med de frem-gangsmåtet rinn som er beskrevet for eksempel 41, utgående fra de tilsvarende akrylamider og arylbromider.
EKSEMPEL 42
N, N-Diisopropyl-3-(2,4-dihydroksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin
Råproduktet ble krystallisert fra petroleter/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen 0,41 g som svakt rosa krystaller: smp. 102-109°C; <X>H NMR (CDC13) 8 1,11 (m, 12H) , 2,01 (m,lH), 2,41 (m,2H), 2,72 (m,1H), 3,26 (m,2H), 4,66
(dd,lH), 6,30 (dd,lH), 6,45 (d,lH), 6,73 (d,1H), 6,91-7,00 (m,2H), 7,17 (dd,lH).
EKSEMPEL 43
N,N-Diisopropylamin-3-(2-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin fumarat
Hvite krystaller, 0,95 g: smp. 153-155°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1,28 (m,12H), 2,48 (m,2H), 3,05 (m,2H), 3,68 (m,2H), 3,85.
(s,3H), 4,71 (t,lH), 6,68 (s,2H), 6,89-7,03 (m,4H), 7,20-7,30 {m, 3H).
EKSEMPEL 44
N,N-Diisopropyl-3-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin fumarat
Hvite krystaller, 1,52 g: smp. 103-109°C; <1>H NMR (CD3OD) 8 1,28 (m,12H), 2,46 (m,2H), 3,04 (m,2H), 3,66 (m,2H), 3,77 (s,3H), 3,82 {s,3H), 4,60 (t, 1H) , 6, 46-6, 58 (m,2H), 6,68 (s,2H), 6,91-6,97 (m,2H), 7,09-7,26 (m,2H).
EKSEMPEL 45
N,N-Diisopropyl-3-(3-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin hydroklorid
Hvite krystaller, 1,16 g: smp. 95-97°C; <1>H NMR (CD3OD) 8 1,28 (d,12H), 2,49 (m,2H), 2,96 (m,lH), 3,13 (m,1H), 3,68 {m,2H), 3,77 (s,3H), 4,31 (t,lH), 6,83 (m,lH), 6,68-7,02 {m,4H), 7,27 (m,2H).
EKSEMPEL 46
N,N-Diisopropyl-3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl)-propanamin hydroklorid
Hvit amorf substans, 0,50 g: smp. 157-160°C; <X>H NMR (CD30D) 8 1,31 (m,12H), 2,47 (m,2H), 2,94 (m,1H), 3,12 (m,1H); 3,68
(br,2H), 3,77 (s,3H), 4,28 (t,lH), 6,87-700 (m,4H), 7,23-7,32 (m,3H).
EKSEMPEL 47
N-Isopropyl-N-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin fumarat
hvite krystaller, 1,32 g: smp. 141-143°C; <*>H NMR (CD3OD) 5 1,24 (m,6H), 2,50 (m,2H), 2,73 (s,3H), 3,04 (m,2H), 3,.58 {m,lH), 3,84 (s,3H), 4,73 (t,lH), 6,68 <s,2H), 6,96 (m,4H), 7,24 (m,3H).
EKSEMPEL 48
N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-(2-tienyl)propanamin hydroklorid Hvite krystaller, 0,74 g: smp. 165-166°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1,28 (d,12H), 2,52 (rn,2H), 2,96 (rn,1H), 3,13 (m,1H), 3,70 (br,2H), 4,34 (t,2H), 6,92-7,04 (m,2H), 7,20-7,42 (m,6H).
EKSEMPEL 49
N-Cycloheksyl-N-metyl-3-fenyl-3-(2-tienyl)propanamin hydroklorid
Hvite krystaller, 1,1 g: smp. 197-199°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1,15-1,52 (br,5H), 1,68 {br,lH), 1,90 (br,4H), 2,51 (br,2H), 2,78 (s,3H), 2,91-3,40 (m,3H), 4,31 (t,lH), 6,92-7,04 (m,2H), 7,20-7,40 {m,6H).
EKSEMPEL 50
N,N-Dietyl-3-fenyl-3-(2-tienyl)propanamin fumarat
Hvite krystaller, 1,7 g (tot. 49%): smp. 135-137°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1,22 (t,3H), 2,50 (m,2H), 2, 90-3,26 (m, 6H) , 4,30 (t,lH), 6,68 (s,2H), 6,92-7,03 (m,2H), 7,20-7,40 (rn,6H).
EKSEMPEL 51
N-Isopropyl-N-metyl-3-fenyl-3-(2-tienyl)propanamin hydroklorid
Hvite krystaller, 1,6 g: smp. 139-144°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1,24 (m,6H), 2,52 (m,2H), 2,75 (s, 3H) , 3,03 (m,2H), 3,59 (m,lH), 4,32 (t,lH), 6,92-7,04 <m,2H), 7,20-7,40 (m,6H).
EKSEMPEL 52
N-[3-fenyl-3-(2-tienyl)propyl]pyrrolidin fumarat Krystallisering fra 2-propanol, 1,1 g: smp. 144-145°C; ^ NMR (CD30D) 8 2,02 (m,4H), 2,31 (m,2H), 2, 97-3, 42 (m, 6H) , 4,29 (t,lH), 6,69 (s,2H), 6,91-7,01 (m,2H), 7,18-7,38 (m, 6H) .
EKSEMPEL 53
N-[3-fenyl-3-(2-tienyl)propyl]piperidin hydroklorid Hydrokloridet ble krystallisert fra etylmetylketon, 0,84 g: smp. 193-194°C; <X>H NMR (CD3OD) 8 1, 40-2, 00 {b, 6H) , 2,54 (m,2H), 2,82-3,80 (m,6H), 4,29 (t,lH), 6,91-7,03 (m,2H), 7,20-7,42 {m,6H).
EKSEMPEL 54
N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-(2-tienyl)-propanamin hydroklorid
Hvite krystaller, 2,1 g: smp. 205-210°C; <L>H NMR (CDC13) 5 1,36 (m,12H), 2,18 (s,3H), 2,63 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,54 (m,4H), 4,61 (t,lH), 6,76-7,01 (m,5H), 7,16 (d, 1H) .
EKSEMPEL 55
(R<*>) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-(2-tienyl )propanamin
Til den rasemiske frie base av N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-2-tienylpropanamin (20 g, 0,06 mol), fremstilt i eksempel 54, i abs. etanol (50 g) ble det tilsatt L-(+)-tartarsyre (9,5 g 0,063 mol) i etanol (60 g). Saltet som ble dannet, ble filtrert fra og krystallisert to ganger fra etanol/metanol 10/1, 10 ml pr. gram krystaller, hvilket ga tittleforbindelsen som hvite krystaller, (6,8 g, 14,1 mmol): smp. 214-215°C; [?]Hg = +17,3° (c = 3,82 i metanol) .
EKSEMPEL 56
(S<*>) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metanylfenyl)-3-(2-tienyl )propanamin
Fra modervæsken fra den første krystallisering for å frem-stille (R<*>) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metanylfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin i eksempel 55, ble den frie base gjenvunnet. Aminet ble behandlet med et 5% overskudd av D-(-)-tartarsyre i etanol som ovenfor, hvilket ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, 6,1 g (12,7 mmol): smp. 214°C; [?]Hg = +17,5° (c = 3,85 i metanol).
EKSEMPEL 57
N,N-Diisopropyl-3-fenyl-3-(3-tienyl)propanamin hydroklorid Hvite krystaller, 0,94 g: smp. 141-142°C; <X>H NMR (CDC13) 8 1,42 (m,12H), 2,87 (m,4H, 3,56 (br,2H), 3,98 (t,lH), 6,94 (dd,lH), 7,27 (m,7H), 11,4 (br,1H).
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
57.1 N,N-Diisopropyl-3-(3-tienyl)propenamid
Natriumhydrid, 60% i mineralolje (3,9 g, 98 mmol), ble vasket flere ganger med petroleter og tørket under en strøm av nitrogen. Natrium-tørket THF ble tilsatt, etterfulgt av dietyl N,N-diisopropyl-acetamidfosforat (27,4 g, 98 mmol). Når gassutviklingen hadde opphørt ble tiofen-3-aldehyd (10,0 g, 89,2 mmol) i THF (50 ml) tilsatt i en slik hastig-het at temperaturen aldri overskred 45°C. Etter en time med omrøring ved romtemperatur ble reaksjonen "quenchet" med 4 ml vann og rørt i ytterligere en time. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble tatt opp i dietyleter/2M NaOH. Den organiske fase ble vasket en gang med vann og en gang med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silika (petroleter-etylacetat 4:1), hvilket ga tittelforbindelse som en lyse brun olje, 14,8 g (70%): <X>H NMR (CDC13) 5 1,37 (b, 12H) , 3,86 (br, 1H) , 4,10 (br,lH), 6,68 (d,lH), 7,27-7,41 (m,3H), 7,59 (d,1H).
EKSEMPEL 58
N,N-Diisopropyl-3-(2-furanyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid Hvite krystaller, 60 mg: smp. 139-141°C; <X>H NMR (CDC13) 5 1,41 (br,12H), 2,64 (m,lH), 2,85 (m,3H), 3,55 (m,2H), 3,98 (t,lH), 6,16 (d,lH), 6,31 (dd,lH), 7,30 (m,6H), 11,4 (br,1H)1.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
58.1 N,N-Diisopropyl-3-(2-furanyl)propenamid Tittelforbindelsen ble erholdt fra furfural med prosedyren beskrevet i eksempel 57.1, som en fargeløs olje, 11,2 g (75%): <X>H NMR (CDCI3) 6 1,32 (d,12H), 4,0 (br,2H), 6,41 (m,2H), 6,76 (d,1H), 7,38 (m,2H).
EKSEMPEL 59
N,N-Diisopropyl-3-(N-metylpyrrol-2-yl)-3-fenylpropanamin fumarat
En oppløsning av N,N-diisopropyl-3-(N-metyl-pyrr-2-yl)-3-fenyl-propanamid (4,92 g, 15,7 mmol) i THF (75 ml), ble dryppet i en rørt blanding av LAH (2,38 g, 62,8 mmol). Rør-ingen ble fortsatt ved 50°C over natten. Standard opparbei-delse ga aminet som en gul olje, hvilken ble isolert som fumaratsaltet, 2,74 g (42%): smp. 124-6°C; <X>H NMR (CDC13) 8 1,27 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,24 (rn, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,97 (dt, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,69 (septet.
2H) , 4,08 (t, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,16 (ra, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,71 (s, 2H) og 7,19-7,34 (m, 5H) .
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
59.1 N,N-Diisopropyl-3-(N-metylpyrrol-2-Yl)-propanamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-metyl-2-pyrrolalde-hyd og N,N-diisopropyl-dimetylfosfonacetamid på analog måte som beskrevet i eksempel 4.2, hvilket ga. 7,61 g (92%): <1>H NMR (CDC13) 5 1,32 (d,6H), 1,35 (d,6H), 3,68 (s,3H), 4,00 (m,2H), 6,13 (t,lH), 6,55-6,66 (3H) og 7,57 (d,1H).
59.2 N,N-Diisopropyl-3-(N-metylpyrrol-2-Yl)-3-fenyl-propan-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N,N-diisopropyl-3-(N-metylpyrrol-2-yl)-propenamid ved en fremgangsmåte som er analog til det som er beskrevet i eksempel 41.3, hvilket ga 4,92 g (78%): <X>H NMR (CDC13) 5 0,85-1, 32 (4d fra rotamere, 12H), 2,91 (d,2H), 3,31 (s,3H), 3,45 (m,lH), 3,88 (m,lH), 4,65 (t,lH), 6,07 (2H), 6,50 (dd,1H) og 7,15-7,22 (5H).
EKSEMPEL 60
3-(N-Metylpyrrol-2-yl)-3-fenyl-l-pyrrolidinopropan fumarat Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte, som beskrevet i eksempel 59, under anvendelse av N,N-tetrametylen-dimetylfosforonacetamid, utbytte 950 mg (36% tot.): smp. 194-5°C; <X>H NMR (CD3OD) 5 1,27 (d, 12H) , 2,2-2,6 (m,2H) 3,05 (m,2H), 3,66 (sept.,2H), 4,03 (t,lH), 6,02 (tod,2H), 6,64 (t,lH), 6,69 (s,2H) og 7,28 (m,5H).
BIOLOGISK EVALUERING
Det farmakologiske aktiviteten til forbindelsene fremstilt i eksemplene, ble testet under anvendelse av in vitro-metoder.
Funksjonelle in vitro-studier
Mannlige marsvinn, som veide ca. 300 g, ble drept ved et slag på nakken og tappet for blod. Glatte muskelstrimler i urinblæren ble dissektert i en Krebs-Henseleit-oppløsning (pH 7,4). Strimmelpreparatene ble montert vertikalt mellom to kroker i termostatisk kontrollerte (37°C) organbad (5 ml). En av krokene var justerbar og forbundet til en kraft-transduktor (FT 03, Grass Instruments). Krebs-Henseleit-oppløsningen ble kontinuerlig gjennomboblet av kullsyre-gass {93,5% 02/6,5% C02) for å opprettholde pH ved 7,4. Isometrisk spenning ble registrert med en Grass Polygraph (Model 79D). En hvilespenning på omtrent 5 mN ble i utgangspunktet påført på hver muskelstrimmel, og preparatene fikk stabilisere seg i minst 45 min. Hvilespenningen ble gjentatte ganger justert og preparatene ble vasket flere ganger i løpet av stabiliseringsperioden.
Karbakol (karbamylkolinklorid) ble brukt som standard mus-karinreseptoragonisten. I hvert eksperiment ble levedyktig-heten av preparatene og reproduserbarheten av deres sammentrekkende responser testet i utgangspunktet ved to på hverandre følgende tilsetninger av en submaksimal konsentrasjon (3 x IO"6 M) av karbakol. En konsentrasjons-responskurve til karbakol ble deretter generert ved kumulativ tilsetning av karbakol til organbadet (dvs. trinnvis økning av agon-istkonsentrasjonen) inntil den maksimale sammentrekkende respons ble oppnådd), dette ble etterfulgt av utvasking og en hvileperiod på minst 15 min. før en bestemt konsentrasjon av forsøksforbindelsen (antagonisten) ble tilsatt til organbadet. Etter 60 minutters inkubasjon med antagonisten, ble en andre kumulativ konsentrasjon-responkurve til karbakol generert. Responser ble uttrykt som prosent av maksimal respons til karbakol. ECso-verdiene for karbakol i fravær (kontroll) og nærvær av antagonist ble grafisk avledet, og doseforhold (r) ble beregnet. Disassosiasjonskonstanter.
Kb, for antagonistene ble beregnet under anvendelsen av ligningen (1) (Schild, H. I., Br. J. Pharmacol. Chemother.
1949, 4, 277-280), der [A] er konsentrasjonen av forsøks-forbindelsen:
KB-verdiene erholdt er oppført i tabell 1 nedenfor.

Claims (12)

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formel (I): hvori: R1 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkoksy, hydroksy Ci~6alkyl, trifuorometyl, amino, halogen, R2 og R<3> er uavhengig hydrogen, hydroksy, Ci-galkoksy, R4 er Ci-6alkoksy Ci-6alkyl, formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylamino Ci-6alkyl, amino Ci~ 6alkyl, Ci-galkylamino Ci-6alkyl, diCi-6alkylaminoCi-6alkyl, karboksyCi-6alkyl, karbamoylCi-6alkyl, amino, cyanoCi-6alkyl, azido, hydroksyCi-6alkyl, R5 er hydrogen, Ar er fenyl eller heteroaryl valgt blant pyridyl, azaoksaheptyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl eller benzoksazolyl, som kan være mono-eller uavhengig disubstituert med Ci-6alkyl, eller hydroksy og R6 og R<1> som kan være like eller forskjellige er Ci~6alkyl, hydroksy-Ci-6alkoksy-Ci-6-alkyl eller C3-8cykloalkyl eller R<6 >og R7 kan danne en pyrrolidin- eller piperidinring sammen med aminnitrogenet; med de forbehold at (a) når: (i) minst to av R<2>, R<3> og R<5> er noe annet enn hydrogen, eller (ii) R<1> er noe annet enn hydroksy eller metoksy, og Ar er noe annet enn fenyl som er orto-substituert med hydroksy eller metoksy, eller (iii) Ar er heteroaryl, eller (iv) minst en av R<6> og R<7> er C3-8cycloalkyl, da kan også R<4> være hydrogen, metyl; og (b), når Ar er usubstituert fenyl, da kan ikke alle av R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> være hydrogen; deres salter med fysiologisk akseptable syrer og, når forbindelsene kan være i form av optiske isomere, den rasemiske blanding og de individuelle enantiomere.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R<4> er Ci-6alkoksy Ci-ealkyl, formyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci-ealkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylaminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, Ci-galkylaminoCi-galkyl, diCi-ealkylaminoCi-g alkyl, karboksyCi-6alkyl, karbamoylCi-6alkyl, amino, cyanoCi-6alkyl, eller azido og eventuelt hvor R<1> er hydrogen, R<2>, R3 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R<3 >og R<5> er metoksy, hydroksy, og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller fenyl som er mono- eller uavhengig disubstituert med metyl, hydroksy.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, Ar er heteroaryl valgt blant tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, metylpyrrolyl, og eventuelt hvor R<1> er hydrogen og R<2>, R<3>, R4 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R<3>, R4 og R<5> er metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, karbamoyl, sulfamoyl eller halogen, og de andre er hydrogen.
4. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, hydroksyCi-ealkyl, trifluorometyl, amino, eller halogen, og Ar er annet enn fenyl som er orto-substituert med hydroksy og fortrinnsvis hvori R<1> er hydrogen, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R2, R<3>, R<4> og R<5> er metyl, metoksy, hydroksy eller halogen, og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller fenyl som er mono- eller uavhengig disubstituert med metyl, hydroksy.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at hvori minst en av R<6> og R<7> er cycloalkyl og eventuelt hvor R<1> er hydrogen, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er enten alle hydrogen eller en av R<2>, R<3>, R4 og R<5> er metoksy, hydroksy, og de andre er hydrogen, og Ar er fenyl eller fenyl som er mono- eller uavhengig disubstituert med metyl, hydroksy.
6. Forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<1> er hydroksy, halogen, trifluormetyl, amino, metoksy eller hydroksymetyl, og/eller hvori R<2> og R3 uavhengig er hydrogen, hydroksy og/eller hvori R4 er formyl, Ci_6alkoksykarbonyl, Ci_6al-kylkarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, karbamoylCi_6alkyl, aminoCi-e alkyl, amino, azido, cyanoCi_6alkyl eller karboksyCi-ealkyl, og/eller hvori R4 er formyl, metoksykarbonyl, amino, aminopropyl, acetyl, 1,2-hydroksyetyl, etylaminometyl, eller og/eller hvori R<5> er hydrogen.
7. Forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 14, karakterisert ved at hver av R6 og R<7 >uavhengig betyr d_6alkyl, eller adamantyl, R<6> og R<7 >inneholder sammen minst tre, fortrinnsvis minst fire karbonatomer eller hvori minst en av R<6> og R<7> omfatter en forgrenet karbonkjede.
8. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er: N,N-diisopropyl-3-(2-fluorofenyl)-3-fenylpropanamin hydroklorid, N,N-diisopropyl-3-(5-formyl-2-hydroksy-fenyl)-3-fenyl-propanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metyloksykarbonylfenyl)-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-(5-acetyl-2-hydroksyfenyl)-3-fenyl-propanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-(r)-[5-(1(R<*>),2-dihydroksyetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin eller dets 1(S<*>)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(6-hydroksyheksyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-(5-etoksymetyl-2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[5-(3-aminopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[5-{3-acetamidopropyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[5-(2-cyanoetyl)-2-hydroksyfenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-(5-amino-2-hydroksyfenyl)-3-fenyl-propanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-{5—azido-2-hydroksyfenyl)-3-fenyl-propanamin eller dets (R)-isomer, N,N-diisopropyl-3-[2-hydroksy-5-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-fenylpropanamin eller dets (R)-isomer, N-syklobutyl-N-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropanamin, N, N-diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(2-tienyl)propanamin, eller N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-(2-tienyl) propanamin, eller dets (R)-isomer.
9. Forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den er egnet til bruk som en farmasøytisk aktiv substans, særlig som et antikolinerg middel.
10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 8, og fortrinnsvis en kompatibel farmasøytisk bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 19 for fremstilling av en antikolinerg medisin.
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den omfatter: a) å omsette en forbindelse med formel II hvori R<1> til R<5> og Ar er som definert i krav 1, og Y er en avgangsgruppe, med et amin HNR<6>, R<7>, hvori R<6> og R<7> er som definert ovenfor, eller b) å redusere en forbindelse med formel III hvori R<1> til R<7> og Ar er som definert i krav 1, og foreliggende hydroksy-grupper kan være beskyttet, eller c) å N-alkylere et sekukndært amin med formel IV hvori R<1> til R5 og Ar er som definert i krav 1 og foreliggende hydroksy-grupper kan være beskyttet, og hvori Z har samme betydning som R<6> og R<7>, eller d) å redusere en forbindelse med formel Va eller Vb hvori R<1> til R7 og Ar er som definert i krav 1 og foreliggende hydroksy-grupper kan være beskyttet, og W betyr en hydroksy-gruppe eller halogen, eller e) i en forbindelse med formel VI hvori R<2> til R<7> og Ar er som definert i krav 1, og R<*>a er karboksyl eller alkoksy, og omdanne R<1>a til hydroksy, eller f) i en forbindelse med formel VII hvori R1, R<6>, R7 og Ar er som definert i krav 1, eller en av R<2>b til R<5>b er alkylen og de andre er som definert i krav 1 for R<2> til R<5>, å redusere alkylen til alkyl, hydroksyalkyl eller dihydroksyalkyl, eller g) i en forbindelse med formel I som definert i krav 1, å omdanne en eller flere grupper R<1> til R<5> til en annen eller andre grupper R<1> til R<4>, eller h) å omsette en forbindelse med formel VIII hvori R<1> til R<7> er som definert i krav 1, og X er oksygen eller svovel, med en forbindelse med formel IX for å danne en forbindelse med formel Ia hvori R<1> til R<7> og X er som definert ovenfor, eller i) å omsette en forbindelse med formel VIII ovenfor, hvori X er oksygen, med en forbindelse med formel X for å danne en forbindelse med formel Ib hvori R<1> til R<7> er som definert i krav 1, eller j) å omdanne en forbindelse med formel XI hvori R<1> til R<7> er som definert i krav 1, til en forbindelse med formel XII hvori R<1> til R7 er som definert i krav 1, eller k) å omdanne en forbindelse med formel XIII ' hvori R<1> til R<7> er som definert i krav 1, og X er oksygen eller svovel, til en forbindelse med formel XIV hvori R<1> til R7 og X er som definert ovenfor, og R8 og R<9> er uavhengig hydrogen eller alkyl, og i) når nødvendig å spalte av hydroksy-beskyttelsesgrupper i de erholdte forbindelser, ii) hvis ønsket å omdanne de erholdte baser med formel I til salter derav med fysiologisk akseptable syrer, eller omvendt, og/eller iii) hvis ønsket å separere en erholdt blanding av optiske isomere i de individuelle enantiomere.
NO19994438A 1997-03-27 1999-09-13 Terapeutisk aktive diarylpropylaminer samt fremstilling og anvendelse derav NO314724B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9701144A SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Novel compounds, their use and preparation
PCT/SE1998/000556 WO1998043942A1 (en) 1997-03-27 1998-03-26 Novel compounds, their use and preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994438D0 NO994438D0 (no) 1999-09-13
NO994438L NO994438L (no) 1999-11-26
NO314724B1 true NO314724B1 (no) 2003-05-12

Family

ID=20406354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994438A NO314724B1 (no) 1997-03-27 1999-09-13 Terapeutisk aktive diarylpropylaminer samt fremstilling og anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6313132B1 (no)
EP (1) EP1019358B2 (no)
JP (1) JP4187274B2 (no)
KR (1) KR100774692B1 (no)
CN (2) CN1251569A (no)
AR (1) AR014868A1 (no)
AT (1) ATE239693T1 (no)
AU (1) AU739186B2 (no)
BR (2) BR9808069B8 (no)
CA (1) CA2284977C (no)
DE (2) DE69814431T3 (no)
DK (1) DK1019358T4 (no)
ES (1) ES2199433T5 (no)
FR (1) FR07C0049I2 (no)
HK (1) HK1078561A1 (no)
LU (1) LU91368I2 (no)
MY (1) MY129473A (no)
NL (1) NL300295I2 (no)
NO (1) NO314724B1 (no)
NZ (1) NZ337967A (no)
PT (1) PT1019358E (no)
SE (1) SE9701144D0 (no)
SI (1) SI1019358T2 (no)
TW (1) TW555735B (no)
WO (1) WO1998043942A1 (no)
ZA (1) ZA982478B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
AU4274401A (en) 2000-03-24 2001-10-03 Meiji Seika Kaisha Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
WO2002096855A2 (en) * 2001-04-03 2002-12-05 Aryx Therapeutics Anticholinergic compounds and methods of use
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
WO2003039524A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Pharmacia Ab Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
DE10315917A1 (de) 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
ATE545627T1 (de) * 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
CA2569238A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoamine reuptake inhibitor
AU2006319229B2 (en) 2005-11-30 2011-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for synthesis of 3-amino-1-arylpropyl indoles
WO2007062996A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles
RU2008120141A (ru) 2005-11-30 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 3-амино-2-арилпропилазаиндолы и их применения
CN101454273B (zh) * 2006-05-31 2013-08-21 施瓦茨制药有限公司 取代的羟甲基苯酚的合成方法
CA2648333C (en) 2006-06-09 2014-04-29 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
CA2647990C (en) 2006-06-12 2014-02-04 Claus Meese New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
BRPI0713314A2 (pt) 2006-06-20 2012-03-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Processo para a preparação de 3-(2-hidróxi-5-fenil substituído)-n-alquil-3-fenilpropilaminas
WO2010113813A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 大日本印刷株式会社 塩基発生剤、感光性樹脂組成物、当該感光性樹脂組成物からなるパターン形成用材料、当該感光性樹脂組成物を用いたパターン形成方法並びに物品
EP2281801B1 (en) * 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2364966A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN111559992B (zh) * 2020-05-29 2022-04-08 华中科技大学 一种2-芳基-γ-氨基丁酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL271270A (no) * 1960-11-10
US3238242A (en) * 1962-05-24 1966-03-01 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the preparation of phenyl (meta-and para-tolyl)-propionitriles
NL296693A (no) * 1962-08-16
DK111894A (no) 1962-11-15
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH02500108A (ja) 1987-07-09 1990-01-18 ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー ビス（アミン含有）ベンゼンジオールの製造
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
EP1423700A2 (en) † 2001-09-04 2004-06-02 Pfizer Limited Affinity-assay for the human erg potassium channel
CN1251569C (zh) * 2003-09-25 2006-04-19 中国科学院西北高原生物研究所 花锚植物的引种栽培技术

Also Published As

Publication number Publication date
ES2199433T5 (es) 2008-03-01
NO994438L (no) 1999-11-26
ES2199433T3 (es) 2004-02-16
MY129473A (en) 2007-04-30
KR20000076314A (ko) 2000-12-26
NZ337967A (en) 2001-01-26
JP2001522355A (ja) 2001-11-13
CA2284977A1 (en) 1998-10-08
SI1019358T2 (sl) 2008-02-29
CN100482635C (zh) 2009-04-29
DK1019358T3 (da) 2003-09-01
EP1019358A1 (en) 2000-07-19
ATE239693T1 (de) 2003-05-15
EP1019358B1 (en) 2003-05-07
US6313132B1 (en) 2001-11-06
KR100774692B1 (ko) 2007-11-08
HK1078561A1 (en) 2006-03-17
PT1019358E (pt) 2003-09-30
DE69814431T3 (de) 2008-05-08
TW555735B (en) 2003-10-01
CN1636967A (zh) 2005-07-13
SI1019358T1 (en) 2003-10-31
BR9808069B8 (pt) 2018-05-22
BRPI9808069B8 (pt) 2018-05-22
BR9808069A (pt) 2000-03-08
AU739186B2 (en) 2001-10-04
EP1019358B2 (en) 2007-09-12
NL300295I2 (nl) 2008-03-03
BR9808069B1 (pt) 2012-10-30
LU91368I2 (fr) 2007-11-26
JP4187274B2 (ja) 2008-11-26
DE69814431T2 (de) 2004-04-15
CN1251569A (zh) 2000-04-26
NO994438D0 (no) 1999-09-13
WO1998043942A1 (en) 1998-10-08
FR07C0049I1 (no) 2007-11-16
FR07C0049I2 (no) 2008-05-09
DE69814431D1 (de) 2003-06-12
AU6755298A (en) 1998-10-22
ZA982478B (en) 1998-10-08
DK1019358T4 (da) 2008-01-14
DE122007000067I1 (de) 2008-03-27
AR014868A1 (es) 2001-04-11
CA2284977C (en) 2008-02-05
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27
LU91368I9 (no) 2018-12-31
NL300295I1 (nl) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314724B1 (no) Terapeutisk aktive diarylpropylaminer samt fremstilling og anvendelse derav
AU2006242950B2 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
EP1254895B1 (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
AU781141B2 (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
RU2503660C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексана
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
KR101861942B1 (ko) 신경 발생을 자극할 수 있는 n-페닐-락탐 유도체 및 이의 신경 장애 치료에서의 용도
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO329617B1 (no) Tiazolderivater med CB1-antagonistisk, agonistisk eller partiell agonistisk aktivitet
WO2007079931A1 (de) Substituierte oxadiazol-derivate und ihre verwendung als opioid-rezeptor liganden
US20150175534A1 (en) Alpha-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEROF-I
JP2007523179A (ja) アセチレン系ピペラジン化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
JP2008542365A (ja) 新規なｍｃｈｒ１アンタゴニスト並びにｍｃｈｒ１媒介状態及び障害の処置のためのそれらの使用
KR20170100585A (ko) 괴사 억제제
EP1963288A1 (de) Substituierte oxazol-derivate mit analgetischer wirkung
EP1963278A1 (de) Substituierte imidazolin-derivate
JP2018138566A (ja) 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
JP3966693B2 (ja) 含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物
KR20190121664A (ko) 신규한 hdac6 억제제를 이용한 치매 또는 인지장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPH10251224A (ja) 新規なチオカルバミン酸誘導体
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty
AU2009333620A1 (en) N-(1-phenyl-2-arylethyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-amine compounds as subtype selective modulators of alpha2B or alpha2B and alpha2C adrenoceptors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired