HU215430B - Eljárás N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215430B
HU215430B HU91625A HU62591A HU215430B HU 215430 B HU215430 B HU 215430B HU 91625 A HU91625 A HU 91625A HU 62591 A HU62591 A HU 62591A HU 215430 B HU215430 B HU 215430B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
compounds
february
priority
Prior art date
Application number
HU91625A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910625D0 (en
HUT62284A (en
Inventor
Gilbert Aubard
Alain Calvet
Jean-Pierre Defaux
Claude Gouret
Agnés Grouhel
James Husdpeth
Henri Jacobelli
Jean-Louis Junien
Xavier Pascaud
Francois Roman
Lin Yuan
Original Assignee
Parke-Davis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/484,403 external-priority patent/US5034419A/en
Priority claimed from FR9002494A external-priority patent/FR2658822A1/fr
Application filed by Parke-Davis filed Critical Parke-Davis
Priority to HU9803012A priority Critical patent/HU217873B/hu
Publication of HU910625D0 publication Critical patent/HU910625D0/hu
Publication of HUT62284A publication Critical patent/HUT62284A/hu
Publication of HU215430B publication Critical patent/HU215430B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású (I) általánős képletűvegyületek előállítására. A képletben R1 jelentése fűril- vagytienilcsőpőrt vagy fenilcsőpőrt, azzal a feltétellel, hőgy űtóbbiesetben Q jelentése (a) képletű ciklőprőpán-1,2-diil-csőpőrt, R2jelentése alkilcsőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt, mértéke 1 vagy 2, R4 jelentése –CH(CH2)n képletű ciklőalkilcsőpőrt,amely képletben n értéke 2–5, R5 jelentése fenilcsőpőrt vagytienilcsőpőrt, Q jelentése (–CH=CH–) képletű etilén-1,2-diil-csőpőrtvagy (a) képletű ciklőprőpán-1,2-diil-csőpőrt. A találmány tárgyáhőztartőzik az (I) általánős képletű vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására szőlgáló eljárás is. Az (I)általánős képletű vegyületek fiziőlógiai hatásűkat a sz gmareceptőrőkhőz való kötődés útján fejtik ki. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új I általános képletű N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, e vegyületek sóinak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az I általános képletben
R, jelentése furil- vagy tienilcsoport, továbbá R, jelentése fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése a képletű ciklopropán-l,2-diil-csoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése -CH(CH2)n képletű cikloalkilcsoport, amely képletben n értéke 2-5,
R5 jelentése fenilcsoport vagy tienilcsoport,
Q jelentése (-CH=CH-) képletű etilén-1,2-diil-csoport vagy a képletű ciklopropán-l,2-diil-csoport.
A leírásban alkalmazott rövid szénláncú alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat jelöl.
Halogénen jód-, bróm-, fluor- vagy célszerűen klóratomot értünk.
Az I általános képletű cikloalkil-alkil-amin-származékokban aszimmetriás szénatom lehet jelen; a találmány tárgyához tartoznak az optikai és/vagy geometriai izomerek is. A találmány tárgyához tartozik az I általános képletű aminszármazékok addíciós sóinak előállítása is. Az addíciós sókat szervetlen vagy szerves savak segítségével képezzük.
Az addíciós sók előállításához célszerűen ecetsavat, benzolszulfonsavat, kámforszulfonsavat, citromsavat, etánszulfonsavat, fumársavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-kloridot, tejsavat, maleinsavat, metánszulfonsavat, mukonsavat, salétromsavat, pimársavat, N-foszforsavat, szalicilsavat, sztearinsavat, borostyánkősavat, kénsavat vagy bórkősavat használhatunk.
Állatkísérletek igazolják, hogy az I általános képletű cikloalkil-alkil-amin-származékok és e vegyületek sói kismértékben toxikusak és kedvező pszichotropikus hatást mutatnak;
a pikrotoxin által előidézett görcsös rohamokat e vegyületek segítségével megakadályozhatjuk;
ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak arra, hogy a ciszteaminnak a gasztroduodenalis rendszerben fekély-előidéző hatását inhibitálják.
A vegyületek ezen tulajdonsága a szigma receptorokhoz való kötődéssel áll összefüggésben.
A találmány szerinti eljárással célszerűen olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek I általános képletében
R, jelentése tienilcsoport,
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport,
R3 jelentése metilcsoport, m értéke 1,
R4 jelentése -CH(CH2)n képletű csoport, ahol n értéke 2,
R5 jelentése fenilcsoport,
Q jelentése etilén-1,2-diil-csoport vagy ciklopropán1,2-diil-csoport.
Az I általános képletű aminszármazékokat oly módon állítjuk elő, hogy egy IX általános képletű aminonitrilt R2MgZ3 általános képletű szerves magnézium reagenssel, a képletben Z3 jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk, R2 jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A 0 298 703 számú európai szabadalmi bejelentésben A általános képletű tiofénszármazékokat ismertetnek, a képletben
R, jelentése tienilcsoport,
R,, R2 és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
RpH jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3.
Az ismert vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyek képletében
R[ jelentése etilcsoport,
R2, R3 jelentése metilcsoport,
RpH jelentése fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, és p értéke 1 vagy 3.
Az ismert vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, és a gastrointestinalis traktus mozgását szabályozzák; a csökkent aktivitást mutató bélműködést stimulálják, ugyanakkor a hiperaktív bélműködést inhibitálják.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek kémiai szerkezete eltér az ismert vegyületekétől, különösen az R, és RpH-val jelölt két aromás helyhez kapcsolódó szénlánc eltérő szerkezetű az ismert képletben; eltérőek továbbá az aminocsoporton lévő szubsztituensek is. Az európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek eltérnek az I általános képletű cikloalkil-alkil-amin-származékoktól tulajdonságaik tekintetében is. A 0 298 703 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekről nem ismert, hogy azok pszichotropikus hatást mutatnának, amely hatás következtében e vegyületek alkalmasak a neuropszichikus zavarok kezelésére. Ezen túlmenően az ismert vegyületekről nem ismert az, hogy a gastrointestinalis traktus fekélyes elváltozásait kedvezően befolyásolnák.
Az I általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként a IX általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
A IX általános képletű amino-nitril-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy először XII általános képletű amino-nitrilt állítunk elő R,-CHO általános képletű aldehid, egy HN(R3)-(CH2)m-R4 általános képletű szekunder amin és alkálifém-cianid elegyéböl a Streckerreakció körülményei között [Dyke S. F. és társai: Tetrahedron, 31, 12-19. oldal (1975)]. Ezután a kapott XII általános képletű vegyületet XIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R5 jelentése az I általános képletnél megadottal azonos, Z5 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy 1-alkil-szulfonil-oxi-csoport.
Az alkilezést úgy végezzük, hogy XII általános képletű amino-nitrilből aminont készítünk megfelelő erős, szerves fémbázis segítségével közömbös oldószerben; oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofüránt. Reagensként célszerűen lítium-N,N-diizopropilamidot (LDA)
HU 215 430 Β használunk. E vegyületet in situ állítjuk elő, equvimoláris mennyiségű Ν,Ν-diizopropil-amin és butil-lítium reakciójával.
E reagenst a XII általános képletű vegyülettel mintegy 1-2 óra hosszat reagáltatunk 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a XIII általános képletű reagenst az anionhoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 1-2 óra hosszat, amikor is a IX általános képletű közbenső terméket kapjuk. A kapott vegyületet tisztítjuk.
