FI97384B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

97384

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sykloalkyyli-alkyyliamiinien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) 5 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sykloalkyy-lialkyyliamiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Rl CH2 R5 \ / \ / 10 /cx 0 R2 li ^ (I) R3 (CH2)m l R4 15 jossa kaavassa

Rl on furyyliradikaali tai tienyyliradikaali, tai sillä edellytyksellä, että Q on syklopropaani-1,2-diyyli- ryhmä (-CH-CH-), \ / CH2 20

Rl on fenyyliradikaali, R2 on alempi alkyyli, R3 on vety tai alempi alkyyli, m:n arvo on 1 tai 2, 25 R4 on sykloalkyyli-(-CH(CH2)n), jossa n:llä on ar vot 2-5, R5 on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu, di-substituoitu tai trisubstituoitu halogeeneilla tai samanlaisilla tai erilaisilla alemmilla alkyyli- tai alkoksi-30 radikaaleilla, tai R5 on tienyyli, ♦ Q on etyleeni-1,2-diyyliryhmä (-CH=CH-) tai syklo propaani-1 , 2-diyyliryhmä (-CH-CH-) CH27 97384 2 Tässä selityksessä: alempi alkyyliradikaali tarkoittaa lineaarisia tai haarautuneita radikaaleja, jotka muodostuvat 1-5 hiili-atomista, 5 halogeeni tarkoittaa bromia, fluoria ja edullisesti klooria, ja alempi alkoksi tarkoittaa radikaaleja, joissa on korkeintaan kolme hiiliatomia, jotka ovat lineaarisia tai haarautuneita ja mahdollisesti substituoituja halogeeni-10 atomeilla, kuten esimerkiksi fluori, metoksiradikaalien ollessa kuitenkin edullisia.

Optiset ja/tai geometriset isomeerit, joita muodostuu sykloalkyylialkyyliamiinien (I) epäsymmetriakeskuk-sien takia, muodostavat lisäksi osan keksintöä. Amiinien 15 (I) additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten farma seuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, sekä niiden mahdolliset solvaatit muodostavat myös osan keksintöä.

Hapoista, joita tavallisesti käytetään additiosuo-lojen valmistuksessa, voidaan mainita, näihin mitenkään 20 rajoittumatta, etikka-, bentseenisulfoni-, kamfosulfo- ni-, sitruuna-, etaanisulfoni-, fumaari-, vetybromidi-, vetykloridi-, maito-, maleiini-, mallini-, metaanisulfo-ni-, mukiini-, typpi-, pamiini-, n-fosfori-, salisyyli-, steariini-, sukkiini-, rikki- ja tartaarihappo.

; 25 Eläimillä tutkittuina keksinnön mukaiset sykloal- kyylialkyyliamiinit (I) ja niiden suolat osoittautuvat heikosti toksisiksi ja ne osoittavat samanaikaisesti psykotrooppista aktiivisuutta, jonka osoittaa niiden kyky ehkäistä kouristuskohtauksia, jotka on aiheutettu 30 pikrotoksiinilla, ja ; inhiboivaa aktiivisuutta kysteamiinin haavaumia ai heuttavan vaikutuksen suhteen maha-pohjukaissuolialueella, mikä ominaisuus liittyy yhdisteiden erityiseen affiniteettiin sigmareseptoreihin, jotka sijaitsevat näissä elimis-35 sä.

97334 3

Edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa Rl on tienyyliradikaali, R2 on alempi alkyyli, joka käsittää 1-3 hiiliatomia, ja on edullisesti etyyli, 5 R3 on metyyli, m:n arvo on 1,R4 on sykloalkyyli CH(CH2)n, jossa n:llä on arvo 2, R5 on fenyyli, tai Q on etyleeni-1,2-diyyliryhmä (-CH=CH-) tai syklo- 10 propaani-1,2-diyyliryhmä (-CH-CH-).

\ / CH2 15 Keksinnön mukainen menetelmä amiinien (I) valmista miseksi käsittää, kuten kaaviossa 1 esitetään, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen (II) valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on vety ja Rl:n, R2:n, m:n, R4:n, R5:n ja Q:n merkitykset ovat kuten edellä on määri- 20 telty, i) kaavan

Rl CH2 R5 \ / \ / A ö 25 R2 NH2 mukaisen amiinin (V) asyloinnin, jossa kaavassa Rl, R2, R5 ja Q ovat kuten edellä on määritelty, reagenssilla (VI)

30 (R4-[CH2)m-l]-C0)pZl VI

jossa 97334 4 R4:llä ja m:llä on edellä määritellyt merkitykset, p:n arvo on 1 tai 2, ja

Zl on hydroksyyli (-OH) tai halogeeni, kuten esimerkiksi kloori tai bromi, jos p = 1, ja se on happiatomi, 5 jos p = 2, jolloin saadaan välituotteena karboksiamidi (IV)

Rl CH2 R5 \ / \ /

A Q

10 R2 NH

CO IV

(CH2)m-l R4 15 joka pelkistetään kaavan

Ml(t) M2 H(r) Rx(s) (Hm) mukaisella metallihydridillä (Hm), jossa 20 Ml on alkalimetalliatomi, kuten esimerkiksi litium tai natrium, jossa indeksillä (t) on arvo 0 tai 1, M2 on alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmään III kuuluva alkuaine, ja se on edullisesti boori tai aluminium, 25 (r) on indeksi, joka kuvaa hydridin vetyatomien lu kumäärää, ja sen arvot ovat 1, 2, 3 tai 4,

Rx on alemman alkyyli- tai alkoksiradikaalin karbo-nitriiliryhmä, jossa indeksillä (s) on arvo 0, 1, 2 tai 3, jossa näille hydrideille edellä esitettyjen indeksien vä- 30 linen suhde on (r) + (s) - (t) * 3, ja jossa on edullista pelkistää yhdisteet (IV) hydrideillä (Hm.2), jossa M2 on aluminium tai se on boori, jos (r):n arvo on 3 ja (s):n ja (t):n arvo on 0, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen sykloalkyylialkyyliamiini (II), jossa R3 on vety i< 97384 5

Rl CH2 R5 \ / \ / /\ 0

R2 NH II

5 (CH2)m R4 ii) amiinin (V) alkyloinnin alkyylihalidilla R4-(CH2)m-Z2, jossa R4:llä ja m:llä on edellä esitetyt 10 merkitykset, ja Z2 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, ja yleisen kaavan (I) mukaisen sykloalkyylialkyyliamiinin (III) valmistamiseksi, jossa R3 on alempi alkyyli ja Rl:n, R2:n, m:n, R4:n, R5:n ja Q:n merkitykset ovat kuten edellä 15 on esitetty, se käsittää i) keksinnön mukaisen yhdisteen (II) pelkistävän alkyloinnin, mikä käsittää yhdisteen saattamisen reagoimaan aldehydin R6-CH0, jossa R6 on hiilihomologi, joka on liitettävää radikaalia R3 lähinnä alempi (R3 « CH2-R6) ja 20 pelkistävän aineen, kuten esimerkiksi edellä määritellyn kaavan (Hm) mukaisen metallihydridin tai organometallihyd-ridin (Hm.3), kanssa, ja jossa erityisemmin M2 on boori ja edullisesti Rx on karbonitriiliryhmä, ii) tai amiinin (VII) asyloinnin 25

Rl CH2 R5 \ / \ /

Q

R2 NH VII

/ R3 30 jossa kaavassa Rl:llä, R2:lla, R3:lla, R5:llä ja Q:lla on (I):lle esitetyt merkitykset, kaavan R4-[(CH2)m-l]C0Z4 mukaisen asyylihalidin kanssa, jossa R4:llä ja m:llä on edellä määritellyt merkitykset, ja Z4 on halogeeni, eri- 97334 6 tyisemmin kloori tai bromi, jolloin saadaan välituote N-karboksi-amidi (VIII)

Rl CH2 R5 \ / \ /

5 C Q

*/ 'N VI11 / \

R3 CO

(CH2)m-1 i R4 10 joka pelkistetään edellä määritellyllä metallihydridillä (Hm.2), jolloin saadaan keksinnön mukainen sykloalkyylial-kyyliamiini (III) iii) tai aminonitriilivälituotteen (IX) 15 Rl CH2 p

c Q

/ \ IX

NC

R3X (CH2)m i R4 20 jossa Rl, R3, m, R4, R5 ja Q ovat kuten (I):lle on määritelty, saattamisen reagoimaan organomagnesiumreagenssin R2MgZ3 kanssa, jossa R2 on alempi alkyyli ja Z3 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, jolloin 25 saadaan sykloalkyylialkyyliamiini (III), iiii) tai edellä määritellyn amiinin (VII) alky-loinnin alkyylihalidilla R4-(CH2)m-Z2, jossa R4:llä ja millä on (I):lle määritellyt merkitykset ja Z2 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi.

i! 97384 7

Kaavio 1

Rl CH2 R5 Rl CH2 R5 \ / \ / \ / \ /

C. Q V cv Q VII

R2 NH2 R2 NH

R3 \i '' \ \ \

Rl CH2 R5 v Rl CH2 R5 \ C Q C Q \

R2 NH t IV R2 N v VIII

1 I / \

CO R3 CO

(CH2)m-1 / (iH2)m-l/ R4 / R4 ' *' '1

Rl CH2 R5 Rl CH2 R5 \ / \ / \/\/

C Q -C Q

/ \ / \

R2 NH II R2 N. III

I / \ (CH2)m R3 (CH2)m

1 I

R4 R4

Rl CH2 R5

C Q

/ N

NC N. IX

/ \ R3 (CH2)m R4 8 97384 EP-patenttihakemuksessa no 0 298 703 kuvataan kaavan

Rt (CH2)p-Rph 5 5 / \

Rl N

/ \ R2 R3 mukaisia tiofeenijohdannaisia, joissa laajimmassa merki-10 tyksessä

Rt on tienyyliradikaali,

Rl, R2 ja R3 ovat alempi alkyyliradikaaleja,

Rph on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaali, ja 15 p:llä on arvot 1, 2 tai 3, ja joissa edullisissa yhdisteissä Rl on etyyliradikaali, R2 ja R3 ovat metyyliradikaaleja,

Rph on fenyyli-, 3,4-dimetoksifenyyli-, 3,4,5-tri-20 metoksifenyyli- tai 4-kloorifenyyliradikaali, ja p:llä on arvot 1 tai 3.

Näillä yhdisteillä on esitetty olevan matala toksisuus ja ruoansulatuskanavan liikettä säätelevä teho, jolla on stimuloiva vaikutus kanavaan, jonka aktiivisuus on hi-. 25 dastunut ja päinvastoin inhiboiva vaikutus hyperaktiivi seen kanavaan.

Koska eurooppalaisen patenttihakemuksen yhdisteet ovat erilaisia kemialliselta rakenteeltaan, erityisesti edeltävässä kaavassa Rt:ksi ja Rphrksi merkittyjen kahden 30 aromaattisen kohdan yhdistävän hiiliketjun luonteen suh-teen sekä amiiniryhmän substituenttien luonteen suhteen, ne eroavat ominaisuuksiltaan keksinnön mukaisista sykloal-kyylialkyyliamiineista (I). Olennaisesti, patenttihakemuksen no 0 298 703 yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan psy-35 kotrooppisuuden kaltaista aktiivisuutta, tämän aktiivisuu- li 97384 9 den -tehdessä mahdolliseksi katsoa, inter alia, että amiinit (I) ovat käyttökelpoisia neuropsyykkisten häiriöiden hoidossa. Ei myöskään ole löydettävissä mitään mainintoja siitä, että tekniikan tasosta tunnetut yhdisteet ovat ak-5 tiivisia vaikuttamaan ruoansulatuskanavan haavaumavammoi- hin.

