DE2636432A1 - Neue aminomethylbenzocyclohepten- derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Kcenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

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Cas 1697 D

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und

pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel I

5 6

worin

X ein Wasserstoffatom öder ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms, wobei das Halogenatom sich in 2- oder 4-Stellung am Phenylkern befindet, darstellt,

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest

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substituiert sein kann, einen Benzylrest oder zusammen mit Y einen Benzylidenrest darstellt,

Y ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R einen Benzylidenrest darstellt oder Y zusammen mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung bildet, .

Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet und

R., und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest darstellen, wobei, wenn R. und Rp ein Wasserstoffatom darstellen, R ebenfalls ein Wasser stoff atom darstellt,

sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

In der Formel I und im folgenden stellt X vorzugsweise ein Chloratom oder ein Bromatom dar, und der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" kennzeichnet einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest.

Die Additionssalze mit den Säuren können, beispielsweise diejenigen sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, gebildet werden.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Derivate der vorstehenden Formel I, worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest darstellt oder R zusammen mit Y einen Benzylidenrest darstellt, während Y, Z, R^ und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren genannt.

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Es seien ebenfalls die Derivate der vorstehenden Formel I genannt, worin X ein Wasserstoffatom oder Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, während R^, und R« die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Es versteht sich von selbst, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt oder R mit Y einen Benzylidenrest darstellt, in zwei isomeren Formen vorliegen können, die im folgenden als Α-Isomeres und B-Isomeres bezeichnet werden»

Die Erfindung umfaßt selbstverständlich ebenso die racemischen Formen, die nach bekannten Verfahren aufgespalten werden können, als auch die Α-Isomeren und B-Isomeren dieser neuen Verbindungen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen genannt, und insbesondere das 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, das 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, das 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das 2-Chlor-7-methylaminomethyl~6,7-dihydro-[SHJ-benzocyclohepten, das 4-Chlor-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclo*- hepten und das 4-Qilor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

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SHo-IL

-R₂

worin X, R, R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel

CH₂-N

A₁

56

zu erhalten, worin X, R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl— oder Methoxy— rest substituiert sein kann, einen Benzylrest darstellt oder R mit Y¹ einen Benzylidenrest darstellt, Y¹ mit R einen Benzylidenrest darstellt oder mit Z» eine Kohlenstoff - Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Z¹ ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y· eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, und daß man

entweder diese letztere isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt,

oder die genannte Verbindung der Formel I¹ reduziert, um eine Verbindung der Formel

τ ι«

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worin X, R, R^ und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die man anschließend isoliert und gegebenenfalls in die SaIζform überführt.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das vorstehende Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Dehydratation der Verbindung II bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, oder mit Hilfe von Kaliumbisulfat oder von Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol) erfolgt und

b) die Reduktion der Verbindung der Formel I¹ mit Hilfe von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, erfolgt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Additionssalze, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom darstellt, R₂ einen Methylrest darstellt und X, Y, Z und R. die bereits angegebene Bedeutung haben, das darin besteht, daß man zunächst nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren ein Derivat der Formel

H Y Z

■H

(mit R,I?1

worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, herstellt, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man die so hergestellte Verbindung der Formel I

entweder der Einwirkung von Ameisensäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unterwirft, um eine Verbindung der Formel

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CH₂-N

HYZ

III

CHO

zu erhalten, worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, anschließend diese reduziert, um eine Verbindung der Formel

H Y .Z

.I"

zu erhalten, worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, welche man gewunschtenfalls in die Salzform überführen kann,

oder der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid unterwirft, um eine Verbindung der Formel

CH₂-H

CBj CH₅

zu erhalten, worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, welche man gewunschtenfalls in die Salzform überführen kann.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) die Reaktion der Verbindung der Formel I-mit Ameisensäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, durchführt,

b) die Reduktion der Verbindung der Formel III,mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchführt und .

c) die Reaktion der Verbindung der Formel I mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart von Acetonitril

durchführt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I sowie deren Salze, in welcher Formel R. ein Wasserstoffatom darstellt, Rp einen Methylrest darstellt und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, das darin besteht, daß man zunächst nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R^ und R₂ einen Methylrest darstellen und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die so hergestellte Verbindung der Formel I der Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters der Formel

Cl-COO-W IV.

worin W einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, unterwirft, um eine Verbindung der Formel

zu erhalten, worin X, R, Y, Z und W die bereits angegebene Bedeutung haben, man an schließ end ₍ diese letztere in alkalischem

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Medium hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, R„ einen Methylrest darstellt und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, welche Verbindung man gewünschtenfalls in die Salzform überführen kann.

Die Verbindungen der Formel I, worin R. und Rp einen Methylrest darstellen und X, R, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel Ia

worin X, R, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, entweder mit einem Halogenid der Formel XX

HaI-CH₃ XX

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umsetzt

oder mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I weisen einen basischen Charakter auf. Man kann die Additionssalze dieser Derivate mit Vorteil dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine anorganische oder organische Säure mit den genannten Derivaten umsetzt.

Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologis.che Eigenschaften. Sie weisen insbesondere bemer-

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kenswerte Eigenschaften bei den Tests hinsichtlich der antidepressiven Aktivität auf.

Diese Eigenschaften sind nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate der Formel I und deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.

Unter diesen Arzneimitteln seien vorzugsweise diejenigen genannt, die aus den neuen Aminomethylbenzocyclohepten-Derivaten der Formel I bestehen^ in welcher Formel X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest darstellt oder R mit Y einen Benzylidenrest darstellt, während Y, Z, R., und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie diejenigen, die aus ihren Additionssalzen mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

Unter diesen seien insbesondere diejenigen genannt, die der vorstehenden Formel I entsprechen, worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chlorwatom darstellt, R ein Wasserstoffatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bildet, Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, während R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Unter diesen letzteren seien ganz besonders die folgenden Verbindungen genannt:

7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[SHJ-benzocyclohepten, 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten,

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-e, 7-dihydro-[ SHj-benzocyclohepten, 4- Chlor-7-dimethylaminomethyl-6, 7-dihydro-[ BHj-benzocyclohepten, 4-Chlor-7-methylaniinomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Diese Arzneimittel finden Anwendung beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen, der Melancholie, der manisch-depressiven Psychosen, von reaktionellen Depressionen und Erschöpfung sdepressionen und der neurotischen Depressionen.

Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Erwachsenen, oral verabreicht, 10 mg bis 300 mg pro Tag betragen.

Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Aminomethylbenzocyclohepten-Derivat der Formel I oder mindestens eines seiner Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

Als Arzneimittel können die neuen Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate der Formel I und ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet sein, die für die parenterale Verabreichung oder die Verabreichung über den Verdauungstrakt bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin zur Anwendung gelangen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositoryen, die injizierbaren Präparate, die alle nach den üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können in Excipienten eingearbeitet sein, die üblicherweise in diesen pharma-

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zeutischen Zusammensetzungen verwendet werden,: wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht—wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischeri Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.

Die Verbindungen der Formel II, worin X und R die bereits angegebene Bedeutung haben, FL ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt und Rp einen Methylrest darstellt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch ge^- kennzeichnet ist, daß man ·

entweder eine Verbindung der Formel

worin X, R^ und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, reduziert, um eine Verbindung der Formel

II¹

worin X, R^ und R₂ die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten (Verbindung der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt),

oder eine Verbindung der Formel VI, worin X, R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung der Formel

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R'-M

VII

worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, oder einen Benzylrest darstellt und M ein Lithiumatom oder einen -Mg-HaI'-Rest darstellt, worin Hai¹ ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel

II"

R₂

worin X, R¹, R₁ und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten (Verbindung der Formel II, worin R kein Wasserstoff atom darstellt).

Die Verbindungen der Formel II, worin R, R^ und R₂ ein Wasserstoffatom darstellen, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel

9 8

C-R

VIII

worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, wie in der unter dem internen Aktenzeichen Cas 1696 D am selben

Tag eingereichten Patentanmeldung P derselben

Anmelderin angegeben ist.

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Das Herstellungsverfahren dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetoncyanhydrin der Formel

OH C

CH,

mit einer Verbindung der Formel

IX

9 8

worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt, um eine Verbindung der Formel

VIII

9 8

worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, diese letztere mit einem Glykol der Formel

HO-(CH₂)_n-0H

XI

worin η die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt, in Gegenwart eines Orthoameisensäure-niedrig-alkylesters und einer Arylsulfonsäure umsetzt, um eine Verbindung der Formel

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c ξ= ir

XII

9 8

worin X und η die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, diese letztere reduziert, um eine Verbindung der Formel

XIII

worin X und η die bereits angegebene Bedeutung haben, zu er halten, und daß man

entweder diese letztere der Einwirkung von Formaldehyd und Natriuracyanoborhydrid unterwirft, um eine Verbindung der Formel

(CH₂J_n

CH₂-N,

XIV

worin X und η die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten,

oder die genannte Verbindung der Formel XIII mit Ameisensäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt, um eine Verbindung der Formel

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2636A32

9 8

worin X und η die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, -und diese Verbindung der Formel XV in der Hitze reduziert, um eine Verbindung der Formel

,(CH₂V

XVI

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worin X und η die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, wonach die Verbindung der Formel XIV oder die Verbindung der Formel XVI hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel X, worin X ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms darstellt, können, falls sie nicht bekannt sind, nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenierungsmittel auf eine Verbindung der Formel

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XVII

einwirken läßt, um eine Verbindung der Formel

XVIIl

9 8

worin X ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms darstellt, zu erhalten, diese letztere der Einwirkung von Kupfer(II)-bromid Brom oder eines Bromkomplexes unterwirft, um eine Verbindung der Formel XIX

9 8

worin X ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms darstellt, zu erhalten, und dann diese Verbindung der Formel XIX dehydrobromiert, um die Verbindung der Formel X zu erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als neue industrielle Produkte, die insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wertvoll sind, die folgenden Verbin- · düngen zu erhalten:

die Verbindungen der Formel

S*

II

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worin X, R, R₁ und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, und insbesondere die A- und B-Isomeren von 5-Hydroxy~7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das 5-Hydroxy-. 7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, die A- und B-Isomeren von 5-Hydroxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, die A- und B-Isomeren von 7-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-['5H]-benzocyclohepten, das. S-Benzyl^-dimethylaminomethyl-S-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das 3-Chlor-5-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das l-Chlor-S-hydroxy^-aminomethyl-e, 7, 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten und das l-Chlor-5-hydroxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptenj

die Verbindungen der Formel

H Y

CH₂-H: III

worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, und insbesondere das 7-Formylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten und das 2-Chlor-7-formylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, und

die Verbindungen der Formel

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worin X, Y, Z, R und W die bereits angegebene Bedeutung haben, und insbesondere das 7-Methylaminomethyl-N-äthoxycarbonyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[SHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man führt 10 g S-Hydroxy-^-aminomethyl-e,7,8,9-tetrahydro-[5h]-benzoeye
feisäure ein.

[SHj-benzocyclohepten in 100 cm Dioxan und 20 cm I8n-Schwe-

Man erhitzt 1 Stunde auf 100°C, kühlt auf 20°C ab und gießt

3 3

die Reaktionsmischung in 400 cm Wasser und Eis und 200 cm Äther.

Man extrahiert mit Äther, macht die neutrale Phase durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert die basischen Fraktionen erneut mit Äther.

Man wäscht mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verjagt die Lösungsmittel im Vakuum.

Man sammelt 10 g 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines braunen Öls.

Herstellung des HydroChlorids

Man löst 10 g 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 500 cm Äther und gibt dann eine gesättigte ätherische Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum. Man sammelt 8,6 g 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen, F = 235°C.

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Analyse: C₁₂H₁

Berechnet: C 68,73 H 7,69 N 6,68 Cl 16,90 % Gefunden: 68,4 7,7 6,4 16,6 %

Das 5-Hydroxy-7-atninomethyl~6, 7, 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

Stufe A: 7-Cyano-6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten--5-on

Man führt 84 g S^-Dihydro-fSHJ-benzocyclohepten-S-on in 1,7 1

3 3

Methanol und 170 cm Tetrahydrofuran ein,, gibt 74 cm Aceton-

cyanhydrin und dann 148 cm einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonat lösung hinzu·

Man erhitzt die erhaltene Lösung unter Rückfluß während 3 Stunden. Man kühlt ab, gibt 1,5 Volumina Athylacetat hinzu, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung unter Zugabe einer minimalen Essigsäuremenge zur Neutralisation·

Man reextrahiert die Wasch-Mutterlaugen mit Athylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum bei 35 -bis 40 C zur Trockne·

Man erhält 107 g 7-Cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form eines braunen Öls,

Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (6/4). Man

3 isoliert 73,8 g des unreinen Produkts, welches man aus 30 cm 2,2-Dimethoxypropan und 60 cm Isopropylather umkristallisiert.

Man kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit einer.Dimethoxypropan/lsopropyläther-Mischung (l/2) und erhält 34,8 g 7-Cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H-]-benzocyelohepten-5-on in Form von weißen Kristallen vom F = 50°C. .

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Stufe B: 5-Hydroxy-7-aminomethyl-6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 3 g 7-Cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclo-

3
hepten-5-on in 42 cm wasserfreies Tetrahydrofuran ein und gibt innerhalb etwa 20 Minuten 1,235 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu.

Man rührt 2 Stunden, kühlt mit Eis und gibt bei einer Temperatur unterhalb 20 C 10 cm einer gesättigten Ammoniumchlorid-

3
lösung und dann 10 cm destilliertes Wasser hinzu.

Man filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet dann über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 2,186 g 5-Hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines orangefarbenen Harzes, welches man als solches verwendet.

Beispiel 2

7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-r SHi-benzocyclohepten-hydrochlorid

Stufe A: 7-Formylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 20 g 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (erhalten in Beispiel 1) in 600 cm Äthylacetat und 48 g Dicyclohexylcarbodiimid ein.

Man kühlt auf 0 bis 5°C ab und führt innerhalb etwa 15 Minuten 9 cm Ameisensäure ein. Man hält 1 Stunde bei 0 bis 5 C, filtriert ab, wäscht mit Äthylacetat und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 31 g 7~Forraylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines braunen Öls, welches man als solches in der nächsten Stufe verwendet.

709808/117 7

Stufe B: 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid

Man führt 13,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 g Tetrahydrofuran ein.

Man kühlt auf 0 bis 5°C ab und gibt 14 g 7-Formylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten, gelöst in 300 cm Tetrahydrofuran, hinzu.

Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 0 bis 5 C ab und zerstört überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Tetrahydrofuran mit 50 % Wasser«

Man dekantiert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum.

Man erhält 11,7 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines braunen Öls.

Herstellung des HydroChlorids

Man stellt das Kydrocnlorid durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserεtoffsäurelösung in Äthyläther zu einer Lösung des 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptens in Äther her.

Man erhält 7,5 g des Produkts (F = 224 ), welches man aus Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält 6,3 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von beigefarbenen Kristallen, F = 228°C.

Analyse: C₁₃H₁₈

Berechnet: C 69,78 H 8,10 N 6,26 Cl 15,84 % Gefunden: 69,9 8,1 6,2 16,0 %

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Beispiel 3

7-Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid

Man führt 3,68 g 5-Hydroxy-7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 74 cm Dioxan ein.

Man erhitzt unter Rückfluß und gibt 18,4 g I8n-Schwefelsäure hinzu. Nach 15 Minuten unter Rückfluß kühlt man mit Eis ab und gibt dann langsam Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 10 hinzu.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit Salzwasser. Man extrahiert die Waschwässer mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne.

Man sammelt 2,93 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines Öls, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Mischung aus Benzol, Äthylacetat und Triäthylamin (4/6/Ί). Man isoliert 1,94 g des Produkt in Form eines Öls.

Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 1,94 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzo-

3 ··
cyclohepten in 250 cm Athyläther auf. Man gibt tropfenweise eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther bis zur Beendigung der Ausfällung hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet im Vakuum und sammelt 2,113 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von beigefarbenen Kristallen, F = 234°C.

Analyse: C₁₄H₂₀NCl

Berechnet: C 70,71 H 8,47 N 5,88 Cl 14,90 % Gefunden: 70,5 8,6 5,6 14,7 %

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• Das 5-Hydroxy-7-dimethylaminOine thy 1-6,7,8,9-tetrahydro-[ 5h]-benzocyclohepten, das als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden.

Man führt 3,77 g 5-Hydroxy-7-aminomethy 1-6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten (erhalten wie in Beispiel 1 angegeben) in 19,7 g einer 30%-igen wäßrigen Formaldehydlösung und 75 cm Acetonitril ein.

