DE2751421A1 - Neu aminomethylbenzocycloheptenderivate, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neu aminomethylbenzocycloheptenderivate, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2751421A1 DE19772751421 DE2751421A DE2751421A1 DE 2751421 A1 DE2751421 A1 DE 2751421A1 DE 19772751421 DE19772751421 DE 19772751421 DE 2751421 A DE2751421 A DE 2751421A DE 2751421 A1 DE2751421 A1 DE 2751421A1
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Description

Dr. F. Zurnstein sen. - Dr. C. Assmsnn Cr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
275U21
PATENTANWÄLTE
80OO München 2 ■ Brauhausstraße 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22 5341 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 529979
■l
Cas 1766 D
14/hU
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Aminomethylbenzocycloheptenderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminomethylbenzocycloheptenderivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der allgemeinen Formel I
worin X einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Methoxyrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden bezeichnet der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest.
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Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein« die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, den Alkansulfonsäuren wie die Methan- oder Äthansulfonsäure, den Arylsulfonsäuren wie die Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure und den Arylcarbonsäuren gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, worin X die vorstehend angegebenen Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und Rp einen Methylrest bedeutet.
Unter diesen letzteren kann man die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R: ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 einen Methylrest bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere nennen:
das 6,7-Dihydro-N,N-dlmethyl-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin;
das 6,7-Dihydro-N-methyl-2-nitro-[5Hj-benzocyclohepten-7-methanamin;
das 2-Amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin;
das 6,7-Dihydro-2-methoxy-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin und
das 6,7-Dihydro-7-methylaminomethyl-[5H]-benzocyclohepten-2-ol sowie deren Additlonssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die vorstehend definierten Produkte der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; sie können so in zwei
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-r-
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enantiomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft ebenso die racemischen wie auch die optisch aktiven Formen der Derivate der Formel I.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende' Formel I definierten Derivate, worin X einen Nitrorest bedeutet, wobei FL und FU die vorstehend angegebene. Bedeutung besitzen sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel II
(ID
mit dem Acetoncyanhydrin der Formel III
OH .
CH3-C-C^=N CH3
(III)
umsetzt, um das Produkt der Formel IV
(IV)
zu erhalten; dieses letztere mit Hilfe von Diboran in einem organischen Lösungsmittelmedium reduziert, um ein Produkt der Formel V
CH2-NH2
(V)
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zu erhalten; dieses Produkt der Formel V dehydratisiert, um das Produkt der Formel VI
CH2-NH2
zu erhalten,und daß man
a) entweder dieses Produkt der Formel VI der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid unterzieht, um das Produkt der Formel I
zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einem Alkylchlorformiat der Formel VII
Cl - COO - Z
(VII)
umsetzen kann, worin Z einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, um ein Produkt der Formel VIII
COO-Z
(VIII)
zu erhalten, worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend in saurem Milieu hydrolysiert, um das Produkt der Formel Iß
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CH2-N
■/
^CH.
zu erhalten;
b) oder dieses Produkt der Formel VI der Einwirkung eines Alkylhalogenids der Formel IX
HaI-R
(IX)
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit einer Base unterzieht, um ein Gemisch der Derivate der Formel I'.
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und der Formel I'„
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, und daß man anschließend durch Chromatographie die Derivate der Formel I1. und I'R dieses Gemisches trennt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem Acetoncyanhydrin der Formel III in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Methanol durchgeführt wird*
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b) die Reduktion des Produkts der Formel IV in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran durchgeführt wird,
c) die Dehydratation des Produkts der Formel V mit Hilfe von Polyphosphorsäure,von Kaliumbisulfat oder einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Dloxan durchgeführt wird,
d) die Umsetzung des Produkts der Formel VI mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril durchgeführt wird,
e) die Umsetzung des Produkts der Formel I^ mit dem Alkylchlorformiat der Formel VII In dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Benzol durchgeführt wird;
f) die Hydrolyse des Produkts der Formel VIII mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in essigsaurem Milieu unter Rückfluß des Gemisches durchgeführt wird;
g) die Umsetzung des Produkts der Formel VI mit dem Alkylhalogenld der Formel IX in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende Formel I definierten Derivate, in der X einen Aminorest, einen Methoxyrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wobei R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,sowie von deren Salzen, das darin besteht, daß man zunächst nach dem vorstehend angegebenen Verfahren ein Produkt der Formel ΙΛ
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man dieses Produkt der Formel IQ mit Hilfe eines selektiven
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Reduktionsmittels reduziert, um ein Produkt der Formel ID
Z1
worin R. und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten, gegebenenfalls dieses letztere isoliert oder dieses Produkt der Formel I_ mit Nitrosylschwefelsäure und Natriumnitrit in schwefelsaurem Milieu umsetzt, um das entsprechende Diazoniumsalz zu erhalten, und daß man a) entweder dieses letztere mit Methanol behandelt, um ein Produkt der Formel I„
worin R und Rp die angegebene Bedeutung besitzen,zu erhalten und dieses Produkt isoliert,
b) oder das ausgefällte Diazoniumsalz zersetzt, um ein Produkt uer Formel I_
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten und dieses Produkt isoliert, und danach gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I in das Salz überführt.