Kuten edellä on esitetty, välituoteyhdisteet, jotka mahdollistavat keksinnön mukaisten tuotteiden (I) valmistamisen, ovat pääasiassa rakenteiden (V), (VII) ja (IX) 10 johdannaisia.

Yhdisteiden (V) valmistusmenetelmä käsittää yhdisteen R1-CH2-W alkyloinnin, jossa Rl on kuten (I):lle on määritelty ja W on karbonitriiliradikaali (-CN) tai kar-boksyyliradikaali (-C00H), kaavan R2Z6 mukaisella alkyyli-15 halidilla, jossa R2 on määritelty (I):lle ja Z6 on halogeeni, jolloin saadaan, kun W = -COOH, kaavan (XV) mukainen happo Rl (R2)-CH-COOH, ja kun W = -CN, kaavan (XVI) mukainen nitriili Rl(R2)-CH-CN, joka hydrolysoidaan hapoksi (XV), ja hapon (XV) alkyloinnin kaavan Z5-CH2-Q-R5 mu- 20 kaisella reagenssilla (XIII), jossa Z5 on halogeeni tai alkyylisulfonyylioksiradikaali ja R5 ja Q ovat kuten (I):lle on määritelty, jolloin saadaan hapot (XIV) R1(R2)-C(COOH)CH2-Q-R5, ja tämän jälkeen, kuten kaaviossa 2 on esitetty, isosyanaattien (X) valmistamisen näistä hapoista 25 Curtius'n reaktiolla

Rl CH2 R5 A Q x

R2 NCO

30 .; joissa isosyanaateissa Rilliä, R2:lla, R5:llä ja Q:lla on (I):lle esitetyt merkitykset, ja lopuksi niiden isosya-naattiryhmän hydrolysoimisen olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, jotka esitetään myöhemmin yhdisteille 35 (X'), jolloin saadaan primäärinen amiini (V).

10 97384 Jälkimmäisten yhdisteiden saamiseksi on myös mahdollista käyttää menetelmää, joka on sovellettu edellä mainitussa EP-patenttihakemuksessa no 0 298 703 kuvatusta menetelmästä, ja joka käsittää, kuten kaaviossa 2 on esi-5 tetty, ketonin R1-C0-R2 saattamisen reagoimaan formamidin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan R1(R2)CH-NH-CHO mukainen N-substituoitu formamidi, joka dehydratoi-daan fosforioksikloridilla, jolloin saadaan vastaava kaavan R1(R2)CH-NC mukainen isonitriili, josta reagenssilla 10 (XIII) alkyloimalla saadaan kaavan

Rl CH2 R5 \ / \ / C Q X' / \

R2 NC

15 mukainen isonitriilivälituote (X'), joka hydrolysoidaan vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi vety-kloridihapolla, viimeksi mainitun ollessa edullinen, vesipitoisessa liuottimessa, joka sisältää pienimolekyylipai-20 noista ketonia, sellaista kuten asetoni, riittävän määrän muodostamaan homogeenisen reaktioväliaineen, niin että saadaan primääristä amiinia (V).

Kaavan (VII) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi, jos R3 on metyyli, edullinen menetelmä käsittää , 25 välituotteen (X) isosyanaattiryhmän tai välituotteen (X') isonitriiliryhmän pelkistämisen edellä esitetyn kaavan (Hm) mukaisella metallihydridillä tai organometallihydri-dillä (Hm.l), jossa M2 on edullisesti aluminium ja, jos R3 on alempi alkyyli, joko saattamalla edellä kuvattu yhdiste 30 (V) reagoimaan alkyylihalidin Z5R3 kanssa, jossa Z5 on kloori, bromi tai jodi, tai asyloimalla välituote (V) asyylihalidilla R6-C0Z6, jossa R6 on R3:a yhdellä hiiliatomilla alempi homologi (R3 = CH2-R6), jolloin saadaan kaavan 35 • 11 97384 11

Rl CH2 R5 \ / \ / Λ a

R2 NH

i

CO

5 i R6 mukainen välituote, jonka jälkeen se pelkistetään metalli-hydridillä (Hm.2), kuten edellä on kuvattu.

Aminonitriilien (IX) valmistusmenetelmä käsittää 10 aminonitriilin (XII) R1(NC)CH-N(R3) (CH2)m-R4 valmistamisen aldehydistä R1-CH0, sekundäärisestä amiinista HN(R3)-(CH2)m-R4 ja alkalimetallisyanidista Strecker'n reaktion mukaan ja käyttäen menetelmää, jonka S.F. Dyke et ai., Tetrahedron 1975, 31, s. 1 219, ovat kuvanneet ja sen jäl-15 keen alkyloimalla johdannainen (XII) reagenssilla Z5-CH2-Q-R5 (XIII), jossa R5:llä on (I):lle määritellyt merkitykset, ja Z5 on kloori, bromi tai jodi tai alkyylisulfonyy-lioksiradikaali.

Tämä alkylointi suoritetaan valmistamalla ensin 20 aminonitriilin (XII) anioni sopivalla vahvalla organome-talliemäksellä inertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi THF. Litium-N,N-di-isopropyyliamidi (LDA) on edullinen. Se valmistetaan "in situ" ekvimolaarisista määristä N,N-di-isopropyyliamiinia ja butyylilitiumia.

25 Yhdisteen (XII) reaktion jälkeen, joka kestää 1-2 t tuntia 20 - 100 °C:ssa, reagoiva yhdiste (XIII) lisätään anioniin, ja reaktion annetaan tapahtua 1-2 tuntia ympäristön lämpötilassa lähellä 20 °C:tta, jolloin saadaan välituote (IX), joka puhdistetaan.

97384 12

Kaavio 2

Rl \ c=o 5 / R2

Rl Κ1χ R\ nch CH ch 10 ΥΛ NH R27 NCOOH (XV) (XII)

CjjO R3 (CH2)m I ™

I J

!5 R1 Rl CH2 R5 K \ \ / \ / CH cv Q .

R2/ NC R2 COOH (XIV) I l 20 Rl CH2 R5 Rl CH2 R5 Rl CH2 R5 C\ Q / C\ Q ^ Q R27 \c (X’) R2 NCO (X) Nc//\ (IX) R3 (CH2) m R4 25

Yleisen kaavan (I) mukaisten keksinnön yhdisteiden (II) ja (III) valmistus esitetään yksityiskohtaisesti seu-raavassa tekstissä: a) jos menetelmä käsittää yhdisteen (V) asyloinnin 30 reagenssilla (VI) [R4-[(CH2)m-l]-CO]p21, jolloin saadaan N-karboksiamidivälituote (IV), joka pelkistetään tämän jälkeen.

Jos reagenssi (VI) on happohalidi (p = 1, Z1 = halogeeni), edullinen reaktio suoritetaan yksifaasisessa 35 väliaineessa, tolueenissa tai edullisemmin metyleeniklori- 97384 13 dissa, ja se käsittää 1,0 - 1,5 moolin amiinia, joka on tavallisesti trietyyliamiini, lisäämisen liuokseen, joka sisältää yhden moolin asyloitavaa johdannaista, ja sen jälkeen trietyyliamiiniin nähden ekvimolekulaarisen määrän 5 reagenssia (VI) lisäämisen. Liuosta pidetään tämän jälkeen 3-48 tuntia lämpötilassa 15 - 30 °C niin täydellisen reaktion saavuttamiseksi kuin mahdollista.

Edelleen, jos asyloiva reagenssi (VI) on happoan-hydridi (p = 2; Z1 = happi), reaktio voidaan, jos anhydri-10 din kiehumispiste on alle 140 eC, suorittaa ilman liuotinta saattamalla yhdiste (V) reagoimaan suuressa ylimäärässä ja reagenssin (VI) palautusjäähdytyslämpötilassa. Edullinen menetelmä käsittää kuitenkin reaktion suorittamisen käyttäen pyridiiniä liuottimena ja saattamalla reagoimaan 15 1-5 moolia anhydridiä asyloitavan yhdisteen moolia koh ti. Yleisesti, 1,2 - 1,8 moolin anhydridiä käyttö pyridii-nin palautusjäähdytyslämpötilassa 1-3 tunnin ajan antaa sopivat tulokset.

Edullinen menetelmä (V):n asyloimiseksi, jos rea-20 genssi (VI) on karboksyylihappo (p = 1; m = 1 tai 2; Z1 = OH), käsittää anhydridin, joka voi olla seka-anhydridi, valmistamisen in situ tästä karboksyylihaposta ja sen jälkeen välituotteen (V) asyloinnin tällä anhydridillä. Reaktio suoritetaan edullisesti vedettömissä, polaarittomissa 25 eetteriluokkaan kuuluvissa liuottimissa. Tetrahydrofuraani on edullinen, ja seka-anhydridi muodostetaan ensin lämpötilassa välillä -40 - 0 °C lisäämällä hapon (VI) moolia kohti 1,0 - 1,5 moolia tertiääristä amiinia, kuten esimerkiksi N-metyylimorfoliinia ja sen jälkeen 0,9 - 1,2 moolia 30 isobutyylikloroformaattia.

Sen jälkeen asyloitavaa välituotetta (V) lisätään yksi mooli ja reaktion annetaan tapahtua 1-48 tuntia lämpötilassa välillä 0-60 °C. Tavallisesti reaktion tulos on tyydyttävä lämpötilassa 10 - 25 °C 10 - 20 tunnin 35 kuluttua. Vaihtoehtoisissa menetelmissä voidaan käyttää 14 97384 muita dehydratoivia aineita, joita on lueteltu esimerkiksi teoksessa "Advanced Organic Chemistry", J. March, toim. Wiley, 1985, s. 349. Näin ollen reaktio on suoritettu käyttämällä disykloheksyylikarbodi-imidiä dehydratoivana 5 aineena vedettömässä väliaineessa ja erityisemmin muurahaishapolla käyttäen N-Ν'-karbonyylidi-imidatsolia.

N-karboksiamidivälituotteiden pelkistys suoritetaan edellä määritellyillä metallihydrideillä tai organometal-lihydrideillä (Hm.2) tavalla, joka soveltuu karboksiamidi-10 ryhmän spesifiseen pelkistykseen.

Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää litiumalu-miniumhydridiä tai aluminiumhydridiä, joista jälkimmäinen on edullinen. Reaktiot suoritetaan liuottimissa, jotka ovat inerttejä käytetyille reagensseille, kuten esimerkik-15 si eettereissä, esimerkiksi dietyylieetteri, 1,2-dimetok- sietaani tai tetrahydrofuraani (THF), jälkimmäisen ollessa edullinen.

Jälleen edullisesti, käytetty pelkistävä aine, alu-miniumhydridi, voidaan valmistaa "in situ" aluminiumhali-20 deista ja metallihydrideistä, kuten on kuvattu esimerkiksi teoksessa "Reduction with complex metal hydrides", N.G. Gaylord, 1956, toim. Interscience, s. 6 - 8 ja 51 - 53.

Yhden moolin välituotetta (IV) tai (VIII) pelkistysreaktio THFrssa käsittää edullisesti ensimmäisessä vai-25 heessa aluminiumhydridin valmistamisen (in situ) reaktiolla 0,75 - 2 moolin aluminiumkloridia ja 2,25 - 6 moolin litiumaluminiumhydridiä välillä, joita reagensseja käytetään molekulaarisessa suhteessa, joka on lähellä 1:3, jota seuraa N-karboksiamidivälituotteen lisääminen lämpötilassa 30 -10 - +30 °C ja pelkistysreaktion jättäminen tapahtumaan .· 1-24 tunniksi samassa lämpötilassa ja tämän jälkeen ha jottamalla saatu pelkistynyt kompleksi ja eristämällä keksinnön mukaiset yhdisteet (II) tai (III) sopivilla menetelmillä.

Il 15 077P.4

„· ί V/ V I

Tavallisimmin pelkistykset suoritetaan lämpötilassa 10 - 20 °C 2 - 6 tunnin ajan.

Niin kuin on kuvattu edellä lähtöaineen (VI) käytölle, jos viimeksi mainittu on happohalidi, tämä reaktio 5 on samalla tavalla sovellettavissa välituotteiden (VII) asyloimiselle lähtöaineilla R4-[(CH2)m-l]-C0-Z4, joissa Z4 on kloori tai bromi, välituotekarboksiamidien (VIII) valmistamiseksi, jotka kun ne pelkistetään kuten on osoitettu, tekevät mahdolliseksi keksinnön mukaisten sykloalkyy-10 lialkyyliamiinien (III) saamisen.

b) jos menetelmä käsittää välituotteen (V) tai (VII) N-alkyloinnin alkyylihalidilla R4-(CH2)m-Z2, joka on jo kuvattu, ja jossa Z2 on kloori, bromi tai jodi, reaktio suoritetaan liuottimissa, jotka ovat inerttejä lähtöai-15 neille, sellaisissa kuten esimerkiksi tolueeni ja asetoni triili, yhden moolin välituotetta (V) tai (VII) reagoidessa 0,5 - 1,5 moolin halidia kanssa.

Edullisesti käytetään 0,80 - 1,20 moolia johdannaista, jossa halogeeni on bromi tai jodi, ja orgaanista 20 tai epäorgaanista emästä lisätään mahdollisesti edistämään reaktiota, mikä käsittää reaktioseoksen kuumentamisen lämpötilaan 20 - 110 °C 2 - 5 tunniksi, jonka jälkeen tuotteet eristetään ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, erityisesti kromatografisilla menetelmillä.

25 c) jos menetelmä käsittää pelkistävän N-alkyloinnin suorittamisen keksinnön mukaisen yhdisteen (III) saamiseksi yhdisteestä (II) ja aldehydistä R6-CH0, voidaan käyttää useita menetelmiä, joiden oleelliset näkökohdat on esitetty teoksessa "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3.

30 painos, Wiley, 1985, s. 798 - 800.

.· Käytettäessä erilaisia karbonyloituja lähtöaineita lukuunottamatta formaldehydiä reaktio voidaan edullisesti suorittaa vedettömässä proottisessa liuottimessa, sellaisessa kuten alempi alkoholi, esimerkiksi metanoli tai eta-35 noli, yhden moolin yhdistettä (II) reagoidessa 1,5 - 10 973S4 16 moolin kanssa karbonyloitua yhdistettä vedettömän happoka-talyytin kuten etikkahapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan näin ollen 30 minuutin - 8 tun-5 nin ajan lämpötilassa, joka on välillä 20 eC - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Tämän jälkeen lisätään lämpötilassa noin 20 °C kaavan (Hm.3) mukaista edellä määriteltyä pelkistävää hydridiä, joista natriumborohydridi tai natriumsyanoborohydridi ovat edullisia, 0,5 - 2,5 moolia 10 käytetyn yhdisteen (II) moolia kohti.

Erityisesti, jos menetelmä käsittää yhdisteen (II) alkyloinnin formaldehydillä, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste (III), jossa R3 on metyyli, julkaisussa J. Med. Chem. 1982, 25, 4, s. 446 - 451 esitetty menetelmä 15 suoritetaan edullisesti, tämän menetelmän käsittäessä vesipitoisen formaldehydiliuoksen asetonitriilissä saattamisen reagoimaan natriumsyanoborohydridin läsnäollessa.

d) Jos keksinnön mukaisen yhdisteen (III) valmistusmenetelmä käsittää aminonitriilin (IX) saattamisen rea-20 goimaan organomagnesiumreagenssin R2MgZ3 kanssa, karbonit-riiliryhmän korvaaminen radikaalilla R2 suoritetaan N.J. Leonard et al.:n julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, s. 1986 ja 1957, 79, s. 5 279 kuvaamaan menetelmään perustuvan menetelmän mukaisesti. Se suoritetaan eetterissä 25 kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, metyyli-t-butyyli-eetterissä, di-isopropyylieetterissä tai dibutyylieette-rissä tai tetrahydrofuraanissa, viimeksi mainitun ollessa edullinen, ja se käsittää yhden moolin yhdistettä (IX) saattamisen reagoimaan 1,5-6 moolin kanssa organomagne-30 siumjohdannaista lämpötilassa 5 - 50 °C 30 minuutin - 12 tunnin ajan.

Menetelmä käsittää edullisesti yhden moolin yhdistettä (IX), tavallisesti liuoksena THF:ssa, lisäämisen 4 -5 mooliin organomagnesiumyhdistettä, myöskin liuoksena 35 THF:ssa, lämpötilassa 10 - 20 °C. Reaktion annetaan jatkua

II

97384 17 2-5 tuntia samassa lämpötilassa ja saatu kompleksi hajotetaan tämän jälkeen lisäämällä vesipitoista ammoniumklo-ridiliuosta. Käsittelyjen jälkeen keksinnön mukainen yhdiste (III) eristetään ja puhdistetaan.

5 Seuraavat työskentelymenetelmät kuvaavat välituote- johdannaisten ja keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) valmistusta, sisältämättä mitään rajoituksia.

Suoritetuista reaktioista riippuen yhdisteet saadaan joko sellaisinaan, tyydyttävän puhtaina, tai ne puh-10 distetaan sopivilla menetelmillä, jotka esitetään esimerkeissä, sellaisilla kuten kiteytys, vakuumitislaus tai pylväskromatografia. Viimeksi mainitussa tapauksessa on edullista käyttää nk. "kromato-liekki"-menetelmää piidiok-sidikantajalla (tavaramerkki "Merck", Kieselgel 60-tuote, 15 partikkelikoko 230 - 400 silmää (mesh)).

Edelleen, valmistettujen tuotteiden puhtaus, identtisyys ja fysikokemialliset ominaisuudet on ilmoitettu ja määritetty käsittein: niiden kiehumispiste samassa vakuumissa (Pas-20 cal'ina) kuin mikä vallitsi niiden tislauksen aikana, niiden sulamispiste, määritetty kapillaariputkime-netelmällä todetun arvon ollessa korjaamaton, ja ohutkerroskromatografia (TLC) piidioksidilla (valmiina käytettäviksi olevat levyt, "Merck" ref. 60 F 254) 25 menetelmän ollessa lyhyesti esitettynä alla: tutkittavia näytteitä laitetaan levylle noin 100 mcg:n määrä, jonka jälkeen niille suoritetaan nouseva eluointi liuottimilla tai seoksilla, joita on lueteltu alla, vastaavien suhteiden ollessa esitettynä tilavuus/ti-30 lavuutena: .· ref. S.A. - 100 heksaani/10 etyyliasetaatti S.B. - 40 heksaani/10 etyyliasetaatti S.C. - 20 heksaani/10 etyyliasetaatti S.D. - 99 metyleenikloridi/1 trietyyliamiini 18 97384

Kehittämisen jälkeen kromatogranuneja tarkastellaan ultraviolettivalossa, jonka aallonpituus on 254 nm ja/tai sen jälkeen kun väri on saatu näkyviin ruiskuttamalla Dra-gendorff-reagenssilla tai tolidiinireagenssilla. Saadut 5 Rf-arvot sekä käytettyjen eluointiliuottimien viitteet on annettu esimerkeissä.

alkuaineanalyysi, prosenttiosuutena, ja jonka tuloksia hyväksyttyjen standardien mukaisesti ei ole esitetty, mutta joka on osoitettu tehdyksi mainitsemalla määri-10 tetty alkuaine, yhdisteiden, jotka ovat pelletteinä KBr:ssa tai kahden NaCl-ikkunan välissä kalvon muotoisina tai suspensiona Nujol'ssa (R) tai liuoksena CC14:ssä, infrapuna-spektrografia; voimakkaimmat absorptiot on esitetty anta-15 maila niiden aallonpituus cm-1:nä, ja protoniydinmagneettinen resonanssi (NMR) tutkitaan 60 tai 90 MHz:ssä tuotteiden ollessa liuotettuina deutero-kloroformiin. Signaalien ilmeneminen ja niiden kemiallinen siirtymä, jotka on ilmaistu ppmrnä sisäisenä vertailuna 20 käytetyn tetrametyylisilaanin suhteen, esitetään. Nk.

"vaihdettavissa olevat" protonit deuteriumoksidin lisäämisen jälkeen osoitetaan myös.

Lopuksi, erilaiset reagenssit tai liuottimet voidaan esittää niiden tavallisia lyhenteitä käyttäen, erään 25 esimerkin ollessa THF tetrahydrofuraanille.

Kokeellinen osa - valmisteet A - kaavan (XIII) mukaiset välituotereagenssit: Z5-CH2-Q-R5 A-l/trans-l-mesyylioksimetyyli-2-fenyyli-syklopro- 30 pääni / (R5 = C6H5; Z5 = CH3-S02-0; Q = syklopropaani-1,2- diyyli)

Liuosta, jossa on 25,0 g trans-2-fenyyli-l-syklo-propaanikarboksyylihappoa (154 mmol) 100 ml:ssa THF:a, 35 lisätään tipottain typpi-ilmakehässä 230 ml:aan (230 mmol) li 97384 19 boorin liuosta THFrssa. Liuosta kuumennetaan palautusjääh-dytyslämpötilaan 3 tunnin ajan ja 130 ml 2 N NaOH-liuosta lisätään sitten hitaasti. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, jonka jälkeen se uutetaan eetterillä; eetterifaasit kuiva-5 taan MgS04:n päällä ja konsentroidaan sen jälkeen vakuu-missa, jolloin saadaan raaka jäännöstuote, 20,8 g. Trans-l-hydroksimetyyli-2-fenyyli-syklopropaanivälituotepuhdis-tetaan vakuumitislauksella. Paino = 18,2 g, saanto » 80 %, kp. 90 - 97 eC/35 Pa.