Man gibt 2 g Natriumcyanoborhydrid hinzu, rührt bei 20 bis 23°C, gibt 20 cm Acetonitril hinzu, erhitzt auf 60°C und gibt

3
10 cm Tetrahydrofuran hinzu.

Man kühlt die Lösung auf 20°C ab und rührt 30 Minuten. Man

3 3

gibt 50 cm Wasser und dann 50 cm Äthylacetat zu. Man dekantiert ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man isoliert 5 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/ Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (4/g/D reinigt.

Man sammelt schließlich 3,68 g 5-Hydroxy-7-dimethylaminomethyl~6,7,8,9-tetrahydro-[5K]-benzocyclohepten in Form eines farblosen Öls.

Beispiel 4

^-Dimethylaminomethyl-e,7,8,9-tetrahydro-[SHJ-benzocycloheptenhydrochlorid

Man führt 3,3 g 7~Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt v/ie in Beispiel 3 angegeben) in 165 cm Äthanol ein.

Man gibt 3,3 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff hinzu und hydriert (absorbiertes Volumen 580 cm in 1 3/4 Stunden).

Man rührt weitere 45 Minuten unter Wasserstoff, entfernt den Katalysator durch Absaugen und sammelt das Filtrat,

709808/1177

Man destilliert im Vakuum und erhält 3 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Petroläther/Triäthylamin-Mischung (95/5).

Man sammelt 2,87 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten (F = 44°C).

Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 2,84 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 300 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther hinzu.

Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man sammelt 3,15 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-tSHj-benzocyclohepten-hydrochlorid (F = 25O°C).

Analyse: C₁₄H₂₂ClN

Berechnet: C 70,12 H 9,24 Cl 14,78 N 5,84 % Gefunden: 70,4 9,4 15,0 5,8 %

Beispiel 5

7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H][benzocyclohepten-hydro

chlorid

1. Herstellung der Base

Man führt 3,9 g 5-Hydroxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 39 cm Dioxan ein.

Man erhitzt auf etwa 110°C und gibt 7,8 cm l/2n-Schwefel-säure hinzu. Man rührt 15 Minuten unter Rückfluß und unter InertgasatsmoSphäre. Man kühlt schnell ab und bringt den pH-Wert der Lösung auf einen Wert von > 10 durch Zugabe von 1 In- Ammo ni ak.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö sung.

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Man extrahiert die Waschwässer mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man isoliert 3,64 g eines orangefarbenen Öls, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Benzol/Triäthylamin-Mischung
(8/2/1) reinigt.

Man erhält schließlich 3,27 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines gelben Öls.

2. Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 2,44 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 300 cm Äthyläther.

Man gibt tropfenweise unter Rühren eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthyläther hinzu.

Man saugt das gebildete Produkt ab, wäscht es mit Äther,
trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Isopropanol um.

Man sammelt 2,60 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (F = 228°C) (identisch mit dem Produkt des Beispiels 2).

Analyse: C₁₃H₁₈ClN

Berechnet: C 69,78 H 8,10 N 6,26 Cl 15,84 %
Gefunden: 69,7 . 8,3 6,2 15,9 %

Das 5-Hydroxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzoeyelohepten kann wie folgt hergestellt werden:

709 808/1177

Stufe A: 5,5-Äthylendioxy-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 15 g 7-Cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on (hergestellt wie in Beispiel 1 angegeben) in

⁴³ 3

150 cnT" Äthylenglykol und 15 cm Orthoameisensäureathylester

Man erhitzt unter Rühren auf 75 C und gibt dann 750 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat hinzu.

Nach 1 Stunde führt man schnell 7,5 cm Orthoameisensäureäthylester ein.

Man rührt weitere 2 Stunden bei 75°C ± 5°C und kühlt dann ab.

3 3

Man gibt 5 cm Triäthylamin und dann 500 cm Wasser hinzu und extrahiert mit Äthylacetat. Man sammelt die erhaltene organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 19 g 5,5-Äthylendioxy-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines braunen Öls.

Stufe B: 5,5-Äthylendioxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 17,25 g 5,5-Äthylendioxy-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 172 cm Tetrahydrofuran ein.

Man kühlt auf etwa O⁰C ab und gibt unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb etwa 40 Minuten 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu. Man rührt 2 Stunden, während man die Temperatur auf 20 bis 25°C ansteigen läßt, und kühlt erneut auf 0 bis +5 C ab und führt tropfenweise, ohne +15°C zu über-

schreiten, 70 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und 70 cm destilliertes Wasser ein.

Man filtriert, sammelt das Piltrat und extrahiert mit Äthylacetat. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natrium-

7 0 9 8 0 8/1177

chloridlösung. Die Waschwässer werden mit Äthylacetat reextrahiert, die organischen Phasen werden.vereinigt und über Natriumsu]
verdampft.

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 C zur Trockne

Man isoliert 16,7g 5,5-Äthylendioxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines gelben Öls.

Stufe C: 5,5-Äthylendioxy-7-formylaminomethyl-6,7,8,9-tetrah y dr ο - [ 5H ] -b enz ο eye 1 oh ep t en

Man führt 18,65 g 5,5~Äthylendioxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzoeyclohepten in 615 cm Äthylacetat ein«

Man gibt 33,1 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, kühlt auf 0 bis +5 C ab und gibt bei dieser Temperatur unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre innerhalb etwa 20 Minuten tropfen-

3 weise eine Lösung von 7,38 g reiner Ameisensäure in 40 cm Äthylacetat hinzu.

3
Man spült mit 5 cm Äthylacetat und rührt 45 Minuten bei 0 bis +5°C unter Stickstoff.

Man filtriert den Harnstoff ab, sammelt das Filtrat, wäscht es mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne.

Man isoliert 28,1 g des Rohprodukts, welches man über SiIiciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Benzol/ Triäthylamin—Mischung (8/2/1) chromatographiert.

Man isoliert schließlich 19,6 g 5,5-Äthylendioxy-7-formylaminomethyl-6 ,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, welches man aus Äthylacetet umkristallisiert (F = 135 C).

Analyse: ^C ₁5^H ₁9^NO3

Berechnet: C 68,94 H 7,32 N 5,35 % Gefunden: . 69,2 7,1 5,3 %

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Stufe D: 5, 5-Äthylendioxy-7-methylaminomethyl--6,7,8, 9-tetrahydro-[5h]-benzoeyelohepten

Man führt 14,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 425 cm Tetrahydrofuran ein, rührt die Suspension unter Inertgasatmosphäre, kühlt auf eine Temperatur unterhalb +15 C ab und gibt innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 19,6 g 5,5-Äthylendioxy-7-formylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

3
in 196 cm Tetrahydrofuran hinzu.

Man erhitzt unter Rückfluß 3 Stunden und 30 Minuten. Man kühlt mit Eis ab und gibt langsam zwischen +5 und +20⁰C 40 cm

3 einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und 40 cm destilliertes Wasser hinzu.

Man filtriert, sammelt das Piltrat, wäscht es mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet es dann über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne.

Man isoliert 18,42 g 5,5-Äthylendioxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5h]—benzocyclohepten in Form eines orangefarbenen Harzes.

Stufe E: 7-Methylaminomethyl-6,7,S^-

Man führt 18,42 g SjS-Äthylendioxy^-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 184 cm 70%-ige Essigsäure ein.

Man erhitzt unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre auf 80 C und hält diese Bedingungen 4 Stunden aufrecht.

Man kühlt mit Eis, gibt tropfenweise bei +5 bis +15⁰C 250 cm einer konzentrierten Ammoniaklösung von 22 Be hinzu.

Man extrahiert mit Äthylacetat, sammelt die organische Phase, wäscht die mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

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Man sioliert 15,4 g des Rohprodukts, welches man an einer Siliciumdioxydgel-Kolonne unter Eluierung mit einer Äthylacetat/ßenzol/Triäthylamin-Mischung (8/2/1) reinigt.

Man sammelt schließlich 13,4 g 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form eines farblosen Harzes.

Stufe F: S-Hydroxy-V-methylaminomethyl-e,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 6,2 g 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in 88 cm Tetrahydrofuran ein und gibt dann bei einer Temperatur in der Nähe von +5 C innerhalb etwa 45 Minuten 2,59 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu.

Man rührt 2 Stunden, während man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt.