Abban az esetben, ha IX általános képletű aminonitrilt R2MgZ3 általános képletű szerves magnéziumvegyülettel reagáltatunk, I általános képletű vegyületet kapunk. A karbonitrilcsoportot R2-csoporttal helyettesítjük, ismert módon [Leonard N. J. és társai: J. Am. Chem. Soc., 78, 1986. oldal (1956) és 79, 5279. oldal (1957)]. A műveletet éteres közegben végezzük, alkalmazhatunk dietil-étert, metil-terc-butil-étert, diizopropil-étert, dibutil-étert vagy pedig tetrahidroíúránt. Előnyösen ez utóbbi oldószert használjuk; 1 mól IX általános képletű vegyületet 1,5-6 mól szerves magnéziumszármazékkal reagáltatunk 30 perc-17 óra hosszat, 5-50 °C közötti hőmérsékleten.
A műveletet oly módon végezzük, hogy 1 mól IX általános képletű vegyületet előnyösen tetrahidrofuránban oldva 4-5 mól szerves magnéziumvegyületnek szintén tetrahidrofurános oldatához adjuk 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2-5 óra hosszat, majd a keletkezett komplexet vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk. Ezt követően az I általános képletű vegyületet elkülönítjük, majd tisztítjuk.
A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
A példákban leírt műveletek során az előállított vegyületek vagy kellő tisztasággal nyerhetők, vagy a vegyületeket ismert módon, így például átkristályosítással, vákuumdesztillációval vagy oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ez utóbbi esetben célszerű az úgynevezett kromatoflesh technikát alkalmazni szilícium-dioxid hordozóanyagon (Merck-féle 60-as kovasavgél, 0,04-0,06 mm szemcseméret).
Az előállított termék tisztaságát, azonosságát és fizikai, kémiai tulajdonságait az alábbi módszerekkel állapíthatjuk meg:
a forráspontot a vákuumdesztilláció alatt mérjük, és Pascal-értékekben adjuk meg;
az olvadáspontot kapilláris módszerrel állapítjuk meg, a kapott értékeket korrekció nélkül tüntetjük fel;
a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (TLC) szilikagél lemezek alkalmazásával végezzük (Merckféle 60F 254 jelzésű kész lemezeken); a módszert röviden a következőkben foglaljuk össze:
A vizsgálandó termékből 100 mcg-ot helyezünk a lemezre, majd felszálló eluálást végzünk valamely alább felsorolt oldószerrel vagy oldószereleggyel. Az oldószerelegyek összetétele az alábbi:
S. A.: 100 hexán/10 etil-acetát (térfogat/térfogat)
S. B.: 40 hexán/10 etil-acetát (térfogat/térfogat)
S. C.: 20 hexán/10 etil-acetát (térfogat/térfogat)
S. D.: 99 metilén-klorid/1 trietil-amin (térfogat/térfogat)
A kifejlesztés után a kromatogramot ultraibolya fényben 254 nm-en vizsgáljuk és/vagy Dragendorf-reagenssel vagy tolidin-reagenssel fújjuk be a lemezeket. A példákban megadjuk az észlelt RF-értékeket, valamint a felhasznált oldószert.
Az elemanalízis eredményeit a példákban a szokásnak megfelelően nem tüntetjük fel; csak megemlítjük, hogy a vizsgálatot elvégeztük.
Az infravörös spektrográfiai vizsgálathoz káliumbromid tablettát vagy nátrium-klorid ablakok közötti filmet alkalmazunk, vagy Nujol (R) szuszpenziós eljárást végzünk, vagy a vizsgálatot szén-tetrakloridos oldatban hajtjuk végre. A legintenzívebb abszorpciós értékeket hullámhosszban, cm '-ben adjuk meg.
A mágneses magrezonancia- (NMR) vizsgálatokat 60 vagy 90 MHz-nél végezzük. A vizsgálandó anyagot deuterokloroformban szolubilizáljuk. Az eredményeket ppm-ben adjuk meg a belső referenciaként alkalmazott tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Amennyiben deuterium-oxid hozzáadása után kicserélhető protont szerepeltetünk, azt a példákban feltüntetjük.
A példákban az oldószereket és a reagenseket az általában alkalmazott rövidítéssel is jelöljük, így például a tetrahidroíúránt THF-fel rövidítjük.
Példák
Kísérleti rész - Előállítások
A. XIII általános képletű közbenső termék (Z}-CH^Q-R5)
A-l. transz-l-(Mezil-oxi-metil)-2-fenil-ciklopropán előállítása (R5 =C6H5; Z5=CH3SO2-O; Q=ciklopropán-l,2-diil)
25,0 g (154 mmol) transz-2-fenil-l-ciklopropánkarbonsavnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában 230 ml (230 mmol), tetrahidrofuránnal készült boránoldathoz csepegtetünk. Az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az elegyhez lassan 130 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd éterrel extraháljuk; az éteres fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Ily módon nyers maradékot kapunk (20,8 g). A kapott transz-l-(hidroxi-metil)-2-fenil-ciklopropán közbenső terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. így 18,2 g-ot kapunk, hozam 80%, forráspont 90-97 °C/35 Pa.
9,2 g (66 mmol) fentiek szerint kapott terméket és 13,8 ml (99 mmol) trietil-amint 100 ml metilén-kloridban feloldunk. Ehhez az oldathoz 5,6 ml (73 mmol) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk -10 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában. Az elegyet 15 percig -15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel, hideg, híg sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton 0 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az oldószert vákuumdesztillációval elűzzük 10 °C alatti hőmérsékleten, majd a nem stabil terméket víz3
HU 215 430 Β mentes tetrahidrofuránban feloldjuk és úgy, ahogy van, a következő lépésben felhasználjuk.
A-2. transz-l-(Bróm-metil)-2-fenil-ciklopropán (R5=C6H5; Z5=Br; Q=ciklopropán-l,2-diil)
61,0 g (0,34 mól) N-bróm-szukcinimidet adunk 300 ml metilén-kloridhoz. A szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 29,4 ml (0,41 mól) dimetil-szulfidot adunk hozzá nitrogénatmoszférában. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd -25 °C-ra lehűtjük, ezután 36,6 g (0,23 mól) transz-l-(hidroxi-metil)-2-fenil-ciklopropán-oldatot csepegtetünk hozzá.
Az elegyet 6 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten, majd 16 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 250 ml hexánnal meghígítjuk, majd az elegyet 250 ml jeges vízhez öntjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumdesztillációval eletávolítjuk, a maradékot desztillációval tisztítjuk.
Hozam: 40,8 g (85%).
Forráspont: 72 °C/25 Pa.
A-3. l-(2-Tienil)-3-klórprop-l-én (R5=2-tienil; Z5=C1; Q=-CH=CH-)
Első lépés: 104,06 g malonsav (1,0 mól), 56,07 g (0,50 mól) 2-tiofén-karboxaldehid, 250 ml piridin és 5 ml piperidin elegyét vízfürdőn két óra hosszat melegítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 5 percig forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és vízhez öntjük sósav feleslegével (250 ml 37%-os oldat) kezeljük, így a képződött termék kiválik. Ezt leszűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítva tiszta 2-tienilakrilsavat kapunk.
Második lépés: 37,34 g (0,24 mól) fentiekben kapott savat és 30 ml (0,24 mól) BF3-éter-komplexet 310 ml metanolhoz adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 óra hosszat forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vízhez öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva barna színű, szilárd maradékot kapunk, amit hexánból átkristályosítunk; így tiszta 2tienil-akrilsav-metil-észtert kapunk.