10 9,2 g (66 mmol) edellä saatua tuotetta ja 13,8 ml (99 mmol) trietyyliamiinia liuotetaan 100 ml;aan metylee-nikloridia. 5,6 ml (73 mmol) metaanisulfonyylikloridia lisätään tipottain -10 °C:ssa typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -10 eC:ssa, jonka jälkeen se pes-15 tään uuttamalla vedellä, kylmällä, laimealla vetykloridi-hapolla ja tämän jälkeen kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, ja tämän jälkeen se kuivataan MgS04:n päällä 0 °C:ssa.

Liuotin poistetaan vakuumitislauksella lämpötilas-20 sa, joka on alle 10 °C ja epästabiili tuote liuotetaan vedettömään THF:iin ja käytetään sellaisenaan seuraavissa valmisteissa.

A-2/ trans-1-bromimetyy1i-2-fenyy1i-syklopropaani (R5 = C6H5; Z5 = Br; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) 25 61,0 g (0,34 mol) N-bromisukkinimidiä lisätään 300 ml:aan metyleenikloridia. Suspensio jäähdytetään 0 eC:een ja 29,4 ml (0,41 mol) dimetyylisulfidia lisätään typpi-ilmakehässä; seosta sekoitetaan sitten 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytetään -25 eC:een, ja tämän jälkeen 30 lisätään tipottain liuosta, jossa on 33,6 g (0,23 mol) trans-l-hydroksimetyyli-2-fenyyli-syklopropaania.

Seosta sekoitetaan 6 tuntia 0 eC:ssa ja sen jälkeen 16 tuntia 25 eC:ssa; sen jälkeen kun seos on laimennettu 250 ml:11a heksaaneja, se saostetaan 250 ml:ssa jäävettä.

35 Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi- 20 97384 liuoksella ja kuivataan sen jälkeen MgS04:n päällä. Liuottimet poistetaan vakuumitislauksella ja jäännös puhdistetaan tislaamalla.

Paino = 40,8 g, saanto = 85 %, kp. 72 °C/25 Pa.

5 A-3/ -1-(2-tienyyli)-3-kloori-prop-l-eeni (R5 = 2-tienyyli; Z5 = Cl; Q = -CH=CH-)

Ensimmäinen vaihe: 104,06 g malonihappoa (1,0 mol), 56,07 g (0,50 mol) 2-tiofeeni-karboksialdehydiä, 250 ml pyridiiniä ja 5 ml piperidiiniä kuumennetaan vesihauteessa 10 2 tuntia ja sen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilaan 5 mi nuutiksi. Jäähdytyksen jälkeen liuos saostetaan vedessä ja käsitellään ylimäärällä vetykloridihappoa (250 ml 37 %:sta konsentroitua liuosta) tuotteen saostamiseksi, joka suodatetaan sen jälkeen pois ja sitten kiteytetään uudelleen 15 etanoli-vesi-seoksesta, jolloin saadaan puhdistettua 2-tienyyli-akryylihappoa.

Toinen vaihe: 37,34 g (0,24 mol) edellä saatua happoa ja 30 ml (0,24 mol) BF3-eetteri-kompleksia 310 ml:ssa metanolia kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan 6 tun-20 nin ajan. Jäähdytetty liuos saostetaan vedessä ja uutetaan sitten metyleenikloridilla. Orgaaniset uutosfaasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja tämän jälkeen kyllästetyllä NaCl-liuoksella, jonka jälkeen se kuivataan MgS04:n päällä. Kiinteä, väriltään ruskea jään-( 25 nös, joka saadaan tislaamalla tapahtuvan liuottimien pois- 4 tamisen jälkeeen, kiteytetään uudelleen heksaanista, jolloin saadaan puhdistettua metyyli-2-tienyyliakrylaattia.

Paino = 32,65 g, saanto = 81 %, sp. 46 - 47 °C.

Kolmas vaihe: Suspensio, jossa on 4,51 g 30 (118,9 mmol) litiumaluminiumhydridiä 150 ml:ssa THF:a, lisätään hitaasti sekoittaen seokseen, jossa on 5,28 g (39,6 mmol) aluminiumkloridia ja 40 ml dietyylieetteriä, ja joka on jäähdytetty -10 °C:een, typpi-ilmakehässä.

Liuos, jossa on 10,0 g (59,45 mmol) edellä esitet-35 tyä metyyliesteriä 50 ml:ssa THF:a, lisätään hitaasti I! 97384 21 -10 °C:ssa ja liuosta sekoitetaan sen jälkeen samassa lämpötilassa puolitoista tuntia. Liuoksen kompleksit hajotetaan lisäämällä 3 M rikkihappoliuosta ja seos uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään kyllästetyllä 5 NaHC03-liuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä NaCl-liuok-sella, ja kuivataan MgS04:n päällä. Eetterin vakuumissa haihduttamisen jälkeen saadaan 7,83 g (94 %) jäännöstuo-tetta ruskean öljyn muodossa. Raakaa l-(2-tienyyli)-prop-l-en-3-olia, joka on epästabiilia ympäristön lämpötilassa, 10 säilytetään lämpötilassa, joka on alle 0 °C:ta.

Neljäs vaihe: 21,74 ml (296 mmol) dimetyylisulfidia lisätään hitaasti lämpötilassa 0 °C seokseen, jossa on 39,53 g (296 mmol) N-kloorisukkinimidiä 180 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Seos jäähdytetään -10 °C:een ja 15 liuosta, jossa on 11,86 g (84,6 mmol) edellä esitettyä alkoholia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään.

Liuoksen lämpötila nostetaan takaisin 0 eC:ksi ja pidetään siinä 2 tuntia. Seos laimennetaan 100 ml heksaa-neja ja saostetaan tämän jälkeen 200 ml:ssa jäävettä. Or-20 gaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudelleen eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään ja kuivataan sen jälkeen. Eetteri poistetaan vakuumitislauksella ja saadaan raakaa l-(2-tienyyli)-3-kloori-prop-l-eenia epästabiilin punertavan ruskean öljyn muodossa, joka käyte-.. 25 tään sellaisenaan.

Paino = 12,06 g, saanto = 94 %.

A-4/ -1-(3-tienyyli)-3-kloori-prop-l-eeni (R5 = 3-tienyyli; Z5 = Cl; Q = -CH-CH-) Välituote saadaan 3-tiofeenikarboksialdehydistä 30 edellisessä esimerkissä kuvatun menetelmän mukaisesti.

Ensimmäinen vaihe: 3-tienyyliakryylihappo sp. 146 °C (etanoli/vesi)

Toinen vaihe: metyyli-3-tienyyliakrylaatti sp. 49 °C (heksaanit) 22 97384

Kolmas vaihe: l-(3-tienyyli)-prop-l-en-3-oli, puh-distamaton öljy.

Neljäs vaihe: l-(3-tienyyli)-3-kloori-prop-l-eeni, puhdistamaton, amorfinen valkoinen kiinteä aine.

5 A-5/trans-l-kloorimetyyli-2-(2-tienyyli)-syklopro- paani (R5 = 2-tienyyli; Z5 = Cl; Q = syklopropaani-1,2-diyyli)

Ensimmäinen vaihe: 33,9 ml kuivaa t-butanolia ja 25 ml THF:a laitetaan kuivaan laitteeseen typpi-ilmakehäs-10 sä. 144 ml 2,5 M butyylilitiumliuosta lisätään 0 eC:ssa sekoittaen.

Ympäristön lämpötilaan palaamisen jälkeen seoksen sekoittamista jatketaan 30 minuuttia.

Sen jälkeen lisätään liuosta, jossa on 20,0 g puh-15 distettua metyyli-2-tienyyliakrylaattia (valmistettu kuten vaiheissa 1 ja 2 yhdisteelle A.3 on esitetty) 125 ml:ssa THF:a.

Seosta sekoitetaan 3 tuntia, jonka jälkeen se kaadetaan 600 ml:aan jäävettä ja sitten uutetaan kolme kertaa 20 100 ml:11a etyyliasetaattia. Kerätyt orgaaniset faasit kuivataan MgS04:n päällä, jonka jälkeen etyyliasetaatti poistetaan vakuumitislauksella. Punertavan ruskea jäännös painaa 26,0 g.

t-butyyli-2-tienyyliakrylaatti puhdistetaan vakuu-25 mitislauksella.

' Paino = 21,3 g, saanto = 85 %, kp. =82-90 *C/4 Pa.

Toinen vaihe: Dispersio, jossa on 11,1 g 80 % nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä, lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 74,8 g trimetyylisulfoksoniumjodidia 30 150 ml:ssa vedetöntä DMS0:a.

Vetyemission (noin 30 minuuttia) loppumisen jälkeen lisätään liuosta, jossa on 54,6 g edellä valmistettua t-butyyliesteriä 60 ml:ssa DMS0:a, ja lämpötila pidetään alle 35 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ympäristön

II

97384 23 lämpötilassa, ja sen jälkeen 55 - 60 °C:ssa puolitoista tuntia.

Liuos jäähdytetään 25 °C:een ja kaadetaan sitten 1 000 ml:aan vettä. Seosta uutetaan neljä kertaa 5 100 ml:11a eetteriä, kerätyt eetterifaasit pestään kylläs tetyllä natriumkloridiliuoksella ja sen jälkeen kuivataan MgS04:n päällä. Liuottimet poistetaan vakuumitislauksella ja saadaan 47,7 g trans-2-(2-tienyyli)-l-syklopropaani-t-butyylikarboksylaattia keltaisena öljyjäännöksenä, joka 10 käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Kolmas vaihe: Liuosta, jossa on 20,4 g tätä edellä saatua t-butyyliesteriä 75 ml:ssa THF:a, lisätään tipot-tain pitäen lämpötila alle 5 °C:ssa suspensioon, jossa on 6,9 litiumaluminiumhydridiä 75 ml:ssa vedetöntä THF:a ve-15 dettömässä reaktorissa.

Sen jälkeen kun on palattu ympäristön lämpötilaan, seosta sekoitetaan 2 tuntia, jonka jälkeen lisätään 16 ml vettä varovasti tipottain ja sen jälkeen lisätään tipot-tain liuosta, jossa on 10 % natriumhydroksidia vedessä.

20 Sen jälkeen kun on lisätty edelleen 48 ml vettä, saatu suspensio suodatetaan, sakka pestään etyyliasetaatilla, jonka jälkeen kerätyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatin päällä.

Liuottimet poistetaan vakuumitislauksella. Jäännös 25 kromatografioidaan piidioksidikolonnissa, jolloin saadaan puhdistettuatrans-1-hydroksimetyyli-2-(2-tienyyli)-syklo-propaania.

Paino * 16,4 g, saanto = 76 %.

Neljäs vaihe: Liuosta, jossa on 15,5 g edellä saa-30 tua alkoholia 75 ml:ssa vedetöntä trietyyliamiinia, lisä- • tään 40,0 g:aan diklooritrifenyylifosforaania vedettömässä reaktorissa typpi-ilmakehässä.

Suspensiota sekoitetaan 25 °C:ssa 24 tuntia. Seos kaadetaan 500 ml:aan vettä ja 100 ml heksaania lisätään.

35 Seos suodatetaan, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi 24 97384 uutetaan uudelleen 100 ml:11a heksaania. Kerätyt orgaaniset faasit kuivataan MgS04:n päällä, jonka jälkeen liuottimet poistetaan vakuumitislauksella. Jäännös tislataan vakuumissa, jolloin saadaan puhdistettua trans-l-kloorime-5 tyyli-2-(2-tienyyli)-syklopropaania värittömänä öljynä.

Paino = 9,7 g, saanto = 56 %, kp. 65-70 °C/40 Pa.

A-6/trans-l-kloorimetyyli-2-(3-tienyyli)-syklopro- paani (R5 = 3-tienyyli; Z5 = Cl; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) 10 Tuote saadaan metyyli-3-tienyyliakrylaatista (A.4 - toinen vaihe) samanlaisen menetelmän mukaisesti kuin mitä edellä on kuvattu yhdisteen A.5 valmistamiseksi.

Ensimmäinen vaihe: t-butyyli-3-tienyyliakrylaatti, kp. 95 - 110 eC/13 Pa.

15 Toinen vaihe: trans-2-( 3-tienyyli)-1-syklopropaani- t-butyyli-karboksylaatti, puhdistamaton öljy.

Kolmas vaihe: trans-l-hydroksimetyyli-2-(3-tienyyli )-syklopropaani, kp. = 88 - 120 °C/20 Pa.

Neljäs vaihe: trans-l-kloorimetyyli-2-(3-tienyyli)-20 syklopropaani, kp. =60-78 °C/400 Pa.

B - kaavan (IX) mukaiset välituotereagenssit Yleinen menetelmä:

Vaihe 1: aminonitriilien (XII) valmistus 5,90 g (0,12 mol) natriumsyanidia ja 0,12 moolia 25 amiinin R3-NH-(CH2)m-R4 veteen liukenevaa suolaa liuote-·· taan 20 ml:aan vettä reaktorissa.

Tähän liuokseen lisätään yhden tunnin kuluessa lämpötilassa, joka on välillä 30 - 40 °C, liuos, jossa on 0,10 moolia aldehydiä R1-CH0 10 ml:ssa metanolia. Seosta 30 sekoitetaan 4 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten se saostetaan 75 ml:ssa jäävettä, jonka jälkeen se uutetaan eetterillä.

Yhdistetyt eetterifaasit pestään peräkkäin vedellä, 25 % vahvuudeltaan olevalla natriumbisulfiittiliuoksella 35 ja sitten jälleen vedellä.

il 25 r\ Γ7 -7 λ j y / ö o 4

Eetteri haihdutetaan tämän jälkeen ja raaka jään-nöstuote puhdistetaan mahdollisesti, esimerkiksi tislaamalla.

Vaihe 2: välituotteen (IX) valmistus 5 1,025 moolia n-butyylilitiumia (10 M liuos heksaa- neissa) lisätään tipottain 20 °C:ssa liuokseen, jossa on 1,025 moolia di-isopropyyliamiinia 1 litrassa vedetöntä tetrahydrofuraania reaktorissa, joka on suojattu kosteudelta, ja typpi-ilmakehässä.

10 Seosta pidetään 20 °C:ssa 15 minuuttia. -72 °C:ssa lisätään 1,0 moolia aminonitriiliä (XII), joka on liuotettu 20 ml:aan THF:a, ja sekoittamista jatketaan 1 tunti 30 minuuttia tässä lämpötilassa, ja 1,025 moolia alkylointi-reagenssia (XIII), joka on liuotettu 500 ml:aan THF:a li-15 sätään sitten. Sen jälkeen kun seos on ollut 20 minuuttia -72 °C:ssa, seosta sekoitetaan 1 tunti ympäristön lämpötilassa.

Tämän jälkeen lisätään 1,5 1 10 % (paino/tilavuus) NH4Cl-liuosta ja 750 ml 1:1 (tilavuus/tilavuus) heksaa-20 nit/etyyliasetaatti-seosta.

Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudelleen liuottimien seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään uuttamalla kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan sitten MgS04:n päällä. Liuottimet 25 poistetaan tislaamalla vakuumissa vesihauteella. Raa'an öljymäisen tuotteen puhtausaste on tavallisesti tyyduttävä käytettäväksi sellaisenaan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

B-l/ 1-syano-l-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-30 amino-1-(2-furyyli)-4-fenyyli-but-3-eeni (kaava IX; Rl = 2-furyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-) Välituote (XII) l-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyy-li)amino-(2-furyyli)asetonitriili valmistetaan 2-furalde-35 hydistä, N-metyyli-N-syklopropyylimetyyliamiinista ja nat- 97384 26 riumsyanidista. Saatu öljymäinen tuote puhdistetaan vakuu-mitislauksella. Kp. 82 - 92 eC/15 Pa.

Käyttäen edellä kuvattua yleistä menetelmää tuote alkyloidaan sinnamyylibromidilla. Saatu raaka, öljymäinen 5 tuote (saanto = 100 %) käytetään sellaisenaan reaktiossa organomagnesiumjohdannaisen kanssa.

NMR: 0,10 - 0,15 (m, 5H); 2,10 - 2,45 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 5,70 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,85 - 6,95 (m, 1H); 7,10 - 7,45 (m, 7H).

10 B-2/ 1-syano-l-(N-syklopropyyliraetyyli-N-metyyli)- amino-4-fenyyli-1-(2-tienyyli)-but-3-eeni (kaava IX; Rl = 2-tienyyli; R3 = CH3, m = 1; R4 = (CH2)-2CH; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-) Välituote (XII) valmistetaan 2-tiofeenikarboksial-15 dehydistä, N-metyyli-N-syklopropyylimetyyliamiinista ja natriumsyanidista. Saatu a-amino-N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-(2-tienyyli)asetonitriilijohdannainen käytetään puhdistamatta.

Yleistä menetelmää seuraten yhdiste alkyloidaan 20 sinnamyylibromidilla. Saatu punertavan ruskea öljymäinen tuote (saanto - 100 %) käytetään sellaisenaan reaktiossa organomagnesiumj ohdannaisen kanssa.

NMR: 0,10 - 0,15 (m, 5H); 2,10 - 2,45 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,85 - 6,95 25 (m, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 7H).

B-3/ 1-syano-l-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-amino-4-fenyyli-l-(3-tienyyli)-but-3-eeni (kaava IX; Rl = 3-tienyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)-2CH; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-) 30 Yhdiste valmistetaan samanlaisella tavalla kuin edellinen tuote B-2 lähtien 3-tiofeenikarboksialdehydistä.

NMR: 0,0 - 1,10 (m, 5H); 2,30 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 5,80 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 - 7,50 (m, 8H).

97384 27 B-4/trans-l-[2-syano-2-(2-furyyli)-N-(syklopropyy-1imetyy1i-N-metyy1i)aminoetyy1i]-2-fenyy1i-syk1opropaani (kaava IX; Rl = 2-furyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) 5 Välituotteen (XII), l-(N-syklopropyylimetyyli-N- metyyli)amino-(2-furyyli)-asetonitriili,ennakkovalmistelu suoritetaan lähtemällä 2-furaldehydistä ja N-metyyli-N-syklopropyylimetyyliamiinista, kuten yleiselle menetelmälle on kuvattu. Yleinen menetelmä soveltuu myös alkyloin- 10 nille trans-l-bromimetyyli-2-fenyyli-syklopropaanilla, jonka valmistus on kuvattu B-2:ssa. Saatu punertavan ruskea öljy käytetään ilman puhdistusta seuraavassa reaktiossa organomagnesiumjohdannaisen kanssa.

NMR: 0,10 - 0,90 (m, 8H); 1,30 - 1,80 (m, 1H); 2,20 - 2,30 15 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 6,30 (m, 1H); 6,50 (t, 1H); 7,10 (m, 5H); 7,40 (m, 1H).

B-5/ trans-1-[2-syano-2-(2-tienyyli)-N-(syklo-propyylimetyyli-N-metyyli )aminoetyyli] -2-fenyyli-syk-lopropaani 20 (kaava IX; Rl - 2-tienyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)-2CH; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) B-2:ssa kuvatusta välituotteesta ja bromijohdannaisesta A-2 valmistettu öljymäinen, punertavan ruskea tuote käytetään puhdistamattomassa muodossa.

25 NMR: 0,10 - 1,10 (m, 10H); 2,10 - 2,40 (m, 3H); 2,60 (s, 3H); 6,75 - 6,90 (m, 1H); 7,05 - 7,40 (m, 7H).

B-6/ trans-1-[2-syano-2-(3-tienyyli)-N-(syklo-propyy lime tyy li-N-metyyli) aminoe t yyli ] - 2- f enyy li-syk-lopropaani 30 (kaava IX; Rl = 3-tienyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2 )-2CH; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) Öljymäinen tuote, joka on valmistettu B-3:ssa kuvatusta välituotteesta (XII) ja bromijohdannaisesta A-2, käytetään puhdistamattomassa muodossa.

28 97384 NMR: 0,30 - 1,90 (ra, 9H); 2,20 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 6,80 - 7,50 (m, 8H).

B-7/ l-syano-l-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-amino-1-(2-tienyyli)-4-(3-tienyyli)-but-3-eeni 5 (kaava IX; Rl = 2-tienyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)-2CH; R5 = 3-tienyyli; Q = -CH=CH-)

Aminonitriili (XII) valmistetaan 2-tiofeenikarbok-sialdehydistä, kuten esimerkissä B.2 on kuvattu, jonka jälkeen se kondensoidaan välituotteen (XIII) kanssa seura-10 ten yleistä menetelmää. Saatu raakatuote (saanto = 100 %) käytetään puhdistamatta reaktiossa organomagnesiumjohdannaisen kanssa.

B-8/ 1-syano-l-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-amino-1-(2-furyyli)-4-(2-tienyyli)-but-3-eeni 15 (kaava IX; Rl = 2-furyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH; R5 = 2-tienyyli; Q = -CH=CH-)

Yhdiste valmistetaan samanlaisella tavalla kuin edellinen tuote lähtien 2-furaldehydistä ja välituotteesta (XIII), joka on kuvattu A.3:ssa. Saatu raakatuote (saan-20 to = 100 %) käytetään puhdistamatta reaktiossa organo magnesium johdannaisen kanssa.

B-9/ trans-1-[2-syano-2-fenyyli(N-syklopropyylime-tyyli-N-metyyli)aminoetyyli]-2-(2-tienyyli)-syklopropaani (kaava IX; Rl = C6H5; R3 * CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH; R5 = 25 2-tienyyli; Q = syklopropaani-1,2-diyyli)

Yhdiste valmistetaan samanlaisella tavalla kuin edellinen tuote lähtien bentsaldehydistä ja välituotteesta (XIII), joka on kuvattu A.5:ssä. Saatu raakatuote (saanto = 100 %) käytetään puhdistamatta reaktiossa organo- 30 magnesiumjohdannaisen kanssa.

NMR; 0,30 - 2,60 (m, 6H); 2,25 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 6,90 (m, 3H); 7,37 (m, 3H); 7,60 (m, 2H).

i< 97384 29 B-10/ trans-1-[2-syano-2-(3-tienyyli)-(N-syklopro-pyylimetyyli-N-metyyli)aminoetyyli]-2-(3-tienyyli)-syklo-propaani (kaava IX; Rl = R5 = 3-tienyyli; R3 = CH3; m = 1; R4 = 5 (CH2)2CH; Q = syklopropaani-1,2-diyyli)

Yhdiste valmistetaan samanlaisella tavalla kuin edellinen tuote lähtemällä tiofeenikarboksialdehydistä ja välituotteesta (XIII), joka on kuvattu A.6:ssa. Saatu raa-katuote (saanto = 100 %) käytetään puhdistamatta.

10 N-sykloalkyylialkyyliamiinit; esimerkit

Yleinen menetelmä: 76,0 ml 3 M etyylimagnesiumbromidin (227 mmol) liuosta eetterissä laitetaan reaktoriin, joka on suojattu kosteudelta, typpi-ilmakehässä.

15 Sen jälkeen lisätään 50,4 mmol aminonitriiliä (IX), joka liuotettu 65 ml:aan THF:a, joka on kuivattu molekyy-liseulan päällä, lämpötilassa 20 - 30 °C.

Seosta sekoitetaan 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, joka on noin 20 °C, ja laitetaan sen jälkeen ylittä-20 mättä 10 °C:ta 260 ml:aan kyllästettyä vesipitoista ammo-niumkloridiliuosta.

Vesifaasi poistetaan ja orgaaninen faasi uutetaan kolme kertaa 2 N vetykloridihappoliuoksella.

Yhdistetyt vetykloridihappofaasit muutetaan alkaa-25 lisiksi konsentroidulla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan sen jälkeen eetterillä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja sitten kuivataan Na2S04:n päällä.

Sen jälkeen kun eetteri on poistettu tislaamalla tuote puhdistetaan sopivilla menetelmillä.

30 Tätä menetelmää sovelletaan välituotteille (IX) B-l - B-10 käyttäen etyylimagnesiumbromidia, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava (I), ja jotka on esitetty esimerkeissä 1-10.

97384 30

Esimerkki 1 4- (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-amino-4-(2-furyyli)-1-fenyyli-heks-l-eeni (Rl = 2-furyyli; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-5 (CH2)2; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-)

Aminonitriilistä B-l.

Keltainen öljy TLC = 0,55? S.B

IR: 3 080, 3 030, 2 980, 2 880, 2 800, 1 600, 1 560, 1 500, 1 465, 1 380, 1 230, 1 160, 1 020, 980, 810, 740, 10 695 cm'1 NMR: 0,10 - 0,60 (m, 5H); 0,90 (t, 3H); 1,90 (q, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,80-2,90 (m, 2H)? 6,20-6,60 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 6H).

Analyysi (C21H27N0) C, H, N, 0.

15 Esimerkki 2 4 - (N - s yklopropyyl ime tyy 1 i -N-metyyl i) - amino-1 - f enyy-li-4-(2-tienyyli)-heks-l-eeni (Rl = 2-tienyyli; R2 - C2H5? R3 = CH3? m - 1; R4 · CH-(CH2)2; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-) 20 Aminonitriilistä B-2.

Keltainen öljy - kp. 160 °C/35 Pa. TLC * 0,25; S.D

IR: 3 070, 3 020, 2 960, 2 930, 2 895, 1 665, 1 640, 1 595, 1 570, 1 490, 1 450, 1 230, 1 030, 970, 825, 745, 690 cm'1 25 NMR: 0,05 - 0,55 (m, 5H); 1,90 (m, 5H); 2,30 (d, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 6,10 - 6,60 (m, 2H); 7,00 - 7,10 (m, 2H); 7,20 - 7,30 (m, 6H).

Analyysi (C21H27NS) C, H, N, S.

Esimerkki 3 30 4 - (N- syklopropyy 1 ime tyy li -N-metyy li) -amino-1 -fenyy- li-4-(3-tienyyli)-heks-l-eeni (Rl = 3-tienyyli; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-(CH2)2; R5 = C6H5; Q = -CH=CH-)

Aminonitriilistä B-3.

35 Keltainen öljy - kp. 140 eC/3,5 Pa. TLC = 0,45; S.A

97384 31 IR: 3 075, 3 055, 3 020, 2 990, 2 965, 2 930, 2 875, 2 840, 2 790, 1 595, 1 495, 1 460, 1 015, 980, 965, 845, 775, 740, 690, 665 cm'1 5 NMR:0,10 - 0,55 (m, 4H); 0,70 (s, 1H); 0,75 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,25 (d, 2H); 2,40 (s, 3H); 6,00 - 6,50 (m, 2H); 7,00 - 7,40 (m, 8H)

Analyysi (C21H27NS) C, H, N, S.

Esimerkki 4 10 Trans-1- [ 2- (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli )amino- 2-(2-furyyli)-butyyli]-2-fenyyli-syklopropaani (R1 = 2-furyyli; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1 R4 = CH(CH2)2; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli Aminonitriilistä B-4.

15 Punertavan ruskea öljy. TLC = 0,45; S.B

IR: 3 060, 2 990, 2 970, 2 930, 2 790, 1 605, 1 499, 1 460, 1 220, 1 158, 1 015, 940, 885, 830, 800, 730, 700 cm'1 NMR: 0,40 - 0,95 (m, 11H); 1,20 - 1,70 (m, 2H); 1,95 (m, 20 3H); 2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 6,05 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 6,85 - 7,35 (m, 6H)

Analyysi (C22H29NO) C, H, N, 0.

Esimerkki 5

Trans-1- [2- (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli) amino-25 2-(2-tienyyli)-butyyli]-2-fenyyli-syklopropaani (R1 = 2-tienyyli); R2 « C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-(CH2)2; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) Aminonitriilistä B-5.

Punertavan ruskea öljy. TLC = 0,45; S.A 30 IR: 3 060, 2 980, 2 960, 2 940, 2 860, 2 790, 1 610, 1 500, 1 465, 1 240, 1 020, 830, 750, 700 cm'1 NMR: 0,10 (m, 2H); 0,40 - 0,50 (m, 2H); 0,80 - 0,95 (m, 5H); 1,30 (s, 1H); 1,50 - 1,90 (m, 2H); 2,00 - 2,10 (m, 4H); 2,30 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 6,80 - 7,25 (m, 8H) 35 Analyysi (C22H29NS) C, H, N, S.

97384 32

Esimerkki 6

Trans-1-[2- (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino-2-(3-tienyyli)-butyyli]-2-fenyyli-syklopropaani (Rl = 3-tienyyli); R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-5 (CH2)2; R5 = C6H5; Q = syklopropaani-1,2-diyyli)

Aminonitriilistä B-6.

Punertavan ruskea öljy. TLC = 0,75; S.C

IR; 3 070, 2 990, 2 965, 2 930, 2 875, 2 840, 2 785, 1 604, 1 497, 1 460, 1 015, 777, 750, 693 cm*1 10 NMR: 0,05 - 0,15 (m, 1H); 0,25 - 0,55 (m, 2H); 0,60 - 1,10 (m, 7H); 1,30 - 1,75 (m, 2H); 1,75 - 2,10 (m, 4H); 2,15 - 2,35 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 6,85 - 7,40 (m, 8H)

Analyysi (C22H29NS) C, H, N, S.

Esimerkki 7 15 4-(N-sykl opr opyy 1 imetyyl i-N-me tyyli) amino-4- (2-tie- nyyli)-1-(3-tienyyli)-heks-l-eeni (Rl = 2-tienyyli; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-(CH2)2; R5 = 3-tienyyli; Q = -CH=CH-)

Aminonitriilistä B-7.

20 Keltainen öljy - kp. 143 - 151 eC/5 Pa. TLC = 0,50; S.A

IR (filmi): 3 076, 3 050, 2 968, 2 942, 2 908, 2 848, 2 820, 2 768, 1 448, 1 237, 1 222, 1 074, 1 008, 957, 852, 832, 793, 757, 687 cm*1 NMR: 0,10 - 0,20 (m, 2H); 0,30 - 0,70 (m, 2H); 0,70 - 1,10 25 (m, 1H); 0,85 (t, 3H); 1,90 (q, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,80 - 7,50 (m, 6H)

Analyysi (C19H25NS2) C, H, N, S Esimerkki 8 30 4-(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino-4-(2-fu- ryyli)-1-(2-tienyyli)-heks-l-eeni (Rl = 2-furyyli); R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH-(CH2)2; R5 = 2-tienyyli; Q = -CH=CH-)

Aminonitriilistä B-8.

35 Keltainen öljy - kp. 125 - 145 °C/10 Pa. TLC = 0,40; S.A

97384 33 IR (filmi): 3 070, 2 965, 2 870, 2 820, 2 795, 1 500, 1 465, 1 225, 1 210, 1 160, 1 125, 1 080, 1 045, 1 020, 990, 960, 860, 830, 805, 737, 695 cm*1

NMR: 0,10 - 0,20 (m, 2H); 0,20 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,10 5 (m, 4H); 1,88 (q, 2H); 2,26 (d, 2H); 2,37 (s, 3H); Z

2,50 - 3,20 (m, 2H); 5,80 - 6,20 (m, 2H); 6,20 - 6,40 (m, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,80 - 7,20 (m, 3H); 7,42 (s, 1H)

Analyysi (C19H25NOS) C, H, N, O, S.

Esimerkki 9 10 Trans-1- [ 2- (N- sykiopropyy 1 imetyy1 i-N-metyy 1 i) amino- 2-fenyyli-butyyli]-2-(2-tienyyli)-syklopropaani (Rl = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3? m = 1; R4 = CH(CH2)2; R5 = 2-tienyyli; Q = syklopropaani-1,2-diyyli) Aminonitriilistä B-9.

15 Keltainen öljy - kp. 135 - 145 °C/13 Pa. TLC = 0,50; S.B IR: 3 062, 2 962, 2 786, 1 596, 1 490, 1 442, 1 018, 759, 697 cm*1 NMR: 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,20 (m, 8H); 1,60 - 2,20 (m, 6H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 6,50 - 6,70 (m, 1H); 20 6,80 - 6,90 (m, 1H); 6,90 - 7,10 (m, 1H); 7,10 - 7,60 (m, 5H)

Analyysi (C22H29NS) C, H, N, S.

Esimerkki 10

Trans-1- [ 2- (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli )amino-25 2-(3-tienyyli)-butyyli]-2-(3-tienyyli)-syklopropaani (Rl = R5 = 3-tienyyli; R2 = C2H5; R3 = CH3; m * 1; R4 = CH(CH2)2; Q * syklopropaani-1,2-diyyli)

Aminonitriilistä B-10.

Keltainen öljy - kp. 163 - 166 °C/1 Pa. TLC = 0,25; S.A 30 IR: 3 060, 2 960, 2 780, 1 680, 1 460, 1 020, 850, 780 cm*1 NMR: 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,10 (m, 7H); 1,50 - 2,40 (m, 9H); 2,37 (s, 3H); 6,70 - 6,90 (m, 2H); 7,00 - 7,40 (m, 4H)

Analyysi (C20H27NS) C, H, N, S

97384 34

Edellä esitettyjen esimerkkien 1-10 mukaisilla yhdisteillä suoritetut toksikologiset ja farmakologiset kokeet osoittavat niillä olevan matalan toksisuuden ja hiiressä myös kyvyn ehkäistä pikrotoksiinin aiheuttamia 5 kouristuksia.

Tämä ominaisuus tekee mahdolliseksi osoittaa keksinnön mukaisten tuotteiden käyttökelpoisuuden psykotrooppisina aineina neuropsyykkisten häiriöiden hoidossa.

Edelleen, tutkittiin sitoutumisaffiniteetteja "in 10 vitro” my-, delta- ja kappaopioidireseptoreihin sekä sig-mareseptoreihin.

Suoritettujen kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tietty sitoutumisaffi-niteetti sigmareseptoreihin, mikä liittyy niiden antipsy-15 koottiseen aktiivisuuteen ja on ilmeisempi, jos yhdisteis sä Rl on 2-tienyyliradikaali ja R5 on fenyyliradikaali.

Samoin "in vivo" rotassa sykloalkyylialkyyliamiinit (I) inhiboivat maha-pohjukaissuolen alueella haavaumia, joita on aiheutettu antamalla kysteamiinia. Tämän aktiivi-20 suuden katsotaan johtuvan myös erityisestä yhdisteiden affiniteetista paikallisiin sigmareseptoreihin.

Kaikki nämä ominaisuudet yhdessä, joita osoittavat suoritetut kokeet ja niiden tulokset, jotka on esitetty tässä selityksessä, tekevät keksinnön mukaiset yhdisteet 25 käyttökelpoisiksi voimattomuuden ja neurologisten ja/tai psyykkisten häiriöiden ehkäisyssä ja hoidossa sekä ruoansulatuskanavan erilaisten toimintahäiriöisen hoidossa.

Tutkimukset, jotka osoittavat keksinnön mukaisten tuotteiden ominaisuuksia, ja saadut tulokset on esitetty 30 alla: : a) keksinnön mukaisten tuotteiden toksisuus tutki taan hiiressä likimääräisesti arvioimalla niiden LD 50, joka on letaaliannos, mikä aiheuttaa 50 %:n kuolleisuuden eläimissä kokeen olosuhteissa. Tutkimus suoritetaan ryh-35 mille, joissa on neljä "Swiss"-uroshiirtä, jotka painavat 97384 35 noin 20 g ja jotka on pidetty ilman ruokaa tutkimusta edeltävän päivän.

Jokainen määritys suoritetaan neljällä annoksella, mainitussa järjestyksessä vastaten 100, 300, 600 ja 5 1 000 mg:n tuotetta, ilmaistuna emäksen muodossa, oraalis ta antamista eläimen kiloa kohti.

Tässä tutkimuksessa huomataan, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on akuutti toksisuus, joka vastaa LD 50:tä, joka on suurempi tai yhtäsuuri kuin 1 000 mg/kg.

10 Poikkeuksellisesti tämä toksisuus voi olla noin 600 mg/kg.

b) Yhdisteiden psykotrooppiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla suojavaikutusta hiirelle pikrotoksii-nilla aiheutettuja kouristuksia vastaan suorittaen tutkimus Krall et al.:n, "Epilepsia", 1978, 19, s. 409 - 428, 15 menetelmään perustuvan menetelmän mukaisesti.

Pikrotoksiinin antaminen aiheuttaa kouristuskoh-tauksen eläimessä, jolle on luonteenomaista myoklooninen ekstensiosyndrooma, jota seuraa raajojen ekstensio, joka johtaa eläimen kuolemaan. Tietyt aineet, erityisesti ne, 20 jotka vaikuttavat GABA/bentsodiatsepiini/Cl-ioniforikomp- leksiin, tekevät mahdolliseksi suojata eläimet tätä kou-ristuskohtausta vastaan.

Käytännössä tutkimus suoritetaan ryhmille, joissa on kymmenen "Swiss"-uroshiirtä, jotka painavat noin 20 g 25 ja joille annetaan tutkittavaa tuotetta vesipitoisessa liuoksessa joko intraperitoneaalisesti (i.p.) tai oraalisesti (p.o.).

Tämän jälkeen injektoidaan pikrotoksiiniliuosta intraperitoneaalisesti määrä 24 mg/kg käyttäen 0,2 ml:n 30 tilavuutta eläintä kohti, joko 30 minuuttia tuotteen int- : raperitoneaalisen antamisen jälkeen tai 60 minuuttia tuot teen oraalisen antamisen jälkeen, näin injektoidun tuotteen annoksen aiheuttaessa nykimiskohtauksen, joka johtaa käsittelemättömien eläinten kuolemaan. Koeolosuhteissa on 36 97384 havaittu, että tooninen ekstensiovaihe tukahdutetaan käsitellyissä eläimissä.

Tulokset ilmoitetaan joko tätä vaihetta vastaan suojattujen eläimien 5 prosenttiosuutena tutkittavan yhdisteen 50 mg/kg, annettuna i.p., vaikutuksen alaisena tai 100 mg/kg, annettuna p.o., vaikutuksen alaisena, tai ED 50:nä kummallekin näistä antamistavoista, ED 50:n ollessa testattavan yhdisteen vaikuttava annos, il-10 maistune mg/kg:na, mikä suojaa 50 % eläimistä tätä eksten-siovaihetta vastaan, tulosten merkitsevyyden yleisesti ollessa osoitettuna kuten seuraavassa on esitetty: * tulokset merkitseviä p.< 0,05 ** tulokset merkitseviä p.< 0,01 15 Tutkimuksen tulokset esitetään keksinnön mukaisille tuotteille taulukossa 1 alla ja ne osoittavat tutkittujen keksinnön mukaisten yhdisteiden suojaavan vaikutuksen kahdelle antamistavalle.

20 Taulukko 1:

Pikrotoksiinilla aiheutettujen kouristuksien estyminen

Esimerkki i.p. : % suojattu p.o. : % suojattu 25 tai ED 50 tai ED 50 1 E.M. 60 % ** 2 50 % * E.M.

4 50 % * E.M.

5 50 % * 50 % * 30 6 50 % * 50 % * 9 E.M. ED 50 = 90 mg 10 50 % ED 50 = 74 mg E.M. = ei määritetty 35 li 97384 37 c) yhdisteiden affiniteetin sigmareseptoreihin "in vitro" tutkimus suoritetaan sen menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet B.L. Largent et ai. julkaisussa J. Pharmacol.

Exp. Ther. 238, 1986, s. 739 -748, ja jonka periaate on 5 saattaa kilpailemaan kummankin sekä tutkittavan tuotteen että (+) [3H] SKF 10,047:n, mikä on marsun aivomembraani-en, joita käytetään tässä tutkimuksessa, sigmareseptorien luonteenomainen radioaktiivinen ligandi, affiniteetit.

Koe suoritetaan inkuboimalla tuotteiden liuoksia, 10 joiden konsentraatio on sopiva, membraanien standardinäyt-teiden kanssa ja sitten, suodatuksen jälkeen, määrittämällä liuoksen jäännösradioaktiivisuus.

Tulokset käsitellään tutkittavan tuotteen IC 50: n laskemiseksi, mikä tässä tapauksessa on sen liuoksen, joka 15 pystyy estämään 50 % radioaktiivisen ligandin sidoksista käytettyjen membraanien sigmareseptoreihin, nanomolaarinen konsentraatio.

Tulokset on esitetty taulukossa 2 alla, ja taulukossa esitetään viittenä myös tulos, joka on saatu dito-20 lyyliguanidiinilla (DTG), joka on farmakologinen väline, jota pidetään selektiivisenä ligandina, jolla on korkea affiniteetti sigmareseptoreihin (Stephen G. Holtzman, J. Pharm. Exp. Ther. voi. 248, no 3, 1989, s. 1 054 - 1 062).

.. 25 Taulukko 2

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sitoutumisaffini-teetti sigmareseptoreihin

Testattavat yhdisteet IC 50 (nmol) 30 Esimerkki : 2 95 5 29 DTG 103 97384 38 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on affiniteetti sigmareseptoreihin, joka on DTG:hen verrattuna samasta suuruusluokasta kolme kertaa voimakkaampaan suuruusluokkaan.

5 Nämä affiniteetit, yhdistettynä sykloalkyylialkyy- liamiinien (I) matalaan toksisuuteen, osoittavat niiden arvon.

Yhdisteiden affiniteetin spesifisyys sigmareseptoreihin on osoitettu tutkimuksella, joka vertaa tuotteiden 10 affiniteettia my-, delta- ja kappaopioidireseptoreihin sekä fensyklidiini- (PCP) reseptoreihin, jotka ovat reseptoreita, joiden on huomattu toimivan välittäjinä psykomi-meettisten lääkkeiden vaikutuksessa (Eric J. Simon -"Opiates receptor binding in Drug Research", s. 183 - 199 15 teoksessa "Receptor Binding in Drug Research", toim. Robert A. O'Brien, Marcel Dekker, 1986 ja myös Brian L. Largent et ai., julkaisussa Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988), s. 345 - 347).

Yhdisteiden, nimittäin keksinnön mukaisten esimerk-20 kien 2 ja 5 tuotteiden, affiniteetin tutkiminen "in vitro" kolmelle opioidireseptorille suoritetaan F. Roman et al.:n julkaisussa J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, s. 404 - 407, kuvaaman menetelmän mukaisesti, ja PCP:n affiniteetin tutkiminen reseptoreihin suoritetaan J. Vignon et al.:n jul-25 kaisuissa Brain Res., 1983, 280, s. 194 - 197 ja 1986, 378, s. 133 - 141, kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Tulokset, jotka on esitetty taulukossa 3, on jokaiselle tutkitulle reseptorille esitetty IC 50:nä, joka on tuotteiden nanomolaarinen konsentraatio liuoksissa, jotka 30 pystyvät estämään 50 % spesifisen radioaktiivisen ligan-din, joka on sitoutunut kyseessä olevaan reseptoriin, sidoksista.

97384 39

Taulukko 3

Keksinnön mukaisten tuotteiden affiniteetti sigma-reseptoreihin, verrattuna niiden affiniteeteihin my-, delta- ja kappareseptoreihin ja PCP-reseptoreihin 5

Testatut My-reseptori Delta-reseptori Kappa-reseptori Sigaa-reseptori PCP-reseptori yhdisteet sieerkki 2 1542 7387 1196 95 6280 10 5 3042 57043 9095 29 4226 DTG 3970 33200 6490 103 6750

Sigma-affiniteetin spesifisyys on selvästi osoitettu keksinnön mukaisille edullisille yhdisteille.

15 Annettaessa mielivaltainen arvo 1 sigma-affinitee tin IC 50:lie, my-, delta- ja kappareseptorien IC 50-arvot lasketaan esimerkin 5 mukaiselle yhdisteelle, jonka sigma-affiniteetti on intensiivisin. Näitä arvoja verrataan DTGrllä, joka on esitetty viiteyhdisteenä, saatuihin ar-20 voihin.

Tsststut My-reseptori Delta-reseptori Kappa-reseptori sigea-reseptori PCP-reseptori yhdisteet

Bsieerkkl 25 5 104 1967 314 1 145 DTG 38 322 63 1 65 * Tämä esitystapa osoittaa, että kuvatuissa työsken telyolosuhteissa, erään keksinnön mukaisen edullisen yh-30 disteen affiniteetti sigmareseptoreihin on vähintään 100 kertaa suurempi kuin affiniteetti, joka on havaittu my- ja kappareseptoreille, ja noin 2 000 kertaa suurempi kuin deltareseptorin affiniteetti.

Verrattuna DTG:lie laskettuihin indekseihin keksin-35 nön mukainen yhdiste, joka on valmistettu esimerkissä 5, osoittautuu olevan vähintään kaksi kertaa selektiivisempi affiniteettinsa sigmareseptoreihin suhteen kuin mainittu viiteyhdiste.

40 97384 d) Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus ruoansulatuskanavaan osoitettiin rotassa niiden kykynä ehkäistä maha-pohjukaissuolihaavaumia, jotka oli aiheutettu antamalla kysteamiinia.

5 Tämä ominaisuus osoitettiin rotassa Robert et ai.:n julkaisussa Digestion, 1974, 11, s. 199 - 211, kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Kokeissa ryhmille, joissa oli kuusi Wistar-naaras-rottaa, joiden keskimääräinen paino oli 200 g, annettiin 10 subkutaanilla injektiolla kysteamiinivetykloridia määrä 400 mg/kg. Testattavat tuotteet testataan oraalisesti tai subkutaanisesti 1 tunti tai 30 minuuttia, vastaavasti, ennen haavaumia aiheuttavaa ainetta.

Kahdeksantoista tuntia myöhemmin rotat tapetaan 15 kaula katkaisemalla, ja niiden vatsa ja pohjukaissuoli poistetaan, pestään fysiologisella suolaliuoksella ja kiinnitetään kartonkipalaselle. Haavaumien esiintymistä ontelo-mahanportti-pohjukaissuolivyöhykkeessä tarkkaillaan, ja niiden pinta-ala, ilmaistuna mm2:na, arvoidaan 20 kertomalla vaurion kaksi pääasiallista kohtisuoraa akselia. Tuloksien tilastollinen analyysi suoritetaan käyttäen "Student"-testiä pinnan alueille, joilla on haavaumia, verrattuna kontrolliryhmään, jolle annetaan vain apuainetta.

25 Taulukossa 4 esitetyt tulokset on ilmaistu haavau- mapisteiden ED 50:nä, joka on tehokas annos, esitettynä mg/kg:na tuotetta, joka aikaansaa 50 %:sen kysteamiinin aiheuttamien haavaumien estymisen.

K

97384 41

Taulukko 4

Inhiboiva vaikutus maha-pohjukaissuolen haavaumiin, jotka kysteamiini on aiheuttanut 5 Testattu tuote ED 50 - haavaumien pisteet, mg/kg

Esimerkki 2 48,2 5 45,7 10 Nämä farmakologiset ominaisuudet yhdistettyinä kek sinnön mukaisten yhdisteiden matalaan toksisuuteen, tekee mahdolliseksi osoittaa niiden käyttökelpoisuus lääkkeiden muodossa neurologisten ja/tai psyykkisten häiriöiden yleensä, kuten esimerkiksi masennustilojen, muisti- ja/tai 15 käytöshäiriöiden, skitsofrenian, Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja seniilin dementian, ehkäisevissä ja hoitavissa käsittelyissä.

Keksinnön mukaiset sykloalkyylialkyyliamiinit (I) ovat myös sopivia ruoansulatuskanavan toimintahäiriöiden 20 hoidossa yleisesti, sellaisten kuten esimerkiksi peristal-tiikan ja liikkuvuuden häiriöt, gastroesofagiaalinen ja gastroduodenaalinen refluksi-ilmiö sekä maha- ja/tai maha-pohjukaissuolihaavaumat.

Tavallisesti käytetyt yksikköannokset ovat välillä ,, 25 1 - 500 mg ja erityisemmin välillä 5 - 200 mg tuotetta, hoidettavan tilan luonteesta ja ankaruudesta riippuen. Päivittäiset hoitoannokset voidaan jakaa useisiin antamisiin, ja ne ovat tavallisesti välillä 0,5-1 500 mg tuotetta päivässä. Yleisesti päivittäinen annostus 5 - 500 mg 30 tuotetta päivää kohti, jaettuna kahdesta neljään antamiseen, on tyydyttävä.

Keksinnön mukaisten tuotteiden antaminen hoidettaville potilaille tapahtuu hoidettavalle tapaukselle sopivan tyyppisessä lääkemuodossa. Olosuhteista riippuen lää-35 kevalmisteet ovat esimerkiksi (mutta näihin rajoittumatta) 42

07-tPA

tabletteja, pillereita, kapseleita, jauheita, liuoksia, suspensioita, hyytelöitä tai puikkoja. Nämä farmaseuttiset muodot valmistetaan tuotteista emäksen muodossa tai niiden suolojen muodossa alalla tavallisesti käytettyjen menetel-5 mien mukaisesti.

Yleisesti, kiinteässä muodossa olevissa lääkemuo doissa aktiivista, vaikuttavaa tekijää on 5 - 90 paino-% lopullisen muodon kokonaispainosta, kun taas farmaseuttisesti sopivia apuaineita on 95 - 10 %. Nestemäisissä muo-10 doissa tai muodoissa, joita voidaan pitää nestemäisinä, aktiivisen, vaikuttavan tekijän määrä on välillä 0,1 - 10 paino-% lopullisesta muodosta, kun taas farmaseuttisesti sopivia apuaineita voi olla 99,9 - 90 paino-% tästä muodosta.

15 Havainnollistamisen vuoksi esitetään tablettien formulaatio ja valmistus käyttäen esimerkissä 5 esitettyä yhdistettä.

Formulaatio 20 Aktiivinen aineosa (esimerkin 5 mukainen yhdiste) 10,0 - 50,0 mg

Polyvinyylipyrrolidoni 20,0 mg

Karboksimetyylitärkkelys 8,0 mg

Magnesiumstearaatti 2,0 mg . 25 Kolloidinen piidioksidi 0,4 mg

Laktoosi, tarpeeksi muodostamaan 200,0 mg

Valmistus:

Aktiivinen, vaikuttava aine vesipitoisessa alkoho-liliuoksessa sekoitetaan laktoosin kanssa ja sen jälkeen 30 granuloidaan polyvinyylipyrrolidonin kanssa, joka on myös .· liuoksessa. Partikkelit kuivataan ja seulotaan verkolla, jossa on 1 mm:n kokoiset silmät. Karboksimetyylitärkkelys sekoitetaan kolloidisen piidioksidin kanssa ja lisätään jyväsiin. Sen jälkeen sekoitetaan magnesiumstearaatti huo-35 lellisesti sekaan, ja koostumuksesta muodostetaan tabletteja käyttäen 200 mg:aa tablettia kohti.

Claims (9)

97384 43

1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sykloalkyylialkyyliamiinien 5 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Rl CH2 R5 \ / \ / C Q / \ R2 (I)

10 R3 (CH2)m R4 jossa kaavassa Rl on furyyliradikaali tai tienyyliradikaali, tai 15 sillä edellytyksellä, että Q on syklopropaani-1,2-diyyli- ryhmä (-CH-CH-), \ / CH2 Rl on fenyyliradikaali,

20 R2 on alempi alkyyli, R3 on vety tai alempi alkyyli, m:n arvo on 1 tai 2, R4 on sykloalkyyli-(-CH(CH2)n), jossa n:llä on arvot 2-5, • 25 R5 on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu, di- substituoitu tai trisubstituoitu halogeeneilla tai samanlaisilla tai erilaisilla alemmilla alkyyli- tai alkoksi-radikaaleilla, tai R5 on tienyyli, Q on etyleeni-1,2-diyyliryhmä (-CH=CH-) tai syklo-30 propaani-1,2-diyyliryhmä (-CH-CH-), XCH2 tunnettu siitä, että 44 97384 (A) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, jolla yhdisteellä on kaava (II), i) N-karboksamidivälituote (IV) 5 Rl CH2 R5 \ / \ / /c\ Q R2 NH (IV) CO 10 (CH2)m-l R4 pelkistetään kaavan

15 Ml(t) M2H(r) Rx (s) (Hm) mukaisella metallihydridillä (Hm), jossa Ml on alkalimetalliatomi, kuten esimerkiksi litium tai natrium, ja jossa indeksillä (t) on arvo 0 tai 1,

20 M2 on jaksollisen järjestelmän ryhmään III kuuluva alkuaine, edullisesti boori tai aluminiini, (r) on indeksi, joka kuvaa hydridin vetyatomien lukumäärää ja jolla on arvo 1, 2, 3 tai 4, ja Rx on karbonitriiliryhmä tai alempi alkyyli- tai • 25 alkoksiryhmä, jossa indeksillä (s) on arvo 0, 1, 2 tai 3, · jolloin näille hydrideille edellä esitettyjen indeksien välinen suhde on (r) + (s) - (t) = 3, ja jolloin yhdisteet (IV) pelkistetään edullisesti hydrideillä (Hm.2), joissa M2 on alumiini tai se on boori, jos (r):n 30 arvo on 3 ja (s):n ja (t):n arvo on 0, ii) kaavan Rl CH2 R5 \ / \ / C Q (V) / \

35 R2 NH2 il 97384 45 mukainen amiini (V) alkyloidaan alkyylihalogenidilla R4-(CH2)m-Z2, jossa R4:lla ja m:llä on edellä määritellyt merkitykset ja Z2 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, 5 (B) yleisen kaavan (I) mukaisen sykloalkyylialkyy- liamiinin valmistamiseksi, jossa R3 on alempi alkyyli, jolla yhdisteellä on kaava lii, i) yhdiste (II) alkyloidaan pelkistäen saattamalla se reagoimaan aldehydin R6-CH0 kanssa, jossa R6 on hiili- 10 homologi, joka on liitettävää radikaalia R3 lähinnä alempi homologi (R3 * CH2-R6), ja pelkistävän aineen, kuten esimerkiksi edellä määritellyn kaavan (Hm) mukaisen metalli-hydridin tai organometallihydridin kanssa, jossa M2 on edullisesti boori ja Rx on edullisesti karbonitriiliryh-15 mä, jolla yhdisteellä on kaava (Hm.3), tai ii) kaavan (VIII) mukainen N-karboksamidivälituote Rl CH2 R5 \ / \ / /C\ Q

20 R2 N v / X R3 NC0 (VIII) (CH2)m-l I R4 . 25 pelkistetään edellä määritellyn metallihydridin (Hm.2)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl on tienyyli.

3. Patenttivaatimuksien 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R5 on fenyyli.

4. Jonkin patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on etyyli.

4 I kanssa, tai iii) aminonitriilivälituote (IX) Rl CH2 R5 \ / \ /

30 Q NC Nv (IX) / \ R3 (CH2)m R4 35 saatetaan reagoimaan organomagnesiumreagenssin R2M9Z3 46 97384 kanssa, jossa Z3 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, tai (iv) kaavan (VII) mukainen amiini

5. Jonkin patenttivaatimuksien 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on metyyli.

5 Rl CH2 R5 \ / \ / Λ 0 R2 NH (VII) / R3 10 alkyloidaan alkyylihalogenidin R4-(CH2)m-Z2 kanssa, jossa Z2 on halogeeni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai jodi.

6. Jonkin patenttivaatimuksien 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että m on 1 ja R4 on syk-lopropyyli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl on 2-tienyyli, R2 on etyyli, R3 25 on metyyli, m on 1, R4 on syklopropyyli, R5 on fenyyli ja Q on syklopropaani-1,2-diyyli.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl on 2-tienyyli, R2 on etyyli, R3 on metyyli, m on 1, R4 on syklopropyyli, R5 on fenyyli ja 30. on etyleeni-1,2-diyyli. li 97384 47