Man kühlt mit Eis und hydrolysiert bei 0 C unter Zugabe inner-

3
halb etwa 45 Minuten von 20 cm einer gesättigten wäßrigen

3 Ammoniumchloridlösung und dann von 20 cm Wasser.

Man filtriert ab, wäscht das Filter mit 100 cm Äthylacetat, wäscht das Filtrat mit zur Hälfte mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, sammelt die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockne. Man erhält 5,53 g

des Rohrprodukts, welches man in 30 cm Isopropyläther aufnimmt .

Nach dem Anteigen, Kühlen mit Eis, Absaugen und Waschen mit Isopropyläther isoliert man 3,13 g 5-Hydroxy-7-methylanu.nomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom F = 145 C.

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Beispiel 6

7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5h]-benzocycloheptenhydro chlorid

Man führt 2,51 g 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt wie in den Beispielen 2 oder 5 ange-

3 ··
geben), in 125 cm Äthanol ein·

Man gibt 2,51 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff hinzu und

3
hydriert (absorbiertes Volumen 345 cm in 26 Minuten)·

Man rührt weitere 45 Minuten unter Wasserstoff, entfernt den Katalysator durch Filtration und sammelt das Piltrat.

Man konzentriert im Vakuum und erhält 2,40 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie reinigt. Man eluiert mit
einer Chloroform/Triäthylamin-Mischung (9/l). Man sammelt
2,30 g 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form von weißen Kristallen (F = 56 C)·

Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 2,30 g 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-

3 ··
benzocyclohepten in 275 cm Athyläther und gibt tropfenweise eine Losung von Chlorwasserstoffsäure in Äther hinzu.

Man saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man sammelt 2,68 g 7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-fSHj-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (F = 25O°C).

Analyse:

Berechnet: C 69,16 H 8,93 N 6,20 Cl 15,70 %
Gefunden: 69,4 8,9 6,3 15,7 %

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Beispiel 7

7-Oimethylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man führt 5,20 g T-Dimethylaminomethyl-S-hydroxy-S-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten (Mischung der A- und B-Isomeren) in 52 cm Dioxan ein.

Man erhitzt auf 120⁰C und gibt unter Rückfluß 10,4 cm³ l8n-Schwefelsäure hinzu. Man hält 15 Minuten am Rückfluß, kühlt

3
dann ab und gibt Eis und 20 cm 1In-Ammoniak hinzu.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid zur Hälfte gesättigtem Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung.

Man extrahiert die Waschwässer mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 4,71 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (8/2/1). Man erhält 4,2 g 7-Dirnethylaminomethyl-9-phenyl-6, 7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines schwachgelben Harzes, welches kristallisiert.

Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 4,2 g 7-Dimethylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-

3 ··
benzocyclohepten in 500 cm Athyläther auf und gibt dann trop-

3
fenweise 3,5 cm einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Athyläther hinzu. Man saugt ab, wäscht mit Athyläther und trocknet im Vakuum.

Man sammelt 4,52 g des Hydrochlorids, welches man aus einer

3 3

Mischung aus 100 cm Äthylacetat und 10 cm Methanol umkristallisiert.

Man erhält 3,26 g 7-Dimethylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[SHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form weißer Kristalle (F = 254°C).

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Analyse:

Berechnet: C 76,53 H 7,70 N 4,46 Cl 11,29 % Gefunden: 76,8 7,7 4,4 11,4 %

Das 7-Dimethylaminomethyl~5-hydroxy-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, das als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

Stufe A: 5,5-Äthylendioxy-7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 14 g 5,5-Äthylendioxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt wie in Stufe B der Herstellung des Beispiels 5 angegeben) in 280 cm Acetonitril

3
und 70 cm Tetrahydrofuran ein.

Unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre gibt man 60,5 g einer 30%-igen wäßrigen Formaldehydlösung und dann schnell 11,35 g Natriumcyanoborhydrid hinzu.

Man rührt bei 20 bis 23°C und gibt nach 35 Minuten Wasser hinzu und extrahiert mit Äthylacetat hinzu.

Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert bei 40⁰C zur Trockne.

Man sammelt 17,25 g SjS-Äthylendioxy^-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines braunen Öls.

Stufe B: 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on

Man führt 11,1 g S^-Äthylendioxy^-dimethylarninomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 110 cm 70%-ige Essigsäure ein.

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Man erhitzt innerhalb 40 Minuten auf 75°C - 5°C und hält diese Temperatur 4 l/2 Stunden unter Rühren und unter einer Inertgasatmosphäre aufrecht.

Man kühlt mit Eis und fällt die so erhaltene Lösung langsam

3
in 500 cm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung

Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 8 ein und extrahiert mit Äthylacetat.

Man wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit Hilfe einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne.

Man isoliert 8,95 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form eines gelben Öls.

Stufe C: 7-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Ausgehend von 190 cm Äthyläther, 43 g Brombenzol und 4,01 g Lithium stellt man eine ätherische Phenyllithiumlösung her.

Man kühlt auf 0 bis +5 C 55 cm dieser Lösung ab und gibt innerhalb etwa 20 Minuten 1,49 g 7-Dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-ESHJ-benzocyclohepten-S-on, gelöst in 15 cm Äthyläther, hinzu.

Man rührt 6 Stunden, während man die Temperatur auf 20 bis 25°C

3 ansteigen läßt, kühlt mit Eis und gibt langsam 30 cm einer

wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und dann 30 cm destilliertes Wasser hinzu.

Man dekantiert die ätherische Phase ab, extrahiert die t^äßrige Phase mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung.

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Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Konzentrieren bis zur Trockne isoliert man 3,14 g des Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (95/5), um das Reagens zu entfernen, und dann mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (95/5/IO).

Man isoliert so 412 mg des Α-Isomeren des 7-Dimethylaminomethyl~5-hydroxy-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens (das mobilere Isomere, R_f-Wert = 0,2) in Form eines schwachgelben Harzes und dann 1,44 g des B-Isomeren des 7-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens (das weniger mobilere Isomere mit dem R_f-Wert = 0,13) in kristalliner Form (F = 122°C).

Analyse: C₂₀Hp₅ON (B-Isomeres)

Berechnet: C 81,31 H 8,53 N 4, 73 %
Gefunden: 81,2 8,6 4,8 %

Beispiel 8

7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydro Chlorid

Stufe A: 7-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 7,74 g 7-Dimethylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt wie in Beispiel 7 angege-

3 3

ben) in 77 cm Benzol ein und gibt 7,7 cm Chlorameisensäureäthylester hinzu.

Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß, gibt 2,5 cm Chlorameisen säureäthylester hinzu und hält weitere 1 1/2 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 10,47 g 7-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H][benzocyclohepten in Form eines gelben Harzes.

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Stufe B: 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 10,47 g 7-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 104 cm n-Butanol ein.

Man gibt 10,4 g Kaliumhydroxyd hinzu und erhitzt unter Inertgas unter Rückfluß. Nach etwa 4 Stunden gibt man 5 g Kaliumhydroxyd hinzu und hält noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß.

Man kühlt ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. ■

Man isoliert 8,69 g des Rohrproduktes, welches man durch Chromatographie über SiIiciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (95/5/10).

Man isoliert 7,4 g 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines gelben Öls.

Stufe C: 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man löst 5 g 7-Methylaminornethyl-9-phenyl-6, 7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 500 cm Äthyläther auf und gibt dann tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthyläther hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 5,5 g 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid, welches man aus Isopropanol umkristallisiert. Man isoliert 4,9 g des Produkts in Form von weißen Kristallen vom F = 246^OC.

Analyse: C*qH·",

Berechnet: C 76,10 H 7,39 N 4,67 Cl 11,82 % Gefunden: 76,3 7,5 4,5 12,1 %

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Beispiel 9

7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-[ 5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man führt 1,14 g 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7-dihydro-[5HJ-

3 ·· benzocyclohepten (hergestellt in Beispiel 8) in 60 cm Äthanol ein und gibt dann 1,14 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff hinzu.

Man hydriert bis zur Absorption von 132 an Wasserstoff innerhalb etwa 50 Minuten und rührt eine weitere Stunde unter Wasserstoff, wonach man den Katalysator entfernt.

Man sammelt das Filtrat und verdampft zur Trockne. Man erhält 1,23 g des Rohprodukts, dem man 2,26 g desselben Produkts, wie es unter denselben Bedingungen in einem vorhergehenden Versuch hergestellt wurde,-zugibt.

