PT96885B - Processo para a preparacao de n-cicloalquilalquilaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-CICLOALQUILALQUILAMINAS
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
A presente invenção diz respeito a um processo para a pre paração de novas N-cicloalquilalquilaminas , ã sua utilização como medicamentos e aos seus intermédios de síntese.
Estas aminas correspondem à fórmula geral
R, CH
R, '2
N,
R na qual:
representa um radical furilo ou tienilo ou represen ta um radical com a condição de Q representar um grupo ciclopropano-1,2-diilo (-CH-CH-), ch2 '2 representa um grupo alquilo inferior,
-2wR3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical al quilo inferior, m representa o número 1 ou 2,
R^ representa um radical cicloalquilo de fórmula geral -CH(CH2)n na qual n representa um número intei ro de 2 a 5,
R^ representa um radical fenilo podendo ser mono-, diou tri-substituido por átomos de halogéneo ou por radicais alquilo ou alcoxi inferiores iguais ou diferentes, ou representa, ainda, um radical tienilo,
Q representa um grupo etileno-1,2-diilo (-CH=CH-) ou ciclo-propano-1,2-diilo (-CH-CH-).
Nesta descrição:
- por radical alquilo inferior, entende-se os radicais de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono, por halogéneo, entende-se um átomo de bromo, flúor e de cloro como preferido, por alcoxi inferior, radicais comportando até 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada e eventualmente
substituídos por átomos de halogéneo como o flúor, sendo contudo os radicais metoxi os preferidos.
Além disso, os isómeros ópticos e/ou geométricos consecutivos aos centros de dissimetria das cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I fazem parte integrante da presente invenção. Diz igualmente respeito aos sais de adição das aminas de fórmula geral I com ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico assim como aos seus eventuais produtos de solvatação.
Como ácidos frequentemente utilizados para a preparaçao dos sais de adição cita-se de modo não limitativo os ácidos acé tico, benzeno-sulfõnico, canfo-sulfónico, cítrico, etano-sulfónico, fumãrico, bromídrico, clorídrico, láctico, maleico, mãlico, metano-sulfónico, múcico, nítrico, pamóico, fosfórico, sali cílico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico.
Estudados no animal, as cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais demonstram ser fracamente tóxicos e revelam simultaneamente:
uma actividade psicotrópica demonstrada pela sua aptidão para inibir as crises convulsivas provocadas pela picroto xina,
- uma actividade inibidora do efeito ulcerogénico da cisteamina ao nível gastro-duodenal, propriedade atribuída à afi^ nidade particular dos compostos para os receptores sigma presen-4tes nestes órgãos.
Além .disso, os compostos de acordo com a presente invenção, sob a forma de medicamentos justificam uma utilidade inegável e nestas indicações prefere-se que uma pelo menos das seguintes condições seja satisfeita:
o símbolo representa um radical tienilo, o símbolo R2 representa um radical alquilo inferior com portando 1 a 3 átomos de carbono e particularmente um radical etilo, o símbolo R^ representa um radical metilo, o símbolo m representa o número 1, o símbolo R^ representa um radical cicloalquilo de fórmula geral CH(CH2)n na qual n representa o número 2, o símbolo Rg representa um radical fenilo, o símbolo Q representa um grupo etileno-1,2-diilo(-CH= =CH-) ou um grupo ciclopropano-l,2-diilo (-CH-CH-).
CH2
A presente invenção diz igualmente respeito a um proces^ so para a preparação das aminas de fórmula geral I que consiste como se mostra no esquema reaccional 1:
para preparar um composto II de fórmula geral I e na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e os símbo
-5los
R.jj R2, m, R^, R,- e Q têm os significados definios antes.
i) em se submeter a uma acilação uma amina de fórmula geral
com na qual R^, R2, R^ e Q têm os significados definidos an tes, um reagente de fórmula geral (R4-[<CH2’»-l’-CO,pZl VI na qual
R4 em têm os significados definidos antes, p representa o número 1 ou 2
Z^ representa um radical hidroxi (-0H) ou um átomo de halogêneo como o cloro ou o bromo quando p represen ta o número 1 e representa um átomo de oxigénio quando p representa o número 2,
-6•χ para se obter uma carboxamida intermediária de fórmula geral
R. CH„ Rc 1 / 2 / 5 \ / \ /
C \
NH
I co
IV
R, na qual R^, , R^, R^, Q e m têm os significados definidos antes, que se reduz com um hidreto metálico (H ) de fórmula geral m
M- (t)M9H (r) Rx (s) H iz m na qual representa um átomo de metal alcalino como o' lítio ou o sódio e em que o índice (t) representa o número 0 ou 1,
M2 representa um elemento do grupo III da tabela perió dica dos elementos e de preferência o boro ou o alu mínio, (r) indica o índice representativo do número de átomos de hidrogénio do hidreto e representa o número 1,
2, 3 ou 4,
-ΊR representa um grupo carbonitrilo, alquilo, alcoxi inferior em que o índice representativo (s) repre senta o número 0, 1, 2 ou 3,
Os índices representados anteriormente para estes hidre tos têm a relação: (r)+(s)-(t)=3 e nestes prefere-se, para re duzir os compostos de fórmula geral IV, os hidretos de fórmula geral (Hm.2) na qual o símbolo M2 representa o alumínio ou ain da o boro quando (r) representa o número 3 e (s) e (t) representam o número 0, para se obter uma cicloalquilalquilamina (II .) de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio
ii) em se submeter a uma alquilação uma amina de fórmula geral V com um halogeneto de alquilo de fórmula geral R^-(CHg^-Zg na qual R^ e m têm os significados definidos antes e Zg representa um átomo de halogéneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo,
-8,.ϊ>
ç>
- e para preparar uma cicloalquilalquilamina (III) de fór mula geral I na qual o símbolo Rg representa um radical alquilo inferior e os símbolos Rg, Rg, m, R4, Rg e Q têm os significados defindos antes,
i) em se proceder a uma alquilação redutora de um composto de fórmula geral II de acordo com a presente invenção que consiste em fazer reagir com um aldeído de fórmula geral Rg-CHO na qual Rg representa um homólogo carbonado imediatamente inferior ao radical representado pelo símbolo Rg a introduzir (Rg=CH2-Rg) e com um agente redutor como um hidreto metálico ou organo-metãlico (Hm.3) de fórmula geral (Hm) definida anteriormente e na qual o símbolo Mg representa, mais particularmente, o boro, e de um modo preferido o símbolo R representa um grupo car bonitrilo, ii) ou em se submeter a uma acilação uma amina de fórmula geral
VII na qual Rg, Rg, Rg, Rg e Q têm os significados definidos antes,
-9com um halogeneto de acilo de fórmula geral R4~[(CH2)m_1]-COZ na qual e m têm os significados definidos antes e Z4 representa um átomo de halogéneo e mais particularmente o cloro ou o bromo, para se obter uma N-carboxamida intermediária de fórmula geral R1 >CH2
R,
V /\
N ,/\ /:
VIII co (CH2)m-l na qual R^, R2, R^, R4 definidos antes
R$, m e Q têm os significados que se reduz com um hidreto metálico de fórmula geral (Hm.2) de finida anteriormente, para se obter uma cicloalquilalquilamina de fórmula geral III de acordo com a presente invenção, iii) ou , em se fazer reagir com um intermediário amino nitrilo de fórmula geral
NC
R.
(CH2)m
R,
IX
-10na qual Rg, m, R4, Rg e Q têm os significados def_i nidos antes, um reagente organomagnesiano de fórmula geral R2MgZg na qual R2 representa um radical alquilo inferior e Zg representa um átomo de halogêneo como o cloro, o bromo ou o iodo, para se obter uma cicloalquilalguilamina de fórmula geral III.
iiii) ou ainda em se submeter a uma alquilação uma amina de fórmula geral VII definida anteriormente, com um halogeneto de alquilo de fórmula geral R4~(CHgJ^-Zg na qual R4 e m têm os significados definidos antes e Z2 representa um átomo de halogêneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo.
ESQUEMA 1
-12Ο pedido de patente de invenção europeia nQ 0298 703 descreve derivados do tiofeno de fórmula geral
Rt (CHo)p-Rph \ / 2 c /\
R- N 1 /\
Rn Rn na qual, no sentido mais lato,
Rt representa um radical tienilo
R-j., R2 θ R3 representam , cada um, um radical alquilo inferior,
Rph representa um radical fenilo eventualmente substituído , p representa o número 1, 2 ou 3, e na qual, para os compostos preferidos,
R^ representa um radical etilo,
R2 e Rg representam, cada um, um radical metilo,
RpH representa um radical fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo ou 4-clorofenilo, p representa o número 1 ou 3.
Os compostos são apresentados como sendo pouco tóxicos e tendo um efeito regulador da mobilidade do tracto gastro-intestinal caracterizado por um efeito estimulante sobre um tracto de actividade diminuída e, inversamente, por um efeito inibi dor sobre um tracto hiperactivo.
Diferentes pela sua estrutura química, particularmente pela natureza da cadeia carbonada que liga os dois sítios aroma ticos que são denominados Rt e Rph na fórmula anterior e pela na tureza dos substituintes da função aminada, os compostos de acor do com o pedido de patente de invenção europeia diferem das cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I da presente invenção pe las suas propriedades. Essencialmente não se faz referência da actividade do tipo psicotrópico para os compostos do pedido de patente de invenção europeia nQ 0 298 703, enquanto a actividade farmacológica das aminas de fórmula geral I permite encarar , entre outras, a sua aplicação no tratamento das afecções neuro-psíquicas. Não é igualmente feita qualquer menção à actividade dos compostos desta técnica anterior para actuar sobre as lesões ulcerosas do tracto gastro-intestinal.
Como se referiu anteriormente os compostos intermediários que permitem a preparação dos compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são essencialmente os deri. vados de fórmulas gerais V, VII e IX.
Ο processo para a preparação dos compostos de fórmula geral V consiste em se submeter a uma alquilação um composto de fórmula geral R^-Cí^-W na qual R^ tem o significado definido antes e W representa um radical carbonitrilo (-CN) ou carbo xilo (-COOH) com um halogeneto de alquilo de fórmula geral R2Zg na qual R2 tem o significado definido antes e Zg representa um átomo de halogéneo, para se obter, para W=-COOH um ãcido de fór mula geral XV R^ (R2) -CH-COOH e, para W=-CN, se obter um nitrilo de fórmula geral XVI R^-(R2)-CH-CN que se hidrolisa para se obter um ácido de fórmula geral XV, em se submeter depois o ãcido de fórmula geral XV a uma alquilação com um reagente de fórmula geral XIII Zg-CH2-Q-Rg , na qual Zg representa um átomo de halo géneo ou um radical alquilsulfoniloxi e Rg e Q têm os significa dos definidos antes, para se obter os ácidos de fórmula geral XIV R^(R2)C(COOH)CH2-Q-Rg em se preparar, depois, de acordo com o esquema reaccional 2, os isocianatos de fórmula geral X median te uma reacção de Curtius a partir destes ácidos
CH„ R,
Z V \
NCO na qual R^ antes,
R,
Rg e Q têm os significados definidos e, finalmente, em se hidrolisar a sua função isocianato em con dições idênticas às descritas adiante para os compostos de fór mula geral X1 para se obter os compostos aminas primárias de fórmula geral V.
-15-/ •i
É igualmente possível, para se obter estes últimos, utilizar um processo adaptado ao descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 0 298 703 já citado que consiste , tal como mostra o esquema reaccional 2, em se fazer reagir uma cetona de fórmula geral R^-CO-^ com formamida e ácido fórmico para preparar a formamida N-substituída de fórmula geral R^(R2)CH-NH-CHO que se desidrata com oxicloreto de fósforo para se obter um isonitrilo correspondente de fórmula geral R^(R2)CH-NC que se submete a uma alquilação com um reagente de fórmula geral XIII para se obter o intermediário isonitrilo de fórmula geral X*
R. CH„ Rc \/
C Q
X’ /\
NC que se submete a uma hidrólise com um ácido forte inorgânico como o ácido clorídrico que é o preferido e isto no seio de um dis solvente aquoso contendo uma cetona de baixo peso molecular como a acetona em quantidade suficiente para se obter um meio reaccio nal homogéneo, para se obter uma amina primária de fórmula geral
V.
Para preparar os intermediários de fórmula geral VII, quando o símbolo representa um radical metilo, o processo con siste em se reduzir com um hidreto metálico ou orgânico-metálico (Hm.l) de fórmula geral Hm já definida e na qual o símbolo representa de preferência o alumínio, a função isocianato de um
-165 intermediário de fórmula geral X ou a função isonitrilo de um intermediário de fórmula geral X' e, quando o símbolo R^ representa um radical alquilo inferior, quer em se fazer reagir com um composto de fórmula geral V já descrita um halogeneto de alquilo de fórmula geral na qual Z$ representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, quer em se submeter um intermediário de fórmula geral V a uma acilação com um halogeneto de acilo de fórmula geral RgCOZg na qual Rg representa um homólogo inferior de um ãtomo de carbono em R^ (R^C^-Rg) para se obter um intermediário de fórmula geral
R, CH- Rc /2 /5 /\ Q R„ NH 2 I co I R6 e em se reduzir depois com um hidreto metálico de fórmu la geral Hm.2 tal como descrito antes.
processo para a preparação dos amino-nitrilos de fórmula geral IX consiste em preparar um amino-nitrilo de fórmula geral XII: R^ (NC)CH-N (Rg) (εΗ2^ιη~Κ4 a Partir de um aldeído de fórmula geral R-^-CHO, de uma amina secundária de fórmula geral HN(Rn)(CH~) -R. e de um cianeto de metal alcalino de acordo com a reacção de Strecker e de acordo com uma técnica inspirada na
descrita por S. F. Dyke e colab., Tetrahedron 1975, 31, p. 1219, em se submeter, depois, o derivado de fórmula geral XII a uma alquilação com um reagente de fórmula geral XIII Zg-Cí^-Q-Rj. na qual R^ tem o significado definido antes e Z^ repre senta um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um radical alquilsul foniloxi.
Esta alquilação realiza-se preparando inicialmente o anião do amino-nitrilo de fórmula geral XII mediante reacção, no seio de um dissolvente inerte como o THF, com uma base orga no-metálica forte apropriada. A Ν,Ν-diisopropil-amida de lítio é a preferida (LDA). Prepara-se insitu a partir de quan tidades equimoleculares de Ν,Ν-diisopropil-amina e de butil-lí tio.
Depois da reacção do composto de fórmula geral XII durante 1 a 2 horas entre 20 e 100°C adiciona-se o anião reagente de fórmula geral XIII e deixa-se o meio reaccional durante 1 a 2 horas ã temperatura ambiente de cerca de 20°C para se ob ter o intermediário de fórmula geral IX que se purifica.
-187
R.
C=0
V R1 \h /\ r' nh
CHO
Esquema 2 R1 \h /\
R2 COOH (XV) R1 \h /\
NC N /\ (XII)
R, (CHJ
2' m
R, \h / \ *2 NC
R. CHn R, \ / \ /!
R2 COOH (XIV)
R- CHn Rc 1 / 2 / 5
V V /\
R2 NC (X1)
R., CH_ R
V v rZ Zco (x) 'V
CH, R, \/5 / \ S NC N / \ *3 W, (IX)
R.
-190 processo para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção de fórmulas gerais II, III e I é desen volvido de modo mais explicito na descrição que se segue:
a) · quando o processo consiste em se submeter a uma acilação um composto de fórmula geral V com um reagente de fór mula geral VI [R.-[(CHO) ,]-C0] Z. para se obter um intermediã
2 m-1 p 1 — rio N-carboxamida de fórmula geral IV que se reduz em seguida.
Quando o reagente de fórmula geral VI é um halogeneto de ácido (p = 1, = halogénio) a reacção preferida efectua-se em meio monofásico em tolueno ou mais favoravelmente em diclorometano e consiste em se adicionar a uma solução contendo uma mole do derivado a acilar entre 1,0 e 1,5 mole de uma base do tipo amina, que é geralmente a trietilamina, e em se adicionar, depois o reagente de fórmula geral VI em quantidade equimolecular em relação ã trietilamina. Mantém-se em seguida a solução durante 3 a 48 horas a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C de modo a obter-se a reacção tão completa quanto possível.
E, quando o reagente de acilação de fórmula geral VI for um anidrido de ácido (p = 2; Z^= oxigénio), a reacção, quando o ponto de ebulição do anidrido for inferior a 140°C, pode efectuar-se sem dissolvente, mediante reacção do composto de fórmula geral V em um largo excesso e à temperatura de refluxo do reagente de fórmula geral VI. O método preferido consiste contudo em se efectuar a reacção utilizando como dissolvente a pi. ridina e fazendo reagir para uma mole decomposto a acilar, entre 1 e 5 moles de anidrido. Correntemente, a utilização de
1,2 a 1,8 moles de anidrido a refluxo da piridina durante 1 a horas conduz a resultados convenientes.
O método de acilação preferido do composto de fórmmula geral V quando o reagente de fórmula geral VI é um ácido carbo xílico (p = 1; m = 1 ou 2; = θΗ) consiste em se preparar , insitu, um anidrido que pode ser misto, a partir deste ãcido carboxílico, e em se acilar depois o intermediário de fórmula geral V com este anidrido.
Favoravelmente, a reacção efectua-se no seio de dissolventes apoiares anidros da classe dos éteres óxidos. 0 tetra-hidrofurano é preferido e forma-se inicialmente o anidrido mi_s to a uma temperatura compreendida entre -40 e 0°C adicionando, para uma. ..mole de ácido de fórmula geral VI, entre 1,0 e 1,5 moles de amina terciária como a N-metilmorfolina e depois entre 0,9 e 1,2 moles de cloroformato de isobutilo.
Adiciona-se em seguida uma mole de intermediário de fórmula geral V a acilar e deixa-se a reacção desenvolver-se du rante 1 a 48 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C.
Habitualmente, o resultado da reacção é satisfatório a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C após um período compreendido entre 10 e 20 horas.
Métodos alternativos podem utilizar outros agentes de desidratação enumerados por exemplo em Advanced Organic Che-21-
mistry, J. March. Ed. Wiley 1985, p. 349. Assim, a reacção ' realiza-se tendo como agente de desidratação, em meio anidro , a diciclo-hexilcarbodiimida e, mais particularmente, com ãcido fórmico, utilizando o N-Ν'-carbonil-diimidazol.
A redução dos intermediários N-carboxamidas realiza-se com hidretos metálicos ou organo-metálicos de fórmula geral (Hm.2) anteriormente definidos, de modo apropriado para a redução específica da função carboxamida.
Para este efeito, utiliza-se favoravelmente o hidreto de lítio e alumínio ou o hidreto de alumínio que é o preferido. As reacções efectuam-se no seio de dissolventes inertes aos reagentes utilizados tais como éteres como por exemplo o éter dietílico, o 1,2-dimetoxi-etano ou o tetra-hidrofurano (THF) que é o preferido.
Igualmente de um modo preferido, utiliza-se como agente redutor, o hidreto de alumínio que se pode preparar in situ a partir de halogenetos de alumínio e de hidretos metálicos de acordo, por exemplo, com o processo descrito em Reduction with Complex metalhydrides-N. G. Gaylord., 1956, Ed. Interscience-p. 6 a 8 e 51 a 53.