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Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) das selektive Reduktionsmittel aus einem Stannochlorid-Salzsäuregemisch besteht,
b) die Umsetzung des Produkts der Formel ID mit Nitrosylschwefelsäure in essigsaurem Milieu durchgeführt wird und
c) die Zersetzung des Diazoniumsalzes mit Hilfe von Schwefelsäure durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der der vorstehenden Formel V entsprechenden Produkte, die dadurch gekennzeichnet 1st, daß man das Produkt der Formel IV
mit Hilfe von Natriumborhydrid in dem Medium eines organischen Lösungsmittels reduziert, um ein Gemisch der eis- und transisomeren des Produkts der Formel X
zu erhalten, gegebenenfalls die eis- und trans-Isomeren durch Chromatographie trennt, anschließend das eis- oder trans-Isomere oder das so erhaltene Gemisch derselben mit Hilfe von Diboran
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in dem Medium eines organischen Lösungsmittels reduziert, um das entsprechende Isomere oder das Gemisch der Isomeren der Formel V zu erhalten.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung ist diese Variante dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Reduktion des Produkts der Formel IV in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Äthanol durchgeführt wird,
b) die Reduktion des eis- oder trans-Isomeren oder des Gemisches derselben des Produkts der Formel X in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
Es versteht sich, daß die Derivate der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, nach üblichen Methoden mit Hilfe von optisch aktiven Säuren gespalten werden körnen
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Vorteilhafterweise kann man die Additionssalze dieser Derivate herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineral- oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Die Salze können hergestellt werden, ohne daß man die entsprechenden Basen isoliert.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere in den Tests hinsichtlich der antidepressiven Aktivität mit bemerkenswerten Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Benzocycloheptenaminomethylderivate der Formel I sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als Arzneimittel.
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"fr 275U21
Unter diesen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die neuen Aminomethylbenzocycloheptenderivate der Formel I zurück, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R1 eirtWasser stoffatom oder einen Methylrest bedeutet, Rp einen Methylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ..
Unter diesen greift man Insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatorn bedeutet, Rp einen Methylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter diesen letzteren greift man insbesondere auf die Produkte mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
das 6,7-Dlhydro-N,N-dimethyl-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamln;
das 6,7-Dihydro-N-methyl-2-nitro-[5H]-benzooyclohepten-7-methanamin;
das 2-Amlno-6,7-dihydro-N-raethyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin;
das 6,7-Dihydro-2-methoxy-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin;
das 6,7-Dihydro-7-methylaminomethyl-[5H]-benzocyclohepten-2-ol,sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Diese Arzneimittel finden insbesondere bei der Behandlung von Depressionen, Melancholie, manisch depressiven Psychosen, reaktioneilen Depressionen und Erschöpfungsdepressionen, neurotischen Depressionen und gegebenenfalls bei der Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit Verwendung.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt,dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise 10 mg bis 500 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
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Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der Formel I oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die neuen Aminomethylbenzocycloheptenderivate der Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder die parenterale Verabreichung bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exziplenten einverleibt sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, als neue industrielle Produkte,die insbesondere bei der Herstellung der der Formel I entsprechenden Derivate verwendbar sind, zu erhalten:
das Produkt der Formel IV
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Λ*
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die Produkte der Formel X
(X)
die Produkte der Formel V
(V)
und deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,
das Produkt der Formel VI
CH2-NH2
(VI)
und seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die Produkte der Formel VIII
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worin Z einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das Produkt der Formel II kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel XI
(χι)
mit Cupribromid, Brom oder einem Bromkomplex in dem Medium eines organischen Lösungsmittels umsetzt, um das Produkt der Formel XII
(XII)
zu erhalten, an dem man in Anwesenheit von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat Bromwasserstoff abspaltet, um das gewünschte Produkt der Formel II' zu erhalten.
Bei Durchführung dieses Verfahrens besteht der Bromkomplex vorteilhafterweise aus Pyridiniumperbromid.
Das Produkt der Formel XI kann wie in J. Org. 26, 27 (196I) hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1
ojT-Dlhydro-NjN-dlmethyl^-nltro-^Hi-benzocyclohepten-?- methanamlnhydrochlorld Stufe A
3-Nltro-5-oxo-6J7J8J9-tetrahydro-f5H^-benzocyclohepten-7-carbonitrll;
Man mischt unter Stickstoff 50 g 8,9-Dihydro-3-nltro-[5H]-benzocyelohepten-5-on, 1200 ecm Methanol, 120 ecm Tetrahydrofuran, 100 ecm einer 10 #lgen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und 50 ecm Acetoncyanhydrin.
Man bringt 1 Std. in einem Bad von 900C zum Rückfluß. Man engt im Vakuum auf ca. 200 ecm ein, kühlt auf 200C ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 58 g eines braunen Öls, das man aus 50 ecm Methanol umkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 46 g des erwarteten Produkts (P = 107°C, anschließend 1200C).
N % 12,17 11,9
Gemisch der eis- und trans-Isomeren von 7-Amlnomethyl-3-nitro-6,7>8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol: Man bringt unter Stickstoff 20 g 3-Nitro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-7-carbonitril in 200 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Man leitet in diese Suspension während j50 Min. bei Raumtemperatur und danach während 3 Stdn. 50 Min. In einem Bad von 500C Diboran ein [hergestellt ausgehend von 118 g Bortrifluorid-Ätherkomplex, 250 ecm Diglyme, eine Lösung, in die man während 4 Stdn. bei 200C 23 g Natriumborhydrid in Lösung in 640 ecm Diglyme einleitet: J.Am.Soc.82, 685 (I960)].
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Analyse: C 12H10 N2O5 = « 230, 22
ber.: C % 62 ,60 I I % 4 ,38
gef.: 62 ,6 4 ,4
Stufe B:
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Man kühlt auf 200C ab und fügt tropfenweise während 10 Min. 100 ecm Wasser und danach 50 ecm rauchende Salzsäure zu. Man bringt 1 Std. zum Rückfluß, kühlt auf 200C ab, fügt 100 ecm Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat und wäscht mit Wasser. Man vereinigt die sauren wäßrigen Phasen und macht bei 10 C mit konz. Natronlauge alkalisch. Man kühlt mit Eis, saugt den weißen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser.
Man extrahiert die Mutterlaugen mit Methylenchlorid, das 20 % Methanol enthält und wäscht mit Wasser. Man löst den aus der wäßrigen Phase hervorgegangenen weißen Niederschlag mit 100 ecm Methanol, fügt die organische Extraktionsphase zu, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 14 g eines gelben Öls, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert.
Schließlich erhält man 15 g des Gemisches der erwarteten Isomeren (F -15O0C).
Stufe C
6,7-Dihydro-2-nltro-[5HT-benzocyclohepten-7-rnethanarninhydrochlorid
Man bringt unter Stickstoff 10 g des Gemisches der eis- und trans-Isomeren von Y-Aminomethyl-^-nitro-o^iS^-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol in 100 ecm Dioxan ein.
Man bringt zum Rückfluß und fügt tropfenweise während 5 Min. 20 ecm konz. Schwefelsäure zu. Man rührt noch 20 Min. am Rückfluß, engt unter Vakuum auf ca. 50 ecm ein, fügt 3OO ecm Wasser zu, entfernt die neutrale Fraktion mit Äther, macht die wäßrige Fraktion bei 1O°C durch Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet und destilliert zur Trockne. Man erhält 10 g 6,7-Dihydro-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin in Form eines gelben Öls.
Herstellung des Hydrochlorids:
Man löst 10 g der vorstehend erhaltenen Base in 20 ecm Äthylacetat und fügt tropfenweise bis zur Erzielung eines sauren
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HCl - 254, 72 11 ,00 Cl 13, 92
H* 5,94 N 10 »9 13, 6
6,0
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pH eine gesättigte Chlorwasserstofflösung (Gas) in Äthylacetat zu. Man erhält 10 g des erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen (P = 195°C, anschließend 2100C).
Analyse; C12H14N3O2, 4
ber.: C % 56,58
gef.: 56,4
Stufe D:
6,7-Dihydro-N,N-dimethyl-2-nitro-[5Hi-benzocyclohepten-7- methanaminhydrochlorid
Man bringt unter Stickstoff 8,9 g 6,7-Dihydro-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin in 60 ecm Acetonitril und 19 ecm Formaldehyd zu 40 % in Wasser ein. Man rührt bei Raumtemperatur und fügt dann während 5 Min. 6,3 g Natriumcyanoborhydrid zu.
Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur, kühlt ab und neutralisiert während 5 Min. mit Essigsäure.
Man rührt noch 45 Min. bei Raumtemperatur, destilliert zur Trockne, fügt 75 ecm 2N Natronlauge zu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Man trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9 g eines gelben Öls, das man in 400 ecm Äther aufnimmt, fügt Aktivkohle zu, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 8,9 g 6,7-Dihydro-N,N-dimethyl-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin in Form eines farblosen Öls.
Herstellung des Hydrochloride;
Man löst 8,9 g des vorstehend erhaltenen Öls in 10 ecm Äthylacetat und fügt bei 100C bis zur Erzielung eines sauren pH eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung (Gas) in Äthylacetat zu.
Man gewinnt nach dem Absaugen 8,3 g des erwarteten Hydrochloride in Form von weißen Kristallen (F « 2150C).
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Analyse; C14H18N2O2, HCl = 282,77
ber.: C% 59,^6 H % 6,77 N# 9,91 Cl # 12,5*
gef.: 59,3 7,0 10,0 12,6
Das 8,9-Dihydro-3-nitro-[5H]-benzocyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A:
6-Brom-3-nitro-6,7,8,9- tetrahydro- [5H] -benzocyc lohepten-5-on:
Man bringt in 2,150 1 Äthylacetat 935 g Cupribromid ein, bringt zum Rückfluß und fügt eine Lösung von 4^0 g j5-Nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in 2,150 1 Chloroform zu. Ca. 5 Min. nach Beendigung des Einbringens setzt die Reaktion ein, wobei der Rückfluß stärker wird. Nach 1 Std. kühlt man auf 20 C ab, saugt ab, wäscht mit Chloroform, fügt zu dem Filtrat 3 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, rührt, dekantiert und trocknet über Natriumsulfat.
Man engt im Vakuum zur Trockne ein, teigt dreimal mit 450 ml Isopropyläther an und trocknet im Ofen bei 35°C. Man erhält 548 g 6-Brom-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form von cremefarbenen Kristallen (F = 105°C).
Stufe B:
Man fügt zu 5,480 1 Dimethylformamid 548 g Lithiumcarbonat und 548 g Lithiumbromid. Man erwärmt auf 1000C, fügt während ca. 5 Min. 548 g 6-Brom-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on zu und beläßt während 45 Min. bei dieser Temperatur. Man gießt auf 25 1 eines Gemisches von Wasser und Eis, saugt den Niederschlag ab, behandelt den unlöslichen Teil erschöpfend achtmal mit 1 1 Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält eine rote kristalline Masse, die man sukzessive dreimal in 400 ecm Äther, einmal in 400 ecm Äthanol und anschließend erneut einmal in 400 ecm Äther anteigt.
Man trocknet bei 400C und erhält 286,7 g.8,9-Dihydro-j5-nitro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form von rotorangen Kristallen
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-*- 275U21
(F = 128°C).
Beispiel 2
6,7-Dihydro-NtN-dlmethyl~2-nltro-r5HT-benzocyclohepten-7- methanamlnhydrochlorid;
Stufe A;
eis- und trans-Isomere von 5-Hydroxy-^~nltro-6,7,8,9-tetra hydro-^Hl-benzocyclohepten^-carbonitrll:
Man bringt unter Stickstoff 20 g J-Nitro-5-oxo-6,7#8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-7-carbonitril (hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 1 angegeben) in 200 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser ein. Man fügt dann während ca. 5 Min. 10 g Natriumborhydrid zu und beläßt 1 Std. unter Rühren bei Raumtemperatur.
Man destilliert im Vakuum zur Trockne, fügt 400 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 18 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Äthylacetat-Trläthylamin-Gemisch (9:1) gewinnt man zwei homogene Fraktionen:
a) man gewinnt einesteils 6,5 g eines Produkts, das in Form eines gelben Öls Rf « 0,65 entsprechend dem trans-Isomeren vorliegt, welches man aus Äthylacetat kristallisiert. Man gewinnt schließlich 4,5 g des erwarteten trans-Isomeren in Form von weißen Kristallen (F = 16O°C);
b) man gewinnt anderenteils 7,9g eines in Form eines gelben Öls Rf = 0,55 entsprechend dem cis-Isomeren vorliegenden Produkts, welches man aus Äthylacetat kristallisiert. Man gewinnt schließlich 6,5 g des erwarteten cis-Isomeren in Form von weißen Kristallen (F «* 142°C).
Stufe B:
eis- und trans-Isomere von 7-Aminomethyl-3-nitro-6,7»8t9-tetra hydro-f5HT-benzocyclohepten-5-ol:
a) cis-Isomeres:
Man bringt unter Stickstoff 1 g cis-Isomeres des vorstehend er-
809821/0901
- Vf-
275U21
haltenen 5-Hydroxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-7-carbonitri]s in 10 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein.
Man leitet während ^O Min. bei Raumtemperatur und anschließend während 5 Stdn. jJO Min. in einem Bad von 50°C Diboran ein (erhalten wie in Stufe B von Beispiel 1 angegeben).
Man kühlt auf 200C ab und fügt tropfenweise während 5 Min. 10 ecm Wasser und danach 5 ecm rauchende Salzsäure zu. Man bringt 1 Std. zum Rückfluß, kühlt ab, fügt ^O ecm 0,5 N Salzsäure zu, extrahiert mit Sthylacetat und wäscht danach mit Wasser. Man vereinigt die sauren wäßrigen Phasen, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, das 25 % Methanol enthält, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 820 mg eines farblosen Öls, welches man aus Methanol kristallisiert. Man gewinnt 600 mg des erwarteten cis-Isomeren in Form von weißen Kristallen (F = 208°C).
Analyse: C 1pHi6N, = 236, 26 83 N % 11 ,86
ber.: C Ϊ 61. H % 6, 9 11 ,6
gef.: 61. 6,
,00
,3
b) trans-Isomeres:
Indem man in der gleichen Weise wie vorstehend angegeben arbeitet, wobei man jedoch von 1 g trans-Isomerem des 5-Hydroxy 3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-7-carbonitrils ausgeht, erhält man 700 mg des erwarteten trans-Isomeren in Form von weißen Kristallen (F = 1560C).
Analyse; C12H16N2O, = 226,26
ber.: C^ 61,00 H# 6,83 N# 11,86 gef.: 60,8 6,7 11,5
Stufe C:.
6,7-Dihydro-N,N-dlmethyl-2-nitro-r SHi-benzocyclohepten^- methananinhydrochlorid:
80982 1/090 1
275H21
Indem mem wie in den Stufen C und D von Beispiel 1 angegeben arbeitet, wobei man jedoch von den eis- und trans-Isomeren des 7-Aminomethyl-5-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ols, die in der vorstehenden Stufe B erhalten wurden, ausgeht, erhält man das erwartete 6,7-Di^ydro-N,N-dimethyl-a-nitro-tSHj-benzocyclohepten-T-methanaminhydrochlorid
Das Produkt ist identisch mit dem in Stufe D von Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3
6J7-Dlhydro-N-methyl-2-nitro~r5Hi-benzocyclohepten-7-methan aminhydrochlorid
Stufe A;
Ä'thyl->/methyl-[ (6,7-dihydro-2-nitro-[5H]-benzocyclohept methyl]-carbamate:
Man bringt unter Stickstoff 7,9 g 6,7-Dihydro-N,N-dimethyl-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin (erhalten nach dem in Beispiel 1 oder 2 angegebenen Verfahren) in 50 ecm Benzol ein und fügt danach tropfenweise während 5 Min. bei ca. 200C 50 ecm Äthylchlorformiat zu.
Man rührt 2 Stdn. unter Rückfluß, destilliert zur Trockne, extrahiert mit Äther, wäscht mit N-Salzsäure und anschließend mit Wasser.
Man trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 9 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls.
Stufe B:
6,7-Dlhydro-N-methyl-2-nitro-f SHi-benzocyclohepten^-methanamln hydrochlorid;
Man bringt unter Stickstoff 6,7 g Äthyl-£methyl-[(6,7-dihydro-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-yl)-methyl]-carbamat$ in 50 ecm Essigsäure und danach während 5 Min. bei 200C 10 ecm 48 Bromwasserstoffsäure ein.
809821/0901
27SH21
Man rührt 6 Stdn. bei Rückfluß, kühlt auf 2O0C ab, gießt auf 500 ecm Wasser, entfernt die neutrale Fraktion mit Äther, macht bei 1O°C mit Natronlauge alkalisch, extrahiert den Niederschlag mit 'Äthylacetat, trocknet und destilliert zur Trockne.
Man erhält 4 g Rohprodukt, das man in 200 ecm Äther löst, fügt Aktivkohle zu, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 3,7 g Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt. Nach dem Eluieren mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (7:3) gewinnt man 2,8 g 6,7-Dihydro-N-methyl-2-nitro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin (Rf = 0,4) in Form eines farblosen Öls.
Herstellung des Hydrochlorids:
Man löst 2,8 g der vorstehend erhaltenen Base in 5 ecm Äthylacetat und fügt tropfenweise bei 100C bis zur Erzielung eines sauren pH eine gesättigte Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoff säure in Äthylacetat zu.
Nach dem Absaugen gewinnt man 2,9 g des erwarteten Hydrochlorids (F = 215°C).
Analyse: C15H17N2O2Cl = 268,75
ber.: C # 58,09 H % 6,38 N % 10,43 Cl % 13,19 gef.: 58,1 6,6 10,1 13,2
Beispiel 4 Di-(2-amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7""iethan-
aminfumarat:
Man bringt unter Stickstoff 6 g 6,7-Dihydro-N-methyl-2-nltro-[5H]-benzocyclohepten-7-methanaminhydrochlorid (erhalten nach dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren) in 40 ecm rauchende Salzsäure ein.
809821 /0901
275U21
ManiUgt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 200C während 10 Min. 18 g Stannochlorid zu und rührt 15 Stdn. bei Raumtemperatur. Man gießt auf 100 ecm Wasser, kühlt auf +100C ab und macht mit Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,8 g 2-Amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin in Form eines farblosen Öls.
Herstellung des Fumarats;
Man löst 3*8 g der vorstehend erhaltenen Base in 20 ecm Methanol und fügt 1,08 g Fumarsäure in Lösung in 20 ecm Methanol zu. Man saugt ab und erhält 4,5 g Fumarat, das man aus Methanol umkristallisiert. Man gewinnt schließlich 3 g des. erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen (F = 218°C).
Analyse: C % 7 ,74 N % 10 ,76
ber.: 7 ,6 10 ,6
gef.: H18N2, C2H2O2
; 69,20 η %
69,3
Beispiel 5
6J7-Dihydro-2-methoxy-N~methyl-[5Hi-benzocyclohepten-7--m6than aminhydrochlorld
Man bringt unter Stickstoff 5 g 2-Amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin (erhalten gemäß dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren) in 60 ecm Essigsäure ein.
Man fügt während 10 Min. unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 200C 3,9 g Nitrosylschwefelsäure zu und rührt 2 Stdn, bei Raumtemperatur die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes,
Man bringt dann diese Lösung des Diazoniumsalzes in 300 ecm Methanol während 10 Min. bei 200C ein. Man rührt 45 Min. am Rückfluß, destilliert zur Trockne, fügt 200 ecm Wasser zu, entfernt die neutrale Fraktion mit Kther, macht bei ca. 10°C mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit V/asser.
809821/0901
275U21
Man trocknet und destilliert zur Trockne. Man gewinnt 3,6 g eines schwarzen Öls, das man in 500 ecm Äther löst, fügt Aktivkohle zu, filtriert und destilliert zur Trockne.
Man erhält 2,6 g 6,7-Dihydro-2-methoxy-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin in Form eines gelben Öls.
Herstellung des Hydrochlorids:
Man löst 2,6 g der vorstehend erhaltenen Base in JO ecm Äthylacetat, kühlt auf 100C ab und fügt tropfenweise bis zur Erzielung eines sauren pH eine gesättigte Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu.
Nach dem Absaugen erhält man 2,5 g rohes Hydrochlorid, das man aus Methyläthylketon umkristallisiert.
Man gewinnt schließlich 2,2 g des erwarteten Hydrochlorids in Form von gelben Kristallen (F = 165 - 1700C).
Analyse: C14H19NO, HCl = 255,77
ber.: C % 66,26 H % 7,94 N % 5,52 gef.: 66,3 7,9 5,7
Beispiel 6
6,7-Dihydro-7-methylaminomethyl-[5H1-benzocyclohepten-2-ol hydrochlorld
Man bringt unter Stickstoff 4,3 g 2-Amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin (erhalten gemäß dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren) in 43 ecm 6 N Schwefelsäure und danach während 5 Min. bei +50C 1,6 g Natriumnitrit in Lösung in 16 ecm Wasser ein.
Man beläßt die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes während 30 Min. bei 4-50C unter Rühren.
Man stellt desweiteren eine Lösung von 35 ecm Wasser und 7 ecm konz. Schwefelsäure her, erwärmt auf 750C und bringt während 3 Min. die vorstehend hergestellte Lösung des Diazoniuin-
809821 /0901
275H21
salzes ein. Man erwärmt 15 Min. auf 75°C, kühlt auf ca. 10°C ab und macht mit Natronlauge alkalisch.
Man extrahiert die nicht phenolische Phase mit Äther und säuert die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure an. Man macht die wäßrige Phase mit konz. Ammoniak alkalisch, extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4,3 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel reinigt. Nach dem Eluieren mit einem Äthylacetat-Triäthylamin-Gemisch (8:2) gewinnt man 3*3 g ö^-Dihydro-^-methylaminomethyl-tSHl-benzocyclohepten-2-ol.
Herstellung des Hydrochlorlds:
Man löst 3,3 g der vorstehend erhaltenen Base in 10 ecm Äthylacetat, kühlt auf 10°C ab und fügt tropfenweise bis zur Erzielung eines pH von 2 eine gesättigte Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat zu. Man erhält 3 g des erwarteten Hydrochloride, das man aus Isopropanol umkristallisiert (F = 208 - 210°C).
Analyse; C15H17NO, HCl = 239,74
ber.: C % 65,12 HJi 7,57 N % 5,84 Cl # 14,79 gef.: 65,0 7,9 5,6 14,5
Beispiel 7
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
methanaminhydrochlorid 25 mg;
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von..200 mg. (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
809821/0901
■275H21
Pharrnakologische Untersuchung
1.) Test der Potenzierung der Wirkungen von I.M.A.O.;
Die Verabreichung eines Inhibitors der Monoaminoxydase (I.M.A.O.) an Mäuse führt zu einer motorischen Hyperaktivität dieser Tiere, die durch ein Antidepressionsmittel potenziert werden kann (CARLSSON et Col, Brain Research, 1969, J_2, 456).
Man verabreicht eine Dosis von 100 mg/kg Nialarnid auf intraperitonealem Weg 30 Min. vor der Injektion des zu untersuchenden Produkts auf dem gleichen Weg.
Man ermittelt die Werte der aktimetrischen Zählungen alle 30 Min. während 6 Stdn.. Die Potenzierung der Effekte von Nialamid durch das zu untersuchende Produkt wird durch ein Pluszeichen bei einer bestimmten Dosis, ausgedrückt in mg/kg,, angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt:
Produkt beschrieben im j^eisj5i_e_l
1-2
Potenzierung des : ) Nialamids bei einer ) Dosis ausgedrückt in )
mg/kg )
+ 5 + 20
+ 20
+ 5 + 20
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte in erheblichem Ausmaß die Wirkungen des Nialamids potenzieren.
2.) Test 6er Potenzierung der Wirkungen von L-Dopa: Die Verabreichung von L-Dopa an mit Iproniazid 18 Stdn. zuvor
80982 1/090 1
275U21
vorbehandelte Mäuse führt zu einer gewissen Anzahl von Symptomen: muskuläre Hypertonizität, Hyperaktivität, Unruhe, Schreien, Agressivität, Speichelfluß und Exophtalmie.
Die Intensität dieser Wirkungen wird durch die Verabreichung eines Antidepressionsm.ittels 1 Std. vor Verabreichung von L-Dopa potenziert.
Männliche Mäuse erhalten auf intraperitonealem Weg 75 mg/kg Iproniazid 18 Stdn. vor Beginn des Tests. Die zu untersuchende Verbindung wird dann in wäßriger Lösung auf intraperitonealem Weg mit zunehmenden Dosen verabreicht.
L-Dopa wird auf dem gleichen Weg in einer Dosis von 100 mg/kg 1 Std. danach verabreicht. Die 15 und j50 Min. nach der Injektion von L-Dopa beobachteten verschiedenen Symptome werden für jedes Tier von 0-3 bewertet und für jede Dosis addiert.
Man bestimmt die effektive Dosis 50 (ED 50), die Dosis, die die Wirkungen von L-Dopa zu 50 % potenziert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt:
J Produkt beschrieben ) im Beispiel
( 3
( 5
( 6
ED 50 in mg/kg !
) •50 )
) 20 )
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte in beträchtlichem Ausmaß die Wirkungen von L-Dopa potenzieren.
3.) Untersuchung der akuten Toxizität: Die letalen Dosen 50 (LD 50) der verschiedenen Produkte werden
809821/0901
-,27-
3 I
an Mäusen nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg bestimmt.
Man stellt die Mortalität innerhalb von 48 Stdn. fest.
Die annähernden LD 50 sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
Produkt beschrieben im Beispiel
1-2 3
4 5
BW-
LD 50 in mg/kg i. ρ.
150
100 100
100 75
Biochemische Untersuchung
1.) Inhibierung des Uptake (Aufnahme) des Serotonins in vitro; Die Inhibierung des Uptake des Serotonins (5 HT) wird an nicht gereinigten Synaptosomen gemessen, die ausgehend von dem Gesamthirn der Ratte (weiblich 19 - 21 Tage) nach der Technik von KANNENGIESSER et coll., (Biochemical Pharmacology, 22, 73, 1973) präpariert wurden.
Die Produkte werden mit verschiedenen Konzentrationen mit der Präparation bei 37°C während 5 Min. in Anwesenheit von 14C-5HT in einer Konzentration von 10~' M inkubiert.
Die inhibierende Konzentration 50 (I.C. 50) eines Produkts, d.h. die Dosis, die zu 50 % die Aufnahme von 14C-5HT in den Synaptosomen inhibiert, wird graphisch bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
809821 /0901
275U21
Produkt beschrieben im. Beispiel
Test in vitro I. C. 50 (M)
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen« daß die untersuchten Produkte interessante inhibierende Eigenschaften in Bezug auf die Wiederaufnahme des Serotonins in den Synaptosomen des Hirns besitzen.
809821/0901

Claims (1)

  1. 275U21
    Patentansprüche .
    C 1.) Racemische oder optisch aktive Aminomethylbenzocycloheptenderivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der allgemeinen'Formel I
    worin X einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Methoxyrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2.) Der Formel I gemäß Anspruch 1 entsprechende Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, R. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und Rp einen Methylrest bedeutet.
    3.) Der Formel I gemäß Anspruch 1 entsprechende Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 einen Methylrest bedeutet.
    4.) o^-Dihydro-NiN-dimethyl-a-nitro-tSHj-benzocyclohepten-7-methanamin.
    5.) ö^-Dihydro-N-methyl-a-nitro-tSHl-benzocyclohepten-T-methanamin.
    6.) 2-Amino-6,7-dihydro-N-methyl-[5H)-benzocyclohepten-7-methanarnin.
    809821/0901
    ORIGINAL INSPECTED
    275U21
    7.) 6,7-Dihydro-2-methoxy-N-methyl-[5H]-benzocyclohepten-7-methanamin.
    8.) 6,7-Dihydro-7-methylaminomethyl-[5H]-benzocyclohepten-2-ol.
    9.) Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Derivate, wie sie gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8 definiert sind.
    10.) Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X einen Nitrorest bedeutet, wobei fL und Rp die angegebene Bedeutung besitzen sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel II
    (ID
    mit dem Acetoncyanhydrin der Formel III
    OH
    CH3-C-C ΞΞΝ CH3
    (III)
    umsetzt, um das Produkt der Formel IV
    (IV)
    8 0 9 8 2 1 /0901
    zu erhalten, dieses letztere mit Diboran in dem Medium eines organischen Lösungsmittels reduziert; um ein Produkt der Formel V
    H2-MH2
    (V)
    zu erhalten, dieses Produkt der Formel V dehydratisiert, um das Produkt der Formel VI
    (VI)
    zu erhalten, und daß man
    a) entweder dieses Produkt der Formel VI der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid unterzieht, um das Produkt der Formel I.
    «V
    zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einem Alkylchlorformiat der Formel VII
    Cl-COO-Z
    (VII)
    809821 /.OSO 1
    275Η21
    worin Z einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzen kann, um ein Derivat der Formel VIII
    COO-Z
    (VIII)
    worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, anschließend in saurem Milieu hydrolysiert, um das Produkt der Formel I„
    zu erhalten;
    b) oder dieses Produkt der Formel VI der Einwirkung eines Alkylhalogenids der Formel IX
    HaI-R
    (IX)
    worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit einer Base unterzieht, um ein Gemisch der Derivate der Formel I'.
    809821 /0901
    5 275U21
    worin R die angegebene Bedeutung besitzt, und der Formel I'
    worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, und daß man anschließend durch Chromatographie die Derivate der Formeln I»A undi» dieses Gemisches trennt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I in ein Salz überführt.
    11.) Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X einen Aminrest, einen Methoxyrest oder einen Hydroxylrest bedeutet« wobei R1 und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, bei dem man zunächst gemäß Anspruch 10 ein Produkt der Formel I„
    worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses Produkt der Formel L·, mit Hilfe eines selektiven Reduktionsmittels reduziert, um ein Produkt der Formel I
    worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten,
    809821/0901
    275H21
    gegebenenfalls dieses letztere isoliert und dieses Produkt der Formel IQ mit Nitrosylschwefelsäure oder Natriumnitrit in schwefelsaurem Milieu umsetzt, um das entsprechende Diazoniumsalz zu erhalten,und daß man
    a) entweder dieses letztere mit Methanol behandelt, um ein Produkt der Formel Ig.
    zu erhalten, worin FL und Rp die angegebene Bedeutung be sitzen, und dieses Produkt isoliert;
    b) oder das ausgefallene Diazoniumsalz zersetzt, um ein Produkt der Formel I„
    zu erhalten, worin R. und R„ die angegebene Bedeutung besitzen, und dieses Produkt isoliert und anschließend gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I in ein Salz überführt.
    12.) Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von der Formel V gemäß Anspruch 10 entsprechenden Produkten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel IV
    809821 /0901
    275U21
    mit Hilfe von Natriumborhydrid in dem Medium eines organischen Lösungsmittels reduziert, um ein Gemisch der eis- und transisomeren des Produkts der Formel X
    C=N (X)
    zu erhalten, gegebenenfalls die eis- und trans-Isomeren durch Chromatographie trennt, anschließend das eis- oder trans-Isomere oder das so erhaltene Gemisch derselben mit Diboran in dem Medium eines organischen Lösungsmittels reduziert, um das entsprechende Isomere oder das Gemisch der Isomeren der Formel V zu erhalten.
    15.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der neuen racemischen oder optisch aktiven Aminomethylbenzocycloheptenderivate der Formel I gemäß Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
    ^1\.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der neuen Aminomethylbenzocycloheptenderivate gemäß einem der Ansprüche 2 oder 5 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
    15.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Aminomethylbenzocycloheptenderivate gemäß einem der Ansprüche h, 5, 6, 7 oder 8 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
    8098 2 1/0 901
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