Man reinigt das Ganze, also 3,5 g, durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Mischung aus Benzol, Äthylacetat und Triäthylamin (7/3/Ί).

Man isoliert 2,8 g 7-Methylaminoraethyl-9-phenyl,6,7,8,9-tetrahydro-[5HJ-benzo cyclohepten.

Herstellung des Hydrochlorids

Man löst 2,8 g des vorstehenden Produkts in 500 cm Äthyläther auf und gibt tropfenweise eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthyläther hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 2,75 g des unreinen Hydrochlorids, welches man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,11 g 7-Methylaminomethyl-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydroChlorid in Form von weißen Kristallen (F = 315°C).

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Analyse: C_-10H₀

Berechnet: C 75,59 H 8,01 N 4,63 %
Gefunden: 75,6 8,2 4,5 %

Beispiel 10

9-Benzyl-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Stufe A: 9-Benzyl-7^11116^^131x0^011^0^1-6, 7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten und das A- und B-Isomere von 9-Benzyliden-7-dimethylaminornethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 5,99 g 5-Benzyl-7-dimethylaminomethyl-5-hydroxy~ 6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-t>enzocyclohepten in 60 cm Dioxan ein. Man erhitzt auf 120°C und gibt 12 cm I8n-Schwefelsäure hinzu. Man rührt 10 Minuten am Rückfluß, kühlt ab, gibt Eis und dann lln-Ammoniak bis zu einem pH-Wert von über 10 hinzu.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung.

Man extrahiert die Waschwässer mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne.

Man isoliert 6,2 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Silidiumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Petroläther/Triäthylamin-Mischung (95/5) und isoliert in der Reihenfolge:

a) 592 mg des Α-Isomeren des θ-

thyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens.

IR-Spektrum (Chloroform):

C=C bei 1632 cm"¹

aromatisch 1600 cm" , 15 74 cm , 1492 cm"¹ und 1484 cm"¹

709808/1177

UV-Spektrum	(Äthanol):	El cm	= 840	£ =	12	800
Infl. um 224	nm	l cm	= 440
Max. bei 264	nm

b) 283 mg des B-Isomeren des SJ-Benzyliden-T-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens.

IR—Spektrum (Chloroform):

-1

C=C bei 1634 cm

m"¹, 1578 er

-1

aromatisch 1603 cm"¹, 1578 cm"¹, 1498 cm"¹, 1487 cm"¹

3. aromatische Bande *Ί500 cm

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 262 um ^Ei cm ^{= 524 5 = l5 25}°

c) 2,7 g 9-Benzyl-7-dimethylarainomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.

IR-Spektrum (Chloroform):

C=C bei 1634 cm"¹

aromatisch 1606 cm"¹, 1498 cm"¹, 1489 cm

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 248,5 nm E¹ * = 330 £= 9600

⁷ 1 cm

Stufe B: 9-Benzyl-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man löst 2,7 g 9-Benzyl-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten in 320 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine gesättigte ätherische Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum.

Man erhält 2,82 g des HydroChlorids, welches man aus einer Äthylacetat/Methanol-Mischung und dann aus Isopropanol umkristallisiert.

709808/1177

Man erhält schließlich 2,54 g S-Benzyl-V-dimethylatninornethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (P = 221°C).

Analyse:

Berechnet: C 76,92 H 7,99 N 4,27 Cl 10,81 % Gefunden: 76,9 8,1 4,5 10,9 %

Das S-Benzyl^-dimethylaminomethyl-S-hydroxy-G,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, welches als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

In 196 cm einer Lösung von Benzylraagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (Titer 1,1 Mol/l), die mit einem Eisbad gekühlt wurde, führt man tropfenweise bei 5 C innerhalb etwa 3 Stunden und 15 Minuten 4,68 g 7-Dimethylatninomethyl-6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on (hergestellt wie in Stu-

3 f e B der Herstellung des Beispiels 7 angegeben) und 94 cm Tetrahydrofuran ein.

3
Man spült mit 10 cm Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde bei 0 bis +5 C und läßt dann die Temperatur auf» Raumtemperatur ansteigen. Man rührt 18 Stunden, kühlt mit Eis und gibt langsam

3
50 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung hinzu.

Man filtriert, extrahiert mit Äthylacetat, wascht mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man sammelt 17 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (5/5/l) reinigt.

Man isoliert 5,99 g S-Benzyl^-dimethylaminomethyl-S-hYdroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines Harzes.

709808/1177

Beispiel 11 Hydrochlorid des Α-Isomeren des 9-Benzyliden-7-dimethylamino-

methyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens

Man löst 557 mg des Α-Isomeren des 9-Benzyliden-7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens (erhalten in Stufe A des Beispiels 10) in 67 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthyläther hinzu·

Man saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 596 mg des HydroChlorids, welches man aus einer Äthylacetat/Methylenchlorid-Mischung umkristallisiert. Man entfernt . das MethylenchIorid durch Destillation, kühlt mit Eis, saugt an, wäscht mit Äthylacetat und trocknet.

Man sammelt 529 mg des Hydrochlorids des Α-Isomeren des 9-Benzyliden-7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens in Form von weißen Kristallen (F = 208 C).

Analyse: ^c ₂i^H26^C1N

Berechnet: C 76,92 H 7,99 N 4,27 Cl 10,81 % Gefunden: 76,6 8,2 4,5 10,5 %

Beispiel 12 Hydrochlorid des B-Isomeren des 9-Benzyliden - 7-dimethylamino-

methyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens

Man löst 220 mg des B-Isomeren des 9-Benzyliden—7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens (erhalten in Stufe A des Beispiels 10) in 26 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthyläther hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 229 mg des Hydrochlorids, welches man aus einer Äthylacetat-Methylenchlorid-Mischung umkristallisiert. Man entfernt

709808/1177

das Methylenchlorid durch Destillation, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet.

-Man erhält 195 mg. des Hydrochlorids des B-Isomeren des 9-Benzyliden-7-dimethylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens in Form von weißen Kristallen (F = 224 C).

Analyse: C₂₁H₂₆ClN

Berechnet: C 76,92 H 7,99 N 4,27 Cl 10,81 % Gefunden: 76,6 8,2 4,5 11,1 %

Beispiel 13

7-Aminomethyl-2-chlor-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 24,8 g 3-Chlor-5-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 500 cm Dioxan ein.

Man erhitzt auf 120°C und gibt 50 cm 18n-Schwefelsäure hinzu. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, gibt 200 g Eis und dann lln-Ammoniak bis zu einem pH von über 10 hinzu.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 22,1 g des Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel Chromatographiert. Man eluiert mit einer Benzol/Methanol/Triäthylamin-Mischung (9/l/l) und erhält 9,1 g .7-Ami-•nomethyl-2-chlor-6,7-dihydro-[5H]-henzocyclohepten in Form eines gelben Öls.

Analyse: C₁₂H₁₄NCl

Berechnet: Cl 17,0 %
Gefunden: 16,9 %

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Chlor-5-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[^:5H]-benzocyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

709808/1177

Stufe A: Mischung aus 1- und 3-Ch'lorbenzosuberon

Man löst 400 g Benzosuberon in 1600 cm 1,1,2,2-Tetrachloräthan und führt bei 0°C innerhalb 20 Minuten 797 g Aluminiumchlorid ein und anschließend bei 20 C innerhalb 5 l/2 Stunden 166 cm kondensiertes Chlor und hält während einer Nacht eine Temperatur von 20 bis 25 C aufrecht. Man gießt die Mischung langsam bei 17 C in eine Mischung aus Wasser, Eis und Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Benzol. Man erhält 217 g der erwarteten Isomerenmischung.

Stufe B: Mischung aus 1- und 3-Chlor-6-brom-benzosuberon

Man erhitzt eine Mischung aus 656 g Kupfer(II)-bromid und 3200 cm Äthylacetat 45 Minuten unter Rückfluß, führt anschließend innerhalb einer Stunde unter Rückfluß eine Lösung von 328 g der in Stufe A erhaltenen Isomerenmischung in

1600 cm Chloroform ein, hält weitere 3 Stunden unter Rückfluß unter erneuter Zugabe von 151 g Kupfer(II)-bromid, kühlt ab, filtriert ab, wäscht das Filtrat mit Salzwasser, trocknet und verdampft des Lösungsmittel. Man erhält 465 g des gewünschten Rohprodukts, das man als solches in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe C: Mischung aus 1- und 3-Chlor-8,9-dihydro—[5K]-benzocyclohepten-5-on

Man löst 465 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mischung in 5 1 Dimethylformamid und gibt 459 g Lithiumcarbonat und 459 g Lithiumbromid hinzu, erhitzt auf 110°C während 2 l/2 Stunden , kühlt ab, filtriert, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 397 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches in der nächsten Stufe verwendet wird.

709808/1177

Stufe D: 1- und 3-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[ 5H]-benzocyclohepten-5-on

Man führt 54,6 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mi-

3 3 3

schung in 1100 cm Methanol, 110 cm Tetrahydrofuran, 55 cm

Acetoncyanhydrin und 110 cm einer wäßrigen Lösung von 10 g

Kaliumcarbonat pro 100 cm ein. Man erhitzt 1 l/2 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 20°C ab, gibt 9,1 cm³ Essigsäure hinzu und konzentriert dann im Vakuum auf 400 cm .

Man gibt 500 cm Äthylacetat hinzu, dekantiert ab, wäscht mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne.

Man erhält 68 g einer Mischung aus 1- und 3-Chlor-7-cyano-6, 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on, die man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt.

Man eluiert (unter einem Druck von 2,5 kg) mit einer Cyclohexan Äthylacetat-Mischung (8/2).

Man isoliert zunächst 20,28 g l-Chlor~7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[SHJ-benzocyclohepten-S-on und dann 15,74 g 3-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on.

a) Kristallisation von l-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5K]-benzocyclohepten-5-on

Man nimmt die 20,28 g l-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[SHj-berizocyclohepten-S-on in 40 cm Isopropylather auf, kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Isopropylather.

Nach dem Trocknen isoliert man 15,1 g l-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycalohepten-5-on in Form von weißen Kristallen (F = 75°C).

Analyse: C₁₂H₁₀ONCl

Berechnet: C 65,61 H 4,58 N 6,37 Cl 2:6,11 % Gefunden:, 65,6 4,6 6,4 16,0 %

709808/1177

b) Kristallisation von 3-Chlor-7-cyano-6,7,8,9--tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on

Man nimmt die 15,74 g 3-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-

3
benzccyclohepten-S-on in 30 cm Isopropyläther auf, saugt ab und wäscht mit Isopropyläther.

Nach dem Trocknen isoliert man 10,91 g 3-Chlor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on in Form von weißen Kristallen (F = 77°C).

Analyse; C₁₂H₁₀

Berechnet: C 65,61 H 4,58 N 6,37 Cl 16,11 % Gefunden: 65,8 4,5 6,4 15,9 %

Stufe E: 3-Chlor-5-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5HJ—benzocyclohepten

Man führt 21,9 g 3-C2ilor-7-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]~

3
benzocyclohepten—5—on in 330 cm Tetrahydrofuran ein. Man kühlt auf +5 bis +10⁰C ab und gibt innerhalb etwa 45 Minuten 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu. Man rührt 2 Stun-

nj während man die Temperatur ansteigen läßt, kühlt erneut auf +5 bis +10 C ab und gibt 40 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung hinzu.

Man filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Man erhält 15,7 g 3-Chlor-5-hydro:xy-7-aminomethYl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines gelben Harzes, welches man als solches verwendet.

709808/1177

Beispiel 14

2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid

Stufe A: 2-Chlor-7-forraylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 5,21 g 7-Aminomethyl-2-cihlor-6,7-dihydro-[5H]-benzo-

3 cyclohepten (erhalten wie in Beispiel 13 angegeben) in 78 cm Äthylacetat ein.

Man kühlt ab und gibt bei 0 bis +5 C 10,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann innerhalb etwa 25 Minuten eine Lösung von

3 ··
2,32 g Ameisensäure in 11,5 cm Athylacetat hinzu.

Man rührt 45 Minuten, filtriert und sammelt das Filtrat. Man wäscht mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne.

Man erhält 8 g des Rohprodukts, welches man auf Siliciumdioxydgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat-Triäthylamin-Mischung O/7/l). Man isoliert 5,5 g 2-Chlor-7-formyiaminomethyi-6,7-dihydro-[bH]-benzocyclohepten in Form von Kristallen (F = 80°C).

Stufe B: 2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man kühlt 210 cm Tetrahydrofuran auf 0 bis +10°C ab und gibt in kleinen Anteilen 7 g Lithiumaluminiumhydrid und dann bei derselben Temperatur innerhalb etwa 20 Minuten eine Lösung von 8,67 g 2-Chlor-7-formylarninornethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 87 cm Tetrahydrofuran hinzu.

Man erhitzt 3 l/2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt in einem Eisbad ab und führ·
Chloridlösung ein.

3
Eisbad ab und führt langsam 60 cm einer gesättigten Ammonium-

70 9 808/ 1.1 7 7

Man filtriert ab, konzentriert das Filtrat auf 100 cm , extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit einer mit Natriumchlorid halb gesättigten wäßrigen Lösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne.

Man erhält 8 g eines gelben Öls, welches man über Siliciumdioxydgel Chromatograph!ert· Man eluiert mit einer Äthylacetat/ Benzol/Triäthylamin-Mischung (7/3/Ί) und isoliert zwei Fraktionen bestehend aus 2,07 g Z-Chlor-T-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines Harzes und 2,08 g 2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten in Form eines Harzes.

Stufe C: 2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid

Man löst 2,08 g 2-Oilor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten in 240 (
Wasserstoffsäurelösung.

3
benzocyclohepten in 240 cm einer gesättigten ätherischen Chlor-

Man saugt ab, wäscht mit Äther, löst in der minimalen Äthanolmenge, filtriert ab und gibt in der Hitze 100 cm Äthylacetat hinzu. Man konzentriert, kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Äthylacetat.

Nach dem Trocknen erhält man 1,62 g 2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid (F = 240°C),

Analyse; C₁₃H₁₇CIpN

Berechnet: C 60,47 H 6,63 N 5,42 Cl 27,46 % Gefunden: 60,6 6,8 5,5 27,2 %

Beispiel 15

2-Chlor-7-methylamino-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten—hydro chlorid

Man löst 1,23 g 2-Qilor-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten (erhalten wie in Stufe B des Bei-

709808/1177

3 ··

spiels 14 angegeben) in 150 cm Athyläther auf und gibt tropfenweise eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther, löst in der minimalen Methylen-

3
chloridmenge auf, gibt 40 cm Äthylacetat hinzu, konzentriert

auf 10 cm , kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Äthylacetat.

Nach der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,04 g
2-Chlor-7-methylaminomethyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-[ 5H]-benzocyclohepten-hydroChlorid in Form von weißen Kristallen (P =
224°C).

Analyse: G₁₃H₁₉Cl₂N

Berechnet: C 60,0 H 7,36 N 5,38 Cl 27,25 %
Gefunden: 59,7 7,6 5,4 27,0 %

Beispiel 16

4-Chlor-7-aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 12,5 g l-Chlor-5-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-r5H]-benzocyclohepten in 250 cm Dioxan ein.

Man erhitzt auf 120°C und führt 25 cm I8n-Schwefelsäure ein. Man rührt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und gibt Ammoniak bis zu einem pH-Wert oberhalb 10 hinzu.

Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat nach der Sättigung mit Natriumchlorid. Man wäscht die organische Phase
mit einer mit Natriumchlorid halb gesättigten wäßrigen Lösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen NatriumChloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne.

Man isoliert 10,8 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit
einer Benzol/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/s/lO) und
isoliert 5,93 g 4-Chlor-7~aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten' in Form eines gelben,Öls.

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Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Chlor-S-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

Man führt 18,35 g l-Chlor-V-cyano-6,7,8,9-tetrahydro-[5HJ-benzocyclohepten-5-on (hergestellt wie in Stufe D der Her-

stellung des Beispiels 13 angegeben) in 275 cm Tetrahydrofuran ein.

Man gibt in ein Eisbad und gibt innerhalb etwa 30 Minuten 6,32 g Lithiumaluminiurahydrid hinzu.

Man rührt 2 Stunden, während man die Temperatur auf Raumtem-

3 peratur ansteigen läßt, kühlt erneut ab und gibt 30 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann 30 cm destilliertes Wasser hinzu.

Man filtriert ab, wäscht das Piltrat mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 17,6 g l-Chlor-S-hydroxy^-aminomethyl-e, 7, Sjgfj in kristalliner Form (F =

175°C).

Beispiel 17

4-Chlor-7-diraethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydroChlorid

Man führt 5,9 g 4-Chlor-7-aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt wie in Beispiel 16 angegeben) in 118 cm Acetonitril und 28,5 g einer 30%-igen wäßrigen Formaldehydlösung ein.

Man gibt 60 cm Tetrahydrofuran und dann 2,86 g Natriumcyano-

borhydrid hinzu. Man rührt 1 Stunde bei 20 bis 25°C, verdünnt

3 3 ··

mit 100 cm Wasser und 150 cm Athylacetat, dekantiert ab,

709808/1 177

sammelt die organische Phase und wäscht sie mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 7,8 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (9/l/l). Man erhält 3,7 g 4-Qilor-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.

Herstellung des HydroChlorids

Man löst 3,7 g 4-Chlor-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5HJ-

3
benzocyclohepten in 370 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine gesättigte ätherische Chlorwaserstoffsäurelösung hinzu.

Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und sammelt 3,21 g 4-Chlor-7-dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (F = 23O°C).

Analyse: C₁₄H₁₉Cl₃N

Berechnet: C 61,77 H 7,03 N 5,14 Cl 26,05 % Gefunden: 61,6 6,9 5,1 26,1 %

Beispiel 18

4-ChIOr-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydroch1ori d

Man führt 2,07 g l-Chlor-5-hydroxy-7-methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 41 cm Dioxan ein.

Man erhitzt auf 120°C und gibt 4,1 cm I8n-Schwefelsäure hinzu,

Man hält 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab und gibt 40 g Eis und dann Ammoniak bis zu einem pH von oberhalb 10 hinzu.

Man sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid halb-gesättigtem Wasser und dann mit einer gesättigten

709808/1177

wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet, konzentriert zur Trockne und nimmt mit Benzol auf.

Man filtriert, verdampft zur Trockne und erhält 1,68 g des Rohprodukts in Form eines gelben Öls.

Man vereinigt mit dem vorstehenden Rohprodukt 3,52 g die bei einer vorherigen Herstellung unter denselben Bedingungen erhalten wurden, so daß man insgesamt 5,20 g hat.

Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Mischung aus Benzol, Methanol und Triäthylamin (95/5/10). Man isoliert 2 g 4-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines gelben Öls.

Herstellung des HydroChlorids

Man löst 2 g 4-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H}-benzocyclohepten in 250 cm Äthyläther und gibt tropfenweise eine gesättigte ätherische Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu. Man saugt ab, wäscht mit Äthyläther und trocknet. Man erhält 2.1 g des Hydrochlorid (F = 166°C). welches man aus Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält schließlich 1,72 g 4-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (F = 169°C).

Analyse: C₁₃H₁₇Cl₃N

Berechnet: C 60,47 H 6,63 N 5,42 Cl 27,46 % Gefunden: 60,3 6,6 5,5 27,3 %

Das l-Chlor-S-hydroxy^-methylaminomethyl-e,7_? 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, welches als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

709808/1177

Stufe A: l-Chlor-T-formylaminomethyl-S-hYdroxy-S,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten

Man führt 16,6 g l-Chlor-5-hydroxy-7-aininomethyl-6_l7,8,9'-te-trahydro-[5H]-benzocyclohepten (hergestellt wie bei der Her-

3 stellung des Beispiels 16 angegeben) in 250 cm Äthylacetat

Man gibt 250 cm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf 0 bis +5°C ab und gibt schnell 30,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann innerhalb etwa 20 Minuten 5,6 g Ameisensäure, gelöst in 30 cm Äthylacetat, hinzu.

Man rührt 45 Minuten bei 0 bis +5⁰C, filtriert, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Man isoliert 19,39 g des Rohprodukts, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 6,95 g des gewünschten Produkts (F = 159°C).

Stufe B: 1-Chlor-5-hydroxy-7-methylaminomethy1-6,7,8,9-tetra-

hydro—[5k]-ben^öcyclohep ten

3
Man gibt zu 140 cm gekühltem Tetrahydrofuran 5,2 g Lithiumaluminiumhydrid. Man gibt anschließend in kleinen Anteilen innerhalb etwa 20 Minuten und bei +5 C eine Lösung von 6,95 g l-Chlor-7-formy.laminomethyl-S-hydroxy-e ,7,8, 9-tetrahydro-[ 5HJ-

3
benzocyclohepten in 69 cm Tetrahydrofuran hinzu.

Man erhitzt 3 l/2 Stunden am Rückfluß, kühlt in einem Eisbad

ab und gibt 10 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung hinzu.

Man filtriert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid halb-gesättigtem V/asser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung.

709808/1177

Man·trocknet über Natriumsulfat, verdampft zur Trockne und erhält 6,1 g l-Chlor-S-hydroxy^-methylaminomethyl-G, 7, 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in Form von weißen Kristallen (F = 176°C).

Analyse; C₁₃H₁₈ClNO

Berechnet: Cl 14,19 %
Gefunden: 14,0 %

Beispiel 19

Man stellt Tabletten her, die der Formulierung entsprechen:

7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-

benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 20

Man stellt eine injizierbare Lösung her entsprechend der Formulierung:

7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[ 5H]-

benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg

wäßriger Excipient für injizierbare Präparate, q.s. auf 2 ml

Beispiel 21

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

7-Methylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5h]-

benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)

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Beispiel 22

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

7-Aminomethyl-6, 7-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten- 25 mg hydrochlorid

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 23

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

^Chlor-y-dimethylaminomethyl-ö,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)

Pharmakoloqische Untersuchung

1) Test der Potenzierunq des IMAO-Effekts

Die Verabreichung eines Monoarninoxydase-Inhibitors (IMAO) an Mäuse induziert eine motorische Hyperaktivität dieser Tiere, die mit Hilfe eines Antidepressionsmittels (Carlsson et coll., Brain Research, 12_, 1969, 456) potenziert werden kann.

Eine Dosis von 100 mg/kg Nialamid wird intraperitoneal 30 Minutem vor der Injektion der zu untersuchenden Verbindung auf demselben Wege verabreicht.

Die Werte der aktimetrischen Zählungen werden alle 30 Minuten während 6 Stunden bestimmt.

Die Potenzierung der Effekte des Nialamids durch die untersuchte Verbindung wird mit einer ansteigenden Anzahl von Zeichen + für eine bestimmte Dosis, ausgedrückt in mg/kg, ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

7098 0 8/1177

- Verbindung des Beispiels

1

2-5

3

6

H

15

17

18 .:

: Potenzierung des Nialamids ) : für eine Dosis,, ausgedrückt) • - in mg/kg }

: +++ 20 )

ί ■ + 5 ) : +++ 20 )

: +5 )

: +*+ 20 }

ί +1

i +1-20

: ++20

ϊ ++1

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen die Effekte des Nialamids in einem wesentlichen Ausmaß potenzieren.

2. Test der Potenzierunq der Effekte von 5 HTP

Die Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan (5 HTP) an mit einem Antidepressionsmittel vorbehandelte Mäuse induziert an diesen Tieren ein besonderes Verhalten, insbesondere das Auftreten von Zitter- bzw. Schüttelbewegungen.

Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal in steigenden Dosen verabreicht, 1 Stunde vor der Injektion einer Dosis von 200 mg/kg 5 HTP auf demselben Wege.

Die beobachteten Symptome werden alle 15 Minuten während 1 Stunde notiert»

Man bestimmt die minimal aktive Dosis (DMA) der untersuchten Verbindung.

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Unter den Versuchsbedingungen ist die minimal aktive Dosis (DMA) der Verbindungen der Beispiele I₁ 2, 4, 5 und 6 etwa 50 mg/kg.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen die Effekte von 5 HTP potenzieren.

3· Test der Potenzierunq der Effekte von L-Dopa

Die Verabreichung von L-Dopa an Mäuse, die 18 Stunden vor-. her mit Iproniazid vorbehandelt worden waren, führt zu einer bestimmten Anzahl von Symptomen: Muskelhypertonus, Hyperaktivität, Erregung, Schreie, Aggressivität, Speichelfluß und Exophthalmus.

Die intensität dieser Effekte wird durch die Verabreichung eines Antidepressionsmittels 1 Stunde vor der Verabreichung von L-Dopa potenziert.

Männliche Mäuse erhalten intraperitoneal verabreicht 75mg/kg Iproniazid 18 Stunden vor dem Beginn des Tests. Die untersuchte Verbindung wird anschließend in wäßriger Lösung in-.traperitoneal in steigenden Dosen verabreicht.

L-Dopa wird auf demselben Wege in einer Dosis von 100 mg/kg 1 Stunde danach verabreicht. Die verschiedenen beobachteten Symptome, 15 und 30 Minuten nach der L-Dopa-Injektion, werden mit 0 bis 3 für jedes Tier ausgewertet und für jede Dosis zusammengezählt.

Die wirksame Dosis 50 (DE₅ ), die die L-Dopa-Effekte um 50 % potenziert, wird bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

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Verbindung des Beispiels	• DE50 in mg/kg )
1 ·	! - <10 !
2-5	: 50 I
4	; 10
β	ϊ 10-20 \
14	ι- < 20 . ;
17 J	! .50 ■ . ■ ;
18	i < 20 J

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen im wesentlichen Ausmaß die Effekte von L-Dopa potenzieren.

4. Untersuchung der akuten Toxizität

Die Dosisletalis 50 (DL₅₀) von verschiedenen Verbindungen wurden an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung ausgewertet. Es wird die Mortalität innerhalb 48 Stunden festgestellt.

Die ungefähre Dosis letalis für die untersuchten Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.

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Verbindung des Beispiels	DL50 in mg/kg i.p. I
	. 150
2-5 J	: ' 150
3	ί Ί50
4	: 150
6	ί 150
14	: 250 !
15	ί 150 1
17	300
18	: 150

Biochemische Untersuchung

1. Inhibierung der Serotonin-Aufnahme (UPTAKE) in vitro

Die Inhibierung der UPTAKE von Serotonin (5 HT) wird in nicht-gereinigten Synaptosomen geraessen, hergestellt ausgehend vom ganzen Gehirn der Ratte (weiblich, 19 bis 21 Tage alt) nach der Technik von Kannengießer et coil. (Biochemical· Pharmacology, 22j 1975, 73).

Die untersuchten Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen werden mit dem Präparat bei 37°C 5 Minuten in Ge-

ΛΛ _ 7

genwart von C-5HT bei einer 10 -molaren Konzentration inkubiert.

Die inhibierende Konzentration 50 (C_eI_ec-_n) einer Verbin-

14 dung, d.h. die Dosis, die die UPTAKE der C-5HT in den Synaptosomen um 50 % inhibiert _s wird graphisch bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

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2. Inhibierunq der Serotonin-Aufnahme (UPTAKE) in vivo

Die untersuchten Verbindungen v/erden intraperitoneal an Gruppen von weiblichen Ratten von 19 bis 21 Tagen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg verabreicht·

Nach 30 Minuten wird das Gehirn entnommen. Die Synaptosomen

14

werden präpariert und in Gegenwart von C-5HT, wie vorstehend angegeben, inkubiert.

14 Die Fähigkeit der Verbindungen, die C-5HT-UPTAKE zu inhibieren j, wird im Vergleich zu einem. Versuch an Tieren, die die untersuchte Verbindung nicht erhalten haben, gerschätzt.

Die Aktivität wird mit einer steigenden Anzahl von Zeichen + für eine Dosis von 10 mg/kg ausgedrückt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Verbindung des Beispiels	■ : Sest in. vitro : C#I*50 (^01^	I Test in vivo
1	I ί 2,5 x 10~7	: —
; 2-5 j	5 1,5 x 10"7	: -H-
i 6	ί 1,5 X 10~7	: ++
C 14	: 3,0 χ 10*"7	: -
C 17	ί 2,4 χ 10"7	: -
Γ 18	: - 3,0 χ 10~7 > ι	ί

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen_? daß die Verbindungen sehr interessante serotoninergisehe Eigenschaften aufweisen.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   f 1,/Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate der allgemeinen Pormel I

   worm

   X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluorar.oms darstellt, wobei das Halogenatom sich in 2- oder 4-Stellung am Phenylkern befindet,

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, einen Benzylrest darstellt oder R mit Y einen Benzylidenrest darstellt,

   Y ein Wasserstoffatom oder mit R einen Benzylidenrest darstellt oder Y mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet,

   Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet und

   R^. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen, wobei, wenn R. und R„ ein Wasserstoffatom darstellen, R ebenfalls ein Wasserstoffatom ist,

   sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

   Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichdaß in der Formel I X ein Wasserstoffatom oder ein

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   Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest darstellt oder R mit Y einen Benzylidenrest darstellt und Y, Z, R₁ und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben.

   3. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I X ein Wasserstoff atom oder ein Chloratom darstellt ₉ R ein Wasserstoffatom darstellt _s Y ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung bildet und R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben.

   4. 7-Aminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten»

   5. 7-Methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten·

   6. 7-Methylaminomethyl-6_?7_?8_?9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten,

   7. 2-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclo-

   hepten.

   8. 4-Chlor-7-dimethylaminomethyl-6_s 7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.

   9. 4-Chlor-7-methylaminomethyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.

   10. Additionssalze der Verbindungen gemäß einem der Patentansprüche 4 bis 9 mit anorganischen oder organischen Säuren.

   11. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze_s dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   109808/1177

   ^Λ1 E₂

   (ID

   9 8

   worin X, R, R₁ und R_? die bereits angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel

   5 6

   zu erhalten, worin X, R₁ und R₂ die bereits angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, oder einen Benzyl- £-est darstellt oder R mit Y¹ einen Benzylidenrest darstellt, Y¹ mit R einen Benzylidenrest darstellt oder mit Z¹ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Z¹ ein Wasserstoff atom darstellt oder mit Y¹ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung bildet, und daß man

   entweder diese letztere Verbindung isoliert und gewünschtenfalls in die Salzform überführt,

   oder diese Verbindung der Formel I¹ reduziert, um eine Verbindung der Formel

   CH₂-N.

   5 6

   709808/1 177

   zu erhalten, worin X, R, R^ und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, die man anschließend isoliert und gewünschtenfalls in die Salzform überführt.

   12· Verfahren gemäß Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom darstellt, R2 einen Methylrest darstellt und X, Y, Z und R.. die bereits angegebene Bedeutung haben, indem man zunächst nach dem Verfahren von Patentanspruch 11 ein Derivat der Formel

   (mit K, R₁, R₂ = H)

   worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, herstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man die so hergestellte Verbindung der Formel I

   entweder der Einwirkung von Ameisensäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimxd unterwirft, um eine Verbindung der Formel

   HYZ

   worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, anschließend diese reduziert, um eine Verbindung der Formel

   709808/1177

   worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die man gewünschtenfalls in die Salzform überführt,

   oder der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid unterwirft, um eine Verbindung der Formel

   /CH₅

   ■ Ci"")

   worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die man gewünschtenfalls in die Salzform überführt.

   13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Salze, in welcher Formel R, ein Wasserstoffatom darstellt, Rp einen Methylrest darstellt und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, indem man zunächst nach dem Verfahren von Anspruch 11 oder 12 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R. und R_? einen Methylrest darstellen und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet , daß man die so erhaltene Verbindung der Formel I der Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters der Formel

   Cl-COO-W CIV)

   worin W einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, unterwirft, um eine Verbindung der Formel

   709 808/1177

   5 6

   worin X, R, Y, Z und W die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, anschließend diese letztere in alkalischem Milieu hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I, worin R. ein Wasserstoffatom darstellt, R₂ einen Methylrest darstellt und R, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die man gewünschtenfalls in die Salzform überführt.

   14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminomethyl— benzocyclohepten-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

   15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate gemäß einem der Patentansprüche oder 3 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

   16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß si« als Wirkstoff mindestens eines der Aminomethylbenzocyclohepten-Derivate gemäß einem der Patentansprüche 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

   17. Verbindungen der Formel II

   70 9^808/117

   9 8

   worin X, R, R^ und R₂ die bereits angegebene Bedeutung haben.

   18. Verbindungen der Formel in

   CH₂-N.

   (III)

   CHO

   5 6

   worin X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben. 19. Verbindungen der Formel V

   η y ζ

   coo-er

   5 6

   worin X, Y, Z₁ R und W die bereits angegebene Bedeutung haben.

   7 0 9808/1177