Vantajosamente, a reacção de redução em THF de uma mole de intermediário de fórmula geral IV ou de fórmula geral VIII consiste, em um primeiro tempo, em se preparar in situ o hidre to de alumínio mediante reacção de 0,75 a 2 moles de cloreto de alumínio com 2,25 a 6 moles de hidreto de lítio e de alumínio, sendo est
-22reagentes utilizados em uma relação molecular próxima de 1 para 3, em se introduzir depois a uma temperatura compreendida entre -10° e +30°C o intermediário N-carboxamida, em se deixar a reac ção de redução desenvolver-se durante 1 a 24 horas à mesma temperatura, em se decompor depois o complexo reduzido obtido e em se isolar os compostos de acordo com a presente invenção de fór mula geral II ou III.
Mais vulgarmente, as reduções efectuam-se a uma temperatura compreendida entre 10 e 20°C durante 2 a 6 horas.
Tam como anteriormente descrito para a utilização do rea gente de fórmula geral VI quando este é um halogeneto de ácido , a reacçãp aplica-se igualmente â acilação dos intermediários de fórmula geral VII para os reagentes de fórmula geral R4«[(CH2) -1]-CO-Z4 na qual Z4 representa um átomo de cloro ou de bromo, para se preparar as carboxamidas intermediárias de fórmula geral VIII que, mediante redução tal como indicado, permitem a obtenção das cicloalquilalquilaminas de fórmula geral III de acordo com a pre sente invenção.
b) - quando o processo consiste em se submeter a uma N-aj. quilação um intermediário de fórmula geral V ou VII com um halogé neto de alquilo de fórmula geral R4- (CH2^mZ2 descrito e na qual Z2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo a reacção realiza-se no seio de dissolventes inertes aos reagentes, como por exemplo o tolueno e o acetonitrilo, e mediante reacção de uma mole de intermediário de fórmula geral V ou VII com 0,5 a 1,5 mole .
*3
De uma maneira preferida, utiliza-se entre 0,80 e 1,20 moles de derivado em que o halogéneo é o bromo ou o iodo e ad_i ciona-se, eventualmente, uma base, orgânica ou inorgânica, para favorecer a reacção que consiste em se aquecer o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 110°C e durante 2 a 5 horas, sendo os compostos em seguida isolados e purificados de acordo com os métodos habituais, particularmente mediante cromatograf ias.
C) - quando o processo consiste em se praticar N-alquila ção redutora para se obter um composto de acordo com a presente invenção de fórmula geral III a partir de um composto de fórmula geral II e de um aldeído de fórmula geral Rg-CHO pode realizar-se mediante diferentes técnicas em que o essencial é apresentado em Advanced Organic Chemistry J. March - 3â Ed. - Wiley 1985 p. 798-800.
Para os diversos reagentes carbonilados utilizados, excepto o formaldeído, a reacção pode, com vantagem, efectuar-se no seio de um dissolvente aproteíco anidro como um álcool inferior tal como o metanol ou etanol, mediante reacção de uma mole do composto de fórmula geral II com 1,5 a 10 moles de composto carbonilado na presença de um catalizador ácido anidro como o ácido acético ou o ãcido p-tolueno-sulfónico.
A reacção realiza-se assim durante um período compreendido entre 30 minutos e 8 horas a uma temperatura de meio reaccional compreendida entre 20°C e a do refluxo do dissolvente. De pois, a uma temperatura próxima de 20°C, adiciona-se um hidreto
A’ redutor de fórmula geral Hm.3 anteriormente definida, dando-se preferência ao boro-hidreto de sódio ou ao cianoboro-hidreto de sódio ã razão de 0,5 a 2,5 moles por mole de composto de fórmula geral II utilizado.
Particularmente, quando o processo consiste em uma alqui^ lação de um composto de fórmula geral II com formaldeído para se obter um composto de acordo com a presente invenção de fórmula geral III na qual o símbolo R^ representa um radical metilo, utj. liza-se, com vantagem, o método descrito em J. Med. Chem. 1982, 25, 4, p. 446-451, que consiste em se fazer reagir em acetonitrilo, o formaldeído em solução aquosa na presença de cianoboro-hidreto de sódio.
d) - quando o processo para preparar um composto de acor do com a presente invenção de fórmula geral III consiste em se fa zer reagir um amino-nitrilo de fórmula geral IX com um reagente organomagnesiano de fórmula geral R2MgZ3, a substituição da função carbonitrilo pelo radical representado pelo símbolo R2 reali. za-se de acordo com um método inspirado no descrito por N. J. Léonard e Colab., J. Am. Chem. Soe., 1956, 78, p. 1986 e 1957, 79, p. 5279. Efectua-se no seio de éteres como o éter dietílico, metil-t.-butil-éter, os éteres di-isopropílico ou dibritílico ou ainda o tetra-hidrofurano que é o preferido, e consiste, para uma mole de composto de fórmula geral IX, em se fazer reagir en tre 1,5 e 6 moles de derivados organo-magnesiano a uma temperatura compreendida entre 5 e 50°C e durante um período compreendido entre 30 minutos e 12 horas.
-25-*
Ο método consiste, com vantagem, em se adicionar a uma temperatura compreendida entre 10 e 20°C, 1 mole de composto de fórmula geral IX, geralmente em solução em THF, a 4 a 5 moles do composto organo-magnesiano igualmente em solução em THF. Continua -se a reacção durante 2 a 5 horas à mesma temperatura e decompõe-se depois o complexo obtido mediante adição de solução aquosa de cloreto de amónio. Após tratamento, isola-se e purifica-se o composto de acordo com a presente invenção de fórmula geral III.
Os processos que se seguem ilustram de modo não limitativo a preparação de derivados intermediários e de compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção.
Os compostos são, de acordo com as reacções efectuadas quer obtidas tal e qual em um estado de pureza satisfatório, quer purificados mediante técnicas apropriadas indicadas nos exemplos como a cristalização, a destilação sob vazio ou ainda a cromatografia em coluna. Neste último caso utiliza-se, com vantagem, a técnica dita de chromatoflash em um suporte de sílica (marca Merck, produto Kieselgel 60, granulometria 230 a 400 malhas).
Por outro lado, a pureza, a identidade e as característi. cas físico-químicas dos compostos preparados são reunidas e determinadas :
- pelo seu ponto de ebrilição sob o valor do vazio quando da sua destilação,
- pelo seu ponto de fusão, determinado pelo método do tu-26bo capilar e ciijo valor indicado não é corrigido,
- pela cromatografia em camada fina (CCM) de sílica (pia cas prontas a utilizar, merck ref. 60F 254) cuja técnica se recorda resumidamente:
deposita-se os compostos a estudar sobre a placa â razão de cerca de 100 mcg e eluí-se depois de modo ascendente com dis solventes ou as suas misturas enumerados a seguir, sendo as proporções respectivas indicadas em volumes por volumes:
| S.A | - hexanos 100/acetato de etilo | 10 | ||
| S.B | __ 11 | 40/ | 1« | 10 |
| S.C | _ II | 20/ | II | 10 |
| S.D | - diclorometano | 99/tretilamina | 1 |
Após desenvolvimento, observa-se os cromatogramas sob luz ultra-violeta de 254 nm de comprimento de onda e/ou após revelação colorida mediante pulverização do reagente de Dragendorff ou do reagente com tolidina. Os Rf observados assim como as re ferências dos dissolventes de eluição utilizados são indicados nos exemplos.
a análise centesimal elementar cujos resultados, de acordo com as normas admitidas não são referidos, mas são assinalados como sendo efectuados para a representação do elemen to doseado, a espectrografia de infra-vermelhos dos compostos em pastilhas em KBr ou sob a forma de películas entre duas jane
las de NaCl ou ainda em suspensão de Nujol (R) ou ainda em so lução deCCll^; as absorções mais intensas são referidas pelo -1 valor do seu comprimento de onda em cm · a ressonância magnética nuclear do protão (RMN) é es tudada a 60 ou 90 MHz, sendo os compostos solubilizados em deute roclorofórmio. O aspecto dos sinais, e o seu deslocamento quími co expresso em ppm em relação aos tetrametilsilano utilizado como referência interna são indicados. Os protões ditos permutáveis apôs adição de óxido de deutério são igualmente assinala das.
Finalmente, pode-se indicar diversos reagentes ou disso_l ventes sob a forma abreviada corrente, entre outros exemplos , THF para o tetra-hidrofurano.
PARTE EXPERIMENTAL - PREPARAÇÕES
A - reagentes de fórmula geral XI3I.: Zg-CH2 Q-Rg
A-l/ trans l-mesiloximetil-2-fenil-ciclopropano (Rg = CgHgj Zg = CHg-SC^-O; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
A 230 ml (230 mmoles) de uma solução de borano em THF adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto uma solução de 25,0 g de ácido trans-2-fenil-l-ciclopropano-carboxilico (154 mmoles) em 100 ml de THF. Leva-se a solução a refluxo durante 3 horas e adiciona-se depois, lentamente, 130 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos e extrai-se depois com éter; desidratam-se as
fases etéreas sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob vazio para se obter o composto residual bruto:
20,8 g. Purifica-se o produto intermediário trans-l-hidroxime til-2-fenil-ciclopropano mediante destilação sob vazio.
Peso: 18,2 g Rdt : 80% P.E.: 90-97°C/35 Pa
Em 100 ml de diclorometano dissolve-se 9,2 g (66 mmoles) do composto anteriormente obtido e 13,8 ml (99 mmoles) de tri. etilamina. Sob atmosfera de azoto a -10°C adicionam-se, gota a gota, 5,6 ml (73 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo. Agi. ta-se a mistura reaccional durante 15 minutos a -10°C e lava-se depois mediante extracções com ãgua, ácido clorídrico diluído frio, depois com uma solução saturada de NaHCO^, uma solução saturada de NaCl e seca-se depois sobre MgSO4 a 0°C.
Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob vazio a uma temperatura inferior a 10°C, dissolve-se o composto instável em THF anidro e utiliza-se tal e qual no seguimento das preparações.