Hozam: 32,65 g (81%).
Olvadáspont: 46-47 °C.
Harmadik lépés: 4,51 g (118,9 mmol) lítium-alumínium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót lassan, keverés közben 5,28 g (39,6 mmol) alumínium-klorid és 40 ml dietil-éter lehűtött elegyéhez adagoljuk -10 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában.
10,0 g (59,45 mmol) fentiek szerint kapott metilésztert 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -10 °C hőmérsékleten kevertetjük másfél óra hosszat. Ezután a komplexet elbontjuk 3 mólos kénsavoldattal, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az étert vákuumban ledesztillálva 7,83 g (94%) barna, olajos maradékot kapunk. A nyers l-(2-tienil)-prop-l-en-3-ol-t 0 °C hőmérsékleten tartjuk (a vegyület szobahőmérsékleten nem stabil).
Negyedik lépés: 21,74 ml (296 mmol) dimetil-szulfidot 0 °C hőmérsékleten lassan 39,53 g (296 mmol) Nklór-szukcinimidnek 180 ml vízmentes metilén-kloriddal készült elegyéhez adjuk. Az elegyet -10 °C-ra lehűtjük, majd 11,86 g (84,6 mmol) fentiek szerint kapott alkoholnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá.
Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 100 ml hexánnal hígítjuk, majd 200 ml jeges vízhez öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist éterrel újraextraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat mossuk, majd szárítjuk. Az étert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, így nyers l-(2-tienil)-3-klór-prop1-ént kapunk nem stabil, barnásvörös színű, olajos termék formájában. A kapott terméket úgy, ahogy van, felhasználjuk.
Hozam: 12,06 g (94%).
A-4. l-(3-Tienil)-3-klőr-prop-l-én (R5=3-tienil; Z5=C1; Q=-CH=CH-)
A cím szerinti vegyületet 3-tiofén-karboxaldehidből kiindulva állíthatjuk elő az előző példában leírtak szerint.
Első lépés: 3-tienil-akrilsav
Olvadáspont: 146 °C (etanol/víz)
Második lépés: 3-tienil-akrilsav-metil-észter
Olvadáspont: 49 °C (hexán)
Harmadik lépés: l-(3-tienil)-prop-l-en-3-ol
Tisztítatlan olaj
Negyedik lépés: l-(3-tienil)-3-klór-prop-l-én
Tisztítatlan amorf fehér színű, szilárd termék A-5. transz-l-(Klór-metil)-2-(2-tienil)-ciklopropán (R5=2-tienil; Z5 = C1; Q=ciklopropán-l,2-diil)
Első lépés: 33,9 ml vízmentes terc-butanolt és 25 ml tetrahidrofuránt vízmentes lombikba viszünk nitrogéngáz bevezetése mellett. Az elegyhez keverés közben 144 ml 2,5 mólos butil-lítium-oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 30 percig kevertetjük.
20,0 g tisztított 2-tienil-akrilsav-metil-észtemek A-3. példa 1. és 2. lépése szerint előállítva 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez.
Az elegyet 3 óra hosszat kevertetjük, majd 600 ml jeges vízhez adjuk. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. 26,0 g vörösbama maradékot kapunk.
A kapott 2-tienil-akrilsav-terc-butil-észtert vákuumdesztillációval tisztítjuk.
Hozam: 21,3 g (85%).
Forráspont: 82-90 °C/4 Pa.
Második lépés: 11,1 g 80%-os, ásványolajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót keverés közben 74,8 g trimetil-szulfoxónium-jodidnak 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához adjuk.
HU 215 430 Β
A hidrogénfejlődés befejeződése után (mintegy 30 perc múlva) 54,6 g fentiek szerint előállított tercbutil-észtemek 60 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet 35 °C hőmérséklet alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd másfél óráig 55-60 °C hőmérsékleten kevertetjük.
Az oldatot 25 °C-ra lehűtjük, 1000 ml vízhez öntjük. Az elegyet 100-100 ml éterrel 4-szer extraháljuk, majd az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 47,7 g transz-2(2-tienil)-1 -ciklopropán-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk sárga színű, olajos maradék formájában, amit úgy, ahogy van, használunk fel a következő lépésben.
Harmadik lépés: 20,4 g fentiek szerint kapott tercbutil-észtemek 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 °C alatti hőmérsékleten 6,9 g lítium-alumíniumhidridnek 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük vízmentes lombikba. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 2 óra hosszat kevertetjük, ezután 16 ml vizet, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk óvatosan hozzá. Ezután 48 ml vizet adunk az elegyhez, a kapott szuszpenziót szűrjük. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, így tiszta transz-1 -(hidroxi-metil)-2-(2-tienil)-ciklopropánt kapunk.
Hozam: 16,4 g (76%).
Negyedik lépés: 15,5 g fentiek szerint előállított alkoholnak 75 ml vízmentes trietil-aminnal készült oldatát 40 g diklór-trifenil-foszforánhoz adjuk vízmentes lombikban nitrogéngáz bevezetése közben.
A szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután 500 ml vízhez adjuk, majd 100 ml hexánt adunk az elegyhez. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml hexánnal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk, így transz-1-klór-metil-2-(2-tienil)-ciklopropánt kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Hozam: 9,7 g (56%).
Forráspont: 65-70 °C/40 Pa.
A-6. transz-l-(Klór-metil)-2-(3-tienil)-ciklopropán (R5=3-tienil; Z5=C1, Q=ciklopropán-l,2-diil)
A cím szerinti vegyületet 3-tienil-akrilsav-metilészterből kiindulva (A-4. példa második lépése) állíthatjuk elő az A-5. pontban leírtak szerint.
Első lépés: 3-tienil-akrilsav-terc-butil-észter, forráspont: 95-110 °C/13 Pa.
Második lépés: transz-2-(3-tienil)-l-ciklopropánkarbonsav-terc-butil-észter, tisztítatlan olaj.
Harmadik lépés: transz-l-(hidroxi-metil)-2-(3tienil)-ciklopropán, forráspont: 88-120 °C/20 Pa.
Negyedik lépés: transz-1-(klór-metil)-2-(3-tienil)ciklopropán, forráspont: 60-78 °C/400 Pa.
Β. IX általános képletű vegyület előállítása
Általános műveletek:
1. lépés: XIIáltalános képletű amino-mtril-származékok előállítása
5,90 g (0,12 mól) nátrium-cianidot és 0,12 mól R3-NH-(CH2)m-R4 általános képletű amin vízoldható sóját 20 ml vízben oldjuk.
Az oldatban 1 óra leforgása alatt 30 °C és 40 °C hőmérséklet között 0,10 mól Rt-CHO általános képletű aldehidnek 10 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 75 ml jeges vízhez öntjük. Ezt követően az elegyet éterrel extraháljuk.
Az egyesített éteres fázisokat vízzel, majd 25%-os nátrium-hidrogén-szulfíd-oldattal, majd ismét vízzel mossuk.
Ezután az étert ledesztilláljuk, a nyers maradékot kívánt esetben tisztítjuk, így például desztilláció segítségével tisztítjuk.
2. lépés: IXáltalános képletű közbenső termék előállítása
1,025 mól N-butil-lítiumot (10 mólos, hexánnal készült oldatban) 20 °C hőmérsékleten 1,025 mól diizopropil-aminnak 1 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük nitrogéngáz bevezetése közben, vízmentes lombikban.
