ES2199433T3 - 3,3-diarilpropilaminas, su uso y su preparacion. - Google Patents

3,3-diarilpropilaminas, su uso y su preparacion.

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ES2199433T3
ES2199433T3 ES98912864T ES98912864T ES2199433T3 ES 2199433 T3 ES2199433 T3 ES 2199433T3 ES 98912864 T ES98912864 T ES 98912864T ES 98912864 T ES98912864 T ES 98912864T ES 2199433 T3 ES2199433 T3 ES 2199433T3
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Martin Haraldsson
Erik Ringberg
Jan Vagberg
Katarina Beierlein
Rikard Emond
Birger Sjiberg
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbo nilamino, alquilcarboniloxi, halógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, R4 es -hidroxialcoxi, -aminoalcoxi, - aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxial quilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoal quilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo, azido, alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono, alcoxi que tiene al menos dos átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene al menos dos átomos de carbono, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, Ar es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo y R6 y R7 son grupos hidrocarbilo que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos tres átomos de carbono, y que pueden llevar uno o más grupos hidroxi, y donde los átomos de carbono pueden estar interconectados mediante átomos de oxígeno, y donde R6 y R7 pueden formar conjuntamente un anillo con el nitrógeno de amina, con las condiciones de que (a) cuando: (i) al menos dos de R2, R3 y R5 son distintos de hidrógeno, o (ii) R1 es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substi tuido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o (iii) Ar es heteroarilo, o (iv) al menos uno de R6 y R7 es hidrocarbilo aromático o cicloalquilo, entonces R4 también puede ser hidrógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxi, halógeno, carbamoílo, sulfamoílo; y (b), cuando Ar es fenilo sin substituir, entonces R1, R2, R3, R4 y R5 no pueden ser todos hidrógeno; sus sales con ácidosfisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.

Description

3,3-Diarilpropilaminas, su uso y su preparación.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos terapéuticamente activos, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y al uso de los compuestos para preparar fármacos.
Antecedentes de la invención
Los documentos WO 89/06644 y WO 94/11337 describen 3,3-difenilpropilaminas terciarias que tienen actividad anticolinérgica, especialmente para el tratamiento de la incontinencia urinaria. El documento SE-A-215499 describe 3,3-difenilpropilaminas secundarias que tienen un efecto ventajoso sobre el corazón y la circulación. Los documentos US-A-3.446.901, GB-A-1.169.944 y GB-A-1.169.945 describen 3,3-difenilpropilaminas que tienen actividad antidepresiva. El documento DE-B1-1216318 describe la preparación de difenilalquilaminas que tienen efectos sobre el corazón y la circulación.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se han descubierto nuevas diarilpropilaminas terapéuticamente activas que, al igual que las 3,3-difenilpropilaminas conocidas por los documentos WO 89/06644 y WO 94/11337 anteriores, tienen propiedades anticolinérgicas favorables y que, por lo tanto, también pueden usarse para el control de acontecimientos mediados por acetilcolina, tales como la micción.
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos representados por la fórmula general I:
1
en la que:
R^{1}
es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, halógeno,
R^{2}
y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo,
R^{4}
es \omega-hidroxialcoxi, \omega-aminoalcoxi, \omega-aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilaminoalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo, azido, alquilo de al menos dos átomos de carbono, alcoxi de al menos dos átomos de carbono, hidroxialquilo de al menos dos átomos de carbono,
R^{5}
es hidrógeno, halógeno, alquilo,
Ar
es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo y
R^{6}
y R^{7} son grupos hidrocarbilo que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos tres átomos de carbono, y que pueden llevar uno o más grupos hidroxi, y donde los átomos de carbono pueden estar interconectados mediante átomos de oxígeno, y donde R^{6} y R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo con el nitrógeno de amina,
con
las condiciones de que (a) cuando:
(i)
al menos dos de R^{2}, R^{3} y R^{5} son distintos de hidrógeno, o
\newpage
(ii)
R^{1} es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o
(iii)
Ar es heteroarilo, o
(iv)
al menos uno de R^{6} y R^{7} es hidrocarbilo aromático o cicloalquilo, entonces
R^{4}
también puede ser hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, halógeno, carbamoílo, sulfamoílo;
y
(b), cuando Ar es fenilo sin substituir, entonces R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no pueden ser todos hidrógeno;
sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula general I anterior para uso terapéutico, especialmente para el tratamiento de trastornos relacionados con la incontinencia urinaria.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula general I anterior como ingrediente activo, preferiblemente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, si se desea, otros agentes farmacológicamente activos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un paciente (animales, incluyendo seres humanos) que padece un trastorno relacionado con la incontinencia urinaria, comprendiendo el método la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula general I anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I para uso como una substancia farmacéuticamente activa, especialmente como un agente anticolinérgico.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de los compuestos que tienen la fórmula general I anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la incontinencia urinaria.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona procesos para preparar compuestos que tienen la fórmula general I anterior.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende nuevas 3,3-diarilpropilaminas y sus sales farmacéuticamente aceptables que se caracterizan por la fórmula I anterior y que son útiles como agentes anticolinérgicos. Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Un subgrupo de compuestos de fórmula I se define por el substituyente R^{4}, que es \omega-hidroxialcoxi, \omega-aminoalcoxi, \omega-aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilaminoalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo o azido.
En un grupo limitado de compuestos dentro de este subgrupo, R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
Otro subgrupo de los compuestos de fórmula I se define por Ar, que es heteroarilo.
En un grupo limitado de compuestos dentro de este subgrupo, R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno.
Otro subgrupo más de los compuestos de fórmula I se define por R^{1}, que es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi o halógeno. Preferiblemente, Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o alcoxi.
En un grupo limitado de compuestos dentro de este subgrupo, R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
Otro subgrupo más de los compuestos de fórmula I se define por al menos uno de R^{6}y R^{7}, que es hidrocarbilo aromático, cicloalquilo o una cadena hidrocarbilo en la que los átomos de carbono están interconectados mediante un átomo de oxígeno en una o más posiciones.
En un grupo limitado de compuestos dentro de este subgrupo, R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
En los compuestos de fórmula I, "alquilo" es, de forma separada y en combinaciones, preferiblemente alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y formas isoméricas de los mismos, más preferiblemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
De forma similar, "alcoxi" es, de forma separada o en combinaciones, preferiblemente alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, es decir, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y formas isoméricas de los mismos, más preferiblemente alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.
"Arilo" significa fenilo o naftilo. "Heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos y que, opcionalmente, puede estar condensado a un anillo homoaromático, tal como un anillo de benceno. Son grupos heteroarilo ilustrativos morfolinilo, tienilo, furilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolinilo, piridazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando el arilo está mono-substituido, preferiblemente está substituido en la posición 2. Cuando el arilo está disubstituido, preferiblemente está substituido en las posiciones 2 y 4. Los substituyentes preferidos son metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, especialmente metilo, hidroximetilo y halógeno. Arilo es preferiblemente fenilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, pirrilo, tiazolilo, oxazolilo, metiltiazolilo y metilpirrilo.
R^{1} es preferiblemente hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, metoxi o hidroximetilo.
R^{2} y R^{3} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno, hidroxi y metoxi.
R^{4} es preferiblemente hidrógeno, formilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxamidoalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, amino, azido, cianoalquilo, carboxi o carboxialquilo. Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, formilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, etoximetilo, metoxicarbonilo, amino, aminopropilo, acetilo, 1,2-hidroxietilo, etilaminometilo o hidroxietoxietilaminoetilo.
R^{5} es preferiblemente hidrógeno.
R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, significan preferiblemente un grupo hidrocarbilo saturado, especialmente un grupo hidrocarbilo alifático saturado tal como alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o adamantilo, conteniendo R^{6} y R^{7} conjuntamente al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de carbono. R^{6} y R^{7} pueden llevar uno o más grupos hidroxi y pueden unirse para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno. Preferiblemente, al menos uno de R^{6} y R^{7} comprende una cadena de carbono ramificada.
Son grupos -NR^{6},R^{7} ilustrativos dietilamino, diisopropilamino, metil-terc.-butilamino, metil-terc.-pentilamino, piperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino, metilciclobutilamino, metilciclopentilamino, metilciclohexilamino, metilcicloheptilamino, pirrolidino, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidino, N-metil-N-adamantilamino, especialmente diisopropilamino.
Son compuestos representativos de fórmula I:
clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamina
N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 3(R)
N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1 (R*),2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 1(S*)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(6-hidroxihexil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[5-(3-acetamidopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[5-(2-cianoetil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N-ciclobutil-N-metil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamina
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina, y su isómero (R)
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, de acuerdo con la presente invención, por medio de métodos convencionales per se, y específicamente por
a) reacción de un compuesto de fórmula II
2
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, e Y es un grupo saliente, con una amina HNR^{6},R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, o
b) reducción de un compuesto de fórmula III
3
en la que R^{1} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, o
c) N-alquilación de una amina secundaria de fórmula IV
4
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y en la que Z tiene el mismo significado que R^{6} y R^{7}, o
d) reducción de un compuesto de fórmula Va o Vb
5 
\hskip2cm
6
en las que R^{1} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y W significa un grupo hidroxi o halógeno, o
e) en un compuesto de fórmula VI
7
en la que R^{2} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y R^{1}a es carboxilo o alcoxi, conversión de R^{1}a en hidroxi, o
f) en un compuesto de fórmula VII
8
en la que R^{1}, R^{6}, R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y uno de R^{2}b a R^{5}b es alquileno y los demás son como se han definido anteriormente para R^{2} a R^{5}, reducción de alquileno para dar alquilo, hidroxialquilo o dihidroxialquilo, o
g) en un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, conversión de uno o más de los grupos R^{1} a R^{5} en otro u otros grupos R^{1} a R^{5}, o
h) reacción de un compuesto de fórmula VIII
9
en la que de R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y X es oxígeno o azufre, con un compuesto de fórmula IX
CH_{3}N=C:IX
para formar un compuesto de fórmula Ia
10
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, o
i) reacción de un compuesto de la fórmula VIII anterior, en la que X es oxígeno, con un compuesto de fórmula X
11
para formar un compuesto de fórmula Ib
12
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, o
j) conversión de un compuesto de fórmula XI
13
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, en un compuesto de fórmula XII
14
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, o
k) conversión de un compuesto de fórmula XIII
15
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y X es oxígeno o azufre, en un compuesto de fórmula XIV
16
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo, y
i) cuando sea necesario, retirando los grupos protectores de hidroxi en los compuestos obtenidos,
ii) si se desea, convirtiendo las bases obtenidas de fórmula I en sales de las mismas con ácidos fisiológicamente aceptables, o viceversa, y/o
iii) si se desea, separando una mezcla obtenida de isómeros ópticos en los enantiómeros individuales.
Las condiciones de reacción apropiadas en las reacciones anteriores pueden seleccionarse fácilmente por un especialista por referencia a métodos análogos de la técnica anterior y con la debida consideración de los ejemplos específicos mostrados a continuación. Los materiales de partida necesarios son conocidos o pueden prepararse de una forma análoga a la preparación de compuestos conocidos.
La separación de mezclas de isómeros ópticos, de acuerdo con ii) anterior, en los enantiómeros individuales puede realizarse, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos quirales o por separación cromatográfica en columnas quirales.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula I, en forma de bases libres o sales con ácidos fisiológicamente aceptables, pueden formularse en formas galénicas adecuadas, tales como composiciones para uso oral, para inyección, para administración por pulverización nasal o similar, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula I en asociación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles, o diluyentes, como se conoce bien en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para la administración entérica, percutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, hidrogenfosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, en formas sólidas o líquidas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles para la administración parenteral, y similares.
Los compuestos y las composiciones pueden usarse, como se ha mencionado anteriormente, para las mismas indicaciones terapéuticas que los compuestos de los documentos WO 89/06644 o WO 94/11337 mencionados anteriormente, es decir, para el tratamiento de trastornos mediados por acetilcolina tales como incontinencia urinaria, especialmente para la imperiosidad urinaria. La dosificación del compuesto específico variará dependiendo de su potencia, el modo de administración, la edad y peso del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La dosificación diaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 4 mg por kilo de peso corporal, administrados en una sola o en múltiples dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 200 mg cada una.
La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos y ensayos farmacológicos no limitantes.
General
Los datos de R.M.N se adquirieron en un espectrómetro Jeol JNM-EX 270 o Varian Unity 500. El espectro se registró con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a 30ºC. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Model Model 841. Los puntos de fusión no corregidos se obtuvieron en un aparato Koeffler. La cromatografía de gases se realizó en un instrumento HP 5940 con una columna HP-1 de 10 m y la estufa se calentó en el modo de gradiente lineal de temperaturas. Todas las reducciones de hidruro de aluminio litio se inactivaron mediante el uso del procedimiento de acuerdo con V. Micovic y M. Mihailovic (J. Org. Chem. 18, 1190 (1953)).
Ejemplo 1 Clorhidrato de N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida (2,75 g, 7 mmol) en THF (40 ml) se añadió a hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,50 g, 13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (19:1 de tolueno-trietilamina). El compuesto del título se cristalizó disolviendo la amina libre en dietil éter y añadiendo cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 0,75 g (27%); p.f. 70-75ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,17 (c, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,18 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,84-3,07 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (a, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 
\hbox{(t, 1H)}
, 7,27 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 9,29 (d, 1H) y 10,7 (a, 1H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}\cdotHCl) C, H, N.
El compuesto de partida N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida se preparó como se indica a continuación:
1.1 Ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (22,4 g, 0,10 mol) en THF (150 ml) se añadió a hidruro sódico (80%, 2,7 g, 0,09 mol) en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos después de lo cual se añadió una solución de 2-benciloxi-5-metil-benzofenona (15,1 g, 0,05 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. Se añadieron agua e hidróxido sódico (10 g, 0,25 mol) y la mayor parte del THF se retiró por destilación. Se añadió etanol hasta que se obtuvo una solución transparente y el reflujo continuó durante unos pocos minutos. Se añadió agua hasta un volumen total de 1 l y la mezcla se lavó con dietil éter. Se añadió ácido clorhídrico a la fase acuosa y se obtuvo una masa cristalina. El isómero trans puro se obtuvo por recristalización en etanol. Rendimiento de 10,4 g (60%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 2,24 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) y 7,33-7,39 (m, 3H).
1.2 trans-N-(5-Hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de DCC (5,2 g, 17 mmol) en THF (20 ml) se añadió a una solución de ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico (6,9 g, 20 mmol), 2-(2-isopropilaminoetoxi)-etanol, trietilamina (2,5 g, 25 mmol) e hidroxisuccinimida (2,8 g, 24 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de tolueno a acetato de etilo). Rendimiento de 5,9 g (62%).
1.3 trans-N-(5-Hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de trans-N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (5,9 g, 12 mmol) en ácido acético (50 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 0,5 g) durante 16 h. La filtración y la evaporación del disolvente dejaron un residuo que se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo). Rendimiento de 2,83 g (61%).
Ejemplo 2 Clorhidrato de N-cicloheptil-N-metil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de N-cicloheptil-N-metil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida (0,93 g, 2,5 mmol) en THF (20 ml) se añadió a LAH (0,22 g, 5,6 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. la reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de cloroformo-metanol). La sal de amina se obtuvo disolviendo la amina libre en dietil éter y añadiendo cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 0,45 g (46%); p.f. 230-232ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,27-1,70 (m, 10H), 1,88 (a, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,42 (a, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (a, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,05 (a, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 9,31 (s, 1H) y 10,53 (a, 1H). Análisis (C_{24}H_{33}NO\cdotHCl) C, H, N.
El compuesto de partida N-cicloheptil-N-metil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida se preparó como se indica a continuación:
2.1 N-Cicloheptil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de DCC (5,2 g, 25 mmol) en THF (50 ml) se añadió a una solución de ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico (ejemplo 1.1), (6,9 g, 20 mmol), cicloheptilamina (2,6 g, 23 mmol), trietilamina (2,0 g, 20 mmol) e hidroxisuccinimida (2,4 g, 21 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de cicloheptilamina (1,3 g) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora más. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en dietil éter y se lavó con ácido clorhídrico (1 M), agua y salmuera en orden consecutivo. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cristalizó en tolueno-hexano para dar 7,3 g (83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (a, 2H), 1,2-1,74 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90-7,08 (m, 4H) y 7,12-7,44 (m, 9H).
2.2 N-Cicloheptil-N-metil-tras-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de N-cicloheptil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (4,4 g, 10 mmol) y yoduro de metilo (4 g, 30 mmol) en DMF (10 ml) se añadió a hidruro sódico (80%, 1,2 g, 40 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 60 minutos. El exceso de hidruro sódico se destruyó por la adición de metanol y la mezcla de reacción después se repartió entre tolueno y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en tolueno-hexano para producir 4,4 g (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (una mezcla casi 1:1 de rotámeros) \delta 1,20-1,80 (m, 12H), 2,30 (m, 3H), 2,61 (s, 1,5H), 2,71 (s, 1,5H), 3,93 (m, 0,5H), 4,46 (m, 0,5H), 4,81 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,81 (m, 2H) y 7,08-7,35 (m, 10H).
2.3 N-Cicloheptil-N-metil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de N-cicloheptil-N-metil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (3,15 g, 7 mmol) en ácido acético (40 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (105, 0,2 g) durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de tolueno-acetato de etilo). Rendimiento de 0,95 g (37%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26-1,98 (m, 12H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,15 (m, 2H) y 7,25 (m, 5H).
Ejemplo 3 Clorhidrato de N-ciclohexil-N-metil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de N-ciclohexil-N-metil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (4,0 g, 9 mmol) en THF (90 ml) se añadió a LAH (0,50 g, 13 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se inactivó y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 1 g) en ácido acético (70 ml) durante 20 h. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre sílice (99:1 de cloroformo:metanol). La sal de amina se obtuvo disolviendo la amina libre en dietil éter y añadiendo cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 1,2 g (36%); p.f. 179-183ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,05 (m, 1H), 1,21-1,38 (m, 4H), 1,51 (d, 1H), 1,74 (a, 2H), 1,86 (a, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,17 y 2,19 (s, 3H), 2,39-2,56 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,32 (c, 1H), 6,73 y 6,75 (d, 1H), 6,79 y 6,81 (t, 1H), 7,02 y 7,10 (d, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 9,34 (a, 1H) y 10,78 (s, 1H). Análisis (C_{23}H_{31}NO\cdotHCl) C, H, N.
El compuesto de partida N-ciclohexil-N-metil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida se preparó como se indica a continuación:
3.1 N-Ciclohexil-N-metil-trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de DCC (5,2 g, 25 mmol) en THF (50 ml) se añadió a una solución de ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico (ejemplo 1.1), (6,9 g, 20 mmol), N-metil-ciclohexilamina (2,6 g, 23 mmol), trietilamina (2,0 g, 20 mmol) e hidroxisuccinimida (2,4 g, 21 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió una segunda porción de DCC (2,5 g, 13 mmol) y N-metil-ciclohexilamina (1,5 g, 13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. Se añadieron dietil éter y ácido clorhídrico (1 M) y la fase orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de tolueno-acetato de etilo). Rendimiento de 5,5 g (63%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) (una mezcla casi 1:1 de rotámeros) \delta 0,88-1,06 (m, 2H), 1,16-1,39 (m, 5H), 1,55 (t, 2H), 1,67 (a, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,23 (s, 1,5H), 2,56 (s, 1,5H), 2,67 (s, 1,5H), 3,67 (m, 0,5H), 4,05 (m, 0,5H), 4,82 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 6,57 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 6,84 (dd, 1H), 6,87 (d, 0,5H), 6,89 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,98 (d, 0,5H), 7,12 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H) y 7,32 (m, 3H).
Ejemplo 4 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropanamina
Se calentó suavemente a reflujo complejo de borano\cdotSMe_{2} en THF (7 ml, 14 mmol) con una corriente débil de nitrógeno durante 30 minutos. A la solución a reflujo se le añadió N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropanamida (1,55 g, 4,2 mmol) y se continuó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre dietil éter e hidróxido sódico (1 M). El disolvente de la capa orgánica se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de tolueno-trietilamina) para producir la amina libre. La sal clorhidrato se obtuvo disolviendo la amina en dietil éter con la adición de cloruro de hidrógeno en dietil éter. El aceite resultante produjo cristales después de algún tiempo de agitación en dietil éter. Rendimiento de 0,39 g (23%); p.f. 143-144ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (c, 6H), 1,25 (dd, 6H), 2,53 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3, 59 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,74 (t, 2H) y 10,25 (a, 1H). Análisis (C_{22}H_{28}NF_{3}\cdotHCl) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropanamida se preparó como se indica a continuación:
4.1 N,N-Diisopropilacetamida fosfonato de dietilo
Una mezcla de fosfito de trietilo (23 g, 0,14 mol) y N,N-diisopropil-2-bromoacetamida (29 g, 0,13 mol) se calentó a 110ºC durante 3 h para producir 35 g (97%). El producto se usó sin purificación.
4.2 N,N-Diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de N,N-diisopropilacetamida fosfonato de dietilo (8,4 g, 30 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a hidruro sódico (80%, 0,85 g, 29 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se añadió una solución de 2-trifluorometil-benzofenona (5,0 g, 20 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. Se añadió una segunda porción del iluro fosforoso (15 mmol), preparada como se ha indicado anteriormente. Después de 24 horas más a 50ºC, la mezcla se repartió entre dietil éter y agua. La capa etérea se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de tolueno-acetato de etilo) produciendo 3,0 g (41%) en forma de una mezcla de los isómeros E y Z. Las marcas a y b se refieren a los isómeros diferentes. ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 0,80 (d, 6Ha), 1,08 (d, 3Hb), 1,24 (t, 6Hb), 1,31 (d, 3Hb), 1,44 (d, 6Ha), 3,32 (m, 1Ha), 3,34 (m, 1Hb), 4,19 (m, 1Hb), 4,32 (m, 1Ha), 6,04 (s, 1Ha), 6,65 (s, 1Hb) y 7,18-7,75 (m, 9Ha, 9Hb).
4.3 N,N-Diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3-fenilpropenamida (2,95 g, 8,1 mmol) en etanol (50 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 300 mg) a presión normal durante 24 h. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó parcialmente y el producto se recogió después de la cristalización. Rendimiento de 1,78 g (60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,16 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 2,86 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) y 7,10-7,78 (m, 9H).
Ejemplo 5 Diclorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(3-piridil)propanamina
Una solución de N,N-diisopropil-3-(2-metoxifenil)-3-(3-piridil)-propanamida (2,8 g, 8 mmol) en THF (25 ml) se añadió a LAH (1,3 g, 32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, después de lo cual la reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (99:1 de tolueno-trietilamina) para dar 2,2 g. El producto (1,3 g, 4 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y la solución se enfrió a -78ºC y se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1 g, 8 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico (1 M) y salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de tolueno-trietilamina) para dar 0,35 g. La amina libre se disolvió en dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter para producir el diclorhidrato en forma de cristales que rápido se redispusieron para dar un vidrio duro. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,22 (dd, 6H), 1,28 (dd, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,60 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,90 (a, 1H) y 10,14 (s, 1H).
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-(metoxifenil)-3-(3-piridil)-propanamida se preparó como se indica a continuación:
5.1 2-Metoxifenil-3-piridil-cetona
Una solución de 2-bromoanisol (21 g, 0,11 mol) en dietil éter (100 ml) se añadió a limaduras de magnesio durante 45 minutos con calentamiento. Después de la adición, se mantuvo el reflujo durante 15 minutos. El reactivo de Grignard se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 3-cianopiridina (10 g, 0,10 mol) en dietil éter (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante unos pocos minutos. Se añadieron ácido clorhídrico (20 ml, 0,24 mol, conc.) y 2-propanol (20 ml) y se mantuvo el reflujo durante 30 minutos. Se añadieron agua y dietil éter y las fases se separaron. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 2 M) y se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir 17 g. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (19:1 de tolueno-acetato de etilo) para dar 3,75 g (19%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 3,76 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 4,53 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,75 (s, 1H) y 8,94 (s,
5.2 N,N-Diisopropil-3-(2-metoxifenil)-3-(3-piridil)-propanamida
Una solución de N,N-diisopropilacetamida fosfonato de dietilo (Ejemplo 4.1), (9,3 g, 33 mmol) en THF (40 ml) se añadió gota a gota a hidruro sódico (80%, 1,0 g, 33 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 40ºC durante 15 minutos y después se enfrió a 5ºC, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 2-metoxifenil-3-piridil-cetona (4,5 g, 21 mmol) en THF (10 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre dietil éter y agua y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir 7,1 g de material sólido. El producto se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 0,2 g) en ácido acético (50 ml) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre dietil éter y ácido clorhídrico (1 M) y las fases se separaron. La fase acuosa se hizo alcalina (hidróxido sódico 2 M) y se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. La cristalización comenzó y la mezcla se diluyó con hexano. La filtración dio 2,9 g (40%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,14 (dd, 6H), 1,28 (d, 6H), 3,04 (dd, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 5,00 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,39 (m, 1H) y 8,55 (d, 1H). 1H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamida (3,1 g, 9,4 mmol) en THF (20 ml) se añadió a LAH (1,0 g, 25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se añadió más LAH (0,5 g) y el reflujo se mantuvo durante 2 h más. La reacción se inactivó y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (3:1 de tolueno-acetato de etilo) para dar 0,4 g de la amina libre en forma de un jarabe. La amina se disolvió en isopropanol/dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter para dar la sal de amina. Rendimiento de 0,32 g (10%); p.f. 152-154ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (dd, 6H), 1,26 (dd, 6H), 2,57 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,36 (t, 1H), 6,69 (dd, 1H) 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,54 (m, 1H) y 10,24 (a, 1H). Análisis (C_{21}H_{28}NF\cdotHCl) H, N; C: calculado, 72,1; encontrado, 72,6.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamida se preparó como se indica a continuación:
6.1 trans-N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de N,N-diisopropilacetamida fosfonato de dietilo (ejemplo 4.1), (8,4 g, 30 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a hidruro sódico (80%, 0,85 g, 25 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Se añadió una solución de 2-trifluorometil-benzofenona (4,0 g, 20 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre dietil éter y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar una masa cristalina. La recristalización en hexano produjo 3,9 g (60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 0,85 (d, 6H), 1,39 (d, 6H), 3,29 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,10 (m, 3H) y 7,30 (m, 6H).
6.2 N,N-Diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de trans-N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropenamida (3,25 g, 10 mmol) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 300 mg) en ácido acético (30 ml) durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para producir 3,15 g (96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,12 (c, 6H), 1,28 (c, 6H), 3,05 (d, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,93 (t, 1H) y 6,94-7,32 (m, 9H).
Ejemplo 7 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (0,81 g, 2,4 mmol) en dietil éter y 2-propanol. Los cristales se filtraron para producir 0,4 g (45%); p.f. 178-179ºC. [\alpha]_{Hg} = -40º (c 1,1 en metanol). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,16 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,86 (a, 1H), 10,99 (s, 1H). Análisis (C_{22}H_{29}NO_{2}\cdotHCl) H, N; C: calculado, 70,3; encontrado, 70,8.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
7.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió DDQ (1,1 equiv.) a una solución de mandelato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina (preparado como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (2,46 g, 5 mmol), diclorometano (20 ml) y tampón fosfato (pH 7) (0,1 ml). Posteriormente se añadió un solución de hidróxido sódico (20 ml, 1 M) y dietil éter y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano-dietil éter (2:1). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cristalizó acetato de etilo-hexano para producir 1,35 g (80%).
Ejemplo 8 di(S)-Mandelato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(7-hidroxi-2-aza-5-oxaheptil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se añadió cianoborohidruro sódico (0,25 g, 3,9 mmol) a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (Ejemplo 7.1), (1,25 g, 3,7 mmol) y 2-etoxi-(2-amino)-etanol (19,5 g, 18 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió ácido clorhídrico (conc.) para ajustar el pH a aproximadamente 3. Después de 3 h, el pH se ajustó a aproximadamente 1 y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre dietil éter y agua, después de lo cual la capa orgánica se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (88:10:2 de cloroformo-trietilamina-metanol). La amina pura se disolvió en 2-propanol-dietil éter con ácido (S)-mandélico (2 equiv.), por lo que el producto cristalizó (los cristales eran inestables y se obtuvo pronto una masa oleosa). Rendimiento de 0,2 g (7%); p.f. desc. ^{1}H RMN (amina libre) (CDCl_{3}-d) \delta 1,05 (d, 6H), 1,09 (d, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,67 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,56 (d,2H), 3,63 (t, 2H), 4,45 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,18 (m, 1H) y 7,26-7,33 (m, 4H).
Ejemplo 9 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (0,92 g, 2 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 50 mg) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y la solución se trató con cloruro de hidrógeno para obtener la sal de amina. Rendimiento de 0,66 g (81%); p.f. 177-178ºC; [\alpha]_{D} = 23º (c 1,0, metanol). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (dd, 6H), 1,25 (dd, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,85 (a, 1H), 10,74 (s, 1H). Análisis (C_{23}H_{31}NO_{3}\cdotHCl) H, N, C.
Ejemplo 10 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-hidroximetil)fenil-3-fenilpropanamina
Una solución de clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-carboxifenil)-3-fenilpropanamina (1,88 g, 5 mmol) en THF (30 ml) se añadió a LAH (1,5 g, 38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en dietil éter-2-propanol caliente (100 ml, 1:4), después de lo cual se añadió HCl en dietil éter. Después de la refrigeración, el producto se filtró y se secó a 60ºC (vacío). Rendimiento de 1,2 g (68%); p.f. 223-224ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,18 (t, 6H), 1,25 (c, 6H), 2,91 (m, 2H), 3,26 (distorsionado por el disolvente, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 7,20 (c, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,40 (dd, 2H), 9,95 (s, 1H). Análisis (C_{22}H_{31}NO\cdotHCl) H, N, C.
Ejemplo 11 Clorhidrato de (S)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se hidrogenó (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxietil) fenil]-3-fenilpropanamina (0,67 g, 1,5 mmol) sobre Pd/C (10%, 67 mg) a presión atmosférica durante una noche en etanol (20 ml). El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre dietil éter e hidróxido sódico (1 M). La capa acuosa se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. La sal de amina se obtuvo disolviendo la amina en dietil éter-isopropanol y tratando con cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 0,37 g; p.f. 219-221ºC; [\alpha]_{D} -11,4º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,30 (d, 12H), 2,36-2,60 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,60-3,72 (m, 4H), 4,40 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,17-7,38 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxi)etilfenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
11.1 (S)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina
Una mezcla de (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11377, ejemplo 1) (8 g, 12,7 mmol), Pd(OAc)_{2} (28 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolil-fosfina (74 mg, 0,14 mmol) y tributilamina (5,9 ml, 24,5 mmol) en dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió eteno (g) a una presión de 8 bares. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se pasó una gran cantidad de nitrógeno a través del recipiente de reacción y se añadieron tolueno y agua. La capa acuosa se extrajo con tolueno y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se trató con hidróxido sódico (1 M) y se extrajo con dietil éter y tolueno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente 90:10 de acetato de etilo-metanol hasta NH_{3} al 0,06% en 90:10 de acetato de etilo-metanol). Rendimiento de 1 g (18%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 12H), 2,20 (a, 2H), 2,37 (a, 2H), 3,0 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,12-7,19 (m, 12H).
11.2 (S)-N,N-Diisopropil-3-[benciloxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se añadió (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (1 g, 2,34 mmol) en THF (25 ml) a 9-BBN (0,5 M en THF, 11,7 ml, 5,85 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se añadió más 9-BBN (2,3 ml, 1,2 mmol) después de 3 horas de agitación, la temperatura se incrementó a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Después se enfrió a 0ºC y se añadió hidróxido sódico 1 M (10 ml) seguido de H_{2}O_{2} (al 30% en H_{2}O, 10 ml). Después de 1 hora de agitación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de dietil éter a NH_{3} al 1% en dietil éter). Rendimiento de 0,67 g (64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (d, 12H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,90-3,0 (m, 2H), 3,80 (a, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7 ,10-7,38 (m, 11H).
Ejemplo 12 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
El compuesto del título, así como los compuestos de partida, se prepararon de una manera análoga a la preparación descrita en el ejemplo 11, con la excepción de que se añadió (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina a (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1).
Rendimiento de 0,35 g (33%); p.f. 209-215ºC; [\alpha]_{D} +9,8º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,29 (d, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,61-3,72 (m, 4H), 4,40 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
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Preparación de los compuestos de partida:
12.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina
Rendimiento de 5,5 g (53%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 12H), 2,20 (a, 2H), 2,37 (a, 2H), 3,0 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,12-7,19 (m, 12H).
12.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Rendimiento de 1,2 g (75%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (d, 12H), 2,15 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (a, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 11H).
Ejemplo 13 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se trató (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (1 g, 2,25 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 11. Rendimiento de 0,6 g (68%); p.f. 105-115ºC; [\alpha]_{D} -32,6º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,18-1,28 (m, 12H), 2,5 (m, 3H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (a, 1H), 10,70 (s, 1H). Análisis (C_{23}H_{31}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
13.1 (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina
A una solución agitada de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (ejemplo 12) (10,2 g, 21,3 mmol) en DMF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron secuencialmente trietilamina (2,58 g, 25,47 mmol), TIOAc (6,15 g, 23,35 mmol), isobutilvinil éter (15 ml, 106,14 mmol), DPPP (0,87 g, 2,12 mmol) y Pd(OAc)_{2} (0,24 g, 1,06 mmol). La temperatura de reacción se incrementó a 100ºC y se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se trató con HCl (5%, 250 ml) y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se extrajo repetidamente con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. Se retiraron por destilación a presión reducida trietil-amina y DMF para producir 9 g (98%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (m, 12H), 2,52-2,70 (m, 7H), 3,40 (a, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,17-7,40 (m, 10H), 7,82 (m, 1H) y 7,92 (s, 1H).
Ejemplo 14 Fumarato de N,N-diisopropil-3(R)-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se hidrogenó N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (2,7 g, 6,05 mmol) sobre Pd/C (0,27 g, 10%) en etanol a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina). La sal fumarato de la amina se produjo añadiendo ácido fumárico (0,13 g, 1,13 mmol) disuelto en etanol caliente a una solución de la base libre en dietil éter, produciendo cristales blancos (0,44 g, 83%); p.f. 240-244ºC; [\alpha]_{D} +9,8º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (DMOS-d_{6}) \delta 1,05 (d, 6H), 1,26 (dd, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,59 (c, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,93 (dd, 0,5H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,3H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
14.1 N,N-Diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se disolvió N,N-diisopropil-3(R)-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina, preparada como se ha descrito en el ejemplo 13.1 (3,5 g, 7,90 mmol) en THF seco a LiAlH_{4} (0,2 g, 5,41 mmol). Después de 2 horas de agitación, se añadió más LiAlH_{4} (50 mg, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-E_{3}N) para dar 2,74 g (78%) de un aceite que cristalizó lentamente tras el almacenamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 15 Fumarato de (+)-N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(R*)-2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*)-2-dihidroxietil) fenil]-3-fenilpropanamina (0,55 g, 1,2 mmol) de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 14 anterior, lo que produjo cristales blancos, 0,32 g (55); p.f. 196-200ºC; [\alpha]_{D} +13,5º (c 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,42 (t, 1H), 4,57 (t, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}-C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*)-2-dihidroxietil) fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
15.1 N,N-Diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*),2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una solución enfriada con hielo de AD-mix-\alpha (5,7 g) en H_{2}O (20 ml) y t-BuOH (10 ml) se le añadió N,N-diisopropil-3(R)-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (ejemplo 12.1), (1,74 g, 4,1 mmol) disuelta en t-BuOH (10 ml) Después de 1 hora de agitación, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 21 horas más. Después, se añadió Na_{2}SO_{3} (6 g) y después de 1 hora de agitación la mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo-trietilamina, 90:10) para producir 0,55 g. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10-7,35 (m, 12H).
Ejemplo 16 Fumarato de (-)-N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(S*)-2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(S*),2-dihidroxietil) fenil]-3-fenilpropanamina (1,1 g, 2,4 mmol) de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 11, lo que produjo cristales blancos, 0,25 g (21%); p.f. 208-211ºC; [\alpha]_{D} -8º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,42 (t, 1H), 4,54 (dd, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1 (S*),2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina se obtuvo tratando N,N-diisopropil-3(R)-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (obtenida en el ejemplo 12.1) como se ha descrito en el ejemplo 15.1 anterior, pero reemplazando AD-mix-\alpha con AD-mix-\beta. Rendimiento de 1,2 g (44%).
Ejemplo 17 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(6-hidroxihexil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil) fenil]-3-fenilpropanamina (0,35 g, 0,72 mmol) de una manera análoga a la del Ejemplo 14. Rendimiento de 0,10 g (31%); p.f. 147-156ºC; [\alpha]_{D} +8,2º (c 1,01, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,25-1,32 (m, 16H), 1,45-1,54 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 3H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H). Análisis (C_{27}H_{41}NO_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O) C, N; H: calculado, 9,6; encontrado, 8,3.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
17.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 19 ml, 47,5 mmol) a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (8,9 g, 18,52 mmol) en dietil éter seco (100 ml) mantenido a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 horas de agitación, se añadió más n-BuLi (10 ml, 25 mmol) y después de 2 horas más se añadió n-BuLi (5 ml, 12,5 mmol). Después, la reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió DMF (6 ml, 77,8 mmol) seguido de más DMF (5 ml, 64,8 mmol) después de 20 minutos de agitación. Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y, después de 35 minutos de agitación, se añadió NH_{4}Cl (saturado) seguido de agua y éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina) para producir 8 g (100%) de un aceite amarillento; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (m, 12H), 2,12-2,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,44 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15-7,36 (m, 10H), 7,70 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
17.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(5-carboxipent-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una suspensión de bromuro de 4-carboxibutil trifenilfosfonio (4,1 g, 9,31 mmol) en THF (25 ml) a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió terc-butóxido potásico (2,1 g, 18,62 mmol). La mezcla se volvió naranja y después de 10 minutos de agitación, se añadió (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina (2 g, 4,65 mmol) en THF (10 ml). Después de 4 horas de agitación, se añadieron ácido clorhídrico (1 M) y dietil éter y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de acetato de etilo-trietilamina seguido de metanol) para producir 3 g que contenían trazas de trifenilfosfina. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
17.3 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se redujo (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(5-carboxipent-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina como se ha descrito en el ejemplo 10. Rendimiento de 0,35 g (15%).
Ejemplo 18 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-diisopropilaminoetil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se calentó a reflujo (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-diisopropilaminoetil) fenil]-3-fenilpropanamina (0,6 g, 1,13 mmol) con HCl concentrado (25 ml) durante una noche. La mezcla de reacción después se basificó con hidróxido sódico 10 M y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar 0,5 g de un aceite que se fraccionó sobre una columna PEP-RPC HR 30/26 de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1%) y milliQ-agua (que contenía TFA al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y se extrajeron con dietil éter e hidróxido sódico 10 M. La solución de dietil éter resultante se trató con cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 50 mg (9%); [\alpha]_{D} +1,4º (c 0,94, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,27-1,34 (m, 12H), 1,36-1,42 (m, 12H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,40 (t,1H), 6,80 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 
\hbox{7,39-7,41}
(m, 1H). Análisis (C_{29}H_{46}N_{2}O\cdot2HCl\cdot0,4H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(2-diisopropilaminoetil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
18.1 N,N-Diisopropil-3(R)-(5-formilmetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió gota a gota DMSO (1,1 ml, 15,5 mmol) disuelto en diclorometano a cloruro de oxalilo (0,64 ml, 7,74 mmol) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos de agitación, se añadió (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (ejemplo 12.2) (2,3 g, 5,16 mmol) en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. Después, se añadió trietilamina (5,4 ml, 38,7 mmol) y la temperatura se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recogió en agua y diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío y el producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
18.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-diisopropilaminoetil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se disolvió diisopropilamina (4,2 ml, 30 mmol) en metanol (12 ml). Se añadió HCl 5 M en metanol (2 ml) seguido de N,N-diisopropil-3(R)-(5-formilmetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (5 mmol) en metanol (10 ml) y cianoborohidruro sódico (0,22 g, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se evaporó el metanol y se añadieron dietil éter y H_{2}O. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar 3 g de un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (95.5 de tolueno-trietilamina). Rendimiento de 0,65 g (25%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-0,91 (m, 18H), 1,20 (d, 9H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 
\hbox{2,87-3,10}
(m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,98 (d, 2H), 6,75-6,97 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 11H). Ejemplo 19 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se calentaron a reflujo (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (3,9 g, 11,5 mmol) y Al_{2}O_{3} (115 g, 1,13 mmol) en acetato de etilo (0,5 l) durante 60 horas. Se retiró por filtración Al_{2}O_{3} y se evaporó acetato de etilo. La cromatografía sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina) del residuo produjo 2,5 g (59%). La sal fumarato se obtuvo añadiendo ácido fumárico (0,17 g, 1,48 mmol) disuelto en etanol caliente a la base libre (0,55 g, 1,48 mmol) en dietil éter; p.f. 
\hbox{174-177ºC}
; [\alpha]_{D} +5,5º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,15 (t, 3H), 1,27-1,30 (m, 12H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,04 (dd, 2H), 3,49 (c, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18-7,37 (m, 4H). Análisis (C_{24}H_{35}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N. Ejemplo 20 Clorhidrato de N-isopropil-3-(5-carboxi-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se disolvió N-bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropanamina (1,3 g, 2,6 mmol) en HOAc. Se añadió paladio (10%) sobre carbón (0,13 g) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 48 horas. Después, el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se fraccionó sobre una columna PEP-RPC HR 30/26 de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1%) y milliQ-agua (que contenía TFA al 0,1%). Esta purificación se realizó en 16 porciones con aproximadamente 16 mg de material cada vez. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar 0,57 g de sal del ácido trifluoroacético. Los cristales se disolvieron en HCl 1 M y se liofilizaron para dar 0,4 g (43%) de la sal clorhidrato en forma de cristales blancos; p.f. 155-160ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,72 (a, 1H), 2,80 (a, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,40 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,66 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H); Análisis (C_{19}H_{23}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida N-bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
20.1 3-(2-Benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanal
Se hizo reaccionar 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanol (16,5 g, 41,5 mmol) (preparado como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1c) como se ha descrito en el ejemplo 18.1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2 M, NaHCO_{3} al 10%, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 16 g (98%) de cristales amarillentos del producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; p.f. 99-100ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,10 (dd, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,98-5,10 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,16-7,38 (m, 12H), 9,65 (s, 1H).
20.2 N-Bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina
A una solución de N-bencilisopropilamina (34 ml, 0,20 mol) en metanol (80 ml) se le añadió HCl 5 M en metanol (16,2 ml, 80,9 mmol) seguido de 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanal (16,0 g, 40,5 mmol) en metanol (20 ml) y cianoborohidruro sódico (1,78 g, 28,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó y al jarabe resultante se le añadió dietil éter. La solución se lavó 3 veces con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (hexano- acetato de etilo, 75:25) dando 15,9 g de un jarabe. La sal clorhidrato del compuesto se preparó disolviendo el producto en dietil éter y añadiendo HCl disuelto en dietil éter. El aceite resultante se lavó con dietil éter, se disolvió en hidróxido sódico 10 M y se extrajo 3 veces con dietil éter. La purificación por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente de diclorometano a trietilamina al 1% en diclorometano) produjo 7 g (33%) del producto en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,10-7,35 (m, 17H).
20.3 N-Bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropanamina
Se calentó suavemente una mezcla de limaduras de magnesio (1,18 g, 48,6 mmol) y yodo (un pequeño cristal). A la mezcla resultante se le añadió gota a gota una solución de N-bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (6,0 g, 11 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,2 ml, 2,3 mmol) en THF seco (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas a reflujo, se añadió 1,2-dibromoetano (0,59 ml, 6,9 mmol).La mezcla se dejó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se añadió junto con 1,2-dibromoetano (0,93 ml, 10,8 mmol) a limaduras de magnesio calentadas (1,18 g, 48,6 mmol) y yodo (un pequeño cristal). Después de 30 minutos a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se burbujeó CO_{2} (g) a su través. Después de 3 horas, se añadió cloruro amónico (ac., 15%, 50 ml) seguido de dietil éter (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 5,8 g de un aceite. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (usando un gradiente de acetona a etanol al 5% en acetona) para dar el producto puro (1,3 g, 23%) en forma de un aceite. Se obtuvo N-bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (3,1 g) en forma de un subproducto de la reacción. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,46-2,65 (m, 2H), 3,40 (a, 1H), 3,85 (a, 2H), 4,30 (a, 1H), 4,98 (a, 2H), 6,80 (d, 1h), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,95 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 21 Clorhidrato de N-bencil-N-isopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se calentó a reflujo N-bencil-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropanamina, preparada como se ha descrito en el ejemplo 20.3 (3,1 g, 6,90 mmol) en HCl concentrado (30 ml) durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el líquido se retiró por vertido. El aceite resultante se lavó con agua y dietil éter y después se disolvió en 2-propanol. La solución se evaporó y se trató con hidróxido sódico 10 M para dar la base libre. La cromatografía sobre sílice (75:25 de hexano:acetato de etilo) produjo 0,5 g del compuesto, que se fraccionó sobre una columna PEP-RPC HR 30/26 de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1%) y milliQ-agua (que contenía TFA al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y se extrajeron con dietil éter e hidróxido sódico 10 M. A la solución de dietil éter resultante se le añadió gota a gota dietil éter-HCl (g). Los cristales resultantes de la sal clorhidrato se recogieron por filtración; p.f. 115-122ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (m, 6H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 1H), 2,72-2,97 (m, 2H), 3,55 (m, 1H) 4,23 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,68-6,74 (m, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,96-7,24 (m, 7H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 2H), 9,55 (d, 1H), 10,62 (a, 1H), Análisis (C_{25}H_{29}NO\cdotHCl) C, H, N.
Ejemplo 22 Diclorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina (3,20 g, 7,07 mmol) en ácido acético al 100% y se añadió Pd al 10%/C (0,52 g). La mezcla se hidrogenó (60 psi (413,685 kPa)) durante una noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó con hidróxido sódico (11 M) y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (tolueno-acetato de etilo-trietilamina-metanol, 20:5:1,5:1). La amina se disolvió de nuevo en dietil éter y se añadió cuidadosamente una solución de HCl-dietil éter saturado. El precipitado se retiró por filtración, lo que dio 0,30 g (10%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,29 (m, 12H), 1,88 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,55 (s a, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,37 (d, 2H); p.f. 226-228ºC; [\alpha]_{D} +11,5º (c = 1,0, metanol). Análisis (C_{24}H_{36}N_{2}O*2HCl) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
22.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-ciano-etenil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (13,87 g, 28,87 mmol) (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) en DMF (140 ml) se le añadieron trietilamina (5,00 ml, 36,10 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,32 g, 1,44 mmol), tri(o-tolil)fosfina (1,76 g, 5,77 mmol) y acrilonitrilo (2,39 ml, 36,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 115ºC en un matraz sellado equipado con un condensador de reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en dietil éter y se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), después de lo cual a la fase orgánica se le añadió éter de petróleo y se formó un precipitado. La recristalización en etanol produjo 5,50 g (42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 2,15 (c, 2H), 2,35 (c, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10-7,50 (m, 13H).
Ejemplo 23 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-3-(acetamidopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
A una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina (ejemplo 22), (0,45 g, 1,23 mmol) en metanol (45 ml) se le añadió anhídrido acético (0,23 ml, 2,47 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en H_{2}O, se basificó con hidróxido sódico acuoso 11 M y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La amina se disolvió en dietil éter y se añadió cuidadosamente una solución de HCl-dietil éter saturado. El precipitado formado se retiró por filtración para dar 0,55 g (100%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,27 (m, 12H), 1,75 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (m, 4H); p.f. 171-175ºC; [a]_{D} +3,6º (c = 0,5, metanol). (C_{26}H_{38}N_{2}O_{2}*HCl) C, H, N.
Ejemplo 24 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-cianoetil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina (ejemplo 22.1), (4,00 g, 8,84 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 22, con la excepción de que la hidrogenación se realizó a presión atmosférica. Rendimiento de 1,35 g (38%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,14 (s, 6H), 1,16 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (m, 4H); p.f. 
\hbox{156-159ºC}
; [\alpha]_{D} +4,0º (c = 0,5, metanol); Análisis (C_{24}H_{32}N_{2}O*1,0HCl*0,25H_{2}O) C, H, N: calculado, 6,9; encontrado, 6,4. Ejemplo 25 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-carbamoiletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-cianoetil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina (ejemplo 24), (2,00 g, 5,48 mmol), en HCl concentrado se agitó a 50ºC durante 2 h y después se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó con hidróxido sódico acuoso 11M y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en tolueno-acetato de etilo-trietilamina-metanol, 7:2:1:1. El producto se obtuvo en dietil éter-cloruro de hidrógeno. Rendimiento de 0,9 g (39%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,31 (m, 12H), 2,44 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,39 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,32 (m, 4H); p.f. 200-202ºC; [\alpha]_{D} +7,6º (c = 0,5, metanol). Análisis (C_{24}H_{34}N_{2}O_{2}*1,0HCl*0,5H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 26 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-carboxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
A una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-carbamoiletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina (obtenida en el ejemplo 25), (0,50 g, 1,31 mmol) en etanol (15 ml) y H_{2}O (10 ml) se le añadió KOH (3,75 g, 66,8 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a 100ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en H_{2}O y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con HCl 2 M. El producto se fraccionó sobre una columna PEP RPC HR 30/26 de fase inversa (Pharmacia Biotech AB, Suecia) usando un gradiente de acetonitrilo al 20-60% con TFA al 0,1%. Las fracciones se combinaron, se añadió ácido clorhídrico (2 ml, concentrado) y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en metanol-dietil éter para dar 0,37 g (0,96 mmol, 74%); ^{1}H RMN (CD_{2}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,48 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,39 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (m, 4H); p.f. 205-207ºC; [\alpha]_{D} +3,7º (c = 1,0, metanol). Análisis (C_{24}H_{33}NO_{3}*1,0HCl) C, H, N.
Ejemplo 27 Diclorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (0,90 g, 2,03 mmol) en ácido acético y se añadió Pd al 10%/C (210 mg, cat.) La mezcla se agitó y se expuso a H_{2} (1 atm.) a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador de Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se basificó con hidróxido sódico acuoso 11 M, se extrajo con dietil éter, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo bruto se cromatografió sobre sílice (n-hexano-etanol-trietilamina, 7:3:1). El clorhidrato se obtuvo en cloruro de hidrógeno en dietil éter. El aceite resultante se liofilizó en agua. Rendimiento de 0,30 g (37%); ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,13-1,33 (m, 12H), 2,47 (m, 2H), 2,82 (a, 1H), 2,98 (a, 1H), 3,57 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 10,05 (a, 2H), 10,13 (s, 1H); p.f. 180-183ºC; [\alpha]_{D} +21,0º (c = 0,1, metanol). Análisis (C_{21}H_{30}N_{2}O*2,0HCl*0,5H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
27.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina
A una mezcla de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (10,00 g, 20,81 mmol) (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) y Mg (1,57 g, 64,2 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 1,2-dibromoetano (3,59 ml, 41,63 mmol) y la solución se autocalentó a reflujo durante un corto espacio de tiempo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, después de lo cual la solución se enfrió y se añadió tosil azida (4,10 g, 20,81 mmol) en dietil éter (100 ml) con agitación constante mientras se mantenía la temperatura a 0ºC, después de lo cual se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una solución de pirofosfato tetra-sódico decahidrato (4,46 g, 10,00 mmol) en 50 ml de agua. Se retiró por filtración un precipitado y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo con dietil éter y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-hexano-etanol, 8:2). El producto se cristalizó en etanol para dar 1,15 g (13%); IR (KBr) 2116 (N_{3}) cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 12H), 2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 28 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
A una solución de (R)-N,N-diisopropil-5-(3-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (0,25 g, 0,76 mmol) en HCl 0,78 M (5,35 ml, 4,20 mmol) se le añadió NaNO_{2} (0,05 g, 0,76 mmol) disuelto en H_{2}O (0,4 ml) a -10ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió NaN_{3} (57 mg, 0,88 mmol) disuelto en H_{2}O (0,4 ml) y la mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos. La mezcla se basificó (pH 7-8) con hidróxido sódico acuoso 11 M y se extrajo con dietil éter. La fase de dietil éter se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que se cromatografió sobre sílice (7:2:1 de tolueno-acetato de etilo-trietilamina). El producto se disolvió en dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. El precipitado se filtró para dar (0,07 g, 0,18 mmol, 24%) de cristales de color pardo claro. IR (KBr) 2111 (N_{3}) cm^{-1}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,29 (m, 12H), 2,50 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 4H); p.f. 131-134ºC; [\alpha]_{D} -5,0º (c = 0,1, metanol).
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
28.1 (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (7,30 g, 15,2 mmol) se trató como se ha descrito en el ejemplo 1.3 anterior. Rendimiento de 4,47 g (94%).
28.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(4-metilfenilazo)fenil]-3-fenilpropanamina
Se añadió NaNO_{2} (0,27 g, 4,30 mmol) a una mezcla de ácido clorhídrico (0,64 ml, 7,70 mmol, conc.) y p-metilanilina (0,41 g, 3,80 mmol) en agua enfriada con hielo (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y después se añadió a una solución enfriada con hielo de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (1,00 g, 3,21 mmol) en THF (3 ml), H_{2}O (12 ml) e hidróxido sódico (0,69 g, 17,32 mmol). Después de agitar la mezcla durante 20 minutos, se extrajo con tolueno, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que se cromatografió sobre (8:1:1 de tolueno-acetato de etilo-trietilamina) para dar 0,83 g, 1,93 mmol, (60%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, 6H), 1,19 (d, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,43 (m, 5H), 2,79 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,66 (m, 4H).
28.3 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} (1,23 g, 12,8 mmol) en agua (10 ml) se añadió a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(4-metilfenilazo)fenil]-3-fenilpropanamina (0,55 g, 1,28 mmol) en etanol (50 ml) a 75ºC durante 15 min. Se añadió más Na_{2}S_{2}O_{4} seco (1,23 g, 12,8 mmol) en 10 porciones. Se añadió agua a la solución que después se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que se cromatografió sobre sílice (7:3:1 de n-hexano-etanol-trietilamina) para dar un aceite. El producto se disolvió en etanol y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. El disolvente se evaporó, se disolvió de nuevo en agua y se secó al vacío, lo que produjo 0,25 g (60%).
Ejemplo 29 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina (2,0 g, 4,86 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a LAH (0,28 g, 7,29 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol-agua. El producto se disolvió en etanol y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. Los cristales blancos se retiraron por filtración para dar 0,82 g (46%); p.f. 204-207ºC; [\alpha]_{D} +12,8º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,18 (t, 6H), 1,24 (t, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,87 (a, 2H), 3,38 (c, 2H), 3,57 (a, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,30 (m, 4H). Análisis (C_{24}H_{35}NO_{2}*1,0HCl) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
29.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-3-fenilpropanamina
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (6,93 ml, 34,92 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a NaH (0,84 g, 29,10 mmol, 80%). La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina, preparada como se ha descrito en el ejemplo 17.1, (5,00 g, 11,64 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 0ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en tolueno y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar 5,0 g (86%).
29.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-etoxicarboniletil) fenil]-3-fenilpropanamina (3,0 g, 5,98 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 1.3. Rendimiento de 2,0 g (81%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,03 (c, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,28 (m, 5H).
Ejemplo 30 N,N-Diisopropil-3-(5-etilaminometil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (preparada en el ejemplo 7.1) (1,23 g, 3,62 mmol) en metanol (20 ml). Se añadieron etilamina [3,62 ml, 21,7 mmol (ácido clorhídrico 6 M en metanol)] y cianoborohidruro sódico (0,14 g, 2,17 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (7:3:1 de tolueno-acetato de etilo-trietilamina). El producto se disolvió en dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. El aceite resultante se agitó en dietil éter durante una noche para dar cristales. Rendimiento de 0,70 g (44%); p.f. 140-142ºC; [\alpha]_{D} -5,0º (c = 0,5, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,30 (m, 15H), 2,59 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,42 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,50 (s, 1H). Análisis (C_{24}H_{36}N_{2}O*2,0HCl*0,5H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 31 Clorhidrato de N-ciclobutil-N-metil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de N-ciclobutil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (1,60 g, 3,44 mmol) se hidrogenó sobre Pd/C (160 mg, 10%) en ácido acético a temperatura ambiente durante una noche. La solución se basificó con hidróxido sódico (11 M) y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de toluen-trietilamina). La amina libre se disolvió en dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter para dar un aceite. El aceite se cristalizó en 2-propanol para dar 0,90 g (79%); p.f. 153-155ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,78 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,95 (a, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,44 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,34 (d, 2H); Análisis (C_{20}H_{25}NO*1,0HCl*0,3 2-propanol) C, H, N.
El compuesto de partida N-ciclobutil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
31.1 N-Ciclobutil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió HCl 5 M-metanol (3,50 ml, 17,71 mmol) a una solución de ciclobutilamina (4,50 g, 53,15 mmol) en metanol (14 ml). La mezcla se añadió a 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanal (ejemplo 20.1) (3,50 g, 8,86 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (0,389 g, 6,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (92:4:4 de tolueno-acetato de etilo-trietilamina). Rendimiento de 2,61 g (65%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (m, 5H), 2,14 (m, 4H), 2, 47 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,47 (m, 12H).
31.2 N-Ciclobutil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina
Se añadieron HCl 5 M-metanol (0,46 ml, 2,32 mmol), formaldehído (0,870 g, 28,97 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,255 g, 4,056 mmol) a una solución de N-ciclobutil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (2,61 g, 5,79 mmol) en metanol (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (9:1 de hexano-trietilamina). Rendimiento de 1,59 g (59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,12-7,58 (m, 12H).
Ejemplo 32 Clorhidrato de N-ciclopentil-N-metil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se trató N-ciclopentil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (2,46 g, 5,14 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 31. El producto bruto no se cromatografió pero se cristalizó en etanol acuoso. Rendimiento de 1,24 g (70%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,48 (a, 1H), 1,66 (a, 2H), 1,85 (a, 1H), 2,46 (a, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,87 (a, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (t, 3H), 7,33 (d, 2H), 9,57 (a, 12H), 10,85 (a, 1H); p.f. 169-172ºC; Análisis (C_{21}H_{27}NO*HCl) C, H, N.
El compuesto de partida N-ciclopentil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
32.1 N-Ciclopentil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina
Se trató 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanal, preparado como se ha descrito en el ejemplo 20.1 (7,00 g, 17,71 mmol) con ciclopentilamina como se ha descrito en el ejemplo 31.1. Rendimiento de 4,9 g (59%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,45 (m, 12H).
32.2 N-Ciclopentil-N-metil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de N-Ciclopentil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (3,50 g, 7,53 mmol) se trató como se ha descrito en el ejemplo 31.2. Rendimiento de 2,46 g (68%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10-1,80 (m, 8H), 2,19 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,10-7,50 (m, 12H).
Ejemplo 33 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-aminofenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió LAH (0,94 g, 24,8 mmol) a una solución de N,N-diisopropil-3-(2-aminofenil)-3-fenilpropenilamida (1,6 g, 4,98 mmol) en THF (90 ml). La mezcla se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se fraccionó sobre una columna PEP RPC HR 30/26 de fase inversa (Pharmacia Biotech AB, Suecia) usando acetonitrilo al 20% con TFA al 0,1%. Se añadió ácido clorhídrico a las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en agua y se liofilizó, dando 88 mg (5%); p.f. 138-142ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,25 (m, 12H), 2,47 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,59 (a, 2H), 4,58 (t, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 9,94 (a, 2H). Análisis (C_{21}H_{30}N_{2}*HCl*H_{2}O) C, N, H: calculado, 8,5; encontrado 7,9.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-(2-aminofenil)-3-fenilpropenilamida se preparó como se indica a continuación:
33.1 2-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenilazo)benzofenona
Una suspensión de hielo (500 ml), ácido clorhídrico (16,8 ml, 202 mmol, conc.), 2-aminobenzofenona (20,00 g, 101 mmol) y NaNO_{2} (9,0 g, 131 mmol) se añadió a una solución agitada de 2,6-dimetilfenol (18,40 g, 151 mmol) e hidróxido sódico (16,20 g, 404 mmol) en agua enfriada con hielo (100 ml). Después de 20 minutos, la mezcla se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (6 M), NaHCO_{3(ac.)}, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se cromatografió sobre sílice (tolueno) y las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para dar un aceite rojo. El aceite se cristalizó en hexano/tolueno para dar 7,73 g (23%).
33.2 2-(3,5-Dimetil-4-tosiloxifenilazo)benzofenona
Una mezcla de 2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenilazo)-benzofenona (7,73 g, 23,41 mmol) y cloruro de tosilo (9,4 g, 49 mmol) en piridina (20 ml) se agitó a 90ºC durante 9 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico (2 M) y ácido clorhídrico (2 M), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto se cristalizó en etanol para dar 7,62 g (67%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,08 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,82 (m, 5H).
33.3 N,N-Diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4-tosiloxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida
Se trató 2-(3,5-dimetil-4-tosiloxifenilazo)benzofenona (7,22 g, 14,9 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 4.2 pero con 3 equiv. de dietilfosfonato de N,N-diisopropilacetamida e hidruro sódico. Rendimiento de 4,5 g (50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (d, 3H), 0,82 (a, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,42 (d, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 6,05 y 6,63 (s, 1H), 7,00-7,90 (m, 15H).
33.4 N,N-Diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida
Una solución de hidróxido potásico (10,3 ml, 6 M) y N,N-diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4-tosiloxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida (3,5 g, 5,74 mmol) en etanol (110 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (conc.) y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre tolueno y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se cromatografió sobre sílice (9:2 de tolueno-acetato de etilo). Rendimiento de 1,3 g (50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (d, 3H), 0,80 (a, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,40 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,52 (d a, 1H), 6,05 y 6,60 (s, 1H), 7,00-7,80 (m, 11H).
33.5 N,N-Diisopropil-3-(2-aminofenil)-3-fenilpropenamida
Se trató N,N-diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida (2,58 g, 5,68 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 28.3. El residuo bruto dio cristales en etanol acuoso. Rendimiento de 1,23 g (67%).
Ejemplo 34 N,N-Diisopropil-3-(benzoxazol-2-il)-3-fenilpropanamina, clorhidrato
Una mezcla de N,N-diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamina (2,51, 8,6 mmol), etanol acuoso al 75% (15 ml) y NaOH 2 M (8,5 ml, 17 mmol) se calentó a reflujo durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se acidificó con HCl 2 M y el disolvente se evaporó. Se calentó una mezcla del aceite semicristalino residual con o-aminofenol (1,8 g, 16,5 mmol) y ácido polifosfórico (12 g) a 200ºC durante 2 h en una atmósfera de N_{2}. El sólido duro ligeramente enfriado se disolvió en agua y se lavó una vez con dietil éter. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (97:3 de éter de petróleo/trietilamina). La amina pura se precipitó en forma de clorhidrato en dietil éter, produciendo cristales blancos, 1,27 g (39%); p.f. 197-198ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (m, 12H), 2,80-3,20 (m, 4H), 3,48 (a, 2H), 4,45 (t, 1H), 7,25-7,48 (m, 8H), 7,70 (m, 1H), 11,48 (a, 1H).
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
34.1 N,N-Diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamina
Se lavó hidruro sódico al 80% en aceite mineral (2,82 g, 94 mmol) con éter de petróleo y se secó con una corriente de N_{2}. Se añadió DMF seca (100 ml). A la suspensión agitada se le añadió cianuro de bencilo (12,1 g, 103 mmol) durante un periodo de 20 min. La temperatura aumentó a aproximadamente 45ºC. La mezcla se agitó durante 15 min más. Se añadió 2-cloroetildiisopropilamina (15,4 g, 94 mmol). Se consumió toda la amina en 30 min. La mayor parte de la DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua/dietil éter. La fase acuosa se extrajo una vez con dietil éter y las fases orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con HCl 2 M. Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas (NaOH 11 M) y se extrajeron dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (éter de petróleo-trietilamina, 40:1), produciendo el compuesto del título, 16,8 g (67%), en forma de un líquido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,01 (m, 12H), 1,97 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H), 7,17-7,40 (m, 5H).
34.2 N,N-Diisopropil-3-carbamoil-3-fenilpropanamina
Se mezcló N,N-diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamina (11,6 g, 47,5 mmol) con H_{2}SO_{4} (90%, 100 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 12,4 g (100%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (m, 12H), 2,14 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,06 (a, 2H), 7,51-7,61 (m, 5H).
34.3 N,N-Diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamina
Se añadió N,N-diisopropil-3-carbamil-3-fenilpropanamina (26,5 g, 0,100 mol) en etanol acuoso (90%, 300 ml) que contenía HNO_{3} conc. (13,3 g, 0,21 mol) y se calentó a reflujo durante cinco días. La mayor parte del disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se mezcló con agua/dietil éter. La fase orgánica se lavó una vez con agua. Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas (NaOH 11 M) y se extrajeron dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (éter de petróleo-trietilamina, 97/3) para producir el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 20,1 g (68,7%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (m, 12H), 1,21 (t, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H).
Ejemplo 35 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(oxazol-5-il)-3-fenilpropanamina
Se disolvió metilisonitrilo recién destilado (1,66 g, 40,4 mmol) en THF seco (75 ml) en una atmósfera de N_{2} y la mezcla se enfrió a -78ºC. A la solución se le añadió lentamente n-BuLi 1,4 M (29 ml, 40,5 mmol), seguido de N,N-diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamina (4,71 g, 16,2 mmol) en THF (10 ml). Se dejó que la temperatura de reacción alcanzará -20ºC, momento en el que la reacción se interrumpió con HOAc (10 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se mezcló con dietil éter/agua. La fase orgánica se lavó una vez con agua y las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas con NaOH 11 M y se extrajeron dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas se pusieron juntas, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (cloroformo-metanol-amoniaco conc., 490:10:1). La amina pura se precipito con HCl-dietil éter saturado, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite cristalino, 1,4 g (48%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,21-1,40 (m, 12H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,41 (dd, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 36 Diclorhidrato de N,N-diisopropil-3-(imidazol-4(5)-il)-3-fenilpropanamina
Se mezcló N,N-diisopropil-3-oxazol-5-il-3-fenilpropanamida (0,76 g, 2,6 mmol) con formamida (5 ml). La mezcla se calentó a 175ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó al vacío (1 mm Hg) y el residuo se repartió entre HCl 1 M y dietil éter. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El aceite pardo claro se disolvió en dietil éter y se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,70 g, 5,4 mmol) en dietil éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. La amina bruta se disolvió en EtOAc y precipitó en forma de una sal clorhidrato con HCl-dietil éter saturado para producir el compuesto del título en forma de cristales higroscópicos, 0,32 g (35%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,64 (a, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 8,78 (s, 1H), 10,32 (a, 2H).
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-oxazol-5-il-3-fenilpropanamida (0,76 g, 2,6 mmol) se preparó como se indica a continuación:
36.1 Ácido 3-ciano-3-fenilpropanoico
Se mezclaron cinamato de etilo (85,3 g, 0,484 mol), cianuro potásico (64,2 g, 0,986 mol) y cloruro amónico (38,9 g, 0,726 mol) con DMF acuosa (90%, 360 ml). La mezcla se agitó a 105ºC durante 7 horas. La mezcla ligeramente enfriada se filtró y la mayor parte de la DMF se evaporó. El residuo se recogió en dietil éter y HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases de dietil éter combinadas se evaporaron y el aceite negro se suspendió en EtOH (200 ml) y NaOH 2 M (250 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con salmuera (200 ml) y agua (400 ml) y se lavó dos veces con dietil éter. Después de la acidificación (HCl 12 M), la fase acuosa se extrajo tres veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite negro, 74 g (87%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,22 (d, 6H), 2,68 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,4 (a, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,31 (m, 5H), 8,9 (a, 1H).
36.2 N,N-Diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamida
Se disolvió ácido 3-ciano-3-fenilpropanoico (67,7 g, 0,389 mol) en 2-PrOH. A la solución ácida filtrada se le añadió cuidadosamente KOH (18,4 g, 0,33 mol) disuelto en 2-PrOH (200 ml), se añadió dietil éter (100 ml) y el precipitado se retiró por filtración. La sal ácida seca (51,9 g, 0,24 mmol) se suspendió en benceno (400 ml) y se añadió cuidadosamente cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se coevaporó dos veces con benceno. El aceite pardo se disolvió en benceno (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla de reacción agitada se le añadió una solución de diisopropilamina (82 g, 0,81 mol) en benceno (200 ml) durante 45 min. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en dietil éter y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó una vez con agua, una vez con NaOH 1 M y de nuevo con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo obscuro, 41,7 g (41%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,36 (m, 6H), 2,77 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,51 (a, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,39 (m, 5H).
36.3 N,N-diisopropil-3-carbamoil-3-fenilpropanamida
Se disolvió N,N-diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamida (21,1 g, 82 mmol) en EtOH (130 ml) y NaOH 2 M (100 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (30%, 20,2 ml, 200 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de cristales blancos, 15,6 g (69%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,31 (m, 6H), 2,51 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 5,7 (a, 1H), 6,4 (a, 1H), 7,21-7,42 (m, 5H).
36.4 N,N-Diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamida
Se trató N,N-diisopropil-3-carbamoil-3-fenilpropanamida como se ha descrito en el ejemplo 34.3 (dos días de calentamiento a reflujo y sin cromatografía), lo que dio el compuesto del título en forma de un aceite semicristalino incoloro, 15,9 g (93%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (m, 9H), 1,36 (m, 6H), 2,53 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,4 (a, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 7,31 (m, 5H).
36.5 N,N-Diisopropil-3-oxazol-5-il-3-fenilpropanamida
Se usó el método descrito para el ejemplo 35 anterior, partiendo de N,N-diisopropil-3-etoxicarbonil-3-fenilpropanamida. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (éter de petróleo-EtOAc, 3:2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 0,77 g (46%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,29 (m, 6H), 2,98 (m, 2H), 3,4 (a, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,79 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,76 (s, 1H).
Ejemplo 37 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(oxazol-2-il)-3-fenilpropanamina
Una mezcla de N,N-diisopropil-3-carbamoil-3-fenilpropanamina, preparada en el ejemplo 34.2 (4,05 g, 15,4 mmol), 1,2-dicloroetil etil éter (2,32 g, 16,2 mmol), agua (0,300 g, 16,6 mmol) y ácido fórmico (50 ml) se agitó a 75ºC durante 3 horas. El ácido fórmico se evaporó y el residuo se disolvió en agua/dietil éter. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto se cromatografió sobre sílice (97:3 de éter de petróleo-trietilamina). La amina pura se precipitó en forma de sal clorhidrato con HCl-dietil éter saturado, produciendo el compuesto del título en forma de cristales blancos, 0,61 g (12%): p.f. 157-158ºC; ^{1}H RMN (DMSO(d_{6})) \delta 1,11 (m, 12H), 2,35 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 6H), 8,06 (d, 1H), 10,20 (a, 1H).
Ejemplo 38 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-3-(tiazol-2-il)propanamina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 37. La N,N-diisopropil-3-fenil-3-tiocarbamoilpropanamina (1,11 g, 4,0 mmol) produjo cristales blancos del compuesto del título, 1,12 g, (82%): p.f. 155-156ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (m, 12H), 2,75-3,15 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 7,25-7,36 (m, 6H), 7,71 (d, 1H), 11,30 (a, 1H).
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3-fenil-3-tiocarbamoilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
38.1 N,N-Diisopropil-3-fenil-3-tiocarbamoilpropanamina
Se burbujeó H_{2}S en un solución de N,N-diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamina, preparada en el ejemplo 34.1, (3,45 g, 14,3 mmol) y trietilamina (2,0 g, 20 mmol) en piridina seca (10 ml) hasta que se consiguió la saturación. La reacción agitada se mantuvo en una atmósfera de H_{2}S a 65ºC durante 5 días. La piridina se evaporó y el producto bruto se cromatografió sobre sílice (380:20:1 de cloroformo-metanol-amoniaco conc.), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite cristalino incoloro, 3,1 g (78%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,7-8,1 (a, 1H), 8,0-8,5 (a, 1H).
Ejemplo 39 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenilpropanamina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 37. La N,N-diisopropil-3-fenil-3-tiocarbamoilpropanamina, preparada en el ejemplo 38.1, (1,5 g, 5,4 mmol) y 2-cloroacetona (0,75 g, 8,1 mmol) produjeron el compuesto del título en forma de una substancia amorfa blanca, 1,1 g (56%): p.f. 178-181ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (m, 12H), 2,50 (s, 3H), 2,98 (m,3H), 3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 6,94 (d, 1H),7,30-7,47 (m, 5H), 11,15 (a, 1H).
Ejemplo 40 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(tiazol-5-il)-3-fenilpropanamina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 35. La reacción con N,N-diisopropilamina-3-etoxitiocarbonil-3-fenilpropanamina (1,14 g, 3,7 mol) dio un producto que se cromatografió sobre sílice (97:3 de éter de petróleo-trietilamina), produciendo cristales blancos del compuesto del título, 0,19 g (30%): p.f. 193-194ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1,34 (m, 12H), 2,85 (m, 4H), 5,56 (m, 2H), 4,29 (t, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,61 (a, 1H).
El compuesto de partida N,N-diisopropilamina-3-etoxitiocarbonil-3-fenilpropanamina se preparó como se describe a continuación:
40.1 N,N-Diisopropil-3-etoxitiocarbonil-3-fenilpropanamina
Se burbujeó gas HCl a través de una solución enfriada con hielo de N,N-diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamina (2,9 g, 12 mmol), preparada en el ejemplo 34.1, en etanol seco (50 ml, tamices moleculares de 3 \ring{A}) hasta la saturación. La reacción agitada se mantuvo en una atmósfera de HCl a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó cuidadosamente y el aceite restante se disolvió en piridina seca (100 ml). A esta solución se le añadió trietilamina (5,7 g, 56 mmol) y en la nueva suspensión pegajosa se burbujeó H_{2}S hasta que se consiguió la saturación. La mezcla de reacción verde-oliva obscuro se mantuvo en una atmósfera de H_{2}S a 65ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre HCl 1 M y dietil éter. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (cloroformo-metanol-amoniaco conc., 198:1:1), produciendo el compuesto del título en forma de un líquido de color paja, 1,24 g (33%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (m, 12H), 1,34 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 4,46 (m, 2H), 7,13-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 41 Fumarato de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)-propanamina
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,51 g, 13,3 mmol) en THF (30 ml) se le añadió N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamida (2,0 g, 5,33 mmol) y se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en dietil éter y se extrajo dos veces con HCl 2 M, y las fases acuosas combinadas se lavaron dos veces con dietil éter. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo tres veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. La amina pura se cristalizó en metanol en forma de su fumarato, produciendo el compuesto del título en forma de cristales, 1,52 g (58%): p.f. 203-205ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,00 (d, 12H), 2,02 (c, 2H), 2,33 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 4,62 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,68-7,18 (m, 6H), 7,28 (t, 1H).
El compuesto del partida N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamida se preparó como se indica a continuación:
41.1 N,N-Diisopropil-3-(2-tienil)propenamida
Se mezclaron 2-bromotiofeno (2,28 g, 14,0 mmol), N,N-diisopropilacrilamida (1,55 g, 10,0 mmol), acetato de paladio(II) (34 mg, 0,15 mmol), tri-o-tolilfosfina (183 mg, 0,6 mmol), tri-n-butil amina (2,04 g, 11,0 mol) y DMF seca (5 ml) en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó a 130ºC durante 9 horas. A la mezcla ligeramente enfriada se le añadieron dietil éter y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HCl 2 M, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y después el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (4:1 de éter de petróleo-acetato de etilo), produciendo un aceite amarillo, 1,58 g (66%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (a, 12H), 3,9 (a, 1H), 4,1 (a, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 7,72 (m, 1H).
41.2 2-Metoxifenillitio
Se disolvió 2-metoxibromobenceno (8,44 g, 45,1 mmol) en dietil éter seco (15 ml). La mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió n-BuLi (17,8 ml, 45,0 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a -78ºC y después durante 20 min a -10ºC. La solución de aril litio se usó inmediatamente.
41.3 N,N-Diisopropil-3-(2-metoxifenil)-3-(2-tienil)propanamida
Se disolvió complejo de bromuro de cobre(I)-sulfuro de dimetilo (4,63 g, 22,5 mmol) en sulfuro de dimetilo (18 ml) y dietil éter (15 ml). La solución se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió 2-metoxifenillitio (41,2) (45 mmol). Después de 10 min, la temperatura se redujo a -78ºC. Se añadió cloruro de trimetilsililo (4,89 g, 45,0 mmol), seguido de N,N-diisopropil-3-(2-tienil)propenamida (41,1) (3,56 g, 15 mmol) en dietil éter (20 ml). Se dejó que la temperatura alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl saturado (10 ml) y amoniaco conc. (10 ml). Se añadió dietil éter (80 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el producto bruto se cromatografió sobre sílice (3:1 de éter de petróleo-acetato de etilo), produciendo un aceite amarillo, 3,75 g (73%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,12 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 3,02 (m, 2H), 3,4 (a, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 6,8-7,3 (m, 7H).
41.4 N,N-Diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamida
Una solución de N,N-diisopropil-3-(2-metoxifenil)-3-(2-tienil)propanamida (2,37 g, 6,9 mmol) en diclorometano (35 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió tribromuro de boro (5,9 g, 23,57 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por la adición lenta de agua (20 ml). El pH se ajustó a aproximadamente 6 con NaHCO_{3}(s) y la mezcla se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. Este producto bruto (2,46 g, 107%) se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (d, 3H), 1,20 (m, 6H), 1,35 (d, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,4 (a, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H), 6,7-7,2 (m, 7H).
Los ejemplos 42-54 y 57 y 58 se prepararon con la metodología descrita para el ejemplo 41, partiendo con las acrilamidas y bromuros de arilo apropiados.
Ejemplo 42 N,N-Diisopropil-3-(2,4-dihidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamina
El producto bruto se cristalizó en éter de petróleo/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título, 0,41 g, en forma de cristales ligeramente rosas: p.f. 102-109ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (m, 12H), 2,01 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 4,66 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H).
Ejemplo 43 N,N-Diisopropilamina-3-(2-metoxifenil)-3-(2-tienil)propanamina, fumarato
Cristales blancos, 0,95 g: p.f. 153-155ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,48 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, 3H).
Ejemplo 44 Fumarato de N,N-diisopropil-3-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,52 g: p.f. 103-109ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,46 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,60 (t, 1H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,09-7,26 (m, 2H).
Ejemplo 45 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(3-metoxifenil)-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,16 g: p.f. 95-97ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (d, 12H), 2,49 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,31 (t, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,68-7,02 (m, 4H), 7,27 (m, 2H).
Ejemplo 46 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(4-metoxifenil)-3-(2-tienil)-propanamina
Substancia amorfa blanca, 0,50 g: p.f. 157-160ºC;^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,31 (m, 12H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,68 (a, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,28 (t, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 3H).
Ejemplo 47 Fumarato de N-isopropil-N-metil-3-(2-metoxifenil)-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,32 g: p.f. 141-143ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,24 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,73 (t, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,24 (m, 3H).
Ejemplo 48 N,N-Diisopropil-3-fenil-3-(2-tienil)propanamina, clorhidrato
Cristales blancos, 0,74 g: p.f. 165-166ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (d, 12H), 2,52 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,70 (a, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,92-7,04 (m, 2H), 7,20-7,42 (m, 6H).
Ejemplo 49 Clorhidrato de N-ciclohexil-N-metil-3-fenil-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,1 g: p.f. 197-199ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,15-1,52 (a, 5H), 1,68 (a, 1H), 1,90 (a, 4H), 2,51 (a, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,91-3,40 (m, 3H), 4,31 (t, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H).
Ejemplo 50 Fumarato de N,N-dietil-3-fenil-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,7 g (total 49%): p.f. 135-137ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,22 (t, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90-3,26 (m, 6H), 4,30 (t, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H).
Ejemplo 51 Clorhidrato de N-isopropil-N-metil-3-fenil-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 1,6 g: p.f. 139-144ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,24 (m, 6H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H).
Ejemplo 52 Fumarato de N-[3-fenil-3-(2-tienil)propil]pirrolidina
Cristalización en 2-propanol, 1,1 g; p.f. 144-145ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,02 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,97-3,42 (m, 6H), 4,29 (t, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,91-7,01 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 6H).
Ejemplo 53 Clorhidrato de N-[3-fenil-3-(2-tienil)propil]piperidina
El clorhidrato se cristalizó en etilmetilcetona, 0,84 g: p.f. 193-194ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,40-2,00 (a, 6H), 2,54 (m, 2H), 2,82-3,80 (m, 6H), 4,29 (t, 1H), 6,91-7,03 (m, 2H), 7,20-7,42 (m, 6H).
Ejemplo 54 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina
Cristales blancos, 2,1 g: p.f. 205-210ºC;^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,36 (m, 12H), 2,18 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 4,61 (t, 1H), 6,76-7,01 (m, 5H), 7,16 (d, 1H).
Ejemplo 55 (R*) N,N-Diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina
A la base libre racémica de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-2-tienilpropanamina (20 g, 0,06 mol), preparada en el ejemplo 54, en etanol absoluto (50 g) se le añadió ácido L-(+)-tartárico (9,5 g, 0,063 mol) en etanol (60 g). La sal formada se retiró por filtración y se cristalizó dos veces en 10/1 de etanol/metanol, 10 ml por gramo de cristales, produciendo el compuesto del título en forma de cristales blancos, (6,8 g, 4,1 mmol): p.f. 214-215ºC; [\alpha]_{Hg} = +17,3º (c = 3,82 en metanol)
Ejemplo 56 (S*) N,N-Diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina
Se recuperó la base libre a partir de las aguas madre de la primera cristalización para obtener (R*) N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina en el ejemplo 55. La amina se trató como se ha descrito anteriormente con un exceso de ácido D-(-)-tartárico al 5% en etanol, produciendo el compuesto del título en forma de cristales blancos, 6,1 g (12,7 mmol): p.f. 214ºC; [\alpha]_{Hg} = -17,5º (c = 3,85 en metanol).
Ejemplo 57 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-3-(3-tienil)propanamina
Cristales blancos, 0,94 g: p.f. 141-142ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (m, 12H), 2,87 (m, 4H), 3,56 (a, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,27 (m, 7H), 11,4 (a, 1H).
El compuesto de partida se preparó como se indica a continuación:
57.1 N,N-Diisopropil-3-(3-tienil)propenamida
Se lavó hidruro sódico al 60% en aceite mineral (3,9 g, 98 mmol) varias veces con éter de petróleo y se secó en una corriente de nitrógeno. Se añadió sodio-THF seco seguido de N,N-diisopropil acetamidofosfonato de dimetilo (27,4 g, 98 mmol). Cuando cesó el desprendimiento de gas, se añadió tiofeno-3-aldehído (10,0 g, 89,2 mmol) en THF (50 ml) a una velocidad tal que la temperatura nunca excedió de 45ºC. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con 4 ml de agua y se agitó durante una hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en dietil éter/NaOH 2 M. La fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice (4:1 de éter de petróleo-acetato de etilo) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo claro, 14,8 g (70%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (a, 12H), 3,86 (a, 1H), 4,10 (a, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H).
Ejemplo 58 Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-furanil)-3-fenilpropanamina
Cristales blancos, 60 mg: p.f. 139-141ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (a, 12H), 2,64 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,30 (m, 6H), 11,4 (a, 1H).
El compuesto de partida se preparó como se indica a continuación:
58.1 N,N-Diisopropil-3-(2-furanil)propenamina
El compuesto del título se obtuvo a partir de furfural con el procedimiento descrito en el ejemplo 57.1, en forma de un aceite incoloro, 11,2 g (75%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (d, 12H), 4,0 (a, 2H), 6,41 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,38 (m, 2H).
Ejemplo 59 Fumarato de N,N-diisopropil-3-(N-metilpirrol-2-il)-3-fenil-propanamina
Una solución de N,N-diisopropil-3-(N-metil-pirr-2-il)-3-fenil-propanamida (4,92 g, 15,7 mmol) en THF (75 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de LAH (2,38 g, 62,8 mmol). Se continuó agitando a 50ºC durante una noche. El tratamiento convencional dio la amina en forma de un aceite amarillo que se aisló en forma de la sal fumarato, 2,74 g (42%): p.f. 134-6ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,27 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,97 (dt, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,69 (septuplete, 2H), 4,08 (t, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,71 (s, 2H) y 7,19-7,34 (m, 5H).
El compuesto de partida se preparó como se indica a continuación:
59.1 N,N-Diisopropil-3-(N-metilpirrol-2-il)-propenamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-metil-2-pirrolaldehído y N,N-diisopropil-dimetilfosfonacetamida análogamente al ejemplo 4.2, dando 7,61 g (92%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (d, 6H), 1,35 (d, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 6,13 (t, 1H), 6,55-6,66 (3H) y 7,57 (d, 1H).
59.2 N,N-Diisopropil-3-(N-metilpirrol-2-il)-3-fenil-propanamida
El compuesto del título se preparó a partir de N,N-diisopropil-3-(N-metilpirrol-2-il)-propenamida por un método análogo al descrito en el ejemplo 41.3, dando 4,92 g (78%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85-1,32 (4d de rotámeros, 12H), 2,91 (d, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 6,07 (2H), 6,50 (dd, 1H) y 7,15-7,22 (5H).
Ejemplo 60 Fumarato de 3-(N-metilpirrol-2-il)-3-fenil-1-pirrolidinopropano
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 59, usando N,N-tetrametileno-dimetilfosfonacetamida, rendimiento de 950 mg (total 36%): p.f. 194-5ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,27 (d, 12H), 2,2-2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,66 (sept., 2H), 4,03 (t, 1H), 6,02 (dos d, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,69 (s, 2H) y 7,28 (m, 5H).
Evaluación biológica
La actividad farmacológica de los compuestos preparados en los ejemplos se ensayó usando métodos in vitro.
Estudios funcionales in vitro
Se sacrificaron cobayas macho, que pesaban aproximadamente 300 g, por un golpe en el cuello y se desangraron. Se diseccionaron tiras de músculo liso de la vejiga urinaria en solución de Krebs-Henseleit (pH 7,4). Las preparaciones de tiras se montaron verticalmente entre dos ganchos en baños de órganos (5 ml) controlados con un termostato (37ºC). Uno de los garfios era ajustable y se conectó a un transductor de fuerza (FT 03, Grass Instruments). La solución de Krebs-Henseleit se burbujeó de forma continua con gas carbógeno (93,5% de O_{2}/6,5% de CO_{2}) para mantener el pH a 7,4. La tensión isométrica se registró por medio de un Polígrafo Grass (modelo 79D). Inicialmente se aplicó una tensión de reposo de aproximadamente 5 mN en cada tira de músculo y se dejó que las preparaciones se estabilizaran durante al menos 45 minutos. La tensión en reposo se ajustó repetidamente y las preparaciones se lavaron varias veces durante el período de estabilización.
Como agonista del receptor muscarínico patrón se usó carbacol (cloruro de carbamilcolina). En cada experimento, se ensayaron inicialmente la viabilidad de las preparaciones y la reproducibilidad de sus respuestas contráctiles mediante dos adiciones consecutivas de una concentración submáxima (3 x 10^{-1} M) de carbacol. Después se generó una curva de concentración-respuesta a carbacol por la adición acumulativa de carbacol al baño de órganos (es decir, por medio del aumento por etapas de la concentración de agonista hasta que se consiguió la respuesta contráctil máxima), seguida de lavado y de un periodo de reposo de al menos 15 minutos antes de añadir al baño de órganos una concentración fija del compuesto de ensayo (antagonista). Después de 60 minutos de incubación con el antagonista, se generó una segunda curva de concentración acumulativa-respuesta al carbacol. Las respuestas se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima al carbacol. Se obtuvieron gráficamente los valores de EC_{50} (concentración eficaz del 50%) para el carbacol en ausencia (control) y en presencia de antagonista y se calcularon las relaciones de dosificación (r). Las constantes de disociación, K_{B}, para los antagonistas se calcularon usando la ecuación (1) (Schild, H. I., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280), donde [A] es la concentración del compuesto de ensayo:
K_{B} = [A]/r-1(1)
Los valores de KB obtenidos se presentan en la tabla 1 mostrada a continuación.
TABLA 1
Ejemplo Nº Valor K_{B} nM Ejemplo Nº Valor K_{B} nM Ejemplo Nº Valor K_{B} nM
1 499 23 1,05 45 51
3 236 24 1,91 46 286
4 132 27 7,1 47 91
5 336 28 8,55 48 31
6 10 29 1,5 49 590
7 13 30 139 50 154
8 26 31 14 51 118
9 3,8 32 36 52 350
10 171 33 56 53 154
11 431 34 803 55 2
12 1,18 35 1773 56 360
13 15 36 2640 59 690
14 4,5 37 520 60 707
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo Nº Valor K_{B} nM Ejemplo Nº Valor K_{B} nM Ejemplo Nº Valor K_{B} nM
15 15 38 207
16 32 39 235
17 3,5 40 814
18 172 41 7,6
19 2,9 42 286
20 3315 43 29
22 2,8 44 2285

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1}
es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, halógeno,
R^{2}
y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo,
R^{4}
es \omega-hidroxialcoxi, \omega-aminoalcoxi, \omega-aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo, azido, alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono, alcoxi que tiene al menos dos átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene al menos dos átomos de carbono,
R^{5}
es hidrógeno, halógeno, alquilo,
Ar
es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo y
R^{6}
y R^{7} son grupos hidrocarbilo que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos tres átomos de carbono, y que pueden llevar uno o más grupos hidroxi, y donde los átomos de carbono pueden estar interconectados mediante átomos de oxígeno, y donde R^{6} y R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo con el nitrógeno de amina,
con
las condiciones de que (a) cuando:
(i)
al menos dos de R^{2}, R^{3} y R^{5} son distintos de hidrógeno, o
(ii)
R^{1} es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o
(iii)
Ar es heteroarilo, o
(iv)
al menos uno de R^{6} y R^{7} es hidrocarbilo aromático o cicloalquilo, entonces
R^{4}
también puede ser hidrógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxi, halógeno, carbamoílo, sulfamoílo;
y
(b), cuando Ar es fenilo sin substituir, entonces R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no pueden ser todos hidrógeno;
sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es \omega-hidroxialcoxi, \omega-aminoalcoxi, \omega-aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilaminoalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo o azido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es heteroarilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi o halógeno, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o alcoxi.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{6}y R^{7} es hidrocarbilo aromático, cicloalquilo o una cadena hidrocarbilo en la que los átomos de carbono están interconectados mediante un átomo de oxígeno en al menos una posición.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno o uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es metilo, metoxi, hidroxi, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno, y los demás son hidrógeno, y Ar es fenilo o fenilo que está mono- o independientemente disubstituido con metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, metoxi o hidroximetilo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroximetilo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{4} es hidrógeno, formilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxamidoalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, amino, azido, cianoalquilo, carboxi o carboxialquilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R^{4} es hidrógeno, formilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, etoximetilo, metoxicarbonilo, amino, aminopropilo, acetilo, 1,2-hidroxietilo, etilaminometilo o hidroxietoxietilaminoetilo.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{5} es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que cada uno de R^{6} y R^{7} significa independientemente un grupo hidrocarbilo saturado, especialmente un grupo hidrocarbilo alifático saturado tal como alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o adamantilo, conteniendo R^{6} y R^{7} conjuntamente al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de carbono.
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente forman un anillo con el nitrógeno de amina.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que al menos uno de R^{6} y R^{7} comprende una cadena de carbono ramificada.
18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a17, en el que Ar es tienilo, pirrilo, tiazolilo, oxazolilo, metiltiazolilo o metilpirrilo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3-fenilpropanamina,
N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero 3(R),
N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1 (R*),2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero 1(S*),
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(6-hidroxihexil)fenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[5-(3-acetamidopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[5-(2-cianoetil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina, o su isómero (R),
N-ciclobutil-N-metil-3-(2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina,
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxifenil)-3-(2-tienil)propanamina, o
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(2-tienil)propanamina, o su isómero (R).
20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso como una substancia farmacéuticamente activa, especialmente como un agente anticolinérgico.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y preferiblemente un vehículo farmacéuticamente compatible.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para preparar un fármaco anticolinérgico.
23. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula II
2
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, con una amina HNR^{6},R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, o
b) reducción de un compuesto de fórmula III
3
en la que R^{1} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, o
c) N-alquilación de una amina secundaria de fórmula IV
4
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y en la que Z tiene el mismo significado que R^{6} y R^{7}, o
d) reducción de un compuesto de fórmula Va o Vb
5
6
en las que R^{1} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y W significa un grupo hidroxi o halógeno, o
e) en un compuesto de fórmula VI
7
en la que R^{2} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, y R^{1}a es carboxilo o alcoxi, conversión de R^{1}a en hidroxi, o
f) en un compuesto de fórmula VII
8
en la que R^{1}, R^{6}, R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, y uno de R^{2}b a R^{5}b es alquileno y los demás son como se definen en la reivindicación 1 para R^{2} a R^{5}, reducción de alquileno para dar alquilo, hidroxialquilo o dihidroxialquilo, o
g) en un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, conversión de uno o más de los grupos R^{1} a R^{5} en otro u otros grupos R^{1} a R^{5}, o
h) reacción de un compuesto de fórmula VIII
9
en la que de R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y X es oxígeno o azufre, con un compuesto de fórmula IX
CH_{3}N=C:IX
para formar un compuesto de fórmula Ia
10
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, o
i) reacción de un compuesto de la fórmula VIII anterior, en la que X es oxígeno, con un compuesto de fórmula X
11
para formar un compuesto de fórmula Ib
12
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, o
j) conversión de un compuesto de fórmula XI
13
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, en un compuesto de fórmula XII
14
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, o
k) conversión de un compuesto de fórmula XIII
15
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y X es oxígeno o azufre, en un compuesto de fórmula XIV
16
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, y R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo, y
i) cuando sea necesario, retirando los grupos protectores de hidroxi en los compuestos obtenidos,
ii) si se desea, convirtiendo las bases obtenidas de fórmula I en sales de las mismas con ácidos fisiológicamente aceptables, o viceversa, y/o
iii) si se desea, separando una mezcla obtenida de isómeros ópticos en los enantiómeros individuales.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
US20020169208A1 (en) * 2001-04-03 2002-11-14 Pascal Druzgala Novel anticholinergic compounds and methods of use
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
MXPA04003866A (es) * 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
DE10315917A1 (de) 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
ATE545627T1 (de) * 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
ATE462692T1 (de) 2004-06-01 2010-04-15 Hoffmann La Roche 3-amino-1-arylpropyl-indole als monoamin- wiederaufnahmehemmer
ATE517086T1 (de) 2005-11-30 2011-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur synthese von 3-amino-1- arylpropylindolen
BRPI0619263A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis
WO2007062998A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
WO2007140986A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
DK2027103T3 (da) 2006-06-12 2014-04-22 Ucb Pharma Gmbh Nyt chiralt mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dets anvendelse i fremstillingen af tolterodin, fesoterodin, eller den aktive metabolit deraf
WO2007147547A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
CN102365341B (zh) * 2009-03-31 2014-12-31 大日本印刷株式会社 碱产生剂、感光性树脂组合物、含有该感光性树脂组合物的图案形成用材料、使用该感光性树脂组合物的图案形成方法以及物品
EP2281801B1 (en) * 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2364966A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN111559992B (zh) * 2020-05-29 2022-04-08 华中科技大学 一种2-芳基-γ-氨基丁酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL271270A (es) * 1960-11-10
US3238242A (en) * 1962-05-24 1966-03-01 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the preparation of phenyl (meta-and para-tolyl)-propionitriles
NL296693A (es) * 1962-08-16
DK111894A (es) * 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0324847A4 (en) 1987-07-09 1991-03-20 The Dow Chemical Company Preparation of bis (amine-containing) benzenediols
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
MXPA04002058A (es) † 2001-09-04 2004-06-07 Pfizer Prueba.
CN1251569C (zh) * 2003-09-25 2006-04-19 中国科学院西北高原生物研究所 花锚植物的引种栽培技术

Also Published As

Publication number Publication date
HK1078561A1 (en) 2006-03-17
EP1019358A1 (en) 2000-07-19
CN1251569A (zh) 2000-04-26
DE122007000067I1 (de) 2008-03-27
BRPI9808069B8 (pt) 2018-05-22
EP1019358B1 (en) 2003-05-07
NO314724B1 (no) 2003-05-12
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