A-2/ trans-l-bromometil-2-fenil-ciclopropano (R,- = CgH^; = Br; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
Adicionam-se 61,0 g (0,34 mole) de N-bromo-succinimida a 300 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se a suspensão a 0°C e sob atmosfera de azoto adicionam-se 29,4 ml (0,41 mole) de sulfureto de dimetilo; agita-se em seguida a mistura reaccional durante 30 minutos e arrefece-se depois a -25°C; adicionam-se então, gota a gota, uma solução de 3-3,6 g (0,23 mole) de trans-
-l-hidroximetil-2-fenil-ciclopropano.
Agita-se a mistura reaccional durante 6 horas a 0°C e depois durante 16 horas a 25°C; após diluição com 250 ml de he xanos precipita-se a mistura reaccional com 250 ml de água gelada. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cio reto de sódio e seca-se depois sobre MgSO^. Eliminam-se os dis_ solventes mediante destilação sob vazio e purifica-se o resíduo mediante destilação.
Peso: 40,8 g Rdt: 85% P.E. 72°C/25 Pa.
A.3. - 1-(2-tienil)-3-cloro-l-propeno {R5 = 2-tienilo; Q = -CH = CH- ; = Cl)
1Q estádio: Aquece-se 104,06g de ãcido malónico (1,0 mole) ,
56,07 g (0,50 mole) de 2-tiofeno-carboxaldeído, 250 ml de pirjí dina e 5 ml de piperidina em banho-maria durante 2 horas e depois a refluxo durante 5 minutos. Após arrefecimento, precipi. ta-se a solução com ãgua e trata-se com um excesso de ãcido cio rídrico (250 ml de solução concentrada a 37%) para precipitar o composto que se filtra e recristaliza depois em uma mistura de etanol/ãgua para se obter o ãcido 2-trienilacrílico purificado.
Peso: 42,38g Rdt: 58% P.E.: 143-144°C.
2Q estádio: Aquece-se 37,34 g (0,24 mole) de ãcido anterior, ml (0,24 mole) de complexo BF3~êter em 310 ml de metanol , a refluxo durante 6 horas . Precipita-se a solução arrefecida com água e extrai-se depois com diclorometano. Reunem-se as fa ses de extracção orgânicas, lavam-se com uma solução saturada
de NaHCOg e depois com uma solução saturada de NaCl e desidratam-se depois com MgSO^. Obtém-se o resíduo sólido de cor cas tanha após eliminação dos dissolventes mediante destilação e recristaliza-se em hexano para se obter o 2-tienilacrilato de metilo purificado.
Peso: 32,65 g Rdt: 81% P.F.: 46-47°C estádio: a uma mistura de 5,28 g (39,6 mmole) de cloreto de alumínio e 40 ml de éter dietílico arrefecido a -10°C e sob atmosfera de azoto adiciona-se lentamente sob agitação uma su_s pensão de 4,51 g (118,9 mmoles) de hidreto de lítio e alumínio em 150 ml de THF.
Adiciona-se lentamente uma solução de 10,0 g (59,45 mmo les) de éter metílico anterior em 50 ml de THF a -10°C e agita-se depois a solução ã mesma temperatura durante uma hora e meia. Decompõem-se os complexos da solução por adição de uma solução de ãcido sulfúrico 3M e extrai-se a mistura com éter. Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma slução saturada de NaHCO^ e depois com uma solução saturada de NaCl e desidrata-se sobre MgSO^. Mediante evaporação do éter sob vazio obtêm-se 7,83 g (94%) de composto residual sob a forma de um óleo cas- tanho. O 1-(2-tienil)-1-propenol bruto instável à temperatura ambiente conserva-se a uma temperatura inferior a 0°C.
estádio: em uma mistura de 39,53 g (296 mmoles) de N-cloro-succinimida em 180 ml de diclorometano anidro a uma temperatura de 0°C adicionam-se lentamente 21,74 ml (296 mmoles) de sulfureto de dimetilo. Arrefece-se a mistura reaccional a -10°c
31/ e adiciona-se-lhe uma solução de 11,86 g (84,6 mmoles) do álcool anterior em 50 ml de diclorometano.
Leva-se a temperatura da solução a 0°C e mantém-se durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccionalcom 100 ml de hexanos e precipita-se depois com 200 ml de água gelada. Separa-se a fase orgânica e volta-se a extrair a fase aquosa com éter Lavam-se as fases etéreas reunidas e desidratam-se depois. Elimina-se o éter mdiante destilação sob vazio para se obter, sob a forma de um óleo castanho instável, o 1-(2-tienil)-3-cloro-l-propeno bruto que se utiliza tal e qual.
Peso: 12,06 g ~ Rdt. 54%
A.4-1-(3-tienil)-3-cloro-l-propeno (R5 = 3-tienilo; Q = -CH = CH-; Z; = Cl)
O intermediário obtém-se a partir do 3-tiofeno-carboxal. deído de acordo com o processo descrito no exemplo anterior.
- 1Q estádio: ãcido 3-tienilacrílico
P.F.: 146°C (etanol/ãgua)
- 2Q estádio: 3-tienilacrilato de metilo
P.F.: 49°C (hexanos)
- 3Q estádio: 1-(3-tienil)-l-propeno-3-ol óleo não purificado
- 4Q estádio: 1-(3-tienil)-3-cloro-l-propeno composto sólido branco amorfo não purificado
-32Α.5 - trans-l-clorometil-2-(2-tienil)-ciclopropano (R5 = 2-tienilo, Q - ciclopropano-1,2-diilo- Zg = Cl)
1Q estádio: Em um aparelho, anidro e sob atmosfera de azoto, in troduzem-se 33,9 ml de álcool t-butílico desidratado e 25 ml de THF. A 0°C adicionam-se, sob agitação, 144 ml de uma solução 2,5 M de butil-lítio em hexano. Após ter voltado ã temperatura ambiente mantêm-se a mistura reaccional sob agitação durante 30 minutos.
Adicionam-se, em seguida, 20,0 g de 2-tienilacrilato de metilo purificado (preparado de acordo com o processo descrito nos estádios 1 e 2 do composto A.3) em solução em 125 ml de THF.
Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas e precipita-se depois com 600 ml de água gelada e extrai-se depois com 3 vezes 100 ml de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgSO^ e elimina-se dpois o acetato de etilo mediante destilação sob vazio. Obtêm-se deste modo 26,0 g de um resíduo oleoso castanho.
Purifica-se o 2-tienilacrilato de t. butilo mediante des. tilação sob pressão reduzida.
Peso: 21,3 g Rdt: 85% P.E.: 82-90°C /4pa
2Q estádio: A uma suspensão agitada de 74,8 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 150 ml de DMSO anidro, adicionam-se 11,1 g de hidreto de sódio em dispersão a 80% em óleo inorgânico.
-33Uma vez terminada a libertação do hidrogénio (cerca de minutos) adiciona-se , sem ultrapassar 30°C, uma solução de
54,6 g de éster-t-butílico preparado anteriormente em 600 ml de
DMSO. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois a 55-60°C durante uma hora e meia.
Arrefece-se então a solução a 25°C e precipita-se depois com 1000 ml de água. Extrai-se a mistura reaccional 4 vezes com 1000 ml de éter, lavam-se as fases étereas reunidas com uma solu ção saturada de NaCl e secam-se depois sobre MgSO^.
Após eliminação dos dissolventes mediante destilação sob vazio, obtêm-se 47,7 g de trans-2-(2-tienil)-1-ciclopropano-carboxilato de t-butilo sob a forma de um óleo amarelo residual que se utiliza tal e qual no estádio que se segue.
3e - estádio: Em um reactor anidro, sob atmosfera de azoto, a uma suspensão de 6,9 g de hidreto de lítio e alumínio em 75 ml de THF anidro, adicionam-se gota a gota sem ultrapassar 5°C, 20,4 g de ester-t-butílico obtido no estádio anterior em solução em 75 ml de THF. Após ter retomado a temperatura ambiente, agita-se a mis tura reaccional durante 2 horas, adiciona-se, depois, gota a gota e com precaução, 16 ml de ãgua e por fim 16 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Após uma nova adição de 48 ml de água filtra-se a suspensão, lava-se o composto insolúvel com acetato de etilo e secam-se depois as fases orgânicas reunidas sobre sul fato de sódio. Eliminam-se os dissolventes mediante destilação sob vazio. Obtém-se o trans-l-hidroximetil-2-(2-tienil)-ciclopro pano purificado mediante cromatografia em coluna de sílica do re-34síduo.
Peso: 16,4 g Rdt: 76% estádio: Sob atmosfera de azoto em um reactor anidro adicio nam-se a 40,0 g de diclorotrifenilfosforano 15,5 g de álcool obtido no estádio anterior em solução em 75,0 ml de trietilamina anidra.
Mantém-se a suspensão sob agitação a 25°C durante 24 horas. Precipita-se a mistura com 500 ml de ãgua e adicionam-se 100 ml de hexano. Filtra-se a mistura reaccional, separa-se a fase aquosa e volta-se a extrair com 100 ml de hexano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgSO^ e eliminam-se depois os dissolventes mediante destilação sob vazio. Obtém-se o trans-1-clorometil-2-(2-tienil)-ciclopropano purificado sob a forma de um óleo incolor mediante destilação do resíduo sob vazio.
Peso: 9,7 g Rdt: 56% P.E.: 65-70°C /40Pa
A.6-trans-l-clorometil-2-(3-tienil)-ciclopropano (Rg = 3 tienilo; Q = ciclopropano-1,2-diilo; Zg = Cl)
Prepara-se o composto a partir do 3-tienil-acrilato de me tilo (A.4-25 estádio) de acordo com o processo descrito para a preparação do composto A.5 anterior.
- 15 estádio: 3-tienilacrilato de t-butilo
P.E.: 95-110°C/13Pa
- 25 estádio: trans-2-(3-tienil)-1-ciclopropano-carboxilato de t. butilo-óleo não purificado.
-35- 3Q estádio: trans-l-hidroximetil-2-(3-tienil)-ciclopro pano
Ρ. E.: 88-120°C/20Pa.
- 4Q estádio: trans-l-clorometil-2-(3-tienil)-ciclopropa no
P.E.: 60-78°C/400Pa.
B - Reagentes intermediários de fórmula geral IX
Processo geral de realização
Estádio 1: preparação dos amino-nitrilos de fórmula geral XII.
Em um reactor, dissolvem-se, em 20 ml de ãgua, 5,90 g (0,12 mole) de cianeto de sódio e 0,12 mole de um sal hidrossoluvel de uma amina de fórmula geral RO-NH-(CH„) -R..
A esta solução adiciona-se durante uma hora e a uma tempe. ratura compreendida entre 30° e 40°C uma solução de 0,10 mole de aldeído de fórmula geral R^-CHO em 10 ml de metanol. Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente e preci. pita-se depois com 75 ml de água gelada e extrai-se entãc com éter.
Lava-se as fases etéreas sucessivamente com água, com uma solução a 25% de bissulfito de sódio e depois ainda com água.
Evapora-se em seguida o éter e purifica-se, eventualmente, o produto bruto residual por exemplo mediante destilação.
.-st
Estádio 2: preparação do intermediário de fórmula geral IX.
Em um reactor protegido de humidade e sob atmosfera de azo to, adiciona-se, gota a gota, a 2Q°C 1,025 mole de n.butil-lltio (solução 10 M/hexanos), em uma solução de 1,025 mole de diisopro pilamina em 1 litro de tetra-hidrofurano anidro.
Mantém-se a mistura reaccional durante 15 minutos a 20°C.
A -72°C, adiciona-se 1,0 mole de amino-nitrilo de fórmula geral XII em solução em 12 ml de THF, mantém-se a agitação durante 1 ho ra e 30 minutos a esta temperatura e adiciona-se depois 1,025 mole do reagente de alquilação de fórmula geral XIII em solução em 500 ml de THF. Após 20 minutos a -72°C agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente.
Adicionam-se em seguida 1,5 litros de solução de NH^Cl a 10% (p/v) e 750 ml de mistura hexanos/acetato de etilo 1:1 (v/v).
Separa-se a fase orgânica e volta-se a extrair a fase aquo sa com a mistura de dissolventes. Lavam-se as fases orgânicas reu nidas mediante extracção com uma solução saturada com cloreto de sódio e seca-se depois sobre MgSO^. Elimina-se os dissolventes mediante destilação sob vazio e em banho-maria. Obtém-se deste modo o composto bruto oeoso, geralmente, em um estado de pureza satisfatório para ser utilizado tal e qual no seguimento das preparações dos compostos de acordo com a presente invenção.
-377
V,.
B-l/l-ciano-1-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-1-(2-furil)-4-fenil-3-buteno.
= 2-furilo? R3 = CH3 ? m = 1? R4 =(CH2)CH? R5 = CgH5;
Q = -CH=CH-) de fórmula geral IX.
A preparação do intermediário de fórmula geral XII -ami. no-N-ciclopropilmetil-N-metil-(2-furil)-acetonitrilo realiza-se a partir do 2-furaldeído, da N-metil-N-ciclopropilmetilamina e do cianeto de sódio.
Purifica-se o produto oleoso obtido mediante destilação sob vazio. P.E.: 82-92°C/15Pa.'
De acordo com o processo geral anteriormente descrito a al quilação do composto efectua-se com brometo de cinamilo. 0 compos^ to bruto oleoso obtido (Rdt: 100%) é utilizado tal e qual na reacção com o derivdo organo-magnesiano.
RMN: 0,10-0,15 (m, 5H) ; 2,10-2,45 (m, 2H); 2,25 (s, 3H);
2,90 (d, 2H) ; 5,70 (t, 1H); 6,35 (d, 1H) ; 6,85 - 6,95 (m, 1H) ; 7,10 - 7,45 (m, 7H).
Β-2/l-ciano-l-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-4-fenil-l-(2-tienil)-3-buteno.
(Rx = 2-tienilo ; R3 = CH3 ; m=l ; R4 = (CH^CH ? R5 = cgH5 ?
Q = -CH=CH-) de fórmula geral IX.
Prepara-se o intermediário de fórmula geral XII a partir do 2-tiofenocarboxaldeIdo, da N-metil-N-ciclopropil-metilamina e do cianeto de sódio. O derivado oí. -amino-N-ciclopropilmetil-N-38
-metil-(2-tienil)-acetonitrilo obtido utiliza-se sem purificação.
De acordo com o processo geral a alquilação do composto efectua-se com o brometo de cinamilo. 0 composto oleoso castanho obtido (Rdt: 100%) utiliza-se tal e qual na reacção com o derivado organo-magnesiano.
RMN : 0,10-0,15 (m, 5H) ; 2,10-2,45 (m, 2H); 2,55(s, 3H);
2,90 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 6,35 (d, 1H) ; 6,85-6,95 (m, 1H) ; 7,10-7,40 (m, 7H).
Β-3/l-ciano-l-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-4-fenil-l-(3-tie-nil)-3-buteno.
R^ = 3-tienilo ; Rg = CHg ; m=l; R^ = ; Rg = CgHg ;
Q = -CH=CH-) de fórmula geral IX.
Prepara-se o composto de acordo com o processo descrito para o composto anterior B-2 a partir do 3-tiofeno-carboxaldeído.
RMN : 0,0-1,10 (m, 5H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,50 (s, 3H) ; 3,95 (q, 2H) ; 5,80 (m, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 7,00-7,50 (m, 8H).
Β-4/trans-l-[2-ciano-2-(2-furil)-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-aminoetil]-2-fenil-ciclopropano.
[R1 = 2-furilo; Rg = CHg ; msl ; R4 = (CHgJgCHjRg = CgHg;
Q = ciclopropano-1,2-diilo] de fórmula geral IX.
A preparação preliminar do intermediário de fórmula geral XII 1-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-(2-furil)-acetonitrilo realiza-se a partir do 2-furaldeído, da N-metil-N-ciclopropilmetilamina de acordo com o descrito no processo geral. A alquila-39 ,ζΐ ção efectua-se, igualmente, de acordo com o processo geral para o trans-l-bromometil-2-fenil-ciclopropano cuja preparação se descreve em B-2. 0 óleo castanho que se obtém utiliza-se tal e qual na reacção que se segue com o derivado organo-magnesiano.
RMN : 0,10-0,90 (m, 8H) ; 1,30-1,80 (m, 1H) ; 2,20-2,30 (m, 4H); 2,40 (s, 3H) ; 6,30 (m, 1H) ; 6,50 (t, 1H) ; 7,10 (m,
5H) ; 7,40 (m, 1H).
Β-5/trans-l-[2-ciano-2-(2-tienil)-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-aminoetil]-2-fenil-ciclopropano (R^ = 2-tienilo ; Rg = CHg ; m=l ; R^ = (CHgJgCH ; Rg = CgHg ;
Q = ciclopropano-1,2-diilo) de fórmula geral IX.
A partir do intermediário descrito em B.2 e do derivado bromado A-2 obtém-se o composto pretendido castanho oleoso que se utiliza tal e qual sob a forma purificada.
RMN : 0,10-1,10 (m, 10H) ; 2,10-2,40 (m, 3H) ; 2,60 (s, 3H) ? 6,75-6,90 (m, 1H) ; 7,05-7,40 (m, 7H)
B-6/ trans-1-[2-ciano-2-(3-tienil)-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-aminoetil]-2-fenil-ciclopropano (R-L = 3-tienilo; Rg = CHg ; msl ; R4 =(CH2)2CH ; Rg = CgHg ?
Q = ciclopropano-1,2-diilo) de fórmula geral IX.
A partir do intermediário de fórmula geral XII descrito em B-3 e do derivado bromado A-2 obtém-se o composto oleoso pre tendido que se utiliza tal e qual sob a forma não purificada.
RMN : 0,30-1,90 (m, 9H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,45 (s, 3H) ; 6,80-7,50 (m, 8H)
B-7/ 1-ciano-l-(N-ciclopropilmetil)-N-metil)-amino-1-(2-tienil)-4-(3-tienil)-3-buteno.
(R^ = 2-tienilo ; R^ -CH^ ; m=l ; = (CH2)2CH ? = 3-tienilo;
Q = -CH=CH-) de fórmula geral IX.
Prepara-se o aminonitrilo intermediário de fórmula geral XII a partir do 2-tiofenocarboxaldeído de acordo com o processo descrito para o composto B-2 e condensa-se depois com o intermediário de fórmula geral XIII de acordo com o processo geral. 0 composto obtido bruto (Rdt.: 100%) utiliza-se tal e qual na reac ção com o reagente organo-magnesiano.
B-8/ 1-ciano-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-1-(2-furil) -4-(2-tienil)-3-buteno.
(R^ = 2-furilo ? Rj = CH^ ; m=l ; R^ = (CE^^CH ? Rg = 2-tienilo; Q = -CH=CH-) de fórmula geral IX.
Prepara-se o composto de acordo com o processo descrito antes a partir do 2-furaldeído e do intermediário de fórmula geral XIII descrito em A-3. 0 composto bruto (Rdt.: 100%) utiliza-se tal e qual com o reagente organo-magnesiano.
B-9/ trans-1-[2-ciano-2-fenil-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-aminoetil]-2-(2-tienil)-ciclopropano.
(R1 = CgH5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH ; Rg = 2-tienilo ;
Q = ciclopropano-1,2-diilo-de fórmula geral IX.
-41Prepara-se o composto tal como descrito antes a partir do benzaldeído e do intermediário de fórmula geral XIII descrito em A.5. 0 composto bruto (Rdt.: 100%) utiliza-se tal e qual na reac ção com o reagente organo-magnesiano.
RMN : 0,30-2,60 (m, 6H) ; 2,25 (t, 2H) ; 2,50 (s, 3H) ;
6,90 (m, 3H) ; 7,37 (m, 3H) ; 7,60 (m, 2H).
B-10/ trans 1-[2-ciano-2-(3-tienil)-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-aminoetil]-2-(3-tienil)-ciclopropano (Rg =Rg = 3-tienilo ; Rg - CHg ; m = 1 ; R^ = (CHgJgCH ; Q = ciclo propano-1,2,diilo) de fórmula geral IX.
Obtém-se a partir do tiofenocarboxaldeído e do intermediá^ rio de fórmula geral XIII descrito em A.6. O composto bruto (Rdt.'. :100%) utiliza-se sem purificação.
N-CICLOALQUILALQUILAMINAS : EXEMPLOS
Processo geral de preparação:
Em um reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azo to, introduzem-se 76,0 ml de uma solução etérea de brometo de etil-magnésio 3M (227 mmoles) .
Adicionam-se em seguida, a uma temperatura compreendida entre 20' e 30°C, 50,4 mmoles de um amino-nitrilo de fórmula geral IX, em solução em 65 ml de THF desidratado sobre peneiro mole cular.
-42-( t λ
Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma tempe o o ratura de cerca de 20 C e adiciona-se depois sem ultrapassar 10 C 260 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio.
Separa-se a fase aquosa e extrai-se a fase orgânica 3 vezes com uma solução 2N de ácido clorídrico. Alcaliniza-se as fases clorídricas reunidas com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extrai-se depois com éter. Lava-se as fases etéreas reunidas com ãgua e desidratam-se depois sobre Na2SO^. Após elimi. nação do éter mediante destilação, purifica-se o composto de acordo com técnicas apropriadas .
Este processo aplica-se aos intermediários de fórmula geral IX B-l a B-10 com o brometo de etil-magnésio para se obter os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral I dos exemplos 1 a 10.
Exemplo 1. 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-4-(2-furil)-1-fenil-l-hexeno (R-L = 2-furilo ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH(CH2)2;
R5 = CgH5 ; Q = -CH=CH-)
A partir do amino-nitrilo B-l óleo amarelo CCF =0,55 ; S.B
IV : 3080, 3030, 2980, 2880, 2800, 1600, 1560, 1500, 1465, 1380, 1230, 1160, 1020, 980, 810, 740, 695 cm1
RMN : 0,10-0,60 (m, 5H) ; 0,90 (t, 3H) ; 1,90 (q, 2H) ; 2,30 (d, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 6,20-6,60 (m, 4H) ; 7,30-7,40 (m, 6H).
-43Anal. (C21H27NO) C, Η, N, 0.
Exemplo 2. 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-l-fenil-4-(2-tienil)1-hexeno = 2-tienilo ; R2 = C2H5 ; Rg = CHg ; m = 1 ; R4 = CHÍCHgJg,· R5 = C6H5 ; Q = “CH=CH-)
A partir do amino nitrilo B-2
Óleo amarelo Ρ. B.: 160°C/35 Pa. CCF = 0,25 ; S.D.
IV : 3070, 3020, 2960, 2930, 2895, 1665, 1640, 1595, 1570, 1490,
1450, 1230, 1030, 970, 825, 745, 690 cm1.
RMN : 0,05-0,55 (m, 5H) ; 1,90 (m, 5H) ; 2,30 (d, 2H) ; 2,50 (s,
3H) ; 2,90 (d, 2H) ; 6,10-6,60 (m, 2H) ; 7,00-7,10 (m, 2H) ; 7,20-7,30 (m, 6H).
Anal. (C21H27NS) C, Η, N, S.
Exemplo 3. 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-l-fenil-4-(3-tienil)1-hexeno (R1 = 3-tienilo ; Rg = CgHg ; Rg = CHg ; m = 1 ; R^ = CH (CHgJg,· R5 = C6 H5 ; Q = -CH=CH_)
A partir do amino-nitrilo B-3
Óleo amarelo P.E.: 140°C/3,5 Pa. CCF = 0,45 ; S.A
IV : 3075, 3055, 3020, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2790, 1595, 1495, 1460, 1015, 980, 965, 845, 775, 740, 690, 665 cm1.
RMN: 0,10-0,55 (m, 4H) ; 0,70 (s, 1H) ; 0,75 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 2,25 (d, 2H); 2,40 (s, 3H) ; 6,00-6,50 (m, 2H) ; 7,00-7,40 (m, 8H).
Anal. (C21H2?NS) C, Η, N, S.
Exemplo 4. trans-1-[2-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-2-(2-furil)-butil-2-fenil-ciclopropano (R1 = 2-furilo ; R2 = ; Rg = CHg ; m = 1 ; R^ = CH (CH2)2;
Rg = CgHg ; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
A partir do amino-nitrilo B-4 óleo castanho CCF = 0,45 ; S.B
IV : 3060, 2990, 2970, 2930, 2790, 1605, 1499, 1460, 1220, 1158, 1015, 940, 885, 830, 800, 730, 700 cm 1.
RMN: 0,40-0,95 (m, IH) ; 1,20-1,70 (m, 2H) ; 1,95 (m, 3H) ; 2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H) ; 6,05 (m, IH) ; 6,35 (m, IH) ; 6,85-7,35 (m, 6H)
Anal. (C22H29NO) C, Η, N, O.
Exemplo 5. trans-1-[2-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-2-(2-tienil)-butil]-2-fenil-ciclopropano (R-j^ = 2-tienilo ; R2 = C2Hg ; Rg = CHg ; m = 1 ; R4= CH(CH2)2 ; Rg = CgHg ; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
A partir do amino-nitrilo B-5 óleo castanho CCF = 0,45 ; S.A
| IV : 1020, | 3060, 2980, 2960, 2940, | 2860, | 2790, 1610, 1500, 1465, 1240, | |
| 830, 750, | 700 cm | |||
| RMN : | 0,10 (m, | 2H) ; 0,40-0, | 50 (m, | 2H) ; 0,80-0,95 (m, 5H) ; |
| 1,30 | (s, IH) ; | 1,50-1,90 (m, | 2H) ; | 2,00-2,10 (m, 4H) ; 2,30 (d,2H) |
| 2,45 | (s, 3H) ; | 6,80-7,25 (m, | 8H) . | |
| Anal. | (c22h29ns) c, H, n, s. |
-45Exemplo β.
trans-1-[2-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-2-(3-tienil)-butil-2-fenil-ciclopropano (Rx = 3-tienilo ; R2 = C2H5 ; Rg = CHg ; m = 1; R4 = CH(CH2)2 ;
Rg = CgHg ; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
A partir do amino-nitrilo B-6 õleo castanho CCF = 0,75 ; S.C
IV : 3070, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2785, 1604, 1497, 1460, 1015, 777, 750, 693 cm1
RMN : 0,05-0,15 (m, IH) ; 0,25-0,55 (m, 2H) ; 0,60-1,10 (m, 7H) ; 1,30-1,75 (m, 2H) ; 1,75-2,10 (m, 4H); 2,15-2,35 (m, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 6,85-7,40 (m, 8H)
Anal. (C22H29NS) C,H, N, S.
Exemplo 7. 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil)amino-4-(2-tienil)-1-(3-tienil)-1-hexeno (R^ = 2-tienilO ; R2 = C2Hg ; Rg = CHg ; m = 1 ; R4 = (CH2)CH ;
R5 = 3-tienilo; Q = -CH=CHA partir do amino-nitrilo B-7
Óleo amarelo P.E.: 143-151°C/5 Pa. CCF = 0,50 ; S.A
IV (película) : 3076, 3050, 2968, 2942, 2908, 2848, 2820, 2768, 1448, 1237, 1222, 1074, 1008, 957, 852, 832, 793, 757, 687 cm1.
RMN : 0,10-0,20 (m, 2H) ; 0,30-0,70 (m, 2H); 0,70-1,10 (m, IH) ; 0,85 (t, 3H) ; 1,90 (q, 2H) ; 2,30 (d, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,80 (d, 2H) ; 6,10 (m, IH) ; 6,52 (d, IH) ; 6,80-7,50 (m,6H)
Anal. (C^gHggNSg)
Η, N, S.
Exemplo 8.
-46.
S
4-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-4-(2-furil)-1-(2-tienil)-1-hexeno (R^ = 2-furilo ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1; R4 = (CH^CH ;
R5 = 2-tienilo ; Q = -CH=CH-)
A partir do amino-nitrilo B-8
Oleo amarelo P.E.: 125-145°C/10 Pa. CCF = 0,40 ; S.A
IV (película): 3070, 2965, 2870, 2820, 2795, 1500, 1465, 1225, 1210, 1160, 1125, 1080, 1045, 1020, 990, 960, 860, 830, 805, 737,
695 cm
RMN : 0,10-0,20 (m, 2H) ; 0,20-0,60 (m, 2H) ; 0,60-1,10 (m, 4H) ; 1,88 (q, 2H) ; 2,26 (d, 2H) ,· 2,37 (s, 3H) ,· 2,50-3,20 (m, 2H) ,· 5,80-6,20 (m, 2H) ; 6,20-6,40 (m, 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,80-7,20 (m, 3H) ; 7,42 (s, 1H)
Anal. C,9H25NOS) C, Η, N, O, S.
Exemplo 9. trans-1-[2-(N-ciclopropilmetil-N-metil)-amino-2-fenil-butil]-2-(2-tienil)-ciclopropano (Rx = CgH5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH^CH ;
R^ = 2-tienilo; Q = ciclopropano-1,2-diilo)
A partir do amino-nitrilo B-9
Oleo amarelo P.E: 135-145°C/13 Pa. CCF = 0,50 ,· S. B
IV : 3062, 2962, 2786, 1596, 1490, 1442, 1018, 759, 697 cm1.
| RMN | : 0,30-0,60 | (m, | 2H) | ; 0,60-1,20 | (m, | 8H) | ; 1,60-2,20 (m, 6H) |
| 2,35 | (d, 2H) ; 2 | ,45 | (s, | 3H) ; 6,50-6 | ,70 | (m, | 1H) ; 6,80-6,90 |
| (m, | 1H) ; 6,90-7 | , 10 | (m, | 1H); 7,10-7, | 60 | (m, | 5H) . |
| Anal | • (C22H29NS) | c, | Η, N, S |
-4Ίτ
Exemplo 10. trans 1- [2- (N-ciclopropilmetil-N-met.il) -amino-2-(3-tienil)-butil]-2-(3-tienil)-ciclopropano (R^ = Rj. = 3-tienilo ; R2 = C^^ ; R^ = CH^ ; m = 1 ;
R^ = (CH2)2CH ; Q = ciclopropano-1,2-diilo
A partir do amino-nitrilo B-10 óleo amarelo P.E.: 163-166°C/1 Pa. CCF = 0-,25 ; S. A
IV (película) : 3060, 2960, 2780, 1680, 1460, 1020, 850, 780 cm1. RMN : 0,30-0,60 (m, 2H) ; 0,60-1,10 (m, 7H) ; 1,50-2,40 (m, 9H); 2,37 (s, 3H) ; 6,70-6,90 (m, 2H) ; 7,00-7,40 (m, 4H).
Anal. (C2QH27NS2) C, Η, N, S.
Os ensaios toxicológicos e farmacológicos realizados com os compostos dos exemplos 1 a 10 anteriores demonstram a sua fra ca toxicidade assim como, no murganho, a sua capacidade para ini bir as convulsões induzidas pela picrotoxina.
Esta propriedade permite encarar uma utilidade dos compos^ tos de acordo com a presente invenção como psicotrópicos no trata mento das afecções neuropsíquicas.
Por outro lado, as afinidades de ligação in vitro para os receptores opióides mu, delta, kapa foram estudadas, do mesmo modo que para os receptores sigma.
Os resultadso dos estudos efectuados demonstram para os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção uma afinidade de ligação particular para os receptores
-48- / sigma em relação com a sua actividade anti-psicótica e, mais ma nifestamente, quando nos compostos de fórmula geral I o símbolo R^ representa um radical 2-tienilo e o símbolo R^ representa um radical fenilo.
Do mesmo modo, in Vivo, no rato, as cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I inibem a nível gastro-duodenal as úlce ras provocadas pela administração da cisteamina. Esta actividade é atribuída igualmente ã afinidade particular dos compostos de acordo com a presente invenção para os receptores sigma locais.
conjunto destas propriedades, concretizado pelos estudos efectuados e os seus resultados apresentados na presente memó ria descritiva tornam os compostos de acordo com a presente inven ção úteis para a prevenção e o tratamento das astenias e das desor dens de ordem neurológica e/ou psíquica do mesmo modo que no trata mento de diversas disfunções do tracto gastro-intestinal.
Os estudos demonstrativos das propriedades dos compostos de acordo com a presente invenção e os resultados obtidos são referidos a seguir.
a) - a toxicidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção é pesquisada no murganho pela administração aproximada da sua DL50, que é a dose letal que pro voca 50% das mortes, nos animais nas condições da experiência. O estudo realiza-se em lotes de quatro murganhos Swiss machos com um peso de cerca de 20 g em jejum desde as vésperas da experiência
Cada determinação efectua-se com quatro doses correspondendo respectivamente a uma administração por via oral de 100, 300, 600 e 1000 mg de composto de acordo com a presente invenção, expressas sob a forma de base, por kg de peso do animal.
Verificou-se por este estudo que os compostos de acordo com a presente invenção têm uma toxicidade aguda correspondendo a uma DL^o superior ou igual a 1000 mg/kg. Excepcionalmente, esta toxicidade pode ser de cerca de 600 mg/kg.
b) - As propriedades psicotrópicas dos compostos foram de terminadas pela protecção das - convulsões induzidas pela picrotoxina no murganho, que foi realizada de acordo com um método deri vado do descrito por Krall e colab., Epilepsia, 1978, 19, p. 409 -428.
A administração de picrotoxina provoca no animal uma crise convulsiva caracterizada por um síndroma de extensão mioclónica seguida da extensão dos membros levando à morte do animal. Cer tas substâncias, particularmente as que sao activas sobre o complexo GABA/benzodiazepinas/Cl-ionóforo permitem proteger os animais desta crise convulsiva.
Praticamente o estudo realiza-se sobre lotes de 10 murga nhos Swiss. machos, com cerca de 20 g de peso e aos quais se ad ministra o composto a estudar em solução aquosa quer por via in traperitoneal (i.p.) quer por via oral (p.o.).
Aplica-se em seguida uma ínjecção por via intraperitoneal
-50de uma solução de picrotoxina à razão de 245 mg/kg sob um volume de 0,2 ml por animal, seja 30 minutos depois da administração do composto por via intraperitoneal, seja 60 minutos depois da administração do composto por via oral, provocando a dose do composto assim injectada uma crise clónica que conduz à morte dos animais não tratados. Nas condições do teste, observa-se nos animais tratados a suspensão da fase tónica da extensão.
Os resultados são expresos:
- quer em percentagem de animais protegidos desta fase sob a acção de 50 mg/kg do composto a estudar adminsitrado por via intraperitoneal ou 100 mg/kg por via oral,
- QUER EM DE^q para cada uma destas vias, que é a dose efi caz do composto do ensaio expressa em mg/kg, que protege 50% dos animais desta fase de extensão, sendo o valor significativo dos resultados geralmente indicados do seguinte modo:
* Resultado significativo com p. < 0,05 ** com p. < 0,01
Os resultados do estudo estão reunidos, para os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, no quadro 1, a seguir. Eles demonstram para as duas vias de administração a actividade protectora dos compostos de acordo com a presente invenção estudados.
Quadro 1 : Inibição das convulsões induzidas pela
picrotoxina
| Exemplo : | i. p. : | % prot. | p. o. : | % prot. |
| ou DE | 50 | ou | DE50 | |
| 1 | N.T. | 60 % | ** | |
| 2 | 50 % | * | N.T. | |
| 4 | 50 % | * | N.T. | |
| 5 | 50 % | * | 50 % | * |
| 6 | 50 % | * | 50 % | * |
| 9 | N.T. | De 50 = | 90 mg | |
| 10 | 50 % | * | DE 50 = | 74 mg |
N. T. Não testado
c) - o estudo in Vitro da afinidade dos compostos para os receptores sigma realiza-se de acordo com a técnica descrita por Largent B. L. e colab. em J. Pharmacol. Exp. Thér. 238, 1986, p. 739-748 cujo princípio consiste em se fazer compe tir as afinidades respectivas do composto a estudar e a do (+) /
[3Η] SKF 10,047 que é o ligando radioactivo característico dos re ceptores sigma das membranas do cérebro de cobaia que se utiliza neste estudo.
O ensaio realiza-se mediante incubação das soluções de concentrações apropriadas dos compostos com as amostras padrão de membranas e depois mediante determinação, após filtração, da radioactividade residual da solução.
Os resultados são tratados de modo a calcular a CIrn do 50 composto do estudo que é, neste caso, a concentração nanomolar da solução capaz de inibir 50% das ligações do ligando radioactivo aosreceptorés sigma das membranas utilizadas.
Os resultados são apresentados no quadro 2 que se segue, como referência; apresenta-se igualmente os resultados obtidos com a Ditolilguanidina (DTG) que é um reagente farmacológico de referência considerado como um ligando selectivo e de grande afinida de para os receptores sigma (Stephen G. Holtzman. J. Pharm. Exp. Ther. Vol, 248, nQ 3, 1989, p. 1054-1062).
-53Quadro 2:
Afinidade da ligação dos compostos de acordo com a presente invenção aos receptores sigma
| Compostos a ensaiar Exemplo | Clgg (nmol) |
| 2 | 95 |
| 5 | 29 |
| DTG | 103 |
Estes resultados demonstram que os compostos ensaiados têm uma afinidade para os receptores sigma da mesma ordem de grandeza a 3 vezes superior ã da DTG.
Estas afinidades, associadas às fracas toxicidades das cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I são demonstrativas do seu interesse.
A especificidade da afinidade dos compostos de acordo com a presente invenção para os receptores sigma é demonstrada pelo estudo comparado da afinidade dos compostos de acordo com a presente invenção para os receptores opiãcios mu, delta e kapa, assim
-54como para os receptores da feniclidina (PCP) que são receptores reconhecidos como estando implicados como mediadores no efeito de drogas psicomiméticas (Eric J. Simon - Opiates receptor bin ding in Drug Research p. 183-199 em Receptor binding in Drug
Research - Ed. Robert A. 0’Brien - Mareei Dekker - 1986 e igualmente Brian L Largent e colab. em eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) p. 345-347].
O estudo in Vitro da afinidade dos compostos preparados nos exemplos 2 e 5 de acordo com a presente invenção para os três receptores opiãeios realiza-se de acordo com a técnica descrita por F. Roman e colab. em J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, p.404-407 e o estudo da afinidade para os receptores da PCP realiza-se de acordo com a técnica descrita por Vignon J. e colab. em Brain Res. 1983; 280, p. 194-197 e 1986: 378, p. 133-141.
Os resultados apresentados no quadro 3 são, para cada re ceptor estudado, expressos em que são as concentrações nano molares dos compostos em solução capazes de inibir 50% das ligações do ligando radioactivo específico ligado ao receptor considerado .
-55Quadro 3. Afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores sigma comparada com as suas afinidades para os receptores mu, delta, kapa e PCP.
| Compostos | Rec.: | Rec.: | Rec.: | Rec.: | Rec. |
| do ensaio | |||||
| Exemplo | mu | delta | kapa | Sigma | PCP |
| 2 | 1542 | 7387 | 1196 | 95 | 6280 |
| 5 | 3024 | 57043 | 9095 | 29 | 4226 |
| DTG | 3970 | 33200 | 6490 | 103 | 6750 |
A especificidade da afinidade sigma é manifesta para os compostos preferidos de acordo com a presente invenção.
Atribuindo arbitrariamente e por comparação o valor 1 a CIgθ da afinidade sigma, calcula-se as para os receptores mu, delta , kapa e PCP para o composto do exemplo 5 cuja afinidade sigma é a mais intensa. Comparam-se estes valores com os obti dos com a DTG apresentada como composto de referência.
| Compostos | Rec. : | Rec.: | Rec.: | Rec.: | Rec.: |
| do ensaio | |||||
| Exemplo | mu | delta | Kapa | Sigma | PCP |
| 5 | 104 | 1967 | 314 | 1 | 145 |
| DTG | 38 | 322 | 63 | 1 | 65 |
Este modo de expressão demonstra que, nas condições de rea lização descritas , um dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção possui uma afinidade para os receptores sigma pelo menos 100 vezes superior à determinada para os receptores mu, kapa e os da PCP e, no caso do receptor delta, uma afinidade cerca de 2000 vezes superior.
na.
Comparado com os mesmos índices calculados para a DTG, o composto de acordo com a presente invenção preparado no exemplo 5 demonstra ser pelo menos duas vezes superior nesta selectivida de de afinidade que esta referencia.
d) - A actividade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção sobre o tracto gastro-intestinal foi demonstrada no rato pela sua capacidade para inibir as úlceras gastro-duodenais provocadas pela administração da cisteami-57/
Esta propriedade é demonstrada no rato de acordo com uma técnica descrita por Robert e colab., em Digestion, 1974, 11,
p. 199-211.
Nos ensaios, lotes de 6 ratos Wistar fêmeas com o peso mê dio igual a 200 g recebem uma injecção sub-cutânea de cloridrato de cisteamina à razão de 400 mg/kg. Os compostos a ensaiar são administrado por via oral ou por via sub-cutânea respectivamente 1 hora ou 30 minutos antes do agente ulcerogénico.
Dezoito horas depois, os ratos são sacrificados mediante distensão, recolhem-se o estômago e o duodeno, lavam-se com solu ção fisiológica e espetam-se com um alfinete em um cartão. Pesquisa-se a presença de úlceras na zona antro-piloro duodenal e calcula-se a sua superfície, expressa em mm , multiplicando os dois eixos perpendiculares principais da lesão. A análise estatística dos resultados efectua-se com a ajuda do teste de Student para as superfícies ulceradas, comparativamente a um grupo de con trolo que apenas recebeu o excipiente.
Os resultados apresentados no quadro 4, são expressos em ΏΕ,-θ de pontos de ulceração que são as doses eficazes expressas em mg/kg de composto que provocam uma inibição de 50% das ulcera ções provocadas pela cisteamina.
-58Quadro 4: Actividade inibidora sobre as úlceras gastro-duodenais provocadas pela cisteamina
| Composto a ensaiar | DEcn - Pontos de ou |
| Exemplo | ulcerações mg/kg |
| 2 | 48,2 |
| 5 | 45,7 |
Estas propriedades farmacológicas, associadas à fraca toxicidade dos compostos de acordo com a presente invenção permi tem encarar a sua utilização, sob a forma de medicamentos, para os tratamentos preventivos e curativos de afecções de ordem neu rológica e/ou psíquica em geral, como, por exemplo, os estados depressivos, alterações da memória e/ou do comportamento, a esqui zofrenia, a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a demência senil.
As cicloalquilalquilaminas de fórmula geral I são igualmente apropriadas para o tratamento das disfunções do tracto ga_s tro-intestinal em geral como por exemplo as alterações do peristaltismo, da motricidade, os fenómenos de refluxo gastro-esofãgi cos e gastro-duodenais assim como as ulcerações gástricas e/ou
-59gastro-duodenais.
De modo habitual as doses unitárias úteis estão compreen didas entre 1 e 500 mg e mais particularmente entre 5 e 200 mg de composto de acordo com a natureza e a gravidade da afecção a tratar. As doses terapêuticas diárias podem ser repartidas em vãrias tomas e estão compreendidas entre 0,5 e 1500 mg de compo_s to por dia. De um modo geral uma posologia diária compreendida entre 5 e 500 mg de composto por dia repartidas em duas a quatro tomas ê satisfatória.
A administração dos compostos de acordo com a presente in venção aos pacientes a tratar realiza-se sob a forma de medicamen tos de natureza adaptada à afecção a cuidar. De acordo com os ca sos as preparações medicamentosas serão, como exemplos não limita tivos, comprimidos, drageias, cápsulas, pós, soluções, suspensões, geles ou supositórios. Estas formas farmacêuticas são preparadas a partir dos compostos de acordo com a pr.esente invenção sob a forma de base ou dos seus sais e de acordo com os métodos vulgarmente praticados nesta indústria.
Geralmente nas formas medicamentosas de natureza sólida, o ingrediente activo representa entre 5 e 90% em peso do total da forma terminada enquanto os excipientes aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico representam 95 a 10%. Para as formas li_ quidas, ou podendo ser consideradas como tais, a quantidade de ingrediente activo estã compreendida entre 0,1 e 10% em peso da forma terminada enquanto os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem representar entre 99,9 e 90% em peso des.
-60ta forma.
A título ilustrativo e não limitativo descreve-se a fõrmu la e a preparação de comprimidos com o composto preparado no exem pio 5.
- Fórmula
| Ingrediente activo (composto do ex. 5) | 10,0 a 50,0 | mg |
| Polivinilpirrolidona | 20,0 | mg |
| Carboximetilamido | 8,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 2,0 | mg |
| Sílica coloidal | 0,4 | mg |
| Lactose em quantidade suficiente para | 200,0 | mg |
- Preparação
Mistura-se o ingrediente activo em solução hidro-alcoõlica com a lactose e submete-se depois a uma granulação com a polivinilpir rolidona igualmente em solução. Seca-se os grânulos e peneiram-se sobre uma grelha com aberturas de 1 mm.
Mistura-se o carboximetilamido com a sílica coloidal e adiciona-se depois aos granulados . Mistura-se em seguida intimamente com o estearato de magnésio e comprime-se depois ã razão de 200,0 mg por comprimido.
/
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de N-cicloalquilalqui laminas de fórmula geral na qualR^ representa um radical aromático tienilo ou furi lo ou um radical fenilo com a condição de Q representar um grupo ciclopropano-1,2-diilo (-CH-CH-);R2 representa um grupo alquilo inferior,-62Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior; m representa o número 1 ou 2;R4 representa um radical cicloalquilo de fórmula ge ral -CH(CH9) , na qual n representa um número intei ro compreendido entre 2 e 5;Rg representa um radical fenilo podendo ser eventualmente mono-, di- ou trissubstituído por átomos de halogêneo ou por radicais alquilo ou alcoxi infe riores, iguais ou diferentes, ou Rs representa um radical tienilo;Q representa um grupo etileno-1,2-diilo (-CH=CH-) ou um grupo ciclopropano-1,2-diilo (-CH-CH-), we dos seus sais de adição com ácidos, caracterizado pelo facto:- para a preparação de um composto (II) de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, i) de se reduzir uma N-carboxamida intermediária de fórmula geralR. CH9 Rc k / < / 5 c xoz / \Ro NH 2 ICO (CH-)m-l ι 2 (IV) na qualR2, R4, R^, Q e m têm os significados definidos-63antes, com um hidreto metálico (Hm) de fórmula geralΜχ (t)M2H(2)Rx(s) (Hm) na qual representa um átomo de metal alcalino como o lí tio ou o sódio e em que o índice representativo . (t) representa o número 0 ou 1;M2 representa um elemento do grupo III da tabela periódica dos elementos e de preferência o boro ou o alumínio;(r) representa o índice representativo do número de· átomos de hidrogénio do hidreto e tem por valor 1, 2, 3 ou 4;Rx representa um grupo carbonitrilo ou um radical alquilo ou alcoxi inferior cujo índice representativo (s) tem por valor 0, 1, 2 ou 3;os índices (t), (r) e (s) referidos antes verificam a relação: (r)+(s)-(t)=3, efectuando-se esta reacção, de preferência, com um hidreto de fórmula geral (Hm.2) na qual M2 representa um átomo de alumínio ou ainda o boro quando (r) representa o número 3 e (s) e (t) re presentam, cada um, o número 0, ii) de se submeter a uma alquilação uma amina de fórmu la geralRR na qual , CH- Rk / < / 3C ' ^Qz 2 NH2 (V)R^, R2, R^ e Q têm os significados definidos antes, com um halogeneto de alquilo de fórmula geral R.-(CH-) -Z- na 4 λ» m t» qual.Z2 representa um átomo de halogéneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo,- para a preparação de uma N-cicloalquialquilamina (III) de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um radical alquilo inferior,i) de se submeter a uma alquilação redutora um composto (II) de acordo com a presente invenção que consiste em fazer reagir este composto (II) com um aldeído de fórmula geral Rg-CHO na qual o símbolo Rg representa um homólogo carbonado imediatamente inferior ao radical representado pelo símbolo Rg (Rg=CH2-Rg), na presença de.um agente redutor como um hidreto metálico ou organometãlico (Hm.3) de fórmula geral (Hm) definida antes e na qual o símbolo representa um átomo de boro e, de um modo preferido, o símbolo Rx representa um grupo carbonitrilo, ou ii) de se reduzir com um hidreto metálico de fórmula geral (Hm.2) definida antes, uma N-carboxamida intermediária de fórmula geral-XlR, CH- Rc \ / \ / 5Λ Q R2R< CO (VIII) na qual (CH )m-lI z R,R^, R2, R3, R4, R5, Q em têm os significados defi nidos antes, iii) ou de se fazer reagir um reagente organomagnesia no de fórmula geral R2M^Zg, na qual Zg representa um átomo de halogéneo como o cloro, o bromo ou o iodo, com um intermediário aminonitrilo de .fórmula geralR. CH- Ry '»zNC NR^ '^(ÇHjJm
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