Az elegyet 15 percig 20 °C hőmérsékleten tartjuk. -72 °C hőmérsékleten 1,0 mól XII általános képletű amino-nitrilt oldunk fel 200 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot másfél óra hosszat a fent megadott hőmérsékleten kevertetjük, majd ehhez 1,025 mól XIII általános képlet alkilezőszemek 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet -72 °C hőmérsékleten 20 percig, majd ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük.
Ezután 1,5 liter 10 tömeg/térfogat%-os ammóniumklorid-oldat, továbbá 750 ml hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez.
A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist a fenti oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószereket vákuumdesztillációval vízfürdőn eltávolítjuk. A kapott nyers olajos termék tisztasága általában kielégítő, a kapott vegyületet úgy, ahogy van, használjuk fel a következő lépésben. B-l. l-Ciano-l-[N-(ciklopropil-metil)-N-metilamino]-l-(2-furil)-4-fenil-but-3-én [A IX általános képletben: R] =2-furil; R3=CH3; m= 1; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q=-CH=CH-]
XII általános képletű közbenső termék, 1-[N(ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-(2-furil)-acetonitril előállításához 2-furaldehidet és N-metil-N-ciklopropilmetil-amint és nátrium-cianidot használunk. A kapott olajos terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspont: 82-92 °C/15 Pa.
Az általános eljárásoknál leírtak szerint végezzük a kapott termék alkilezését cinnamil-bromid segítségével. A kapott nyers, olajos terméket (100%-os hozam) úgy, ahogy van, használjuk fel a szerves magnéziumszármazékkal való reakcióhoz.
HU 215 430 Β
NMR: 0,10-0,15 (m, 5H), 2,10-2,45 (m, 2H), 2,55 (s,
3H), 2,90 (d, 2H), 5,70 (t, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,85-6,95 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 7H)
B-2. 1 -Ciano-1 -[N-(ciklopropil-metil)-N-metilamino]-4-fenil-l-(2-tienil)-but-3-én [A IX általános képletben: R) =2-tienil; R3=CH3; m= 1; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q = -CH=CH-]
XII általános képletü közbenső tennék előállításához 2-tiofén-karboxaldehidet, N-metil-N-(ciklopropilmetil)-amint és nátrium-cianidot alkalmazunk. A kapott alfa-amino-N-ciklopropil-metil-N-metil-(2-tienil)-acetonitrilt további tisztítás nélkül használjuk fel.
Fentiek szerint eljárva végezzük az alkilezést; ehhez cinnamil-bromidot használunk. Vörösbama színű, olajos terméket kapunk (hozam: 100%). A kapott vegyületet úgy, ahogy van, használjuk fel a szerves magnéziumvegyülettel való reakcióban.
NMR: 0,10-0,15 (m, 5H), 2,10-2,45 (m, 2H), 2,55 (s,
3H), 2,90 (d, 2H), 5,80 (t, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,85-6,95 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 7H)
B-3. l-Ciano-l-[N-(ciklopropil-metil)-N-metilamino]-4-fenil-l-(3-tienil)-but-3-én [A IX általános képletben: R1=3-tienil; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q=-CH=CH-]
A cím szerinti vegyületet a Β-2-es terméknél leírtak szerint állítjuk elő; kiindulási anyagként 3-tiofénkarboxaldehidet használunk.
NMR: 0,0-0,15 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (s, 3H),
3,95 (q, 2H), 5,80 (m, 1H), 6,50 (d, 1H),
7,00-7,50 (m, 8H)
B-4. transz-1-[2-Ciano-2-(2-furil)-N-(ciklopropil-metil)-N-metil-amino-etil]-2-fenil-ciklopropán [A IX általános képletben: R1=2-furil; R3=CH3; m= 1; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q=ciklopropán-l,2-diil]
Kiindulási anyagként XII általános képletü [N(ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-(2-füril)-acetonitrilt alkalmazunk; e vegyületet 2-íuraldehidből és Nmetil-N-(ciklopropil-metil)-aminból állítjuk elő az általános műveleteknél leírtak szerint. Az általános műveleteknél leírtak szerint végezzük az alkilezést is; ehhez transz-l-(bróm-metil)-2-fenil-ciklopropánt alkalmazunk. Az előállítást a Β-2-es pont szerint végezzük. A vörösbama olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a szerves magnéziumvegyülettel való reakcióban.
NMR: 0,10-0,90 (m, 8H), 1,30-1,80 (m, 1H),
2,20-2,30 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 6,30 (m, 1H),
6,50 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 7,40 (m, 1H)
B-5. transz-l-[2-Ciano-2-(2-tienil)-N-(ciklopropilmetil)-N-metil-amino-etil]-2-fenil-ciklopropcm [A IX általános képletben: R( = 2-tienil; R3=CH3; m= 1; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q=ciklopropán-l,2-diil]
A cím szerinti vegyület előállításához a B-2. pont alatt előállított vörösbama színű, olajos terméket, valamint az A-2. pont szerint előállított brómszármazékot alkalmazzuk tisztítatlan formában.
NMR: 0,10-1,10 (m, 10H), 2,10-2,40 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 7H) B-6. transz-l-[2-Ciano-2-(3-tienil)-N-(ciklopropilmetil)-N-metil-amino-etil]-2-fenil-ciklopropán [A IX általános képletben: R] = 3-tienil; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; R5=C6H5; Q=ciklopropán-1,2diil]
A cím szerinti vegyület előállításához a B-3. pont alatt ismertetett XII általános képletü olajos közbenső terméket és az A-2. pont alatt leírt brómszármazékot alkalmazzuk további tisztítás nélkül.
NMR: 0,30-1,90 (m, 9H), 2,20 (m, 4H), 2,45 (s, 3H),
6,80-7,50 (m, 8H)
B-7. l-Ciano-l-[N-(ciklopropil-metil)-N-metilamino]-l-(2-tienil)-4-(3-tienil)-but-3-én [A IX általános képletben: R] = 2-tienil; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; R5=3-tienil; Q=-CH=CH-j
XII általános képletü amino-nitrilt 2-tiofén-karboxaldehidből állítjuk elő a B-2. példa szerint, majd e vegyületet a XIII általános képletü közbenső termékkel kondenzáltatjuk az általános műveleteknél leírtak szerint. A kapott nyers terméket (hozam: 100%) további tisztítás nélkül használjuk fel a szerves magnéziumvegyülettel való reakcióban.
B-8. 1-Ciano-l-[N-(ciklopropil-metil)-N-metilamino]-l-(2-furil)-4-(2-tienil)-but-3-én [A IX általános képletben: R[=2-furil; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; R5=2-tienil, Q=-CH=CH-]
A cím szerinti vegyületet az előzőekhez hasonlóan állítjuk elő; kiindulási anyagként 2-furaldehidet és XIII általános képletü közbenső terméket használunk. A keletkezett nyersterméket (hozam: 100%-os) további tisztítás nélkül használjuk fel a szerves magnéziumvegyülettel való reakcióban.
B-9. transz-1-[2-Ciano-2-fenil-N-(ciklopropil-metil)N-metil-amino-etil]-2-(2-tienil)-ciklopropán [A IX általános képletben: R[=C6H5; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; R5=2-tienil; Q = ciklopropán-l,2-diil]
A cím szerinti vegyületet az előzőekhez hasonlóan állítjuk elő, kiindulási anyagként benzaldehidet és az A-5. példánál ismertetett XIII képletü közbenső terméket alkalmazzuk. A kapott nyers terméket (hozam: 100%-os) további tisztítás nélkül használjuk fel a szerves magnéziumszármazékkal való reakcióban.
NMR: 0,30-2,60 (m, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,50 (s, 3H),
6,90 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,60 (m, 2H)
B-10. transz-l-[2-Ciano-2-(3-tienil)-N-(ciklopropilmetil)-N-metil-amino-etil]-2-(3-tienil)ciklopropán [A IX általános képletben: R1=R5=3-tienil; R3=CH3; m=l; R4=(CH2)2CH; Rs=C6H5; Q=ciklopropán-1,2diil]
A cím szerinti vegyületet a fentiek szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként tiofén-karboxaldehidet és az A-6. példában ismertetett XIII általános képletü közbenső terméket használjuk. A kapott nyers terméket (hozam: 100%) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
N-Cikloalkil-alkil-amin-származékok előállítása
Általános műveletek
76,0 ml (227 mmol) etil-magnézium-bromidnak éterrel készült 3 mólos oldatát visszük vízmentes lombikba nitrogéngáz bevezetése közben. R2 jelentésében etiltől eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállí6
HU 215 430 Β tására a megfelelő alkil-magnézium-bromidot alkalmazzuk.
Ezt követően 50,4 mmol IX általános képletű aminnitrilt oldunk fel 65 ml tetrahidrofuránban; az oldószert előzőleg molekulaszűrőn átengedve vízmentesítjük. Az oldatot 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten tartjuk.
Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C-on) kevertetjük, majd 10 °C alatti hőmérsékleten 260 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldathoz adjuk.
A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist 2 n sósavoldattal háromszor extraháljuk.
Az egyesített sósavas fázisokat koncentrált nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, a kapott terméket ismert módon tisztítjuk.
A B-1.-B-10. példákban ismertetett közbenső termékeket etil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk, így az I általános képletű vegyületeket kapjuk.
1—10. példa
1. példa
4-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-4-(2furil)-l-fenil-hex-l-én [R,=2-furil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=-CH=CH-]
Kiindulási anyagként a Β-1. példa szerinti aminonitrilt alkalmazzuk.
Sárga olajos terméket kapunk; TLC=0,55 S. B.
IR: 3080, 3030, 2980, 2880, 2800, 1600, 1560,
1500, 1465, 1380, 1230, 1160, 1020, 980, 740,
695 cm 1
NMR: 0,10-0,60 (m, 5H), 0,90 (t, 3H), 1,90 (q, 2H),
2,30 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H),
6,20-6,60 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 6H)
Analízis: (C21H27NO) C, Η, N, O
2. példa
4-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-l-fenil-4(2-tienil)-hex-l-én [R,=2-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=-CH=CH-]
Kiindulási vegyületként a B-2. példa szerinti közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 160 °C/35 Pa, TLC=0,25 S. D.
IR: 3070, 3020, 2960, 2895, 1665, 1640, 1595, 1570,
1490, 1450, 1230,1030, 970, 825, 745, 690 cm 1 NMR: 0,05-0,55 (m, 5H), 1,90 (m, 5H), 2,30 (d, 2H),
2,50 (s, 3H), 2,90 (d, 2H), 6,10-6,60 (m, 2H),
7,00-7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 6H)
Analízis: (C21H27NS) C, Η, N, S
3. példa
4-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-l-fenil-4(3-tienil)-hex-l-én [R,=3-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=-CH=CH-]
Kiindulási vegyületként a B-3. közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 140 °C/3,5 Pa, TLC=0,45 S. A.
IR: 3075, 3055, 3020, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840,
2790, 1595, 1495, 1460, 1015, 980, 965, 845, 755,
740, 690, 665 cm '
NMR: 0,10-0,55 (m, 4H), 0,70 (s, 1H), 0,75 (t, 3H),
1,85 (q, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 6,00-6,50 (m, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H)
Analízis: (C21H27NS) C, Η, N, S
4. példa transz-l-[2-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metilamino]-2~(2-furil)-butil]-2-fenil-ciklopropém [R, =2-furil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=ciklopropán-l,2-diil]
Kiindulási vegyületként a B-4. közbenső terméket alkalmazzuk.
Vörösesbarna színű, olajos terméket kapunk; TLC=0,45 S.B.
IR: 3060, 2990, 2970, 2930, 2790, 1605, 1499, 1460,
1220,1158, 1015,940, 885,930,800,730,700 cm' NMR: 0,40-0,95 (m, 11H), 1,20-1,70 (m, 2H),
1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 6,05 (m,
1H), 6,35 (m, 1H), 6,85-7,35 (m, 6H)
Analízis: (C22H29NO) C, Η, N, O
5. példa transz-l-[2-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metilamino]-2-(2-tienil)-butil]-2-fenil-ciklopropán [R,=2-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=ciklopropán-l,2-diil]
Kiindulási vegyületként a B-5. közbenső terméket alkalmazzuk.
Vörösesbarna színű, olajos terméket kapunk; TLC=0,45 S. A.
IR: 3060, 2980, 2960, 2940, 2960, 2790, 1610, 1500,
1465, 1240, 1020, 830, 750, 700 cm '
NMR: 0,10 (m, 2H), 0,40-0,50 (m, 2H), 0,80-0,95 (m, 5H), 1,30 (s, 1H), 1,50-1,90 (m, 2H),
2,00-2,10 (m, 4H), 2,30 (d, 2H), 2,45 (s, 3H),
6,80-7,25 (m, 8H)
Analízis: (C22H29NS) C, Η, N, S
6. példa transz-1-[2-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metilamino]-2-(3-tienil)-butil]-2-fenil-ciklopropán [R,=3-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=C6H5; Q=ciklopropán-l,2-diil]
Kiindulási vegyületként a B-6. közbenső terméket alkalmazzuk.
Vörösesbarna színű, olajos terméket kapunk; TLC=0,75 S. C.
IR: 3070, 2990, 2930, 2875, 2840, 2785, 1604, 1497,
1460, 1015,777, 693 cm'
NMR: 0,05-0,15 (m, 1H), 0,25-0,55 (m, 2H), 0,60-1,10 (m, 7H), 1,40-1,75 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 4H),
2,15-2,35 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 6,85-7,40 (m, 8H) Analízis: (C22H29NS) C, Η, N, S
HU 215 430 Β
7. példa
4-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-4-(2tienil)-l-(3-tienil)-hex-l-én [R,=2-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; Rs=3-tienil; Q=-CH=CH-]
Kiindulási vegyidéiként a B-7. közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 143-151 °C/5 Pa, TLC=0,50 S. A.
IR (film): 3076, 3050, 2968, 1942, 1908, 2848, 2820,
2768, 1448, 1237, 1222, 1074, 1008, 957, 852, 832,
793, 757,687 cm 1
NMR: 0,10-0,20 (m, 2H), 0,30-0,70 (m, 2H),
0,70-1,10 (m, 1H), 0,85 (t, 1H), 1,90 (q, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,80 (d, 2H), 6,10 (m, 1H),
6,52 (d, 1H), 6,80-7,50 (m, 6H)
Analízis: (C19H25NS2) C, Η, N, S
8. példa
4-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metil-amino]-4-(2furil)-l-(2-tienil)-hex-l-én [R1=2-furil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=2-tienil; Q=-CH=CH-]
Kiindulási vegyületként a B-8. közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 125-145 °C/10Pa, TLC=0,40 S. A.
IR (film): 3070, 2965, 2870, 2820, 2795, 1500, 1465,
1225, 1210, 1160, 1125, 1080, 1045, 1020, 990,
960, 860, 830, 805, 737, 695 cm '
NMR: 0,10-0,20 (m, 2H), 0,20-0,60 (m, 2H),
0,60-1,10 (m, 4H), 1,88 (q, 2H), 2,26 (d, 2H), 2,37 (s, 3H), Z 2,50-3,20 (m, 2H), 5,80-6,20 (m, 2H),
6,20-6,40 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,80-7,20 (m, 3H),
7,42 (s, 1H)
Analízis: (CI9H25NOS) C, Η, N, O, S
9. példa transz-1-[2-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metilamino]-2-fenil-butil]-2-(2-tienil)-ciklopropán [R,=C6H5; R2=C2H5; R3=CH3; m=l; R4=CH(CH2)2; R5=2-tienil; Q=ciklopropán-1,2-diil]
Kiindulási vegyületként a B-9. közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 135-145 °C/13 Pa, TLC=0,50 S. B.
IR: 3062,2786,1596,1490,1442,1018,759,697 cm-> NMR: 0,30-0,60 (m, 2H), 0,60-1,20 (m, 8H),
1,60-2,20 (m, 6H), 2,35 (d, 2H), 2,45 (s, 3H),
6,50-6,70 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H),
6,90-7,10 (m, 1H), 7,10-7,60 (m, 5H)
Analízis: (C22H29NS) C, Η, N, S
10. példa transz-l-[2-[N-(Ciklopropil-metil)-N-metilamino]-2-(3-tienil)-butil] -2-(3-tienil)-ciklopropán [R!=R5 = 3-tienil; R2=C2H5; R3=CH3; m=l;
R4=CH(CH2)2; Q=ciklopropán-1,2-diil]
Kiindulási vegyületként a Β-10. közbenső terméket alkalmazzuk.
Sárga színű, olajos terméket kapunk; forráspont: 163-166 °C/1 Pa, TLC=0,25 S. A.
IR: 3060, 2960, 2780, 1680, 1460, 1020, 850,
780 cm-i
NMR: 0,30-0,60 (m, 2H), 0,60-1,10 (m, 7H),
1,50-2,40 (m, 9H), 2,37 (s, 3H), 6,70-6,90 (m, 2H),
7,00-7,40 (m, 4H)
Analízis: (C20H27NS) C, Η, N, S
Az 1 -10. példák szerint előállított vegyületeket farmakológiái vizsgálatoknak vetettük alá. Az egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek. Ezen túlmenően vizsgáltuk a pikrotoxin által előidézett görcsöknek a vizsgálati vegyületekkel való inhibitálását.
E tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti vegyületeket pszichotrop szerként alkalmazzuk a neuropszichikus zavarok kezelésére.
Ezen túlmenően vizsgáltuk a vegyületeknek in vitro a mu, delta, kappa, opioid és a szigma receptorokra való kötődési képességét.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen kedvező kötődést mutatnak a szigma receptorok esetében, amely tulajdonság összefüggésben áll a vegyületek antipszichotikus hatásával; különösen intenzív módon észleljük e hatást olyan vegyületek esetében, amelyek képletében R[ jelentése 2tienil és R5 jelentése fenilcsoport.
Az I általános képletű cikloalkil-alkil-amin-származékokat patkányokon in vivő vizsgáltuk. A vegyületek inhibitálják a cisztamin beadása nyomán általában fellépő gasztroduodenális fekélyeket. E hatás a helyi szigma receptorokhoz való kötődési képességgel áll összefüggésben.
Mindezen tulajdonságok együttesen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmassá teszik az asthéniás és neurológiás és/vagy pszichikus rendellenességek, valamint a gastrointestinális traktus megbetegedéseinek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az alábbi vizsgálatokkal ellenőrizzük.
a) A vegyületek toxicitását egereken vizsgáljuk; megállapítjuk a vegyületekhez tartozó LD50-értéket: az LD50 azt a letális dózist jelöli, amely a vizsgálati körülmények között az állatok 50%-ának pusztulását idézi elő. A vizsgálatokhoz Swiss fajtájú, mintegy 20 g testtömegű hím egereket használunk 4-es csoportokban; a vizsgálat előtti napon az állatoktól a táplálékot megvonjuk.
Minden egyes meghatározást négydózis-értéknél végzünk, orálisan 100, 300, 600 és 1000 mg vizsgálati vegyületet adva be egy kg testtömegre számítva; a vegyületek tömegét az I általános képletű bázisra számítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitása megfelel LD50=1000 mg értéknek, vagy ennél nagyobb. Kivételes esetekben a toxicitás 600 mg/kg.
b) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotrop tulajdonságait egereken vizsgáljuk; ellenőrizzük a pikrotoxin által előidézett görcsös állapot
HU 215 430 Β elleni védőhatást. A vizsgálatokat Krall és társai [Epilepszia, 19, 409-428. oldal (1978)] dolgozatában leírtak szerint végezzük.
Pikrotoxin beadásával az állatokat görcsös állapotba helyezzük, amelyre jellemző a mioklónikus nyújtózási szindróma, amelyet a végtagok kinyújtása és az állatok elpusztulása követ. Némely vegyület, különösen azok, amelyek a GABA/benzodiazepin/Cl-ionofor komplexekre hatnak, védelmet nyújt az állatoknak a görcsös állapota ellen.
A vizsgálatokhoz Swiss fajtájú, mintegy 20 g-os hím egerek 10-es csoportját használjuk; a vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban intraperitoneálisan (IP) vagy orálisan (PO) adjuk be.
Ezt követően intraperitoneálisan pikrotoxin oldatot adunk az állatoknak 24 mg/kg dózisban (0,2 ml/állat); a vegyületet 30 perccel adjuk az intraperitoneálisan beadott vizsgálati anyag után, vagy pedig 60 perccel az orálisan beadott vizsgálati termék után. A beadott dózis elegendő ahhoz, hogy a kezeletlen állatok görcsös állapotát, majd pusztulását idézze elő. A leírt kísérleti körülmények között azt tapasztaltuk, hogy a vizsgálati vegyületekkel kezelt állatoknál elmarad a tonikus nyújtózás.
Az eredményeket az alábbiak szerint fejezhetjük ki: a pikrotoxin hatása ellen megvédett állatok %-át adjuk meg; az állatok 50 mg/kg vizsgálati vegyületet kaptak, IP beadva, vagy 100 mg/kg vizsgálati vegyületet kaptak PO;
vagy megállapítjuk a vizsgált vegyületekre vonatkozó ED5o értékét; ED50 ebben az esetben azt a hatásos dózist jelöli mg/kg-ban kifejezve, amely az állatok 50%-át megvédi a nyújtózkodási fázisban; az eredmények jelentőségét az alábbi módon jelölhetjük :
* az eredmény jelentős p. < 0,05 tartományban, ** az eredmény jelentős p. < 0,01 tartományban.
A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze: a táblázatban feltüntetjük az kétféle módon beadott vegyületek által előidézett hatást.
1. táblázat
Pikrotoxin által előidézett görcsös állapot inhibitálása
Példa száma IP: megvédett állatok %-a vagy ED50 PO: megvédett állatok %-a vagy EDS0
1. N. T. 60%**
2. 50%* N. T.
4. 50%* N. T.
5. 50%* 50%*
6. 50%* 50%*
9. N. T. ED50=90mg
10. 50% ED50=74 mg
N. T. = nem lett vizsgálva
c) A vizsgált vegyületeknek a szigma receptorokra való in vitro kötődését ismert módon végezzük Largent B. L. és társai [J. Pharmacol. Exp. Ther., 238,739-748. oldal (1986)] szerint.
A vizsgálat lényege, hogy a vizsgált vegyületeket versenyeztetjük a +[3H] SKF 10.047 jelzésű termékkel, amely termék a szigma receptorok radioaktív ligandja, ha a vizsgálatokhoz tengerimalac agyhártyáját alkalmaznak.
A vizsgálatot oly módon végezzük, hogy a vizsgálati vegyületeket különböző koncentrációjú oldatban inkubáljuk a membrán standard mintáival együtt, szűrés után meghatározzuk az oldat maradék radioaktivitását.
Az eredményekből kiszámítjuk az IC50-értéket, amely azt a nano-moláris koncentrációt jelöli, amely a szigma receptorral kapcsolódó radioaktív ligandum 50%-ának kapcsolódását képes inhibitálni.
Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban a ditolilguadininnel (DTG) kapott eredményeket is feltüntetjük. E vegyület nagy affinitású szelektív szigma receptor [Holtzman S. G.: J. Pharm. Exp. Ther., 248. kötet, 3. sz„ 1054-1062. oldal (1989)].
2. táblázat
A találmány szerinti vegyületeknek a szigma receptorokra való kötődése
Vizsgált vegyidet Példa száma IC50 (nmol)
2. 95
5. 29
DTG 103
A táblázatban feltüntetett eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szigma receptorokon való affinitása 1-3-szorosa a DTG által mutatott affinitásnak.
Az I általános képletű cikloalkil-amin-származékok kedvező affinitása és alacsony toxicitási értéke a vegyületeket értékessé teszi.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek specifikus affinitását vizsgáltuk mu, delta, kappa, szigma, opioid receptorokkal, továbbá fenciklidin (PCP) receptorokkal szemben; ismereteink szerint ezen receptorokhoz való kapcsolódás vizsgálata a pszichomimetikus gyógyszerek értékelésére használhatók [Simon E. J. „Opiates receptor binding in Drug Research”-ben, kiadó Róbert A. O’Brien-Marcel Dekker (1986), valamint Largent B. L. és társai az Eur. J. of Pharmacol., 155. kötet, 345-347. oldal (1988)].
A 2. és 5. példákban ismertetett vegyületeknek három opioid receptorhoz való affinitását vizsgáltuk in vitro az irodalomban leírtak szerint [Román F. és társai, J. Pharm. Pharmacol., 39. kötet, 404-407. oldal (1987)], valamint a PCP receptorokra való affinitást szintén az irodalomban leírtak szerint végeztük [Vignon J. és társai, „Brain Rés.”, 280. kötet, 194-7. oldal, 1983 és 378. kötet, 133-41. oldal (1986)].
A 3. táblázatban feltüntetett eredményeket IC50-értékben adjuk meg. Ez az érték a vizsgált anyagnak azt a nano-moláris koncentrációját jelöli oldatban, amelynél a vizsgált anyag képes a specifikus radioaktív ligandumnak az adott receptorra való kapcsolódását 50%ban inhibitálni.
HU 215 430 Β
3. táblázat
A szigma, mu, delta, kappa és PCP receptorokra való affinitás vizsgálata
Vizsgált vegyületek Mu Delta Kappa Szigma PCP
Receptorok
Példa száma
2. 1542 7387 1196 95 6280
5. 3024 57 043 9095 29 4226
DTG 3970 33200 6490 103 6750
Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek szigma receptor affinitása világosan értékelhető.
A szigma receptor affinitásnál mért IC5()-értéket önkényesen 1-nek véve, ehhez az értékhez viszonyítjuk a mu, delta és kappa receptorok esetében mért IC50-értékeket; a számításokat az 5. példa vegyületénél végezzük el, amely vegyület a szigma receptor affinitása a legintenzívebb.
Ezeket az értékeket a DTG-vel kapott értékekkel összehasonlítva az alábbi eredményeket kapjuk:
Vizsgált vegyületek Mu Delta Kappa Szigma PCP
Receptorok
Pclda száma
5. 104 1967 314 1 145
DTG 38 322 63 1 65
Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kedvező hatású vegyületeknél a szigma receptorokhoz való affinitás legalább százszor akkora, mint a mu és kappa receptoroknál észlelt affinitás, és 2000-szer nagyobb, mint a delta receptornál kapott érték.
Az eredményeket a DTG-vel kapott értékekkel összehasonlítva azt tapasztaljuk, hogy az 5. példa szerinti vegyület legalább kétszer olyan szelektív a szigma receptorokhoz való affinitás tekintetében, mint az összehasonlításhoz használt DTG vegyület.
d) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gastrointestinális traktusra való hatását patkányokon vizsgáljuk. Ellenőrizzük a vizsgálati vegyületek gasztroduodenális fekélyek képződését inhibitáló képességét ciszteaminnal előidézett fekélyek esetében.
A patkányokkal végzett vizsgálatokat Róbert és társai ismertetik [Digestion, 11. kötet, 199-211. (1974)].
A vizsgálatokhoz Wistar fajtájú, 200 g átlagtömegű nőstény patkányok 10-es csoportjait használjuk. Az állatoknak 400 mg/kg ciszteamin-hidrokloridot adunk be subcután injekció formájában. A vizsgálati vegyületeket orálisan vagy subcután adjuk be 1 órával, illetőleg 30 perccel a fekélyt képező szer beadása előtt.
Ezt követően 18 óra múlva az állatokat a nyakcsigolya elmozdításával leöljük; a gyomrot és a duodenumot elkülönítjük, fiziológiás oldattal öblítjük, majd táblán rögzítjük. Az antropilor-duodenális zónában ellenőrizzük a fekélyek keletkezését, ezek nagyságát mm2-ben adjuk meg. A terület nagyságát úgy számítjuk ki, hogy az elváltozásnál a két ellentétes irányú átlót egymással megszorozzuk. Az eredmények statisztikus értékelését Studentmódszerrel végezzük, amely módszert fekélyes felületek vizsgálatánál alkalmazzák; kontrollként olyan állatcsoportokat használunk, amelyek csak vivőanyagot kapnak.
Az eredményeket ED50-ben kifejezve a 4. táblázatban tüntetjük fel.
Az EDS0 azt a hatásos dózisértéket jelenti mg/kgban kifejezve, amely a ciszteamin által előidézett fekélyképződést 50%-kal csökkenti.
4. táblázat
Ciszteamin által előidézett gasztroduodenális fekély inhibitálása
Vizsgált vegyület Példa száma ED50, mg/kg
2. 48,2
5. 45,7
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek ezen farmakológiai tulajdonságai alacsony toxicitásuk mellett lehetővé teszik, hogy a vegyületeket gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazzuk, és a készítményt neurológiai és/vagy pszichikus típusú zavarok, így például depresszív állapotok, memóriazavar, viselkedési zavar, schisophrenia, Alzheimer-féle betegség, Parkinson-kór és dementia senilis kezelésére és megelőzésére használjuk.
Ezen túlmenően az I általános képletű cikloalkilalkil-amin-származékok alkalmasak a bél és gyomor traktus rendellenességeinek kezelésére; ezek közül említjük meg a bélmozgás, a motilitás zavarait, a gyomornyelőcső-, a gastroduodenialis reflux jelenséget, továbbá a gyomor- és/vagy nyombélfekélyt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában 1-500 mg-os egységdózisban, célszerűen 5-200 mg-ot adjuk, függően a kezelendő személy állapotától és a betegség súlyosságától. A napi terápiás dózist több adagra oszthatjuk; a napi dózis értéke általában 0,5 és 1500 mg között van. Rendszerint a napi 5-500 mg-os dózis 2-4 alkalomra elosztva kedvező hatást biztosít.
A találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati készítmény formájában adhatjuk a betegeknek, így például előállíthatunk tablettákat, drazsét, kapszulát, porokat, oldatokat, szuszpenziót, zselét vagy kúpokat. Ezen gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatunk bázist vagy ennek sószármazékát.
A gyógyászati készítményekben a hatóanyag 5-90 tömeg%-ot tesz ki. A gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagok tömege 95-10 tömeg%. Folyékony készítményeknél a hatóanyag-tartalom 0,1-10 tömeg% között van, ez esetben a segéd- és vivőanyagok koncentrációja 99,9-90 tömeg%.
A készítmények előállítását az alábbi tabletta-összetétel szemlélteti.
HU 215 430 Β
Készítmény összetétele:
hatóanyag (5. példa vegyülete) 10,0-50,0 mg poli(vinil)-pirrolidon 20,0 mg karboxi-metil-keményítő 8,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg kolloidális szilícium-dioxid 0,4 mg laktóz, ad 200,0 mg
A hatóanyagot vizes alkoholos oldatban laktózzal elkeveijük, majd az elegyet poli(vinil)-pirrolidon-oldattal granuláljuk. A kapott anyagot szárítjuk, 1 mm szitanyílású szitán áttörjük. A karboxi-metil-keményítőt a kolloidális szilícium-dioxiddal elegyítjük, majd az elegyet az előbbi granulátumhoz adjuk; ezután a kapott elegyhez keverjük a magnézium-sztearátot, alapos keverés után 200 mg tömegű tablettákat préselünk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-cikloalkil-alkilamin-származékok, továbbá e vegyületek sóinak előállítására, a képletben
    Rí jelentése íuril- vagy tienilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy utóbbi esetben Q jelentése (a) képletű ciklopropán-l,2-diil-csoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    R4 jelentése -CH(CH2)„ képletű cikloalkilcsoport, amely képletben n értéke 2-5,
    R5 jelentése fenilcsoport vagy tienilcsoport,
    Q jelentése (-CH=CH-) képletű etilén-1,2-diilcsoport vagy (a) képletű ciklopropán-l,2-diil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű amino-nitrilt R2MgZ3 általános képletű szerves magnézium reagenssel, a képletben Z3 jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk, R2 jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R, helyében tienilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R5 helyében fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyében etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02.26.)
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyében metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyében ciklopropilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R, helyében 2tienil-, R2 helyében etil-, R3 helyében metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, lejelentése ciklopropil-, R5 jelentése fenilés Q jelentése ciklopropán-l,2-diil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás R| helyében 2tienil-, R2 helyében etil-, R3 helyében metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, R4 jelentése ciklopropil-, R5 jelentése fenil- és Q jelentése etilén-1,2-diil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990.02.26.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületeket, a képletben Rh R2, R3, 1L,, R5, Q és m jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban szokásos segédés/vagy vivőanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 26.)
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletű N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, továbbá e vegyületek sóinak előállítására, a képletben
    R] jelentése furil- vagy tienilcsoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    R4 jelentése -CH(CH2)n képletű cikloalkilcsoport, amely képletben n értéke 2-5,
    R5 jelentése fenilcsoport vagy tienilcsoport,
    Q jelentése (-CH=CH-) képletű etilén-1,2-diil-csoport vagy (a) képletű ciklopropán-l,2-diil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű aminonitrilt R2MgZ3 általános képletű szerves magnézium reagenssel, a képletben Z3 jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk, R2 jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.02. 28.)
HU91625A 1990-02-26 1991-02-25 Eljárás N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU215430B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9803012A HU217873B (hu) 1990-02-26 1991-02-25 N-cikloalkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/484,403 US5034419A (en) 1988-09-01 1990-02-26 N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as medicament and their synthesis intermediates
FR9002494A FR2658822A1 (fr) 1990-02-28 1990-02-28 N-cycloalkylalkylamines, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910625D0 HU910625D0 (en) 1991-09-30
HUT62284A HUT62284A (en) 1993-04-28
HU215430B true HU215430B (hu) 1999-09-28

Family

ID=26227891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91625A HU215430B (hu) 1990-02-26 1991-02-25 Eljárás N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0445013B1 (hu)
JP (1) JP2899429B2 (hu)
AT (1) ATE106879T1 (hu)
AU (1) AU633695B2 (hu)
CA (1) CA2037114C (hu)
DE (1) DE69102309T2 (hu)
DK (1) DK0445013T3 (hu)
ES (1) ES2054452T3 (hu)
FI (1) FI97384C (hu)
HU (1) HU215430B (hu)
IE (1) IE66180B1 (hu)
IL (1) IL97354A (hu)
NZ (1) NZ237224A (hu)
PT (1) PT96885B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849760A (en) * 1993-12-09 1998-12-15 Institut De Recherche Jouveinal 2-(arylalkenyl)azacycloalkane derivatives as ligands for sigma receptors
GB9405392D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Secr Defence Microorganism detection apparatus and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584748A (ja) * 1981-06-30 1983-01-11 Takasago Corp エナミンまたはイミンの製造方法
IL86740A (en) * 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6416778A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Tanabe Seiyaku Co Thiophene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
FI97384B (fi) 1996-08-30
IL97354A0 (en) 1992-05-25
CA2037114C (en) 2003-09-09
DK0445013T3 (da) 1994-07-11
EP0445013B1 (fr) 1994-06-08
EP0445013A1 (fr) 1991-09-04
IE66180B1 (en) 1995-12-13
HU910625D0 (en) 1991-09-30
FI97384C (fi) 1996-12-10
FI910894A0 (fi) 1991-02-25
FI910894A (fi) 1991-08-27
JP2899429B2 (ja) 1999-06-02
IL97354A (en) 1995-12-08
ATE106879T1 (de) 1994-06-15
DE69102309T2 (de) 1994-09-15
HUT62284A (en) 1993-04-28
AU633695B2 (en) 1993-02-04
IE910620A1 (en) 1991-08-28
PT96885B (pt) 1998-07-31
ES2054452T3 (es) 1994-08-01
JPH0616598A (ja) 1994-01-25
AU7134091A (en) 1991-08-29
NZ237224A (en) 1992-05-26
DE69102309D1 (de) 1994-07-14
PT96885A (pt) 1991-10-31
CA2037114A1 (en) 1991-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391577A (en) N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
AU737999B2 (en) Novel compounds with analgesic effect
JP2007508362A (ja) Ｎ−［フェニル（ピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドおよびｎ−［（アゼパン−２−イル）フェニルメチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法および治療法における使用
US5034419A (en) N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as medicament and their synthesis intermediates
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP3594310B2 (ja) シグマ受容体のリガンドである 新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その製造方法及び治療薬としてのその使用
EP1562923B1 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US5498628A (en) Naphthamide derivatives
DE60206068T2 (de) Aralkyltetrahydropyridine, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
EP0537993A1 (en) Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones
HU215430B (hu) Eljárás N-cikloalkil-alkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
DE60023898T2 (de) Antipsychotische n-aralkyl cyclische amine
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
HU217873B (hu) N-cikloalkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1043306B1 (de) 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
US5017723A (en) Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
JPH0665163A (ja) 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体
KR0166084B1 (ko) N-시클로알킬알킬아민, 그의 제조 방법, 약제로서 그의 용도 및 그의 합성 중간체
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: PARKE-DAVIS, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee