FI96766B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten , -disubstituoitujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten , -disubstituoitujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI96766B
FI96766B FI894061A FI894061A FI96766B FI 96766 B FI96766 B FI 96766B FI 894061 A FI894061 A FI 894061A FI 894061 A FI894061 A FI 894061A FI 96766 B FI96766 B FI 96766B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
solution
lower alkyl
added
compound
Prior art date
Application number
FI894061A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894061A (fi
FI96766C (fi
FI894061A0 (fi
Inventor
Jean-Louis Junien
Gilbert Aubard
Claude Gouret
Alain Calvet
Jean-Pierre Defaux
Xavier Pascaud
Francois Roman
Agn S Grouhel
Henry Jacobelli
Original Assignee
Jouveinal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal Sa filed Critical Jouveinal Sa
Publication of FI894061A0 publication Critical patent/FI894061A0/fi
Publication of FI894061A publication Critical patent/FI894061A/fi
Publication of FI96766B publication Critical patent/FI96766B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96766C publication Critical patent/FI96766C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/25—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C265/06—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C265/08—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/03—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

- 96766
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten a,a-disubstituoi-tujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita 5 Tämä keksintö koskee uusien N-sykloalkyylialkyyli- bentsyyliamiinien valmistusta, jotka ovat disubstituoituja α-asemassa, ja niiden synteesivälituotteita.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten N-sykloalkyylialkyyli-10 bentsyyliamiinien ja niiden happoadditiosuolojen ja optisesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi,
Rl ,CH2 CM
RS
15 R3' N(CH2)bi (I) R4 jossa
Rl on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di- tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla, alemmilla alkyyliradi-20 kaaleilla, alemmilla halogeenialkyyliradikaaleilla tai alemmilla alkoksiradikaaleilla; R2 on alempi alkyyli; R3 on vety tai alempi alkyyli; R4 on sykloalkyyli, jolla on kaava -CH(CH2)n, jossa '·>·' 25 n on kokonaisluku 2-5, jolloin R4:n hiiliatomiin voi olla liittynyt radikaali Rx, joka on alempi alkyyli tai i· t V : fenyyli; • · R5 on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di- tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla tai alemmilla alkoksi- ; 30 radikaaleilla; ja • · · m on 1 tai 2.
• · · • · · • · · 1 « . 96766 2 Tässä kuvauksessa alemmalla alkyyliradikaalilla ymmärretään suoria tai haarautuneita radikaaleja, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia, 5 halogeenilla ymmärretään bromia, fluoria ja edullisesti klooria, halogeenialkyylillä ja alemmalla alkoksilla ymmärretään edullisesti trifluorimetyyli- ja metoksiradikaaleja, vastaavasti .
10 Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) sisältävät asym metrisen tetrasubstituoidun hiiliatomin, joka on sitoutunut amiiniryhmän viereiseen hiiliatomiin, mikä mahdollistaa näiden yhdisteiden olemassaolon raseemisina, vasemmalle kiertävinä ja oikealle kiertävinä muotoina, kaikkien 15 isomeerien ollessa osa keksintöä. Lisäksi muut isomeeriset rakenteet ovat mahdollisia ja, johtuen radikaalien Rl - R5 tai niiden yhdistelmien erityisestä luonteesta, muodostavat myös osan keksinnöstä.
Yhdisteiden I amiiniryhmä on edullinen happoaddi-20 tiosuolojen valmistamiseksi, joiden suolojen vesiliukoi suudesta on hyötyä tiettyjen lääkemuotojen valmistami-sessa.
Edellä luetellut yhdisteiden (I) suolat terapeut- • · · tisesti hyväksyttävistä epäorgaanisista tai orgaanisista ··; 25 hapoista kuuluvat myös tähän keksintöön, kuten niiden mah- ···· dolliset solvaatit.
• · · • · · '.* * Hapoista, joita usein käytetään additiosuolojen • ♦ valmistamiseen, voidaan mainita ei-rajoittavasti etikka-, bentseenisulfoni-, kamferisulfoni-, sitruuna-, etaa-30 nisulfoni-, muurahais-, vetybromidi-, vetykloridi-, mai- to-, maleiini-, omena-, metaanisulfoni-, lima-, typpi-, • · · • · * · 4 « · « « * ·
II
• 96766 3 pamoiini-, fosfori-, salisyyli-, steariini-, sukkiini-, rikki- ja viinihapot.
Eläimiä tutkittaessa keksinnön mukaisilla bentsyy-liamiineilla (I) ja niiden suoloilla on osoitettu olevan 5 alhainen toksisuus ja että niillä on samanaikaisesti: psykotrooppista aktiivisuutta, joka on osoitettu niiden kyvyllä estää pikrotoksiinilla aiheutettuja kouristuskoh-tauksia, amnesian, joka on aiheutettu skopolamiinilla, estoaktiivi-10 suutta, maha-pohjukaissuoliaktiivisuutta, mikä johtuu niiden kyvystä estää kysteamiinin haavoja aiheuttavaa aktiivisuutta.
Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rl on fenyyli, 15 R2 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja erityisesti etyyli, R3 on metyyli, R4 on sykloalkyyli CH(CH2)n, joka on substituoimaton ja jossa n on 2 - 5 ja R5 on fenyyli.
Vielä edullisempia yhdisteitä ovat: a-kinnamyyli- 20 N-sykloheksyylimetyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyyliamiini, a-kinnamyyli-N-syklopropyylietyyli-a-etyyli-N-metyyli- bentsyyliamiini, a-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli-a- etyyli-N-bentsyyliamiini ja erityisesti, johtuen affini- teettiaktiivisuudesta sigma-reseptoreihin, sen enantiomee- 25 ri, jonka hydrokloridi on oikealle kiertävä, ja a-kinna- *I" myy1i-N-syklobutyy1imetyy1i-a-etyyli-N-metyyli-bentsyy1i- • · · **’ ' amiini.
• · • · · *·*·’ Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että :.i.: 30 a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi : si, joissa R3 on vety: • · · • · · • · 4 96766
i) asyloidaan bentsyyliamiini, jolla on kaava (V) Rl CH2 CH
NC R5 (V) 5 R2/' x NH2 asylointialneella (R4-[(CH2)m.1]-CO)pZl (VI), jossa Z1 on hydroksyyliradikaali tai kloori- tai bromiatomi, kun p = 1, tai Z1 on happiatomi, kun p = 2, jolloin saadaan väli-10 tuote N-karboksamidi (IV)
R1 1CH2 CH
SCH' VR5
R2 nNH
15 CO
(IV) joka sitten pelkistetään metallihydridillä; tai 20 (ii) alkyloidaan bentsyyliamiini (V) sykloalkyyli- alkyylihalogenidilla R4-(CH2)B-Z2, jossa Z2 on kloori, bro-: ·: mi tai jodi, tai : b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek- si, joissa R3 on alempi alkyyli; 25 i) alkyloidaan pelkistäen kaavan (I) mukainen yh- .···. diste, jossa R3 on vety, aldehydillä R6-CH0, jossa R6 on • · · I. hiiltä sisältävä osa radikaalin R3 päässä (R3 = CH,-R6) ja • 1 · * ’ pelkistävällä aineella, kuten metalli- tai organometalli- hydridillä, tai • · · *·ί·' 30 ii) asyloidaan bentsyyliamiini, jolla on kaava V : (VII) • · · • · · • · • · • » * » · · · • » 5 - 96766 XCH2^ (VII)
,C CH R5 (V11J
R2 NH R3' 5 jossa R3 on alempi alkyyli, asyylihalogenidilla R4-[ (CH2)m.1]COZ4, jossa Z4 on kloori tai bromi, jolloin saadaan välituote N-karboksamidi (VIII)
Rl CH2 ,CH
X ^CH XR5 10 R2' N (VIII)
R3 CO
(fcH2)m-l _ R4 joka pelkistetään metallibydridillä, tai iii) saatetaan orgaaninen magnesiumyhdiste R2MgZ3, 15 jossa Z3 on kloori, bromi tai jodi, reagoimaan aminonit- ryylin (IX) kanssa,
Rl ,CH2 ,CH
X VCH^ nR5
Nc X (IX) ,n ™ (CH2) o 20 R4 jossa R3 on alempi alkyyli, tai iv) alkyloidaan bentsyyliamiini (VII) edellä kuvatulla alkyylihalogenidilla R4-(CH2)BZ2, tai 25 c) yhdisteiden (I) suolojen valmistamiseksi, saate- ·;·. taan kaavan (I) mukaiset bentsyyliamiinit reagoimaan hapon l'.' kanssa, ja yhdisteiden (I) optisesti aktiivisten muotojen • · · * * valmistamiseksi, jaetaan vastaavat raseemiset muodot opti sesti aktiivisiksi muodoiksi.
• · · '·:·* 30 Kuten todettiin, keksinnön mukaiset bentsyyliamii- ·· · : nit (I) poikkeavat aikaisemmasta tekniikasta niiden kemi- i*.*. allisen rakenteen ja niiden käytön suhteen. L. Miginiac ja • · .···. B. Mauzö julkaisuissa Bull. Soc. Chim. Fr., 1968 (9), s.
3832 - 44 ja Bull. Soc. Chim. Fr., 1973 (5) (Pt. 2), s. 35 1832 - 8 kuvaavat, substituoitujen a-etyleeni-organome- tallisten johdannaisten reaktiossa aldimiinien kanssa, 6 • 96766 1-N-metyyliamino-l,4-difenyylibut-3-eenin valmistuksen, jolla on kaava C6H5-CH-(NH-CH3)-CH2-CH=CH-C6H5 osoittamatta mitään käyttöä.
Lisäksi, R.W. Jemison ja kolleegat julkaisussa J.
5 Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1980, s. 1450 - 7 ja 1458 - 61 uudelleen järjestämällä "ylidin" välituotteiden rakenteita emäskatalyysillä, saivat ja kuvaavat tuotteen f) sivulla 1451 ja sivulla 1454, joka tuote on l-N,N-dimetyyliamino- l-(p-nitrofenyyli)-4-fenyyli-but-3-eeni, osoittamatta mi-10 tään käyttöä.
Nämä tuotteet poikkeavat keksinnön mukaisista bent-syyliamiineista siinä, että niiden hiiliatomi a-asemassa bentsyyliamiinisarjassa on ainoastaan trisubstituoitu, kun taas keksinnön mukaiset bentsyyliamiinit sisältävät myös 15 alkyyliradikaalin. Lisäksi näille tuotteille ei ole ilmoi tettu mitään farmakologista aktiivisuutta, jota voitaisiin hyödyntää terapeuttisesti.
Kuten edellä on kuvattu, välituoteyhdisteet, joiden kautta valmistetaan keksinnön tuotteita (I), ovat pääosin 20 johdannaisia, joilla on rakenne (V), (VII) ja (IX).
Yhdisteiden (V) valmistusmenetelmässä alkyloidaan yhdiste (XVII) R1-CH2-W, jossa Rl merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja W on nitriili (-CN) tai karboksyyli (-C00H), alkyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z6, jossa ·). 25 R2 merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja Z6 on halogeeni, ·»»» antamaan, kun W = -C00H, happo, jolla on kaava (XV) • · « • e.# Rl(R2)-CH-COOH ja, kun W = -CN, antamaan nitriili, jolla on kaava (XVI) Rl(R2)-CH-CN, joka hydrolysoidaan hapoksi (XV) ja sitten alkyloimalla happo (XV) alkenyylihalidilla *;)·* 30 (XIII), jolla on kaava Z5-CH2-CH=CH-R5, jossa Z5 on halo- • · · *.* ' geeni ja R5 merkitsee samaa kuin kaavassa (I), antamaan :*·*; hapot (XIV) Rl(R2)C(COOH)CH2-CH=CH-R5 ja sitten valmista- • · "·. maila näistä hapoista Curtius-reaktiolla isosyanaatteja (X)
35 Rl CH2 -CR
'C "CH' NR5 x
R2' NCO
il 96766 7 jossa Rl, R2 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja lopuksi hydrolysoidaan niiden isosyanaattiryhmä antamaan yhdisteet (V).
Tarkemmin välituote (V) valmistetaan siten, että 5 i) monoalkyloidaan alkyylihalogenidilla R2-Z6, jos sa Z6 on halogeeni, fenyylietikkahappo R1-CH2-C00H (XVII) antamaan happo (XV): R1-(R2)CH-C00H, ja sitten suoritetaan toinen alkylointi alkenyylihalidilla (XIII) antamaan dial-kyylifenyylietikkahappo (XIV), jolla on kaava 10
R1N ,CH2 CH
X CH* nR5 XIV
R2 COOH
15 Alkylointireaktiot suoritetaan tunnettujen menetel mien mukaisesti, kuten niiden, joita on kuvattu kirjassa "Advanced Organic Chemistry" J. March, 3. painos (Wiley) s. 421, jossa alkyloidaan happojen anioneja, jotka on saatu vahvojen emästen reaktiosta happojen tai niiden suolo-20 jen kanssa.
Tätä tarkoitusta varten käytetyt vahvat emäkset voivat olla alkalimetallien metallisia tai organometalli-; siä johdannaisia.
. ·. Täten happojen (XV) saamiseksi ja mikäli Rl ei si- 25 säilä halogenoitua substituenttia, kuten klooriatomeja tai trifluorimetyyliradikaaleja, valmistuksessa käytetään me- . netelmää, jota on kuvattu julkaisussa "Journal of Organic • · * ***·’ Chemistry" 32, 9, s. 2797 - 2803, 1967, missä valmistuk sessa tetrahydrofuraaniliuoksessa hapon (XVII) dianioni 30 muodostuu natriunaftalenaatilla ja sitten saatetaan rea- • ♦ · : goimaan halidin kanssa, joka on edullisesti jodijohdannai- :·.·. nen, muodostamaan happo (XV), ja sitten saatetaan tämä .···. happo toiseen alkylointiin johdannaisella (XIII) menetel män mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa "Tetrahedron 35 Lett." 1980, 21 (12), s. 1169 - 72, jossa pääosin käyte- • 96766 8 tään litiumdi-isopropyyliaraidia (LDA) antamaan reaktiivinen dianioni.
Tarkemmin, ensimmäisessä alkyloinnissa valmistetaan ensin natriumnaftalenaatti vedettömässä eetteriväliainees-5 sa, kuten THFissä, lisäämällä 0,9 - 1,1 moolia natriumia naftaleeni-moolia kohti liuoksena 0,5-1 litrassa THF ja sitten annetaan reaktion jatkua 4-24 tuntia ja edullisemmin 12 - 18 tuntia ja tämä liuos lisätään toiseen liuokseen, jossa on THF ja 0,3 - 0,5 moolia happoa (XVII) 10 muodostamaan reaktiivinen dianioni 1-24 tunnin aikana 10 - 50 °C:n lämpötilassa. Tavallisesti reaktio päättyy n. 3-5 tunnin kuluttua 20 °C:ssa ja sitten lisätään 0,3 - 1,2 moolia halogenoitua johdannaista R2-Z6 ja edullisemmin 0,45 - 0,75 moolia tätä johdannaista, jossa halo-15 geeni Z6 on jodi. Reaktio päättyy sekoittamisen jälkeen 1-48 tuntia 10 - 50 eC:n lämpötilassa. Edullisemmin seosta pidetään 20 - 30 eC:ssa 16 - 20 tuntia ennen käsittelyä antamaan haluttu puhdistettu yhdiste (XV).
Tätä yhdistettä käytetään sitten toisessa alkyloin- 20 tireaktiossa, jossa LDA valmistetaan "in situ" ekvimolaa- risista määristä di-isopropyyliamiinia ja butyylilitiumia "ja sitten täten valmistettua LDA-moolia kohden lisätään : · : 0,5-0,3 moolia happoa (XV) THF:aan antamaan sen dianio- ni. Sitten halogenoitu johdannainen (XIII) lisätään lämpö- ··· 25 tilassa -10 - 50 eC ja seoksen annetaan reagoida 2-48 tuntia riippuen yhdisteiden reaktiivisuudesta.
·.·. Täten lisätään edullisesti 0,95 - 1 moolia butyyli- • · · litiumia ja sitten 0,4 - 0,5 moolia happoa (XV) liuokses- . sa, jossa on 250 ml THF n. -20 °C:ssa 1 mooliin di-isopro- ;;;* 30 pyyliamiinia 500 mlrssa THF. 1-2 tunnin reaktion jälkeen • · · ’·[ * 20 - 100 °C:ssa muodostuu dianioni, seos jäähdytetään n.
0 eC:seen ja 0,4 - 0,5 moolia halogenoitua johdannaista .*··; (XIII) lisätään.
‘ . Reaktio jatkuu 1-2 tuntia huoneenlämpötilassa ja 35 seos eristetään ja puhdistetaan antamaan johdannainen (XIV).
g 96766 ii) Vaihtoehtoisesti monoalkyloidaan fenyyliaseto-nitriili R-CH2-CN (XVII) alkyylihalidilla R2-Z6, joka on edellä kuvattu, antamaan alkyloitu fenyyliasetonitriili (XVI), jolla on kaava R1(R2)-CH-CN, jossa Rl ja R2 on ku- 5 vattu kaavassa (I) ja sitten hydrolysointireaktiolla valmistetaan happo (XV), jota myöhemmin käsitellään kuten edellä on kuvattu, antamaan happo (XIV). Tämä valmistusmenetelmä on edullinen, jos Rl on substituoitu halogeeni-atomeilla, erityisesti kloorilla tai alemmilla haloalkyy-10 liradikaaleilla, kuten trifluorimetyylillä.
Tähän tarkoitukseen käytetään edullisesti menetelmää, jota on kuvattu julkaisussa "Il Farmaco" Ed. Sei. XXV (6) 1970, s. 409 - 421, jossa saatetaan alkyylihalidi R2-Z6 reagoimaan fenyyliasetonitriilin (XVII) kanssa käyttäen 15 nk. faasinsiirtokatalyyttiä, lisäämällä mooli asetonitrii- liä vesipitoiseen liuokseen, jossa on 2,5 - 3 moolia tätä katalyyttiä, kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, joka on edullinen ja sitten 0,75 - 1 mooli johdannaista R2-Z6, jossa Z6 on bromi tai kloori.
20 1-48 tunnin, edullisemmin 3-5 tunnin, reaktion jälkeen seosta käsitellään ja monoalkyloitu fenyyliaseto-nitriili puhdistetaan yleensä tislaamalla alennetussa pai-: : : neessa. Tämä nitriili hydrolysoidaan, ensin vetybromidiha- : polla etanoliväliaineessa ja sitten väkevällä natriumhyd- 25 roksidiliuoksella, kuten edellä mainitussa julkaisussa on ,·;1. kuvattu ja toisella alkyloinnilla, kuten i):ssä on kuvat- • · · ·,·, tu, antamaan happo (XIV).
t · · iii) Valmistetaan myöhemmin isosyanaatteja (X) . Curtius-reaktiolla hapoista (XIV), jotka on valmistettu • · · *·;·’ 30 kuten edellä i):ssä ja ii):ssä. Erilaiset reaktiomenetel- • · · V 1 mät (Hofman, Curtius ja Lossen) mahdollistavat isosyanaat- tien valmistuksen yhdisteistä, jotka on johdettu hapoista, • · ; jotka ovat, vastaavasti, mainittuja reaktioita varten, # amideja, happoja ja hydroksamaatteja.
• · • · l > · 10 - 96766 Välituotteiden (X) valmistusmenetelmässä käytetään edullisesti Curtius-reaktiota, joka on ollut kohteena luetelluissa julkaisuissa, esimerkiksi kohdassa "Organic Name Reactions" s. 21, "Merck Index:ssä" 10. painos. Siinä läh-5 detään haposta, myöhemmin valmistetaan sen kloridi ja sitten vastaava atsidi ja lopuksi jälkimmäinen pyrolysoidaan antamaan haluttu isosyanaatti.
Edullisesti käytetyssä menetelmässä tämä reaktioiden sarja toteutetaan yhdessä vaiheessa ja siinä saatetaan 10 reagoimaan happo (XIV) natriumatsidin kanssa halogenoidus-sa ei-polaarisessa liuottimessa alkyyliaryyli- tai dikloo-rifosfaatin, kuten etyyli- tai fenyylidikloorifosfaatin ja trialkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin tai aromaattisen amiinin, edullisesti pyridiinin läsnäollessa ja sitten 15 liuotin poistetaan ja muodostuneen atsidin annetaan toi-siintua lämmön vaikutuksesta.
Käytännössä 1 - 1,75 moolia fenyylidikloorifosfaattia ja sitten 2-3,5 moolia natriumatsidia ja pyridiiniä ekvimolaarisina määrinä lisätään happomoolia kohden liuok-20 sessa, jossa on 3 - 20 litraa metyleenikloridia. Atsidi muodostuu 10 - 40 °C:n lämpötilassa sekoittaen 4-24 tun-• · tia, riippuen tuotteiden reaktiivisuudesta.
·' : : Käsittelemisen jälkeen vedellä ja vetykloridihapol- : : la, metyleenikloridi poistetaan tislaamalla samalla kun ·]· 25 lisätään inerttiä liuotinta, jonka kiehumispiste on yli •lii 100 °C, jota voidaan käyttää hapon pyrolyysireaktiossa ·.·. bentsyyliamiiniksi.
t · ·
Edullisemmin käytetään aromaattista liuotinta, ku- . ten tolueenia, ja pyrolyysireaktio toteutetaan tämän • · · ;;·/ 30 liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes kaasun • · · *·* * muodostuminen päättyy, mikä kestää n. 30 min - 8 tuntia.
Isosyanaatti (X) saadaan liuottimen haihduttamisen « · jälkeen ja sitten se puhdistetaan, mikäli tarpeellista.
iv) Lopuksi hydrolysoidaan isosyanaatti (X) anta-35 maan tämän keksinnön mukaisen kaavan (V) välituoteyhdis-teitä.
Il 11 - 96766
Hydrolyysi katalysoidaan yleensä hapoilla tai emäksillä, edullisesti epäorgaanisilla hapoilla tai emäksillä, kuten vetybromidi-, rikki-, fosfori- ja vetykloridihapoil-la, joista vetykloridihappo on edullinen tai alkalimetal-5 li- tai maa-alkalimetallihydroksideilla, joista natrium-ja kaliumhydroksidit ovat edullisia. Hydrolyysi voidaan toteuttaa vesipitoisessa väliaineessa tai veteen liukenevan liuottimen joka ei reagoi reaktiokomponenttien kanssa) läsnäollessa. Eetterit, kuten dioksaanit ja erityisem-10 min tetrahydrofuraani (THF), ovat edullisia seoksena veden kanssa.
Yhtä moolia hydrolysoitavaa johdannaista (X) kohti, reaktio suoritetaan liuottamalla tuotteet 0,5 - 10 litraan THF ja sitten lisätään vettä vaihtelevina määrinä, riip-15 puen hydrolysoitavasta johdannaisesta ja näin on mahdollista, että THF-vesiseoksen (tilav./tilav.) koostumus vaihtelee alueella 5-95 - 95-5.
Happokatalyyttiä, esimerkiksi vetykloridihappoa väkevän vesipitoisen liuoksen muodossa, lisätään määrinä 20 0,2 - 10,0 moolia moolia kohti yhdistettä (X) ja edulli semmin määrinä 0,5-5 moolia.
Reaktioväliaine saatetaan sitten lämpötilaan • alueella 50 eC - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila, : jossa sitä pidetään 2-72 tuntia riittävän tuotemäärän .*· 25 aikaansaamiseksi.
j*:*. Tavallisesti on tarpeen kuumentaa 5-24 tuntia, • \ jonka jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, vesipitoi- • I · sesta jäännöksestä eristetään muodostunut kaavan (V) pri- . maarinen amiini ja lopuksi tuote puhdistetaan tislaamalla, * · · 30 kiteyttämällä tai kromatografisesti, kuten on kuvattu « · · *·* * tekstin kokeellisessa osassa.
**·*: Yhdisteiden (VII) valmistusmenetelmä on tunnettu * · jsiitä, että i) erityisen edullisen yhdisteen saamiseksi, jossa 35 R3 on metyyli, pelkistetään edellä kuvattu välituoteiso- - 96766 12 syanaatti (X). Metallihydridiä tai organometallihydridiä käytetään pelkistimenä olosuhteissa, jotka sopivat isosya-naattiryhmän spesifiselle pelkistykselle vaikuttamatta yhdisteiden etyleenisidokseen.
5 Tätä tarkoitusta varten käytetään edullisesti li- tiumalumiinihydridiä tai alumiinihydridiä. Reaktiot toteutetaan liuottimissa, jotka ovat inerttejä käytetyille reagoiville aineille, kuten eettereissä, kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydro-10 furaanissa (THF), joka on edullinen.
Käytetty pelkistin, alumiinihydridi, voidaan edullisesti valmistaa "in situ" alumiinihalideista ja metal-lihydrideistä, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Reduction with complex metal hydrides" - N.G. Gaylord, 15 1956, Ed. Interscience - s. 6 - 8, 51-53.
Pelkistysreaktio THF:ssä 1 moolille isosyanaattia (X) käsittää täten ensin "in situ" alumiinihydridin valmistuksen saattamalla 2,25 - 6 moolia litiumalumiinihydri-diä reagoimaan 0,75 - 2 moolin kanssa alumiinikloridia, 20 jolloin näitä aineita käytetään molekyylisuhteessa n. 1 -3 ja sitten lisätään isosyanaatti lämpötilassa -10 - 30 °C ja pelkistysreaktion annetaan jatkua 1-24 tuntia samassa : : : lämpötilassa ja sitten hajotetaan saatu pelkistetty kom- : : pieksi ja kaavan (VII) N-metyyliamiini eristetään taval- ]· 25 listen menetelmien mukaisesti.
• a M
Nämä pelkistykset suoritetaan edullisesti lämpöti-lassa 10 - 20 °C 2 - 6 tunnin aikana.
« · · ii) Saadaan bentsyyliamiini (VII), jossa R3 on kaa- . vassa (I) kuvattu inertti alempi alkyyli, asyloimalla vä- • ( « 30 lituote (V) aineella (R7-C0)pZ4, jossa R7 on vety tai sama « i « *·| ’ alempialkyyliradikaali R3:n päässä ja Z4 on halogeeni, kuten kloori tai bromi tai hydroksyyli, jos p on 1 tai Z4 • · f*”: on happi, jos p on 2, antamaan välituote (XI) t M · · 4 4 4·*» tt 13 - 96766
Rl XCH2 CH D :< 'CH* ^R5 R2 NH CO
XI
5 jonka N-karboksamidiryhmä pelkistetään metallihydridillä.
iii) Vaihtoehtoisesti välituote (V) alkyloidaan alkyylihalidilla R3-Z6, jossa Z6 on kloori, bromi tai 10 jodi.
Aminonitriilien (IX) valmistusmenetelmässä valmistetaan aminonitriili (XII) R1(NC)CH-N(R3)R4 benrsaldehy-distä R1-CH0, sekundaarisesta amiinista HN(R3)R4 ja alka-limetallisyanidista Strecker-reaktiolla ja menetelmällä, 15 jota on kuvannut S.F. Dyke ja coll., julkaisussa Tetrahedron 1975, 31, s. 1219 ja sitten alkyloidaan johdannainen (XII) halidilla Z5-CH2-CH=CH-R3 (XIII), jossa R5 on kaavassa (I) määritelty ja Z5 on kloori, bromi tai jodi.
Tämä alkylointi toteutetaan ensin valmistamalla 20 aminonitriilin (XII) anioni sopivalla organometallisella emäksellä inertissä liuottimessa, kuten THF:ssa. Litium-N,N-di-isopropyyliamidi on edullinen. Se valmistetaan "in : : ί situ" ekvimolaarisista määristä isopropyyliamiinia ja bu- : : tyyliliutumia.
,“•25 1-2 tuntia yhdisteen (XII) reaktion jälkeen läm- • . · i pötilassa 20 - 100 °C, kinnamyylihalidia (XIII) lisätään ·.·. anioniin ja reaktion annetaan jatkua 1-2 tuntia huoneen- • « · lämpötilassa antamaan välituote (IX), joka puhdistetaan.
, Edellistä tarkemmalla tavalla ja yksityiskohtaisem- • · * 30 min kuvataan keksinnön mukaisten yhdisteiden (II) ja (III) 4 · · '·] ’ valmistusta, jotka kuuluvat yleiseen kaavaan (I): j'·’: a) Asyloidaan yhdiste (V) aineella (VI) antamaan 4 » ·*’*; välituote N-karboksamidi (IV), joka sitten pelkistetään.
• . Mikäli aine (VI) on happohalidi (p = 1, Z1 = halo- ♦ » · · » ’ 35 geeni), reaktio toteutetaan edullisesti yksifaasiväli- aineessa, kuten tolueenissa tai edullisemmin metyleeniklo- 96766 14 ridissa ja siinä lisätään 1,0 - 1,5 moolia amiinia, joka yleensä on trietyyliamiini, liuokseen, jossa on 1 mooli asyloitavaa johdannaista ja sitten lisätään ainetta (VI) ekvimolaarisina määrinä suhteessa trietyyliamiiniin.
5 Liuosta pidetään sitten 3-48 tuntia lämpötilassa 15 -30 eC mahdollisimman täydellisen reaktion aikaansaamiseksi .
Jos asylointiaine (VI) on happoanhydridi (p = 2; Z1 = happi) ja mikäli anhydridin kiehumispiste on pienempi 10 kuin 140 °C, reaktio voidaan toteuttaa ilman liuotinta suurella ylimäärällä yhdistettä (V) ja aineen (VI) palautus jäähdytyslämpötilassa. Kuitenkin edullisessa menetelmässä reaktio toteutetaan käyttäen pyridiiniä liuottimena ja saattamalla 1-5 moolia anhydridiä reagoimaan 1 moolia 15 kohden asyloitavaa yhdistettä. 1,2 - 1,8 moolin käyttö anhydridiä pyridiinin palautusjäähdytyslämpötilassa 1-3 tunnin aikana johtaa tavallisesti sopiviin tuloksiin.
Edullisessa (V):n asylointimenetelmässä, jos aine (VI) on karboksyylihappo (p = 1; m = 1 tai 2; Z1 = OH) 20 valmistetaan in situ anhydridi, joka voi olla seka-anhyd-ridi, joka sisältää karboksyylihappoa ja välituote (V) i asyloidaan tällä anhydridillä.
; :'; Reaktio toteutetaan edullisesti polaarisissa vedet- tömissä liuottimissa, jotka kuuluvat eetterioksideihin. -j. 25 Tetrahydrofuraani on edullinen ja seka-anhydridi muodostuu ·;♦. lämpötilassa -40 - 0 °C lisäämällä ensin 1,0 - 1,5 moolia * * φ •S' tertiääristä amiinia, kuten N-metyylimorfoliinia ja sitten I « i 0,9-1,2 moolia isobutyyliklooriformaattia hapon (VI) moolia kohden.
30 Yksi mooli asyloitavaa välituotetta (V) lisätään V · sitten ja reaktion annetaan jatkua 1-48 tuntia lämpöti- 0 ·*·*. lassa 0-60 °C.
• ·
Reaktiotulos on yleensä tyydyttävä lämpötilassa * 10 - 25 °C 10 - 20 tunnin jälkeen.
• a · ♦ 35 Vaihtoehtoisissa menetelmissä voidaan käyttää muita : · dehydrataatioaineita, joita on lueteltu esimerkiksi kir- . 96766 15 jassa "Advanced Organic Chemistry", J. March. Ed. Wiley 1985, s. 349. Täten reaktio suoritetaan disykloheksyyli-karbodi-imidin ollessa dehydrataatioaine vedettömässä väliaineessa ja erityisemmin muurahaishapossa ja käyttäen 5 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia.
Välituote - N-karboksamidien pelkistys suoritetaan metallihydrideillä tai organometallihydrideillä tavalla, joka sopii karboksamidiryhmän spesifiselle pelkistykselle vaikuttamatta etyleeniyhdisteiden etyleenisidokseen.
10 Tätä tarkoitusta varten on edullista käyttää li- tiumalumiinihydridiä tai alumiinihydridiä. Reaktiot toteutetaan liuottimissa, jotka ovat inerttejä reagoivia aineita kohtaan, kuten eettereissä, kuten esimerkiksi dietyyli-eetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanis- 15 sa (THF), joka on edullinen.
Myös edullisesti käytetty pelkistin, siis alumiini-hydridi, voidaan valmistaa "in situ" alumiinihalideista ja metallihydrideistä, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Reduction with complex metal hydrides" - N.G.
20 Gaylord, 1956, Ed. Interscience - s. 6-8, 51-53.
Yhden moolin välituotetta (IV) tai (VIII) pelkis- ’<"· tysreaktiossa THF:ssa suoritetaan ensin alumiinihydridin : : : valmistus "in situ" saattamalla 2,25 - 6 moolia litiumalu- miinihydridiä reagoimaan 0,75 - 2 moolin kanssa alumiini-! 25 kloridia, näitä aineita käytetään molekyylisuhteissa n.
« i · » j*:’. 1 - 3 ja sitten lisätään lämpötilassa -10 - +30 °C väli- V. tuote - N-karboksamidia, pelkistysreaktion annetaan jatkua • · · 1-24 tuntia samassa lämpötilassa ja sitten hajotetaan . muodostettu pelkistetty kompleksi ja eristetään yhdisteet • · · *··*’ 30 (II) tai (III) tämän keksinnön tavallisten menetelmien • · · *·* * mukaisesti.
·***! Yleisemmin pelkistykset suoritetaan lämpötilassa • « ."*· 10 - 20 °C 2 - 6 tunnin aikana.
» i i ’ , Kuten edellä on kuvattu aineen (VI) käytölle, mikä- tiili 35 li tämä on happohalidi, reaktio voidaan myös toteuttaa 4 1(11
I I
96766 16 asyloimalla välituote (VII) aineella R4-[(CH2)m-l]-C0-Z4, jossa Z4 on kloori tai bromi, välituotekarboksamidien (VIII) valmistamiseksi, jotka pelkistettäessä, kuten on kuvattu, antavat tämän keksinnön mukaisia bentsyyliamiine-5 ja (III).
b) Jos N-alkyloidaan välituote (V) tai (VII) alkyy-lihalidilla R4-(CH2)m-Z2, joka on jo kuvattu ja jossa Z2 on kloori, bromi tai jodi, reaktio toteutetaan liuottimis-sa, jotka ovat inerttejä reagoiville aineille, kuten esi-10 merkiksi tolueenissa tai asetonitriilissä, saattamalla 1 mooli välituotetta (V) tai (VII) reagoimaan 0,5 - 1,5 moolin kanssa halidia.
Edullisesti käytetään 0,80 - 1,20 moolia johdannaista, jossa halogeeni on bromi tai jodi ja orgaanista 15 tai epäorgaanista emästä lisätään valinnaisesti kiihdyttämään reaktiota, jota kuumennetaan reaktioväliaineessa lämpötilassa 20 - 110 °C 2 - 5 tuntia, sitten tuotteet eristetään ja puhdistetaan tavallisten menetelmien mukaisesti, erityisesti kromatografisesti.
20 c) Jos menetelmä toteutetaan pelkistävällä N-alky- loinnilla antamaan keksinnön mukainen yhdiste (III) yhdis-.··; teestä (II) ja aldehydistä R6-CH0, monia menetelmiä voi- ; daan käyttää, tärkeintä niistä on kuvattu kirjassa . ·. "Advanced Organic Chemistry", J. March - 3. painos - Wiley '.ί. 25 1985 - s. 798 - 800.
'y.'.' Erilaisille käytetyille karbonyyliaineille, lu- ; . kuun ottamatta formaldehydiä, reaktio voidaan edullisesti • · · ·’1’ toteuttaa proottisessa vedettömässä liuottimessa, kuten alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa 30 saattamalla 1 mooli yhdistettä (II) reagoimaan 1,5- • · · V : 10 moolin kanssa karbonyyliyhdistettä vedettömän happoka- t talyytin, kuten etikkahapon tai p-tolueenisulfonihapon, • · • · .···. läsnä ollessa.
• ·
Reaktio toteutetaan täten 30 min - 8 tunnin aikana · 35 lämpötilassa, joka on laboratorion lämpötilan ja liuotti- • 1 I · 1 - 96766 17 men palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Sitten lisätään pelkistävää boorihydridiä, kuten natriumboorihydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä määrinä 0,5 - 2,5 moolia käytettyä yhdisteen (II) moolia kohden huoneenlämpötilassa.
5 Erityisesti, jos menetelmässä alkyloidaan yhdiste (II) formaldehydillä antamaan keksinnön mukainen tuote (III) , jossa R3 on metyyli, menetelmä toteutetaan edullisesti ja on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1982, 25, 4, s. 446 - 51, jossa asetonitriili ja formaldehydi saate- 10 taan reagoimaan vesipitoisessa liuoksessa natriumsyaani-boorihydridin läsnä ollessa.
d) Jos tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (III) valmistuksessa saatetaan aminonitriili (IX) reagoimaan organomagnesiumin R2MgZ3:n kanssa, nitriiliryhmän korvaus 15 radikaalilla R2 suoritetaan menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut N.J. Leonard ja coll., julkaisussa J. Am. chem. Soc., 1956, 78, s. 1986 ja 1957, 70, s. 5279. Se toteutetaan eettereissä, kuten dietyylieetterissä, metyy-li-t-butyylieetterissä, di-isopropyyli- tai dibutyylieet-20 terissä tai tetrahydrofuraanissa, joka on edullinen ja reaktiossa käytetään 1,5-6 moolia organomagnesiumjohdan-naista yhdisteen (IX) moolia kohden lämpötilassa 5-: 50 °C, 30 min - 12 tunnin aikana.
Menetelmä toteutetaan edullisesti lisäämällä 1 moo-25 li yhdistettä (IX) lämpötilassa 10 - 20 °C, tarkoituksen- ··«· mukaisesti THF-liuoksessa, 1-4 mooliin organomagnesium- • · · yhdistettä, myös THF-liuoksessa. Reaktiota jatketaan 2- • · · 5 tuntia samassa lämpötilassa ja saatu kompleksi hajotetaan lisäämällä vesipitoista ammoniumkloridia. Käsittelyn • · · *···* 30 jälkeen keksinnön mukainen yhdiste (III) eristetään ja • · · *.* * puhdistetaan.
·*·*: Kuten on määritetty, keksinnön kohteena ovat yhdis- • · .··*. teet, joilla on yleinen kaava (I), niiden raseemisessa • ^ muodossa ja optisesti aktiivisissa muodoissa.
♦ - 96766 18
Stereoisomeerien valmistus suoritetaan joko erottamalla yhdisteiden (II) tai (III) rasemaatit tai optisesti aktiivisista prekursoreista, erityisesti enantiomeerisissä muodoissaan (V), jotka on valmistettu 5 erottamalla niiden rasemaatit.
On olemassa monia erotusmenetelmiä, joita on lueteltu tieteellisessä kirjallisuudessa, kuten julkaisussa "Optical resolution prosedures for Chemical Compounds" voi. 1 - Amines and related compounds - Ed. Paul Newman 10 1981.
Monia happojen enantiomeerejä voidaan käyttää, joilla erotetaan keksinnön mukaiset raseemiset tuotteet, joilla on rakenne (II) tai (III) tai niiden välituote (V).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostuu edul-15 lisesti vasemmalle kiertävän viinihapon tai oikealle kiertävän viinihapon diastereoisomeerejä kaavan (V) raseemis-ten tuotteiden kanssa vedessä ja yleensä erotusolosuhteis-sa, sakkautuu suola, joka sisältää yhden enantiomeereistä (V), jonka rotaatio on vastakkainen kuin käytetyn viiniha-20 pon. Tuotteet puhdistetaan toistuvalla kiteyttämisellä, kunnes optiselle rotaatiolle saadaan vakioarvo.
.Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat ei-rajoit-: tavasti keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) välituotejoh- . dannaisten valmistusta, joita kuvaavat tuotteet, joilla 25 on kaavat (II) ja (lii).
* · » ♦ .·... Riippuen suoritetuista reaktioista yhdisteet saa- • t · I. daan joko sellaisinaan tyydyttävän puhtaina tai puhdiste- « · · » · · * * taan menetelmien avulla, joita on kuvattu esimerkeissä, kuten kiteyttämällä, tislaamalla tyhjössä tai pylväskroma-30 tografisesti. Viimeksi mainitussa tapauksessa käytetään • · · · edullisesti nk. "chromatoflash" menetelmää silikageelikan- toaineella ("Merck", silikageeli 60, partikkelikoko 230-.···. 400 mesh).
• Lisäksi valmistettujen tuotteiden puhtaus, identi- * * 35 fiointi ja fysio-kemialliset ominaisuudet ilmoitetaan ja määritetään: - 96766 19 niiden kiehumispisteestä tietyssä tyhjössä niiden tislauksen aikana, niiden sulamispisteestä, joka määritettiin kapillaariput-kimenetelmällä ja saatu arvo on korjaamaton, 5 ohutkerroskromatografisesti (TLC) silikageelillä (käyttövalmiita levyjä "Merck" ref. 60 F 254), jota menetelmää kuvataan lyhyesti seuraavassa:
Tutkitut tuotteet pannaan levylle n. 100 mcg määränä ja eluoidaan sitten liuottimilla tai niiden seoksilla, 10 jotka on lueteltu seuraavassa ja joiden vastaavat suhteet on ilmoitettu tilavuus/tilavuutena: ref. S.A - heksaanit 100/etyyliasetaatti 10 S.B - heksaanit 60/etyyliasetaatti 10 S.C - heksaanit 40/etyyliasetaatti 10 15 S.D - heksaanit 20/etyyliasetaatti 10 S.E - heksaanit 10/etyyliasetaatti 10 S.F - metyleenikloridi 20/heksaani 80 S.G - metyleenikloridi S.H - metyleenikloridi 90/asetoni 10 20 S.I - metyleenikloridi 85/asetoni 15 S.J - metyleenikloridi 80/asetoni 20 S.K - metyleenikloridi 98/metanoli 2 : S.L - metyleenikloridi 95/metanoli 5 . S.M - metyleenikloridi 90/metanoli 10 25 S.N - metyleenikloridi 85/metanoli 15 .···. Kehityksen jälkeen kromatogrammeja tutkitaan ultra- • 9 · I. violettivalolla 254 nm aallonpituudella ja/tai värikehi- • « » • · · ** tyksen jälkeen suihkuttamalla Dragendorff'in reagenssia tai tolidiinireagenssia. Rf-arvot ja käytetyt referenssi-30 eluointiliuottimet on ilmoitettu esimerkeissä.
• i « V · Alkuainesentesimaalinen analyysi, jonka tulokset, jotka ovat sopusoinnussa ei-ilmoitettujen hyväksyttävien • · .···, normien kanssa, on suoritettu analysoitavan alkuaineen ·' suhteen.
- 96766 20
Protoniydinmagneettisella resonanssilla (NMR) alueella 60 - 90 MHz, tuotteet liuotetaan deuteroklorofor-miin. Signaalit ja niiden kemialliset siirtymät, jotka on ilmoitettu ppm:inä suhteessa tetrametyylisilaaniin, jota 5 käytetään sisäisenä referenssinä, on ilmoitettu. Taltioidaan myös protonit, joita kutsutaan "vaihtuviksi" deute-riumoksidin lisäämisen jälkeen.
Optinen rotaatio ilmoitetaan tuotteiden (a) spesifisenä optisena rotaationa tavallisissa menetelmissä käy-10 tetyissä olosuhteissa (väkevyys, liuotin).
Lopuksi eri aineista tai liuottimista voidaan käyttää niiden tavallisia lyhennettyjä muotoja, mm. THF tetra-hydrofuraanista.
Kokeellinen osa 15 Välituotteiden valmistus A. Välituotteet, joilla on kaava (XV) A.1. 2-p-metoksifenyyli-butanoiinihappo (Rl = p-CH30-C6H4; R2 = C2H5) 29,4 g (0,23 mol) naftaleenia lisätään 200 ml:aan 20 THF reaktorissa ilman kosteutta typen atmosfäärissä. 5,5 g (0,23 mol) natriumia palasina, joista rasva on aikaisemmin :“· poistettu tolueenilla, lisätään tähän liuokseen. Saadaan : vihreä liuos ja sitä sekoitetaan yksi yö.
: Lisäksi 16,6 g (0,10 mol p-metoksifenyylietikkahap- 25 poa liuotetaan 200 ml:aan THF toisessa reaktorissa. Vasta • mi valmistettua natriumnaftalenaattiliuosta lisätään samalla • · ·
Sm·' sekoittaen, seosta pidetään neljä tuntia huoneenlämpöti- • · · lassa ja sitten lisätään n. 23,4 g (0,15 mol) jodietaania . n. yhden tunnin aikana.
• · · '···* 30. Sen jälkeen kun suspensiota on sekoitettu yksi yö, • · · *·* * se sakkautetaan 150 ml:11a 10-%:ista paino/tilav. natrium- ·*·’· karbonaattiliuosta. Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä • · ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään NHCl-liuoksella • ja sitten kyllästetyllä NaCl:lla.
• * » > · • · li 21 - 96766
Eetteri haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 150 mlrsta petrolieetteriä.
Paino 16,1 g, saanto 83 %, sp. 64 eC.
Välituotehappoja A.2, 3 ja 4 valmistetaan edeltä-5 väliä valmistusmenetelmällä lähtien substituoiduista fe-nyylietikkahapoista ja sopivista alkyylihalideista.
A.2. 3-metyyli-2-fenyylibutanoiinihappo (Rl - C6H5; R2 = (CH3)2-CH)
Saanto 67 %, sp. 70 °C
10 A.3. 2-p-kloorifenyleeni-butanoiinihappo (Rl - P-C1-C6H4; R2 = C2H5) 81,4 g (0,537 mol) p-kloorifenyyliasetonitriiliä lisätään liuokseen, jossa on 59,2 g (1,48 mol) natriumkarbonaattia tablettien muodossa 60 mlrssa vettä reaktorissa 15 n. 5 eC:ssa, samalla voimakkaasti sekoittaen ja sitten lisätään 1,2 g (52 mmol) bentsyylitrietyyliammoniumklori-dia. Seos pidetään 10 minuuttia 5 eC:ssa ja sen jälkeen kun lämpötila on palautunut huoneenlämpötilaan, 50,3 g (0,462 mol) etyylibromidia lisätään 40 minuutin aikana 20 20 °C:ssa.
Punaista seosta sekoitetaan neljä tuntia ja jätetään yhdeksi yöksi 4 °C:seen.
: 560 ml:n vesilisäyksen jälkeen seos uutetaan bent- seenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläste- 25 tyllä natriumkloridiliuoksella. Bentseeni haihdutetaan ja β··"# saatu nitriili (XVI) puhdistetaan tislaamalla: kp./0,05 = • · · I . 85 - 95 °C, paino 84,0 g, saanto 87 %.
• · · '* 0,47 moolia nitriiliä ja 21,5 ml absoluuttista etanolia kyllästetään -15 °C:ssa kaasuvirtauksella vety-30 bromidihappoa vedettömässä atmosfäärissä. Yhden yön kulut- • · · * tua huoneenlämpötilassa, 880 ml asetonia lisätään ja sit- i*.‘. ten seos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, jota * * .··, ylläpidetään yksi tunti. Liuotin väkevöidään vesihauteessa tyhjössä, sitten lisätään 800 ml 30-%:ista paino/tilav.
96766 22 väkevöityä natriumhydroksidiliuosta öljymäiseen jäännökseen ja seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 30 tuntia.
Seos jäähdytetään ja uutetaan kloroformilla ja vesipitoinen emäksinen faasi tehdään happamaksi kylmänä pH-5 arvoon 1 väkevällä rikkihappoliuoksella, joka on laimennettu puoleen.
Kloroformiuuton ja orgaanisten faasien tavallisen käsittelyn jälkeen liuottimet haihdutetaan ja saatu jäännös puhdistetaan kiteyttämällä 300 ml:sta petrolieetteriä. 10 Paino 60,5 g, saanto 65 %, sp. 84 eC.
A. 4.2-(m-trifluorimetyyli)fenyyli-butanoiinihappo (Rl = m-F3C-C6H4; R2 = C2H5)
Yhdiste valmistetaan edeltävän esimerkin valmistusmenetelmän mukaisesti m-trifluorimetyyli-fenyyli-aseto-15 nitriilistä. Saadaan seuraavat tuotteet:
nitriili XVI: saanto 58 %, kp./0,06 =75-80 °C happo XV: saanto 77 %, sp. 72 °C
B. Välituotteet, joilla on kaava (XIV) B.1. a-kinnamyyli-a-etyyli-fenyylietikkahappo 20 (R = R5 = C6H5; R2 = C2H5)
Liuos, jossa on 339 g di-isopropyyliamiinia (3,35 mmol) 2,2 litrassa vedetöntä THF, jäähdytetään -10 °C:seen 12 litran reaktorissa ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä. 330 ml 10 M liuosta, jossa on butyylilitiu-25 mia heksaanissa (3,30 mol), lisätään alle -10 °C:n lämpö- • · · · tilassa 30 minuuttia ja sitten lisätään liuos, jossa on • · · «... 250 g (1,52 mol) 2-fenyylibutanoiinihappoa 300 ml:ssa THF, t · i lämpötilan annetaan nousta tasaisesti 15 eC:seen. Sitten seosta kuumennetaan 55 - 60 °C:ssa kolme tuntia ja jäähdy- • · · *···* 30 tetään 5 °C:seen ja 300 g (1,52 mol) kinnamyylibromidia, '·* * liuotettuna 250 ml:aan THF, lisätään lämpötilan ylittämät- ·*·': tä 15 °c.
• ·
Seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 18 tuntia ja 2 litraa 3 N HCl-liuosta ja sitten 1 litra vettä 35 lisätään peräkkäin lämpötilan ylittämättä 30 eC; seos uu- il 23 • 96766 tetaan kahdella annoksella, joissa on 1,5 litraa etyyliasetaattia, 4 litraa heksaania lisätään yhdistettyihin uuttofaaseihin ja seos pestään kahdella annoksella 1,2 litraa N NaOH-liusta. Emäksiset vesipitoiset faasit 5 tehdään happamaksi väkevällä HCl-liuoksella ja uutetaan sitten kahdella annoksella 1,5 litraa etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja sitten väkevöidään tislaamalla.
Saatu raaka jäännöstuote (428 g) puhdistetaan ki-10 teyttämällä 2 litrasta heksaanien-etyyliasetaatin 3/1 ti-lav./tilav. seosta. Saatu tuote on hienojen valkoisten kiteiden muodossa.
Paino 320 g, saanto 75 %, sp. 134 - 136 °C, TLC 0,40; S.C a-metyyli-fenyylietikkahapon ja 3-metyyli-2-fenyy-15 libutanoiinihapon (valmistus A.2.) alkylointi kinnamyyli-bromidilla suoritetaan edeltävän esimerkin valmistusmenetelmän mukaisesti ja johtaa happoihin (XIV) B.2. ja B.3.
B.2. a-kinnamyyli-a-metyyli-fenyylietikkahappo (Rl = R5 = C6H5; R2 = CH3) 20 Saanto 83 %, sp. 135 °C (heksaanit), TLC 0,30; S.H.
B.3.α-kinnamyyli-o-i sopropyy1i-fenyy1ietikkahappo (Rl - R5 - C6H5; R2 = CH3)
Saanto 55 %, sp. 97 °C (heksaanit), TLC 0,70; S.H.
. Esimerkin B.l. menetelmää käytetään l-(3-bromi- 25 1-propenyyli)-3,4-diklooribentseeniin (välituote XIII ku-vattuna C.ltssä) ja välituotehappoihin (XV), joita on ku- < « * I . vattu A.l:ssä, A.3:ssa ja A.4:ssä, antamaan yhdisteet : : : B.4. - B.6.
B.4. a-(3',4,-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-p-me- *···’ 30 toksi-f enyyliet ikkahappo ··· : (Rl = p-CH3=-C6H4; R2 = C2H5; R5 = 3,4 C12-C6H3)
Saanto 70 %, sp. 135 "C (petrolieetteri), TLC 0,60; S.J.
8.5.0-(3^41 -dikloori) kinnamyyli-a-etyyli-p-kloo-ri-fenyy1ietikkahappo 35 (Rl « p-Cl-C6H4; R2 = C2H5; R5 = 3,4 C12-C6H4)
Saanto 70 %, sp. 160 eC (petrolieetteri), TLC 0,60; S.L.
i 24 - 96766 8.6.0-(3^41-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-(3-tri-fluorimetyyli) fenyylietikkahappo (Rl = m-F3C-C6H4; R2 = C2H5; R5 = 3,4 C12-C6H3) Saanto 62 %, sp. 96 °C (heksaanit), TLC 0,40; S.L.
5 C-välituotteet, joilla on kaava (XIII) C.1.1-(3-bromi-l-propenyyli)-3,4-diklooribentsee-ni (R5 - 3,4 C12-C6H3? Z5 = Br) 100.6 g (0,46 mol) 3,4-dikloorikanelihappoa sus-10 pendoidaan 1 700 ml:aan metanolia reaktorissa ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä.
56.6 ml:n BF3-eetterikompleksia (65,3 g, 0,46 mol) lisäämisen jälkeen seosta pidetään palautusjäähdytyslämpö-tilassa 18 tuntia samalla sekoittaen. Liuos haihdutetaan, 15 jäännös otetaan talteen n. 1 litraan metyleenikloridia ja saatu liuos pestään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuok-sella ja sitten vedellä. Tislaamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kiteyttämällä etanolista. 99,2 g metyyli-3,4-dikloorikinnamaattia saadaan valkoisten kiteiden muodossa.
20 Saanto 93 %, sp. 115 °C
300 g DIBAL-H(R):n 1,5 M tolueeniliuosta lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g (0,24 mol) edeltävää esteriä 540 ml:ssa tolueenia -40 °C:ssa n. yhden tunnin aikana typen atmosfäärissä. Seos pidetään kaksi tuntia 30 minuut-25 tia -40 °C:ssa ja sen jälkeen kun lämpötila on palautettu 10 °C:seen, 1 litra n. 2 M rikkihappoliuosta lisätään va- • · « rovasti. Tolueenifaasi otetaan ja happofaasi uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivataan sitten :···: 30 Na2S04:llä.
* f % » « ♦ *»* * Liuottimet poistetaan tislaamalla ja jäännös puh- « ·*·*: distetaan pylväskromatografisesti.
Eluoiden metyleenikloridi-asetoni (80/20) -seoksella ja kiteytetään sitten heksaanista antamaan 47,9 g 35 (saanto = 97 %) puhdistettua 3,4-dikloorikinnamyylialkoho- : * lia, sp. = 64 eC.
• 96766 25
Liuosta, jossa on 25,1 g (0,29 mol) litiumbromidia 225 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään reaktoriin ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä.
Sitten lisätään 39,3 g (0,36 mol) klooritrimetyy-5 lisilaania 40 °C:ssa 30 minuutin aikana, samalla sekoittaen ja sen jälkeen 29,45 g (0,145 mol) 3,4-dikloorikinna-myylialkoholia, liuotettuna 125 ml:aan asetonitriiliä, 20 minuutin aikana.
Seos pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa 16 10 tuntia samalla sekoittaen ja jäähdytetään sitten ja saos-tetaan 400 ml:ssa eetteriä ja 250 ml:ssa jäävettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuok-sella. Liuottimet poistetaan ja raaka jäännöstuote puhdis-15 tetaan tislaamalla.
Paino 35,1 g, saanto 91 %, kp./0,1 = 115 - 120 °C.
C.2. 1-(3-kloori-l-propenyyli)-3,4,5-trimetoksi- bentseeni (R5 = 3,4,5(CH30)3-C6H2; Z5 = Cl) 20 Suspensiota, jossa oli 22,0 g (0,58 mol) litium- alumiinihydridiä 300 mlzssa THF, lisätään hitaasti sus-. : pensioon, jossa on 25,7 g (0,193 mol) alumiinikloridia • 300 ml:ssa eetteriä alle -10 °C:n lämpötilassa typen at mosfäärissä. 73,0 g (0,290 mol) metyyli-3-(3,4,5-trimetok- 25 sifenyyli)-2-propenoaattia, liuotettuna 280 ml:aan THF, lisätään samassa lämpötilassa 10 minuutin aikana. Sitten • * ♦ seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja myöhemmin seostetaan : · · ’ * jäisestä 2,6 M rikkihappoliuoksesta ja uutettiin eetteril lä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään ja kuivataan.
Λ m · *·ϊ·* 30 Liuottimien haihduttaminen johtaa 3,4,5-trimetoksikinna- • · * V ’ myylialkoholiin, jota käytetään sellaisenaan.
Liuosta, jossa on 62,6 g (0,279 mol) edeltävää alkoholia 500 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään jää-vesihauteessa dimetyyliaminopyridiiniä, 63,9 g p-tolueeni-35 sulfonyylikloridia ja 38,9 ml trietyyliamiinia, lisätään.
( t f ' i • · • 96766 26
Liuosta pidetään yksi tunti huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen ja laimennetaan sitten lisäämällä 1 litra eetteriä. Suspensio suodatetaan ja orgaaninen faasi uutetaan 10-%:isella (paino/tilav.) kuparisulfaattiliuoksella, kyl-5 lästetään sitten natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivaamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan 47,9 g (71 %) oranssinkeltaista öljytuotetta, joka on pysymätön ja jota käytetään välittömästi sellaisenaan jatkovalmistuksessa.
10 D. Välituotteet, joilla on kaava (X) X.l. Bentsyyli-isosyanaatteja, joilla on kaava (II.1)
Bentsyyli-isosyanaatteja (X), joita kuvataan seu-raavissa valmistusmenetelmissä D.l. - D.6. valmistetaan 15 Curtius-reaktiolla yhdessä vaiheessa edellä kuvatuista kaavan (XIV) hapoista. Koska ne ovat pysymättömiä, ne puhdistetaan kromatografisesti. Ne ovat viskoosista öljyjä, joiden puhtaus ja identifiointi todetaan jo kuvatuilla analyyseilla. Lisäksi ja erityisemmin, näillä yhdisteillä 20 on luonteenomainen kaista isosyanaattiryhmille 2 200 -2 300 cm"1 infrapunaspektrografiässä.
Valmistusmenetelmä 1,0 moolia happoa (XIV), 162,5 g (2,5 mol) nat-riumatsidia ja 197,75 g (202 ml, 2,5 mol) pyridiiniä lisä-25 tään 8 litraan metyleenikloridia reaktorissa ilman kos-
t I I
teutta. 263,7 g (187 ml, 1,25 mol) fenyylidikloorifosfaat-,,]·1 tia lisätään tipoittain 15 minuutin aikana samalla kun sekoitetaan huoneenlämpötilassa.
•
Seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 18 - • · 30 20 tuntia ja uutetaan sitten peräkkäisesti vedellä ja myö- . .·. hemmin 0,1 N HCl:lla. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-
• · I
sulfaatilla ja suodatetaan ja sitten lisätään 5 litraa tolueenia suodokseen; liuos tislataan normaalissa paineessa metyleeniklor idin poistamiseksi. Tolueenijäännöstä kuu-35 mennetaan tasaisesti ja pidetään alle palautusjäähdytys- . 96766 27 lämpötilan 45 min - 2 tuntia, kunnes kaasunmuodostuminen on päättynyt. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään heksaania, seos suodatetaan ja liuottimet poistetaan sitten tislaamalla tyhjössä vesihauteessa. Värillinen öljyjäännös puh-5 distetaan kromatografisesti.
D. 1. a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyli-isosyanaatti (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5)
Saanto 94 %, TLC 0,45 - 0,55; S.C.
NMR: 0,80 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,80 (d, 2H); 6,00 (m, 10 1H); 6,50 (m, 1H); 7,25 (m, 5H); 7,35 (m, 5H).
D.2.a-kinnamyyli-a-metyyli-bentsyyli-isosyanaatti (Rl = R5 = C6H5; R2 = CH3)
Saanto 72 %, TLC 0,50; S.F.
NMR: 1,80 (s, 3H); 2,60 - 2,85 (m, 2H); 5,80 - 6,60 (m, 15 2H); 7,10 - 7,50 (m, 10H).
D.3. a-kinnamyyli-a-isopropyyli-bentsyyli-isosya- naatti (Rl = R5 = C6H5; R2 = CH(CH3)2)
Saanto 95 %, TLC 0,80; S.F.
20 NMR: 0,80 (d, 3H); 1,20 (d, 3H); 2,00 - 2,50 (m, 1H); 3,00 (2H); 5,50 - 6,70 (m, 2H); 7,00 - 7,70 (m, 10H).
D.4. a-(3',4'-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-p-me-toksi-bentsyyli-isosyanaatti (Rl = p-CH30-C6H5; R2 = C2H5; R5 = 3,4-C12-C6H3) 25 Saanto 80 %, TLC 0,30; S.F.
NMR: 0,80 (.., 3H); 2,00 (1, 2H); 2,75 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,70 - 6,54 (m, 2H); 6,80 - 7,35 (m, 7H).
• · · 1 D.5.a-(3’,4,-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-p-kloo- • « ί,ν ri-bentsyyli-isosyanaatti 30 (Rl = p-Cl-C6H4; R2 = C2H5; R5 = 3,4-C12-C6H3) : Saanto 87 %, TLC 0,50; S.F.
NMR: 0,80 (t, 3H); 1,95 (q, 2H); 2,75 (d, 2H); 5,70 - 6,45 (m, 2H); 6,90 - 7,60 (m, 7H).
- 96766 28 D. 6. α-(3',4'-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-m-tri-fluorimetyy1ibentsyy1i-isosyanaatti (R1 = m-F3C-C6H4; R2 = C2H5; R5 = 3,4-C12-C6H3) Saanto 86 %, TLC 0,40; S.F.
5 NMR: 0,85 (t, 3H); 2,05 (1, 2H); 2,80 (d, 2H); 5,70 - 6,45 (m, 2H); 6,95 - 7,70 (m, 7H).
E. Välituotteet, joilla on kaava (V) E.l. a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiini (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5) 10 58,0 g (0,209 mol) α-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyy- li-isosyanaattiprekursoria, jota on kuvattu D.l:ssä, lisätään seokseen, jossa on 1,5 litraa tetrahydrofuraania, 0,2 litraa vettä ja 50 ml väkevää vetykloridihappoa (d = 1,19). Sekoitettua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyt-15 täen 18 tuntia.
Jäähdyttämisen jälkeen THF poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteessa. 200 ml vettä lisätään jäännökseen ja seos tehdään uudelleen emäksiseksi kylmässä pH-arvoon 10 lisäämällä väkevää natriumhydroksidiliusta ja sitten 20 uutetaan kolme kertaa 150 ml:11a eetteriä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla.
Eetteri poistetaan tislaamalla ja oranssinen öljy-mäinen jäännös (54,8 g) puhdistetaan tislaamalla tyhjössä. 25 Saatu tuote on värittömän viskoosisen öljyn muodossa.
Kp./0,01 = 135 - 150 °C, paino 38,0 g, saanto 72 %, TLC
··· 0,15 - 0,20; S.C.
·· *· .·:·. NMR: 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H on D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10 - 7,55 (m, 10H). 30 E.2a) (+)-a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiini . (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5) • · « **j· 4,0 litraa ioni vaihdettua vettä lisätään 6 litran 9 * · reaktoriin ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. 213,0 g (0,487 mol) (±)-a-kinnamyyli-a-etyyli-bent-35 syyliamiinia esimerkistä E.l. lisätään, mitä seuraa I! 96766 29 139,8 g (0,923 mol) l-(-)-viinihappoa. Seosta palautus-jäähdytetään 30 minuuttia ja suodatetaan sitten kuumana BUchner-suppilon läpi.
Hieman samea liuos jätetään yhdeksi yöksi kiteyty- 5 mään.
Muodostunut sakka suodatetaan pois ja kuivataan vakiopainoon tyhjössä 60 °C:ssa. Saadaan 127,0 g tuotetta. Suodos otetaan talteen jatkokäsittelyä varten.
Tuote uudelleenkiteytetään 1,3 litrasta ionivaih-10 dettua vettä palautusjäähdyttäen. Yhden yön seisomisen jälkeen sakka suodatetaan pois ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 115,7 g tuotetta. Toinen suodos otetaan myös talteen.
Uudelleenkiteyttäminen suoritetaan samalla tavalla kuin edellä; saadaan 92,4 g tuotetta (0,230 mol). Kolmas 15 suodos otetaan myös talteen.
Tuotteiden optinen puhtaus:
Puhdistetut liukenemattomat näytteet ja toisen ja kolmannen kiteyttämisen suodokset käsitellään natriumhyd-roksidiliuoksella ja uutetaan sitten eetterillä. Eetterin 20 haihduttamisen jälkeen jäännösten spesifinen optinen rotaatio määritetään polarimetrisesti.
Tulokset
Toisen kiteytyksen suodos [a]D25 = +12,3° (c = 6,33; MeOH) ’·’ 25 Kolmannen kiteytyksen suodos [a]D25 = +36,9° (c = 6,40; MeOH) .,*·* Kolmannen kiteytyksen sakka [a]D25 = +40,0° (c = 6,26; MeOH)
Kolmannesta kiteytyksestä saadun sakan optista » · 30 puhtautta pidetään riittävänä: . .·. Paino 92,4 g, sp. 158 eC, saanto 54,3 %.
• · · .•j·. Analyysi C18H21N, C4H604) C, H, N, 0
Tuote lisätään 1 litraan vettä.
Seos tehdään emäksiseksi ylittämättä 25 °C lisää-35 mällä natriumhydroksidia ja uutetaan sitten eetterillä.
- 96766 30
Eetterifaasit pestään ja kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan. Oikealle kiertävä väliainetuote (V) saadaan vaaleankeltaisen öljyn muodossa.
Paino 55,6 g, saanto 96 %.
5 [a]D25 = +40,0° (c = 6,26; MeOH) NMR (emäs): 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H on D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10 - 7,55 (m, 10H).
E.2b) (-)-a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiini 10 (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = R4 = H)
Tuotteen E.2a) ensimmäisestä kiteytyksestä saatu suodos tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidi-liuoksella ja uutetaan sitten kolmella annoksella 500 ml eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään kyllästetyllä 15 natriumkloridiliuoksella ja kuivataan Na2S04:llä. Eetteri poistetaan tislaamalla. Jäännöksen paino 135,0 g.
[a]D25 = 20,6° (c = 5,7; MeOH).
Tuote lisätään palautusjäähdyttäen 2,3 litraan vettä ja 88,7 g (0,59 mol) d-(+)-viinihappoa lisätään.
20 Liuottamisen ja suodattamisen jälkeen, jolloin mekaaniset epäpuhtaudet poistetaan, liuos jätetään yhdeksi yöksi.
Muodostunut sakka suodatetaan ja kuivataan 60 °C:ssa tyhjössä. Paino 140,0 g. Ensimmäisen kiteytyksen suodos otetaan talteen.
: : : 25 Liukenematon aine uudelleenkiteytetään 1,5 litras- ta vettä palautus jäähdyttäen; yhden yön seisomisen jälkeen • · · ··· sakka suodatetaan pois ja kuivataan. Paino 127,0 g. Suodos ···« .*:·. otetaan talteen.
• · ·
Tuotteen optinen puhtaus • · · 30 Menetelmä on sama kuin edellä kuvattiin ensimmäi- . sen ja toisen kiteytyksen suodoksien näytteille ja myös • · · *·]·* toisen kiteytyksen jälkeen saadulle tuotteelle.
Tulokset
Ensimmäisen kiteytyksen suodos 35 [a]D25 = +18,0° (c = 6,30; MeOH) I! - 96766 31
Toisen kiteytyksen suodos [a]025 = -23,0° (c = 6,10; MeOH)
Toisen kiteytyksen sakka [a]D25 = -39,3° (c = 5,5; MeOH) 5 Viimeksi mainitun tuotteen optista puhtautta pide tään riittävänä ja sitä voidaan verrata edellä saatuun oikealle kiertävään isomeeriin.
Paino 127,0 g, sp. 158 eC, saanto 74,7 %.
Analyyli (C18H21N, C4H604) C, H, N, O 10 Tartraattia lisätään 1,5 litraan vettä ja lämpöti lassa, joka on alle 25 eC, seos tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan sitten eetterillä. Yhdistettyjä eetterifaaseja käsitellään ja haihduttamisen jälkeen vasemmalle kiertävä tuote (V) saadaan 15 vaaleankeltaisen öljyn muodossa.
Paino 75,0 g, saanto 94 %.
[a]D25 (emäs) = -39,3° (c = 5,5; MeOH) NMR (emäs): 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H on D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10 - 7,55 20 (m, 10H).
F. Välituotteet, joilla on kaava (VII) F.1. (-)-o-kinnamyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyy- liamiini (Rl = R5 - C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3) 25 182 ml vedetöntä THF, 7,7 g (0,167 mol) puhdasta *...* muurahaishappoa ja 26,6 g (0,164 mol) 1,1 ’-karbonyylidi- « imidatsolia lisätään reaktoriin ilman kosteutta ja typen J · : atmosfäärissä.
:V: Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yksi tunti • · 30 ja sitten lisätään 40,0 g (0,159 mol) E.2a:sta saatua (+)- . .·. α-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiinia liuoksena 430 ,···. ml:ssa vedetöntä THF.
• ♦ ·
Lisääminen suoritetaan 15 minuutin aikana huoneenlämpötilassa ja sitten sekoittamista jatketaan neljä tun-35 tia.
< « I « · 32 - 96766 THF poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteessa ja jäännös otetaan talteen 300 ml:aan N HCL-liusta. Seos uutetaan eetterillä ja happofaasi erotetaan.
Eetterifaasi uutetaan kyllästetyllä natriumhydrok-5 sidiliuoksella ja sitten vedellä ja lopuksi kuivataan Na2S04:llä. Eetteri väkevöidään 200 ml:n tilavuuteen. Tätä eetteriliuosta pidetään 24 tuntia 4 °C:ssa.
Saostuva liukenematon kiteinen aine on (+)-a-kin-namyyli-a-etyyli-N-formyyli-bentsyyliamiini (välituote XI: 10 Rl = R5 = C5H5, R2 = C2H5; R7 = H).
Se suodatetaan pois ja kuivataan vakiopainoon tyhjössä 60 °C:ssa.
Paino 41,0 g, sp. 100,0 °C, saanto 92,3 %.
[a]D25 = +38,5° (c = 4,05; MeOH).
15 25,5 g (0,192 mol) alumiinikloridia lisätään reak toriin ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä. Reaktori jäähdytetään hiilihappojää/asetonihauteessa ja 309 ml vedetöntä eetteriä lisätään 15 minuutin aikana ylittämättä 0 °C. Saatua liuosta pidetään 30 minuuttia 0 eC:ssa.
20 Samanaikaisesti lisätään 22,3 g (0,587 mol) li- tiumalumiinihydridiä reaktoriin, myös ilman kosteutta ja atmosfäärissä ja jäähdytetään hiilihappojää/asetonihauteessa, 309 ml vedetöntä THF lisätään 10 minuutin aikana.
Saatua suspensiota sekoitetaan 15 minuuttia 25 0 °C:ssa ja siirretään sitten ensimmäiseen reaktoriin, * »· ·...* jossa on alumiinikloridin eetteriliuos.
« ..*·* Siirto suoritetaan 10 minuutin aikana lämpötilas- : sa, joka on alle 0 °C.
30 minuutin sekoittamisen jälkeen 41,0 g (0,147 • · 30 mol) edeltävää välituotetta liuoksena 120 ml:ssa vedetöntä . THF lisätään 30 minuutin aikana lämpötilassa n. 0 eC.
» I i
Sen jälkeen kun lämpötila oli palautettu 20 • · · °C:seen reaktioseosta palautusjäähdytetään kaksi tuntia : sekoittaen.
• » - 1 » • ·
II
- 96766 33
Se jäähdytetään O °C:seen ja 47,8 ml 10-%:ista (paino/tilav.) natriumhydroksidiliuosta lisätään sitten tipoittain, mitä seuraa 42 ml vettä.
Seos jätetään yhdeksi yöksi ja liukenematon aine 5 suodatetaan pois Biichner-suppilon läpi ja pestään THF:lla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä vesihauteessa. Saadaan raaka öljyjäännös.
Paino 36,1 g.
Tuote puhdistetaan kromatografisesti silikageeli-10 pylväässä. Eluutio metyleenikloridi-metanoli 98-2 (tilav. /tilav.) -seoksella antaa puhdistetun tuotteen värittömän Öljyn muodossa.
Paino 32,6 g, saanto 83,5 %, TLC: 0,45 - 0,55; S.L.
[a]p5 = -16,4° (c = 6,1; MeOH).
15 NMR (emäs): 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, 1H on D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,75 - 6,50 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
F.2. ( +)-a-kinnamyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyyli- amiini 20 (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3) F.l. mukainen identtinen menetelmä 40,0 g:sta (-)-a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiinia, joka on valmistet-. tu E.2b:ssa antaa: (-)-a-kinnamyyli-a-etyyli-N-formyyli-bentsyyliamiinin 25 (välituote XI - Rl = R5 = C6H5; R2 = C5H5; R7 = H) *..·1 Paino 39,3 g, sp. 101 °C, saanto 88,5 %.
[a]p5 = -37,9° (c = 5,82; MeOH) : 39,0 g:n (0,140 mol) pelkistyksen jälkeen tätä yh- distettä, kuten F.l:ssä on kuvattu, saadaan 36,4 g raakaa 30 tuotetta, joka puhdistetaan kromatografisesti silikageeli- . pylväässä.
• · · .·;·. Paino 31,3 g, saanto 84,3 %, TLC 0,45 - 0,55; S.L.
25 [a]p3 = +16,3° (c = 5,58; MeOH) : NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, 1H on D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 * 1 « · « 96766 34 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,75 - 6,50 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
F. 3. (±)-a-kinnamyyli-a-etyyli-N-bentsyyliamiini (Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3) 5 145,0 g (1,09 mol) alumlinikloridia lisätään 12 litran reaktoriin, jota jäähdytetään jäähauteessa.
900 ml vedetöntä THF lisätään hitaasti ja varovasti.
3,2 litraa 1 m liuosta, jossa on litiumalumiinihyd-10 ridiä (3,2 mol) THF:ssa, lisätään saatuun syvänpunaiseen liuokseen. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja 233,0 g (0,84 mol) a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyli-isosyanaattia, liuotettuna 200 ml:aan THF, lisätään sitten tipoittain lämpötilan ylittämättä 5 °C.
15 Lisäämisen jälkeen seosta sekoitetaan neljä tuntia laboratorion lämpötilassa ja jäähdytetään sitten n. 5 °C:seen jäähauteessa.
1,8 litraa metyyli-t-butyylieetteriä lisätään ja 195 ml 10-%:ista (paino/tilav.) NaOH-liuosta lisätään sit-20 ten varovasti tipoittain. Sitten lisätään 240 ml vettä ja seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Suspensio suodatetaan Biichner-suppilon läpi tyhjössä. Liukenematon aines erotetaan ja suodos väkevöidään tislaamalla tyh-' ’ jössä vesihauteessa. Raaka jäännösuute on keltainen vis- 25 koosinen öljy, joka puhdistetaan tislaamalla. Puhdistettu tuote: kp./0,02 = 135 - 150 °C, joka kiteytyy heksaanissa.
# *:· Paino 183,2 g, sp. 54 - 56 °C, saanto 82 %, TLC 0,45- iT: 0,55; S.C.
» ,Y; NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, 1H on D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 30 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 6,00 - 6,45 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H) • · · N-metyylibentsyyliamiineja F.4. - F.8. valmistetaan • · · ’. F.3:n valmistusmenetelmän mukaisesti bentsyyli-isosyanaa- • teista, jotka on substituoitu seuraavalla tavalla: j : • *
II
- 96766 35 F.4.(±)-α-kinnamyyli-a-metyyli-N-metyyli-bentsyyliäni ini (Rl = R5 = C6H5; R2 = R3 = CH3) a-kinnamyyli-a-metyyli-bentsyyli-isosyanaatista 5 saanto 78 % (kromatografia), TLC 0,40 - 0,50; S.M.
NMR: 1,45 (s, 3H); 1,55 (s, 1H on D20); 2,20 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 5,75 - 6,50 (m, 2H); 7,15 - 7,45 (m, 10H).
F.5. (±)-a-kinnamyyli-a-isopropyyli-N-metyyli-bent syy1iamiini 10 (Rl = R5 = C6H5; R2 = CH(CH3)2; R3 = CH3) a-ki nnamyy 1 i - a-i sopropyy 1 i -bent syy 1 i - i sosyanaa t i s -ta saanto 65 %, sp. 62 °C (petrolieetteri), TLC 0,70; S.M. NMR: 0,75 (d, 3H); 0,85 (d, 3H); 1,45 (s, 1H on D20); 1,70 - 2,10 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,85 - 3,05 (m, 2H); 15 6,05 - 6,70 (m, 2H); 7,20 - 7,60 (m, 10H).
F.6. (±)-a-(3',4'-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli- N-metyyli-p-metoksibentsyyliamiini (Rl = p-CH30-C6H4; R2 = C2H5; R3 = CH3; R5 = 3,4-C12-C6H3) a- (3', 4' -dikloori )kinnamyyli-a-etyyli-p-metoksi-20 bentsyyli-isosyanaattista saanto 40 % (kromatografia), TLC 0,55; S.L.
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, 1H on D20); 1,60 - 1,90 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,70 - 6,40 (m, 2H); 6,70 - 7,40 (m, 7H).
25 F.7. (±)-a-(3',4'-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli- 9 9 *·»·* N-metyyli-p-klooribentsyyliamiini «
Rl = P-C1-C6H4; R2 C2H5; R3 * CH3; R5 = 3,4-C12-C6H3) V * a-(3',4'-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-p-kloori- • * bentsyyli-isosyanaatista saanto 85 radikaali (raaka), TLC 30 0,50; S.L.
. NMR: 0,70 (t, 3H); 1,35 (s, 1H on D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 .*!·. (s, 3H); 2,65 (d, 2H); 5,70 - 6,50 (m, 2H); 6,90 - 7,50 (m, 7H).
96766 36 F. 8. (±)-α-(3',4’-dikloori)kinnamyyli-a-etyyli-N-metyy1i-m-tri fluorimetyy1ibentsyy1iamiini
(Rl = m-F3C-C6H4; R2 = C2H5; R3 = CH3; R5 = 3,4-C12-C6H3) a- (3', 4' -dikloori)kinnamyyli-etyyli-m-trifluorime-5 tyylibentsyyli-isosyanaatista Saanto 88 % (raaka), TLC
0,70; S.L.
NMR: 0,75 (t, 3H); 1,40 (s, 1H on D20); 1,85 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,70 - 6,45 (m, 2H); 6,95 - 7,85 (m, 7H).
10 G. Välituote, jolla on kaava (IX) G. 1. a-amino-N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-a-(3*,4',5?-trimetoksi)kinnamyylifenyyliasetonitriili (Rl = C6H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH; R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2 15 1,025 moolia n-butyylilitiumia (10 M liuosta/hek- saaneissa) lisätään tipoittain 20 °C:ssa liuokseen, jossa on 1,025 moolia di-isopropyyliamiinia 1 litrassa vedetöntä tetrahydrofuraania reaktorissa ilman kosteutta ja typen paineessa.
20 Seosta pidetään 20 °C:ssa 15 minuuttia. Lisätään 200,3 g (1,0 mol) O-amino-N-syklopropyylimetyyli-N-me-
tyyli-fenyyliasetonitriiliä, liuotettuna 200 ml:aan THF
-72 °C:ssa, sekoittamista jatketaan yksi tunti 10 minuut- : tia tässä lämpötilassa ja sitten lisätään 113,0 g (1,025 25 mol) 3',4',5'-trimetoksi-kinnamyylikloridia, liuotettuna :***; 500 ml:aan THF. 20 minuutin kuluttua -72 °C:ssa seosta • * · .» sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa.
4«M
t*:\ 1,5 litraa 10-%:ista (paino/tilav. ) NH4Cl-liuosta ·,·, ja 750 ml heksaanien-etyyliasetaatin 1-1 (tilav. tilav. ) <t· 30 -seosta lisätään.
. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi * * * *j·* uutetaan uudestaan liuottimien seoksella. Yhdistetyt or- r gaaniset faasit pestään uuttamalla kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella ja kuivataan sitten MgS04:llä. Liuotti- i < 35 met poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteessa. Raaka • . öljytuote (330,0 g) puhdistetaan kiteyttämällä.
• * i · • * tl - 96766 37
Paino 22,7 g, sp. 67 °C (heksaanit), saanto 55 %.
NMR: 2,10 - 2,35 (m, 4H); 2,45 - 2,60 (m, 5H); 2,65 - 3,05 (m, 1H); 3,70 (s, 2H); 3,80 (s, 9H); 5,15 - 5,65 (m, 2H); 6,10 - 6,40 (m, 2H); 7,20 - 7,65 (m, 5H).
5 Keksinnön mukaiset tuotteet: esimerkit
Esimerkki 1 α-kinnamyy 1 i-N-syklopropyy 1 imetyy 1 i-α-etyy 1 i-bent-syyliamiini (II; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; m = 1; R4 = 10 CH(CH2)2) a) 160 ml metyleenikloridia, 10,0 g (40 mmol) a-kinnamyyli-a-etyylibentsyyliamiinia (välituote V, jota on kuvattu valmistusmenetelmässä E.l.) ja 5,6 ml (4 g, 40 mmol) trietyyliamiinia lisätään peräkkäin reaktoriin 15 ilman kosteutta.
3,6 ml (4,16 g, 40 mmol) syklopropaanikarbonyyli-kloridia lisätään 20 minuutin aikana typen atmosfäärissä alle 20 °C:n lämpötilassa.
Seosta pidetään kaksi tuntia 30 minuuttia 20 20 °C:ssa sekoittaen ja uutetaan sitten peräkkäin 10-%:isella ammoniakkiliuoksella, sitten vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi jälleen vedellä ja sitten se kuivataan Na2S04:llä.
Liuotin haihdutetaan ja välituote N-syklopropyyli-25 karboksamidi, joka vastaa kaavaa (IV), puhdistetaan ki- *..·* teyttämällä eetteristä.
Paino 10,2 g, saanto 80 %, sp. 130 °C, TLC 0,80; S.H.
NMR1 0,40 - 1,00 (®, 7H); 1,00 - 1,50 (m, 1H); 1,90 - 2,30 »V: (m, 2H); 2,80 - 3,20 (m, 2H); 5,80 - 6,50 (m, 3H, josta 1H
30 on D20); 7,00 - 8,00 (m, 10H).
. b) 4,42 (33 mmol) vedetöntä alumiinikloridia lisä- ··· tään reaktoriin "a" ilman kosteutta ja 56 ml eetteriä, joka on kuivattu molekyyliseuloilla, lisätään sitten vii-
* , I
: >' den minuutin aikana, samalla kun jäähdytetään hiilihappo • « • \ • t i » » • · 96766 38 jää/asetonihauteessa. Liuosta sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia .
Samanaikaisesti 3,8 g (100 mmol) LAH lisätään reaktoriin "b" myös ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä ja 5 jäähdytetään hiilihappojää/asetonihauteessa, 50 ml mole-kyyliseuloilla kuivattua THF lisätään sitten 10 minuutin aikana lämpötilan ylittämättä 0 °C. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 15 minuuttia.
"b":ssä valmistettu suspensio lisätään 0 °C:ssa 10 30 minuutin aikana alumiinikloridin eetteriliuokseen reak torissa "a".
10,1 g (32 mmol) välituote N-syklopropyylikarboks-amidia, liuotettuna 56 ml:aan THF, lisätään sitten huoneenlämpötilassa. Seosta palautusjäähdytetään yksi tunti 15 ja jäähdyttämisen jälkeen 20 °C:seen, 6,0 ml 10-%:ista NaOH-liuosta ja sitten 7,5 ml vettä lisätään varovasti.
Yhden yön sekoittamisen jälkeen liukenematon aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Raaka tuote saadaan viskoosisena (8,8 g). Se puhdistetaan kroma-20 tografisesti.
Paino 5,0 g, Saanto 51 %, TLC 0,45; S.L.
NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,00 • : (m, 4H); 1,60 - 2,00 (m, 3H); 2,20 (d, 2H); 2,65 (d, 2H); 5,80 - 6,60 (m, 2H); 7,00 - 7,70 (m, 10H, joista 1H on 25 D20).
« · ·
Vetykloridi: saanto 82 %, sp. 200 °C (eetteri).
/:·. Analyysi (C22H27N, HC1) C, H, Cl, M
• · · 1
II
. Esimerkki 2 • · · • · · * ‘ a-kinnamyyli-a-etyyli-N- (1-metyylisyklopropyyli) - 30 metyylibentsyyliamiini :·!·5 (II; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; m = 1; R4 = • · · V : C(CH2)2CH3) ·’·*; 5,0 g (20 mmol) a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyli- .*·. amiinia (valmistusmenetelmä E.l.) liuotetaan 40,0 ml:aan • 96766 39 dimetyyliformamidia, kuivataan molekyyliseuloilla reaktorissa ilman kosteutta.
Seuraavat lisäykset tehtiin peräkkäin liuokseen typen atmosfäärissä: 5 2,1 g (21 mmol) 1-metyylisyklopropaanikarboksyylihappo, 2,8 g (21 mmol) hydroksibentsotriatsolia, 4,3 g (20 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 11,2 ml vedetöntä trietyyliamiinia.
Liuosta sekoitetaan 24 tuntia laboratorion lämpöti-10 lassa ja haihdutetaan sitten tyhjössä vesihauteessa.
Jäännös liuotetaan 150 ml:aan etyyliasetaattia, liuos uutetaan 150 ml:lla 10-%:ista (paino/tilav.) sitruu-nahappoliuosta ja muodostunut sakka suodatetaan pois. Vesipitoinen faasi erotetaan. Orgaanista faasia käsitellään 15 ja kuivataan Na2S04:llä ja etyyliasetaatti poistetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään heksaanista ja liukenematon aines, joka on vastaava N-karboksamidi (IV) suodatetaan pois ja kuivataan.
Paino 4,7 g, saanto 70 %, sp. 100 °C, TLC 0,45; S.L.
20 NMR: 0,40 - 0,60 (m, 2H); 0,75 (t, 3H); 1,00 - 1,30 (m, 2H); 1,30 (s, 3H); 1,90 - 2,30 (m, 2H); 2,70 - 3,20 (m, 2H); 5,60 - 6,60 (m, 3H, joista 1H on D20); 6,90 - 7,50 . : (m, 10).
b) 4,5 g (13,5 mmol) edeltävää N-karboksamidia pel-. 25 kistetään kuten on kuvattu esimerkissä Ib.
.:. Saanto 93 % (kromatografia), TLC 0,80; S.L.
*·1:·. NMR: 0,20 (s, 4H); 0,70 (t, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,30 (s, • I · 1H on D20); 1,50 - 1,90 (m, 2H); 2,00 - 2,30 (m, 2H); 2,65 * · · *·'1’ (d, 2H); 5,70 - 6,50 (m, 2H); 6,90 - 7,60 (m, 10H).
30 Hydrokloridi: saanto 85 %, sp. 212 - 214 °C (eetteri).
:·:··1 Analyysi (C23H0C1N1HC1) C, H, Cl, N
• · · • · · • · · • » 1 • · · · • 96766 40
Esimerkki 3 α-kinnamyy 1 i-a-etyyl i -N- (trans - 2 -fenyyl i - syklopro-pyyli)metyylibentsyy1iamiini (II; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; m = 1; R4 = C6H5-5 CH(CH2)CH)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 valmistusmenetelmän mukaisesti välituote V:stä, jota on kuvattu valmistusmenetelmässä E.l. ja trans-2-fenyyli-l-syklopropaanikar-bonyylikloridista.
10 a) Välituote IV (m = 1; R4 = C6H5-CH(CH2)CH)
Saanto 95 %, sp. 163 °C (heksaani-metyleenikloridi), TLC 0,30 - 0,40; S.G.
b) Esimerkin yhdiste II Saanto 83 % (raaka), TLC 0,50 - 0,60; S.K.
15 NMR: 0,20 (s, 4H); 0,70 (t, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,30 (s, 1H on D20); 1,50 - 1,90 (m, 2H); 2,00 - 2,30 (m, 2H), 2,65 (d, 2H); 5,70 - 6,50 (m, 2H); 6,90 - 7,60 (m, 10H). Hydrokloridi: saanto 72 %, sp. 217 °C (eetteri).
Analyysi (C28H31N*HC1) C, H, Cl, N 20 Esimerkki 4 a- kinnamyy 1 i -N - sykloheksyy 1 ime tyy 1 i-a-etyyl i -bent -syyliamiini . : (II; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; m = 1; R4 = : CH(CH2)5) . ; 25 a) 340 ml THF, kuivattuna molekyyliseuloilla ja 4 » 4 7,7 g (60 mmol) sykloheksaanikarboksyylihappoa pannaan **···. reaktoriin ilman kosteutta. 7,3 ml (6,7 g - 66 mmol) N- • · · ! . metyylimorfoliinia lisätään sitten tähän liuokseen.
• · · • · · * * Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen liuos jääh- 30 dytetään -20 °C:seen ja 7,8 ml (8,2 g - 60 mmol) isobutyy- • · · ’···’ liklooriformaattia ja 15,0 g (60 mmol) E.l:ssä valmistet- • · · ‘ tua bentsyyliamiinia lisätään sitten 30 minuutin aikana 20 °C:ssa.
.···. Suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia -20 °C:ssa ja ♦ # 35 sitten huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Väkevöinnin jälkeen 11 - 96766 41 tislaamalla tyhjössä n. 250 ml:n tilavuuteen 300 ml eetteriä lisätään ja seos uutetaan peräkkäin 2 N HCl-liuok-sella, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella.
5 Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan tyh jössä.
Raa'an tuotteen jäännös (12,4 g) puhdistetaan kro-matografisesti antamaan vastaava välituote (IV) (m = 1, R4 = CH(CH2)5).
10 Paino 10,3 g, saanto 48 %, TLC 0,30; S.G.
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00 - 2,30 (m, 13H); 2,70 - 3,20 (m, 2H); 5,50 - 6,60 (m, 3H, joista 1H on D20); 7,00 - 7,60 (m, 10H).
b) Edeltävä N-sykloheksyylikarboksamidi pelkiste-15 tään kuten on kuvattu esimerkin 1 vaiheessa b).
Saanto 70 % (kromatografia), TLC 0,17; S.H.
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00 - 2,00 (m, 14H, joista 1H on D20); 2,20 (d, 2H); 2,70 (d, 2H); 5,80 - 6,50 (m, 2H); 7,00 - 7,60 (m, 10H).
20 Esimerkki 5 α-kinnamyy1i-N-syklopropyy1ietyyli-α-etyyli-bent-syyliamiini (II; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; m = 2; R4 = CH(CH2)2) 25 a) Vastaava välituote N-karboksamidi (IV; m = 2; *·** R4 = CH(CH2)2) valmistetaan edeltävän esimerkin 4 vaiheen • · · ···· a) mukaisesti a-kinnamyyli-a-etyyli-bentsyyliamiinista i I · .* * (valmistusmenetelmä E.l.) ja 2-syklopropaanietikkahaposta.
• ·
Saanto 75 % (raaka), TLC 0,80; S.H.
30 NMR: 0,00 - 0,30 (m, 2H); 0,40 - 1,00 (m, 6H); 2,00 - 2,40 : (m, 4H); 2,80 - 3,10 (m, 2H); 5,70 - 6,60 (m, 3H, joista 1H on D20); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
b) Edeltävä N-karboksamidi pelkistetään esimerkin • /. 1 menetelmän b) mukaisesti.
:·:·* 35 Saanto 83 %, TLC 0,70; S.H.
• · 96766 42 NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,20 - 0,50 (m, 2H); 0,50 - 0,90 (m, 4H); 1,10 - 1,50 (m, 2H); 1,50 - 2,00 (m, 3H, joista 1H on D20); 2,30 - 2,80 (m, 4H); 5,80 - 6,60 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
5 Esimerkki 6 α-kinnamyy1i-a-etyy1i-N-metyy1i-N-(trans-2-fenyy-1i-syklopropyyli)metyy1i-bentsyyliamiini (III; Rl - R5 - C6H5; R2 = C2H5; R3 - CH3; m = 1; R4 * C6H5-CH(CH2)CH) 10 150 ml asetonitriiliä ja 8,5 g (22 mmol) esimer kissä 3 saatua yhdistettä II lisätään reaktoriin. 28,0 ml 37-%:ista paino/tilav. formaldehydiliuosta (10,36 g -518 mmol) lisätään sitten ja seos jäähdytetään sitten 0 °C:seen.
15 4,2 g (67 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä lisä tään sitten tässä lämpötilassa ja seosta sekoitetaan viisi minuuttia ja 4,2 ml (4,41 g - 73 mmol) jääetikkahappoa lisätään tipoittain n. 10 minuutin aikana.
Seosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa 20 ja 1,4 g (24 mmol) etikkahappoa lisätään jaksoittaisesti samassa lämpötilassa. Reaktion annetaan jatkua yksi tunti ja identtiset määrät aineita lisätään taas.
Viimeisen kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 300 ml eetteriä lisätään, vesipitoinen . ·. 25 faasi poistetaan ja orgaaninen faasi pestään peräkkäisillä "·. mitoilla 100 ml:11a 10-%:ista NaOH-liuosta, kahdella an- noksella 100 ml vettä ja sitten kahdella annoksella 200 ml > : : • . kyllästettyä NaCl-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan • · · *·'·’ Na2S04:llä ja liuottimet poistetaan tislaamalla tyhjössä.
30 Saatu raaka tuote (8,0 g) puhdistetaan kromatogra- ·.:.* fisesti (6,08 g) ja tislataan lopulta tyhjössä: kp./0,08 = 225 - 230 °C.
Paino 4,5 g, saanto 52 %, TLC 0,80; S.K.
NMR: 0,50 - 0,90 (m, 5H); 1,00 - 1,70 (m, 2H); 1,90 (q, 96766 43 2H); 2,20 - 2,60 (m, 5H); 2,80 (d, 2H); 6,00 - 6,60 (m, 2H); 6,90 - 7,55 (m, 15H).
Esimerkki 7 α-kinnamyy1i-N-sykloheksyy1imetyyli-a-etyy1i-N-5 metyyli-bentsyyliamiini (II; Rl * R5 C6H5; R2 = C2H5; R3 - CH3; m = 1; R4 = CH(CH2)5)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 4 tuotteesta pelkistävällä metyloinnilla formaldehydillä ja natrium-10 syaaniboorihydridillä kuten on kuvattu esimerkissä 7 edel lä.
Saanto 80 % (kromatografia), TLC 0,60; S.H.
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00 - 2,00 (m, 13H); 2,20 - 2,50 (m, 2H); 2,70 - 3,00 (m, 2H); 6,00 - 6,60 (m, 2H); 7,10 - 7,60 15 (m, 10H).
Esimerkki 8 a-kinnamyyli-N-syklopropyylietyyli-a-etyyli-N-me-tyy1i-bentsyy1iamiini (II; Rl * R5 = C6H5; R2 * C2H5; R3 = CH3; m = 2; 20 R4 = CH(CH2)2)
Tuote valmistetaan esimerkin 5 yhdisteestä esimerkissä 6 kuvatun valmistusmenetelmän mukaisesti.
Saanto 76 % (kromatografia), TLC 0,70; S.H.
NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,20 - 0,50 (m, 2H); 0,50 - 0,90 ; : 25 (m, 4H); 1,30 (q, 2H); 1,70 - 2,00 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); • 4 · .:· 2,40 - 2,70 (m, 2H); 2,80 (d, 2H); 6,00 - 6,60 (m, 2H); /!*·. 7,10 - 7,60 (m, 10H).
i t · ·.·. Esimerkki 9 • · · a-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli-a-etyyli-N- . 30 metyyli-bentsyyliamiini • · ♦ “·/ (III.3; Rl - R5 = C6H5; R2 - C2H5; R3 - CH3; ra -
:·; : 1; R4 = (CH2)2CH
13,52 g (0,051 mol) a-kinnamyyli-a-etyyli-N-metyy-li-bentsyyliamiinia (kuvattu valmistusmenetelmässä F.3.) 35 ja 8,5 ml (61 mmol) trietyyliamiinia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia reaktorissa ilman kosteutta ja typen • 96766 44 atmosfäärissä. 5,5 ml (0,061 mol) syklopropaanikarbonyyli-kloridia lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen.
Seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja uutetaan sitten peräkkäin laimealla ammoniakkiliuoksel-5 la ja vetykloridihappoliuoksella ja pestään sitten vedellä ja kuivataan MgS04:llä. Haihduttamisen jälkeen kaavan (IV) johdannainen [R3 - CH3, m 1, R4 - CH(CH2)2] saadaan vis-koosisena oranssisena öljynä ja se pelkistetään seuraavas-sa vaiheessa puhdistamatta.
10 Alumiinihydridiliuosta THF/eetteriseoksessa val mistetaan 6,80 g:sta (0,051 mol) alumiinikloridia ja 5,80 g:sta (0,015 mol) litiumalumiinihydridiä reaktorissa ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä.
Edellä saatua amidia, liuotettuna 100 ml:aan THF, 15 lisätään saatuun seokseen. Reaktioseosta sekoitetaan kolme tuntia laboratorion lämpötilassa ja laimennetaan sitten lisäämällä 250 ml eetteriä. 9,2 ml 10-%:ista (paino/ti-lav.) NaOH-liuosta ja sitten 10,0 ml vettä lisätään varovasti tipoittain ja seosta sekoitetaan 16 tuntia. Se suo-20 datetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä vesihauteessa ja jäännös puhdistetaan tislaamalla.
Paino 13,52 g, kp./0,02 * 150 - 190 eC, saanto 83 %, TLC . 0,70 - 0,76; S.E.
NMR: 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,00 (m, 25 4H); 1,90 (q, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, • * 2H); 6,00 - 6,50 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
ΊΓ. Hemimaleaatti: : : : *t 1,86 g (16 mmol) omenahappoa etanoliliuoksessa X m 9 ·*·’ lisätään eetteröityyn liuokseen, jossa on 4,88 g 30 (15,3 mmol) edeltävää tuotetta. Kylmässä muodostunut sakka suodatetaan pois samalla sekoittaen ja kuivataan, sj ί Paino 5,36 g, saanto 80 %, sp. 99 - 102 eC.
Analyysi (C23H29N»C4H404) C, H, N, 0 il - 96766 45
Esimerkki 10 ( + ) -α-kinnamyyli-N-syklopropyyli-metyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridi (III; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; 5 R4 = (CH2)2CH) 18,9 g (saanto 97,7 %) välituotetta N-metyyli-N-syklopropyylikarboksamidi saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 9 valmistusmenetelmän mukaisesti 15,4 g:sta (0,058 mol) (-)-a-kinnamyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyyliamiinia 10 (valmistusmenetelmä F.l.) ja 7,28 g:sta (0,070 mol) syk- lopropaanikarbonyylikloridia.
[a]D25 = +92, 6° (c = 5,94; MeOH) ·
Tuote pelkistetään esimerkin 9 menetelmän mukaisesti antamaan tuote, joka puhdistetaan pylväskromatogra-15 fisesti.
Paino 14,7 g, saanto 81 %, TLC 0,70 - 0,80; S.E.
Analyysi (C23H19N) C, H, N
NMR: 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,00 (m, 4H); 1,90 (q, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, 20 2H); 6,00 - 6,50 (m, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 10H).
Hydrokloridi; saanto 83 %, sp. 177 °C (etyyliasetaatti ).
[a]D25 = +49,7° (c = 3; metanoli).
Analyysi (C23H29N, HC1) C, H, Cl, N 25 Esimerkki 11 « · (-) -α-kinnamyyli-N-syklopropyyli-metyyli-a-etyyli-***'. N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridi ;Y (III; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1, R4 = (CH2) 2CH) 30 Valmistettuna edeltävän esimerkin 9 mukaisesti ·.·.· F.2. valmistusmenetelmän välituotteesta, saadaan vastaava • * · i.: · N-metyyli-N-syklopropyylikarboksamidi ;.*-t Saanto 94,3 % [a]D25 = -91,4° (c = 5,6 % MeOH) 35 · « I · · ' • 96766 46 joka pelkistettäessä esimerkin 9 menetelmän mukaisesti antaa, puhdistamisen jälkeen pylväskromatografisesti, tuotteen värittömän viskoosisen öljyn muodossa.
Saanto 75 %, TLC 0,70 - 0,80; S.E.
5 Analyysi (C23H19N) C, H, N
NMR: identtinen esimerkin 10 tuotteen kanssa.
Hydrokloridi; saanto 78 %, sp. 177 °C (etyyliasetaatti ).
[a]D25 = -49,5° (c = 3,2; metanoli) 10 Analyysi (C23H29N, HC1) C, H, Cl, N Esimerkki 12 a-kinnamyyli-N-syklobutyylimetyyli-a-etyyli-N-me- tyyli-bentsyyliamiini (III; Rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; 15 R4 = (CH2)3CH)
Valmistettuna edeltävän esimerkin 9 valmistusmenetelmän mukaisesti 15,0 g:sta (0,056 mol) a-kinnamyyli-a-etyyli-N-metyyli-bentsyyliamiinia (välituote F.3.) ja 8,05 g:sta (0,068 mol) syklobutaanikarbonyylikloridia, puhdis-20 tus pylväskromatografisesti, antaa 18,0 g (saanto 92,5 %) vastaavaa välituotetta N-metyyli-N-syklobutyyli-karboks-amidia viskoosisen öljyn muodossa (TLC 0,25 - 0,35; S.G).
. : 16,5 g (0,0475 mol) tuotetta pelkistetään kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Puhdistaminen pylväskromatogra-25 f isesti antaa tuotteen viskoosisen öljyn muodossa.
• ·
Paino 8,5 g, saanto 53,7 %, TLC 0,40 - 0,60; S.H.
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 - 2,10 (m, 9H); 2,25 (s, 3H); 2,50 f.’ (s, 2H); 2,85 (d, 2H); 6,60 - 6,60 (m, 2H); 7,10 - 7,60 *:: • * (m, 10H).
# · · 4 9· 99 9 M* • · · • · * 4 » » ♦ • I · *
t I
II*'· • »
II
96766 47
Esimerkki 13 α-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli-N-a-dimetyyli-bentsyy1iamiini 1.3; Rl = R5 = C6H5; R2 = R3 = CH3; m = 1; R4 = 5 CH(CH2)2)
Kuten esimerkissä 9 on kuvattu, yhdiste valmistetaan F.4:ssä kuvatusta välituotteesta ja syklopropaanikar-bonyylikloridista.
Saanto 56 % (kromatografia), TLC 0,40; S.C.
10 NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,20 - 0,55 (m, 2H); 0,55 - 1,00 (m, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,85 - 2,25 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,50 - 2,80 (m, 2H); 5,50 - 6,35 (m, 2H); 7,10 - 7,70 (m, 10H).
Esimerkki 14 15 a-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli-a-isopropyyli- N-metyyli-bentsyy1iamiini (III; Rl = R5 = C6H5; R2 = (CH3)2CH; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH(CH2)2 )
Esimerkin 9 mukaisesti yhdiste valmistetaan F.5.
20 kuvatusta välituotteesta ja syklopropaanikarbonyyliklori-dista.
Saanto 78 % (kromatografia), TLC 50,35; S.C.
NMR; 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,55 (m, 2H); 0,60 - 0,90 (m, 7H); 2,10 - 2,60 (m, 6H); 2,90 - 3,20 (m, 2H); 6,30 - . . 25 6,70 (m, 2H); 7,10 - 7,70 (m, 10H).
» 1
Esimerkki 15 a- (3', 4' -dikloori )kinnamyyli-N-syklopropyyli-me- * « · *. tyyli-a-etyyli-N-metyyli-p-metoksibentsyyliamiini • « · (II; Rl = p-CH30-C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; 30 R4 = CH(CH2)2; R5 = 3,4-C12-C6H3) 0 SJ.1 Esimerkin 9 mukaisesti ja välituotteesta F.6. ja ··« V · syklopropaanikarbonyylikloridista saanto 91 % (kromatogra- fia), TLC 0,60; S.L.
NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,00 « i 35 (m, 4H); 1,60 - 2,00 (m, 2H); 2,20 - 2,50 (m, 5H); 2,80 * • · · 96766 48 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 6,00 - 6,50 (m, 2H); 6,70 - 7,50 (m, 7H).
Esimerkki 16 a- (3 ’, 4' -dikloori)kinnamyyli-N-syklopropyyli-me-5 tyyli-a-etyyli-N-metyyli-p-klooribentsyyliamiini (II; Rl = p-Cl-C6H4; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH(CH2)2; R5 = 3,4-C12-C6H3)
Esimerkin 9 mukaisesti ja välituotteesta F.7. ja syklopropaanikarbonyylikloridista.
10 Saanto 57 % (kromatografia), TLC 0,45; S.K.
NMR: 0,00 - 0,15 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,00 (m, 4H); 1,55 - 2,05 (m, 2H); 2,20 - 2,50 (m, 5H); 2,80 (d, 2H); 5,90 - 6,50 (m, 2H); 6,90 - 7,50 (m, 7H).
Esimerkki 17 15 a- (3 ', 4 ' -dikloori )kinnamyyli-N-syklopropyyli-me- tyyli-etyyli-N-metyyli-m-trif luorimetyyli-bents-yyliamiini (III; Rl = m-F3C-C6H4; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 - CH(CH2)2; R5 = 3,4-C12-C6H3) 20 Esimerkin 9 mukaisesti ja välituotteesta F.8. ja syklopropaanikarbonyylikloridista.
Saanto 64 %, sp. 66 °C (heksaanit), TLC 0,70; S.K.
NMR; 0,00 - 0,15 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 0,90 (m, 4H); 1,70 - 2,10 (m, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,50 (s, 3H); . ·. 25 2,85 (d, 2H); 5,90 - 6,50 (m, 2H); 7,00 - 7,90 (m, 7H).
Esimerkki 18 N-syklopropyylimetyyli-a-etyyli-N-metyyli-a- (3', - • · · ‘ . 4',5'-trimetoksi)kinnamyyli-bentsyyliamiini • · · '·'·* (III; Rl = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m - 1; R4 * 30 CH(CH2)2; R5 = 3,4,5-(CH30)3-C6H2) 76,0 ml 3 M eetteröityä liuosta, jossa on etyyli-: magnesiumbromidia (227 mmol), lisätään reaktoriin ilman kosteutta ja typen atmosfäärissä.
20,5 g (50,4 mmol) aminonitriiliä IX, jota on ku-35 vattu valmistusmenetelmässä G.I., liuotetaan 65 mlraan • 96766 49 THF, kuivataan molekyyliseuloilla ja lisätään sitten lämpötilassa 20 - 30 °C. Seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja lisätään sitten 260 ml:aan kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta lämpötilan ylit-5 tämättä 10 °C.
Vesipitoinen faasi erotetaan ja orgaaninen faasi uutetaan kolme kertaa 2 N vetykloridihappoliuoksella.
Yhdistetyt vetykloridifaasit tehdään emäksisiksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan sitten 10 eetterillä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan sitten Na2S04:llä.
Eetterin poistamisen jälkeen tislaamalla tuote puhdistetaan kromatografisesti.
Paino 11,0 g, saanto 53 %, TLC 0,40; S.L.
15 NMR: 0,00 - 0,10 (m, 2H); 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 0,90 (m, 4H); 1,70 - 2,10 (m, 2H); 2,30 - 2,50 (m, 5H); 2,85 (d, 2H); 4,85 (s, 9H); 5,90 - 6,55 (m, 2H); 6,60 (t, 2H); 7,10 - 7,60 (m, 5H).
Esimerkki 19 20 α-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli-a-etyyli-li me tyyli (3,4,5-trimetoksi)bentsyyliamiini (III; Rl = 3,4,5(CH30)3-C6H2; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH(CH2)2; R5 = C6H5)
Yhdiste valmistetaan edeltävän esimerkin valmis- 25 tusmenetelmän mukaisesti saattamalla etyylimagnesiumbromi- *’j di reagoimaan a-amino-a-kinnamyyli-N-syklopropyylimetyyli- *“* N-metyyli-(3,4,5-trimetoksi)fenyyliasetonitriilin kanssa.
• · * *:7 Saanto 47 %, kp./0,025 = 175 °C, TLC 0,30; S.C.
NMR: 0,20 - 0,60 (m, 4H); 0,90 (m, 4H); 1,90 (q, 2H); 2,40 30 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 3,90 - 4,00 (m, 9H); :.i.: 6,30 - 6,70 (m, 2H); 6,85 (s, 2H); 7,20 - 7,40 (m, 5H).
Analyysi (C26H35N=3) C, H, N, 0
Toksikologiset ja farmakologiset kokeet suoritettiin edeltävien esimerkkien 1-19 yhdisteillä osoittaen 35 niiden alhainen toksisuus ja yhtäläisesti hiirissä niiden • 96766 50 kyky estää kouristuksia, jotka aiheutettiin pikrotoksii-nilla.
Tämä ominaisuus vaikuttaa hyödylliseltä keksinnön mukaisille tuotteille psykotrooppisina aineina neurofysi-5 kaalisten sairauksien hoidossa.
Lisäksi ja jatkaen tutkimusta niiden farmakologisista ominaisuuksista, tutkittiin sidosaffiniteetteja my-, delta- ja kappa-reseptoreihin "in vitro" kuten myös sidosaffiniteettia sigma-reseptoreihin.
10 Tutkimusten tulokset paljastivat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityinen sidosaffiniteetti sigma-reseptoreihin, joka on selvempi, kun Rl ja R5 yhdisteissä (I) on fenyyli.
Tämä ominaisuus viittaa siihen suuntaan, että kek-15 sinnön mukaisilla yhdisteillä on antipsykoottista aktiivi suutta ja vastaavaa ovat äskettäin esittäneet Brian L. Largent ja coll. (Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) s. 345 - 347), jotka havaitsivat, että yhdisteillä, joiden rakenne vaihtelee, mutta jotka ovat kaikki potentiaalises-20 ti antipsykoottisia, on yhteinen ominaisuus, joka on "in vitro" affiniteetti sigma-reseptoreihin.
Yhtäläisesti, mutta "in vivo" rotissa, bentsyyli-’amiinit (I) vastustavat skopolamiinilla aiheutettua amne-siailmiötä ja estävät maha-pohjukaissuolihaavaumaa, joka ;“·; 25 on aiheutettu antamalla kysteamiinia. Tämä aktiivisuus on
Ml yhteydessä tuotteiden ominaisuuteen kohottaa emäksistä .···. pohjukaissuolieritystä nukutetuissa eläimissä. Kaikki nämä • · · tulokset on osoitettu tehdyillä tutkimuksilla ja niiden • · · ' * tulokset on esitetty tässä julkaisussa osoittaen, että 30 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä asteniaasin • · · *·«* ja neurologisten ja/tai mielentilahäiriöiden estossa ja M» *.* * hoidossa, kuten myös erilaisten maha-suoliseudun häiriöi- den hoidossa.
Tutkimukset, jotka osoittavat keksinnön mukaisten 35 tuotteiden ominaisuuksia ja saadut tulokset on esitetty seuraavassa:
II
96766 51 a) Keksinnön mukaisten tuotteiden toksisuus on tutkittu hiirissä määrittämällä likimääräisesti niiden LD50, joka on tappava annos, joka aiheuttaa 50-%:isesti kuoleman eläimissä koeolosuhteissa. Tutkimus toteutettiin 5 neljällä ryhmällä "Swiss"-uroshiiriä, jotka painoivat n.
20 g ja jotka olivat olleet syömättä päivää ennen koetta.
Jokainen määritys suoritettiin neljällä annoksella, jotka oraalisessa antomuodossa vastaavat 100, 300, 600 ja 1 000 mg tuotetta ilmoitettuna perusmuodossaan eläinki-10 loa kohden.
Tässä tutkimuksessa havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on akuutti toksisuus LD50, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 000 mg/kg. Poikkeustapauksissa tämä toksisuus voi olla jopa n. 600 mg/kg.
15 b) Yhdisteiden psykotrooppiset ominaisuudet määritettiin pikrotoksiinilla aiheutettujen kouristusten estol la hiirissä, mikä suoritettiin Krall ja coll. "Epilepsia", 1978, 19, s. 409 - 438 menetelmän mukaisesti.
Pikrotoksiinin antaminen eläimille aiheuttaa kou- 20 ristuskohtauksen, jolle on ominaista myokloninen ojennus- oireisto, mitä seuraa jäsenten venyminen, joka johtaa eläinten kuolemaan. Tietyt aineet, erityisesti ne, jotka •: : vaikuttavatGABA/bentsodiatsepiini/Cl-ioniforikompleksiin, suojaavat eläimiä mäiltä kouristuskohtauksilta.
. 25 Käytännössä tutkimus toteutetaan ryhmillä, joissa oli 10 "Swiss"-uroshiirtä, jotka painoivat n. 20 g, joille annetaan tutkittavaa tuotetta vesipitoisessa liuoksessa I. joko vatsaontelon sisäisesti (i.p.) tai oraalisesti • · · v* (p.o.).
30 Annetaan vatsaontelon sisäinen pikrotoksiiniliuos- injektio määrässä 24 mg/kg 0,2 ml:n tilavuutena eläintä • · · V * kohden, joko 30 minuuttia tuotteen vatsaontelonsisäisen antomuodon tai 60 minuuttia tuotteen oraalisen antomuodon ···. jälkeen, tällä tavalla injektoitu tuoteannos aiheuttaa 35 nykimiskohtauksen, mikä johtaa hoitamattomien eläinten 96766 52 kuolemaan. Koeolosuhteissa havaitaan yhtäjaksoisesti kouristavan valheen vaimentuminen hoidetuissa eläimissä. Tulokset Ilmoitetaan: joko prosentteina eläimiä, jotka suojautuivat tältä vai-5 heelta 50 mg:lla/kg yhdistettä tutkimuksen aikana annettuna i.p. tai 100 mg:lla/kg p.o.
tai ED50-arvoina jokaiselle näistä ryhmistä, joka arvo on vaikuttava annos tutkittavaa yhdistettä ilmoitettuina mg:oina/kg, joka suojaa 50 % eläimistä tältä yhtäjaksoi-10 seita kouristusvaiheelta, jolloin tulosten merkittävyys ilmoitetaan yleensä seuraavalla tavalla: * tulos merkittävä p. <0,05 ** tulos merkittävä p. < 0,01 *** tulos hyvin merkittävä p. < 0,001 15 Tutkimuksen tulokset on ilmoitettu keksinnön mu kaisen yleisen kaavan I tuotteille II ja III seuraavassa taulukossa 1 ja osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden, annettuna näitä kahta tietä, suojaavan vaikutuksen.
20 Taulukko
Pikrotoksiinilla aiheutettujen kouristusten esto
Esimerkki i.p: % suojausta p.o: % suojausta : i tai ED50 tai ED50 2 NT 90 % *** 25 8 NT ED50 = 53,6
9 90 % *** NT
10 50 % * NT
!.* 13 ED50 = 32,5 ED50 = 64,4 • · * *·'*’ 16 NT 60 % ** 30 N.T. ei testattu • · · • · · • · · • · · *.; · c) Yhdisteiden affiniteetti sigma-reseptoreihin "in vitro" tutkimukset toteutetaan menetelmän mukaisesti, ···. jota ovat kuvanneet Largent B.L. ja coll. julkaisussa "♦ 35 Pharmacol. Exp. Ther. 238, 1986, s. 739 - 748, joka il 96766 53 pääosiltan on tutkittavan tuotteen ja (+)[3H]SKF10,047 vastaavien affiniteettien välistä kilpailua, joista jälkimmäinen on radioaktiivinen ligandi, joka on tunnusomainen tässä tutkimuksessa käytettyjen marsujen pikkuaivo-5 membraanien sigma-reseptoreille.
Tämä koe suoritettiin inkuboimalla liuoksia, joissa on sopivia pitoisuuksia tuotteita yhdessä membraanien standardinäytteiden kanssa ja määrittämällä, suodattamisen jälkeen, liuoksen jäljelle jäänyt radioaktiivisuus.
10 Tulokset käsitellään tietokoneen avulla sopivalla ohjelmalla tutkitun tuotteen, joka tässä tapauksessa on nanomolaarinen liuos, joka pystyy estämään 50 % radioaktiivisen ligandin ja käytettyjen membraanien sigma-reseptorien välisistä sidoksista, IC50-arvon laskemiseksi.
15 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2, vertailun vuoksi on mukana myös ditolyyliguanidilla (TDG), jota pidetään selektiivisenä ligandina, jolla on suuri affiniteetti sigma-reseptoreihin, saadut tulokset (Stephen G. Holtzman, J. Pharm. Exp. Ther. Voi. 248, nro 3, 1989, 20 s. 1054 - 1062). Kuitenkin tätä yhdistettä, jonka huomattava toksisuusnon havaittu eläimissä, käytetään ainoastaan farmakologisena reagenssina.
Taulukko 2 25 Keksinnön mukaisten yhdisteiden sidosaffiniteetti • · · sigma-reseptoreihin • · · · .·;·. Tutkitut yhdisteet IC50 (nmol) • · « * . Esimerkki • · · • i » 3 368 30 6 246 • · · *·:·· 7 32 ΙΦ* V : 8 21 9 24 ,··. 10 13 35 11 102 "I 12 50 DTG 103 96766 54
Tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla bentsyyliamiineilla on affiniteetti sigma-resepto-reihin, joka on samaa suuruusluokkaa ja joskus jopa 10 kertaa suurempi kuin DTG:n samoihin reseptoreihin.
5 Nämä affiniteetit yhdessä bentsyyliamiinien (I) alhaisen toksisuuden kanssa osoittavat niiden paremmuutta verrattuna DTG:hen.
Yhdisteiden spesifinen affiniteetti sigma-reseptoreihin on osoitettu vertailevalla affiniteettitutkimuksel-10 la my-, delta- ja kappa-oopiumireseptoreihin ja myös fen-syylisylidiini (PCP) reseptoreihin, jotka reseptorit ovat tunnetusti psykomiimisten lääkkeiden vaikutuksen välittäjiä (Eric J. Simon - "Opiates Receptor bindning in Drug Research", s. 183 - 199 "Receptor Binding in Drug Re-15 search:ssa" - Ed. Robert A. 0'Brien-Marcel Dekker - 1986 ja myös Brian L. Largent ja coll. Eur. J. of Pharmacolissa 155 (1988), s. 345 - 347.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden "in vitro" affini-teettitutkimus kolmeen oopiumireseptoriin suoritetaan 20 menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut F. Roman ja coll. julkaisussa J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, s. 404 - 407 ja PCP-reseptorien af finiteettitutkimus suoritettiin menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut Vignon J. ja coll. julkaisussa "Brain Res." 1983; 280, s. 194 - 7 ja 1986; 378, 25 s. 133 - 41.
• · ·
Taulukossa 3 esitetyt tulokset jokaiselle tutki-tulle reseptorille, ilmoitettuna IC50-arvona, ovat liuo- • · · I . tettujen tuotteiden nanomolaarisia pitoisuuksia, jotka ♦ · ♦ **’1 pystyvät estämään 50 % spesifisen radioaktiivisen ligandin 30 ja kyseisen reseptorin välisistä sidoksista.
• · « • · ♦ • · · 1 · ♦ · · • · ♦ 96766 55
Taulukko 3
Keksinnön mukaisten tuotteiden affiniteetti slgma-reseptoreihin verrattuna niiden affiniteettiin my-, delta-, kappa- ja PCP-reseptoreihin 5 _
Tutkitut my resep. delta resep. kappa sigma yhdisteet resep. resep.
Esimerkki 7 > 99999 51750 72800 32 10 _ 8 2040 7550 1520 21 9 15800 83800 6200 24 15 10 6320 67900 23800 13 11 6580 41600 5140 210 12 7180 85600 6280 50 20 _ 13 10200 9370 8680 337 14 34200 > 99999 76000 669 25 DT6 3970 33200 6490 103 *«· ..!: N.T. ei testattu »·» • · · • · · • ·
Sigma-affiniteetin spesifisyys on ilmeinen keksin- 30 nön mukaisille edullisille yhdisteille.
: Täten, jos sigma-affiniteetin IC50-arvo merkitään • « « 1:11a, muiden reseptorien suhteelliset lC50-arvot, lasket- \ tuina yhdisteille 7, 8, 9, 10 ja 12, huomataan, että näis- * · · tä sigma-affiniteetti on suurin. Näitä arvoja verrataan i : • · • * 96766 56 niihin, jotka saatiin käyttäen DTGrtä referenssiyhdis-teenä.
—m «m·· —^·· — —i————^
Tutkitut .... .
yhdisteet my resep- ddlta kappa resep. sxgma resep.
5 resep.
esimerkki 7 6 1617 2275 1 8 97 359 72 1 10 9 658 3491 258 1 10 486 5223 1830 1 15 1 2 1 43 1 712 125 1 DT6 38 322 63 1 20 Tämä ilmoitusmenetelmä osoittaa, että kuvatuissa koeolosuhteissa keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä on affiniteetti sigma-reseptoreihin, joka on n. 100 kertaa suurempi kuin muille tutkituille reseptoreille määritetyt ja on monissa tapauksissa enemmän kuin 1 000 ker-25 taa suurempi.
Verrattuna keksinnön mukaisiin tuotteisiin, dito- ..*·* lyyliguanidiinilla (DTG), joka on referenssiyhdiste, jolla : :: on selektiivisyyttä sigma-reseptoreille, on arvoja, jotka j*:*: joskus ovat lähellä, mutta aina pienempiä kuin keksinnön ♦ · 30 mukaisille edullisille tuotteille lasketut arvot, rllppu- . matta reseptorista.
• · · Tämä erityinen ilmaisutapa tutkimuksesta kuvaa kek- • · « sinnön mukaisten tuotteiden affiniteetin huomattavaa se-: ’.· lektiivisyyttä sigma-reseptoreihin.
i : • · 96766 57 d) Bentsyyliamiinien (I) kyky vastustaa skopol-amiinilla aiheutettua amnesiaa eläimissä osoitettiin passiivisella välttämiskokeella hiirillä menetelmän mukaisesti, jota ovat kuvanneet Lenegre et ai.; pääpiirteittäin 5 siinä käytetään laatikkoa, joka on jaettu kahteen osastoon, joista pienempi on valaistu ja suurempi on pimeä ja yhdistetty laitteistoon, joka saa aikaan heikon sähkövirran lattiaan.
Eläin pannaan valaistuun osaan ja kun se liikkuu 10 pimeään osaan, se saa sähköiskun (0,35 mA) lattian läpi, kunnes se palaa valaistuun osaan, josta se sitten poistetaan.
24 tunnin kuluttua toimenpide toistetaan. Hiiri pannaan laatikkoon ja se välttää menemästä pimeään osaan.
15 Kulunut aika ennen menoa tähän osaan taltioidaan; koeolosuhteissa voidaan määrittää yhdisteiden tehokkuus vastustaa skopolamiinin amnesiavaikutusta, kun skopolamiinia annetaan vatsakalvon sisäisesti määrinä 1 mg/kg 30 minuuttia ennen eläimen ensimmäistä koetta.
20 Kontrollihiirissä, jotka olivat saaneet ainoastaan skopolamiinia, aika, joka kului 24 tunnin jälkeen ennen menoa pimeään osaan, oli huomattavasti lyhyempi kuin kä-. ; sittelemättömillä eläimillä. Eläimissä, jotka saivat sekä . skopolamiinia että keksinnön tuotetta, tämä aika oli huo- .·*. 25 mattavasti pitempi johtuen aktiivisten yhdisteiden amne- • · · siaa vastustavasta toiminnasta.
« *1“ Tämän keksinnön mukaisten tuotteiden tutkimus täi- • » · • · · . lä menetelmällä suoritettiin 18 hiiren ryhmille ja tuot- • · · ***** teet annettiin oraalisesti ensimmäisenä päivänä määrinä 30 0,25 mg/kg 30 minuuttia ennen skopolamiinin antamista i.p.
Tulokset on esitetty taulukossa 4 ja ilmoitettu • « · V · prosentteina skopolamiinilla aiheutettua amnesiaa vastus- :·.*. tavaa vaikutusta, vastustus määritetään eläinten viive- ··. ajasta toisessa kokeessa 24 tunnin jälkeen, kunnes eläin ’·' 35 menee pimeään osaan.
- 96766 58
Taulukko 4
Keksinnön mukaisten tuotteiden aktiivisuus skopol-amiinilla aiheutettuun amnesiaan hiirissä
Tutkitut yhdisteet Amnesiavastustus prosentteina 5 (0,25 mg/kg) 7 56 9 76 10 76 11 38 10 12 98 PIRACETAM (2 048 mg/kg) 109 Nämä tulokset osoittavat vakuuttavasti, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on aktiivisuutta alhaisina 15 pitoisuuksina ja erityisesti esimerkkien 9, 10 ja 12 yhdisteillä.
Tässä kokeessa standardireferenssiaineena käytettiin pirasetaamia, joka osoittaa kokeen oikean kulun. Määrässä 2,048 mg/kg p.o., joka on huomattava farmakologinen 20 annos ja soveltumaton farmaseuttisiin tarkoitusperiin, se aiheuttaa n. 100-%:ista amnesian vastustusta.
e) Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus maha-suoliseudulla osoitettiin rotissa seuraamalla niiden kykyä estää kysteamiinin antamisella aiheutetut maha-poh-25 jukaissuolen haavaumat. Tämä aktiivisuus suhteutetaan » · tuotteiden kykyyn aiheuttaa emäksisen erityksen kasvua nukutettujen eläinten pohjukaissuolessa.
* · · ;. Kysteamiinilla aiheutettujen maha-pohjukaissuoli- • · * ’·'·* haavaumien estoaktiivisuus rotissa määritettiin menetelmän 30 mukaisesti, jota ovat kuvanneet Robert et ai., julkaisus-J.:.: sa "Digestion", 1974, 11, s. 199 - 211.
• · f V : Tässä kokeessa käytettiin ryhmiä, joissa oli kuusi ··.·. Wistar-naarasrottaa, jotka painoivat keskimäärin 200 g ja saivat ihonalaisen kysteamiinihydrokloridi-injektion mää- 1’ 35 ränä 400 mg/kg. Tutkimuksen alaiset tuotteet annettiin • · • · 96766 59 oraalisesti tai ihonalaisesti yksi tunti tai vastaavasti 30 minuuttia ennen haavautumia aiheuttavaa ainetta.
10 tuntia sen Jälkeen rotat tapettiin ja niiden maha ja pohjukaissuoli poistettiin, puhdistettiin fysiolo-5 gisella liuoksella ja pantiin alustalle. Läsnä olevat haa-vautumat antro-pyloriinisellä-pohjukaissuolialueella tutkittiin ja niiden pinta-ala, ilmoitettuna mm2:na, määritettiin kertomalla haavautuman molemmat kohtisuorat pääak-selit. Tulosten tilastollinen analyysi suoritettiin T-tes-10 tin avulla vertaamalla haavautuneita alueita kontrolliryhmän, joka oli saanut ainoastaan täyteainetta, haavaumiin.
Tulokset taulukossa 5 on esitetty haavautumien ED50-arvona, joka on vaikuttava annos, ilmoitettuna mg:oina/kg tuotetta, joka saa aikaan kysteamiinilla aiheu-15 tettujen haavautumien 50-%risen eston.
Taulukko 5
Systeamiinilla aiheutettujen maha-pohjukaissuoli- haavautumien estoaktiivisuus 20 Tutkittava tuote ED50-haavautuma
Esimerkki mg/kg 7 10,5 ; i 9 26,2 : 10 5,0 25 12 12,2 • « · • « · *111^ Tuotteiden aktiivisuus rottien emäksiseen pohjukaissuoli-
St1 * . eritykseen tutkittiin menetelmän mukaisesti, jota on ku- **·’ vannut Flemstrom et ai. julkaisussa Gastroenterology, 30 1983, s. 787 - 794.
*
Kokeessa määritettiin joka kymmenes minuutti koi- • · · V ; men tunnin ajan in situ emäksinen eritys pohjukaissuolen 12 mm pitkässä osassa, jossa ei ollut mitään Brunner-rau->··. hasta ja joka oli 2 cm:n päässä mahaportista.
• ♦ ♦ 1« · • · · 96766 60
Koe suoritettiin nukutetuilla n. 350 g:n uros-rotilla, joissa valittu pohjukaissuoliosa kanyloitiin kahdella lasiputkella julkaisussa kuvatun menetelmän mukaisesti ja jossa läpihuuhtelu suoritettiin 5 ml:11a isoto-5 nista NaCl-liuosta 37 °C:eisena.
Vaihtelut emäksisessä erityksessä määritettiin mittaamalla pH joka kymmenes minuutti automaattisella systeemillä, jonka pH pysyi vakioarvossa 7,4 0,04 N vetyklo- ridihappolisäyksen in situ ansiosta. 50 minuuttia kokeen 10 alusta tutkittavat tuotteet annettiin laskimonsisäisesti tai valtimonsisäisesti määrinä 1 mg/kg ja lisätyn vety-kloridihapon tilavuus, joka on suhteessa emäksisen erityksen in situ kasvuun, mitattiin joka kymmenes minuutti kolmen tunnin aikana kokeen alusta, ts. 130 minuuttia tutkit-15 tavan tuotteen injektion jälkeen.
Seuraavat asiat määritettiin jokaiselle tuotteelle: a) Erityksen maksimikasvu mikro-eq/cm/tunti aineen vaikutuksen aikana ottaen huomioon samojen eläinten perus- 20 eritys, joka määritettiin 50 minuuttia ennen tuotteen antamista.
b) Pinta-alan kasvu käyrän alapuolella (AUC) aika- ;·.< välillä 1-2 tuntia kokeessa käsiteltyjen eläinten emäk- , sisessä virtausnopeudessa verrattuna kontrollieläimiin.
a i * /··, 25 Nämä kasvut osoittavat kohonneen aktiivisuuden « i **1^ vaikutuksen emäksiseen eritykseen.
*”* Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 6 kek- } · · ·’ sinnön mukaisille tuotteille (I) annettuna laskimonsisäi- * · · ***** sesti määrinä 1 mg/kg.
* «« . · · • · « *99 « » « t « '
I I
9 i « I I
j : a a • a • 11«·· « · il 96766 61
Taulukko 6
Keksinnön mukaisten tuotteiden aktiivisuus emäksiselle pohjukaissuolieritykselle nukutetuissa rotissa 5
Tutkittava Erityksen kasvu Kasvu tuote mikro-ecj/cm/h AUC 1-2 h
Esimerkki 7 6r0 52,8 10 9 1 0,0 97,6 10 7,5 66,2 12 7,0 41,6 15 Kokeet rottien maha-pohjukaissuolialueella osoit tavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on vaikuttava haavautumien, kuten kysteamiinilla aiheutettujen, estoak-tiivisuus. Oletettu yhteys estävän aktiivisuuden ja keksinnön mukaisten tuotteiden ominaisuuden välillä kasvattaa 20 emäksistä pohjukaissuolieritystä on vahvistettu.
Nämä farmakologiset ominaisuudet yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden alhaisen toksisuuden kanssa osoit-<; tavat niiden hyödyllisyyden lääkkeiden muodossa neurolo gisten ja/tai mielenhäiriöiden, kuten esimerkiksi masen- i 25 nustilojen, muisti- tai käytöshäiriöiden, skitsofrenian, t **je Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja vanhuuden tyl- sistymisen estossa ja parantavassa hoidossa.
* « · *;* J Bentsyyliamiinit (I) soveltuvat yhtälailla ylei- > · · '·*«' sesti maha-suolialueen häiriöiden, kuten esimerkiksi pe- 30 ristalsis- ja motoriikkahäiriöiden, vatsa-ruokatorven ja vatsa-pohjukaissuoli-takaisinvuotoilmiön ja myös maha- ja ,·» ϊ maha-pohjukaissuolen haavautumien hoitoon.
Käytetyt yksikköannokset ovat tavallisesti 1 - i ’..!i 500 mg ja erityisesti 5 - 200 mg tuotetta riippuen hoidet- a · 35 tavan sairauden luonteesta ja vakavuudesta. Päivittäiset « « a • »· a a a 96766 62 terapeuttiset annokset voidaan jakaa moniin annoksiin käsittäen 5-2 000 mg tuotetta/päivä. 50 - 500 mg:n päivittäinen annos tuotetta/päivä jaettuna kahteen tai neljään antokertaan, on yleensä riittävä.
5 Keksinnön mukaisia tuotteita annetaan hoidettaville potilaille lääkkeiden muodossa, jotka sopivat hoidettavan sairauden luonteeseen. Lääkevalmisteet ovat, ei-rajoitta-vina esimerkkeinä, tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, jauheita, liuoksia, suspensioita, geelejä tai 10 peräpuikkoja, tapauksesta riippuen. Farmaseuttiset muodot valmistetaan tuotteista, jotka ovat emästen tai niiden suolojen muodossa menetelmien mukaisesti, joita tavallisesti käytetään tässä teollisuudessa.
Kiinteissä lääkemuodoissa aktiivista ainetta on 15 yleensä 5-90 paino-% lopputuotteesta ja täten täyteaineet käsittävät 95 - 10 %. Nestemuodoissa, joina niitä voidaan pitää, aktiivisen aineen määrä on väliltä 0, Ι-ΙΟ paino-% lopputuotteesta ja täyteainetta voi täten olla 99,9 - 90 paino-% tästä tuotteesta.
20 Isotonisten injektoitavien liuosten, tablettien ja geelien oraalista antomuotoa varten, formulointi ja valmistus on esitetty seuraavien esimerkkien muodossa. Isotoninen injektoitava liuos ''; Kaava ·;·| 25 Esimerkin 10 aktiivinen aine (hydrokloridi) 10 mg *·* * Natriumkloridi 9 mg :.V Tislattu vesi riittävästi määrään 1,09 ml
Valmistus ♦ ::: Isotoninen liuos jaetaan sopivan tilavuuden ampul- 30 leihin, suljetaan, steriloidaan kuumentamalla sinänsä tun- • netulla tavalla tai liuos steriloidaan suodattamalla ia • · · J • · jaetaan ampulleihin, jotka suljetaan, jolloin kaikki toi- • · ’··/* menpiteet suoritetaan steriilissä atmosfäärissä.
’Viimeksi mainitussa tapauksessa 1 % bentsyylialko-·:··· 35 holia lisätään edullisesti kuvattuun koostumukseen baktee- 96766 63 rikasvua ehkäisevänä aineena ts. 10 mg tätä alkoholia/ml liuosta.
Tabletit
Kaava 5 Esimerkin 9 aktiivinen aine (hemimaleaatti) 10 - 50 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 20,0 mg
Karboksimetyylitärkkelys 8,0 mg
Magnesiumstearaatti 2,0 mg
Kolloidinen silikaatti 0,4 mg 10 Laktoosi riittävästi määrään 200,0 mg
Valmistus
Aktiivinen aine sekoitetaan laktoosin kanssa ja sitten seos granuloidaan polyvinyylipyrrolidonissa. Granu-laatit kuivataan ja seulotaan 1 mm:n seulan läpi. Karbok-15 simetyylitärkkelys sekoitetaan kolloidisen silikaatin kanssa ja seos lisätään sitten granulaatteihin. Komponentteja sekoitetaan sitten perinpohjaisesti magnesiumstearaa-tin kanssa ja sen jälkeen seos puristetaan tableteiksi määrässä 200,0 mg/tabletti.
20 Geeli ____; Kaava , Esimerkin 9 aktiivinen aine (hemimaleaatti) 0,20-0,60 g
« I I
Hydroksipropyyliselluloosa 2,00 g '···' Natriumsakkarinaatti 0,01 g 25 70-%:inen (paino/tilav. ) sorbitolisiirappi 25,00 g • · · ·.· · Luonnollinen mansikkamauste 0,50 g • Säilöntäaine 0,10 g
Puhdistettu vesi riittävästi määrään 100,00 g : Valmistus • · · 30 Säilöntäaineet ja natriumsakkarinaatti liuotetaan #p·. veteen ja sitten lisätään hydroksipropyyliselluloosadis- • · · : ·’ pergointiaine samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan, • · *..." kunnes saadaan geeli, johon sorbitolisiirappi ja lopuksi ·;·· aromiaine lisätään, jatkuvasti sekoittaen.

Claims (11)

  1. 96766 64
  2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien ja 5 niiden happoadditiosuolojen ja optisesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi, Rl ,CH2 CR " CH* NR5 (i) R2 H 1 ;
  3. 10 R3' ^(CH2)m R4 jossa Rl on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di-tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla, alemmilla alkyyli-15 radikaaleilla, alemmilla halogeenialkyyliradikaaleilla tai alemmilla alkoksiradikaaleilla; R2 on alempi alkyyli; R3 on vety tai alempi alkyyli? R4 on sykloalkyyli, jolla on kaava -CH(CH2)n, jossa 20 n on kokonaisluku 2 - 5, jolloin R4:n hiiliatomiin voi olla liittynyt radikaali Rx, joka on alempi alkyyli tai fenyyli; R5 on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di-tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla tai alemmilla al-25 koksiradikaaleilla; ja • · · V * m on 1 tai 2; V.: tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek- : si, joissa R3 on vety: ·«» 30 i) asyloidaan bentsyyliamiini, jolla on kaava (V) • · ♦ : V Rl ,CH2 CH (V) :*··: X 'CH* ' R5 1 * R2 NH2 35 asylointiaineella (R4-[(CH2)B.1]-CO)pZl (VI), jossa Z1 on hydroksyyliradikaali tai kloori- tai bromiatomi, kun p 96766 65 1, tai Z1 on happiatomi, kun p = 2, jolloin saadaan välituote N-karboksamidi (IV) Rl CH2 CH 'C CH' SR5 5 *2 g (IV) (CH2)m-l R4 joka sitten pelkistetään metallihydridillä; tai (ii) alkyloidaan bentsyyliamiini (V) sykloalkyyli-10 alkyylihalogenidilla R4-(CH2)m-z2, jossa Z2 on kloori, bromi tai jodi, tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on alempi alkyyli; i) alkyloidaan pelkistäen kaavan (I) mukainen yh-15 diste, jossa R3 on vety, aldehydillä R6-CH0, jossa R6 on hiiltä sisältävä osa radikaalin R3 päässä (R3 «* CH2-R6) ja pelkistävällä aineella, kuten metalli- tai organometalli-hydridillä, tai ii) asyloidaan bentsyyliamiini, jolla on kaava 20 (VII) : ! Rl/ ,CH2^ ,CH CN CH' nR5 (VII) : : : R2 NH R3^ .·' 25 jossa R3 on alempi alkyyli, asyylihalogenidilla * R4-[(CH2)b.1]COZ4, jossa Z4 on kloori tai bromi, jolloin • · V.: saadaan välituote N-karboksamidi (VIII) : Rl CH2 -CH .‘Ϊ·. 30 X "CH R5 R2 .N R3 CO (VIII) :* : (ÖH2)m-i _ *.···. R4 ·:·: joka pelkistetään metallihydridillä, tai • · 96766 66 lii) saatetaan orgaaninen magnesiumyhdiste R2MgZ3, jossa Z3 on kloori, bromi tai jodi, reagoimaan aminonit-ryylin (IX) kanssa,
  4. 5 R1. *CH Nc'% CH R5 R3X "(CH2)m <IX) R4 10 jossa R3 on alempi alkyyli, tai iv) alkyloidaan bentsyyliamiini (VII) edelläkuvatulla sykloalkyylialkyylihalogenidilla R4-(CH2)BZ2, tai c) yhdisteiden (I) suolojen valmistamiseksi, saa-15 tetaan kaavan (I) mukaiset bentsyyliamiinit reagoimaan hapon kanssa, ja yhdisteiden (I) optisesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi, jaetaan vastaavat raseemiset muodot optisesti aktiivisiksi muodoiksi.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rl on fenyyli.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R5 on fenyyli.
  7. 4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, • · · *·’’ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- kainen yhdiste, jossa R2 on etyyli.
  8. 5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- ·»· 30 kainen yhdiste, jossa R3 on vety tai metyyli.
  9. 6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, » · *..* tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa Rx on metyyli- tai fenyyliradikaali.
  10. 7. Välituotteet, joilla on kaavat: 35 il 96766 67 Rl CH2 CH 'CH1 sR5 R2 ' NH (IV) CO (CH2)m-1 R4 5 Rl CH2 .CHs VC' ^CH R5 R2' >v (VIID R3 CO (fcH2)m-l _ R4 10 Rl CH2 .CH VC CH'' VR5 NC' (IX) R3 (CH2)m R4 15 joissa Rl on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di-tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla, alemmilla alkyyli-radikaaleilla, alemmilla halogeenialkyyliradikaaleilla tai alemmilla alkoksiradikaaleilla;
  11. 20 R2 on alempi alkyyli; R3 on alempi alkyyli; R4 on sykloalkyyli, jolla on kaava -CH(CH2)n, jossa n on kokonaisluku 2 - 5, jolloin R4:n hiiliatomiin voi olla liittynyt radikaali Rx, joka on alempi alkyyli tai 25 fenyyli; l 1 · ·1 1 R5 on fenyyli, joka on mahdollisesti mono-, di- '·1·1 tai trisubstituoitu halogeeniatomeilla tai alemmilla al koksiradikaaleilla; ja • · ! m on 1 tai 2. • i · *♦· • » < • · · • · · • · « • « • · · · 96766 68
FI894061A 1988-09-01 1989-08-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten , -disubstituoitujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita FI96766C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8811450A FR2636625B1 (fr) 1988-09-01 1988-09-01 Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese
FR8811450 1988-09-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894061A0 FI894061A0 (fi) 1989-08-30
FI894061A FI894061A (fi) 1990-03-02
FI96766B true FI96766B (fi) 1996-05-15
FI96766C FI96766C (fi) 1996-08-26

Family

ID=9369645

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894061A FI96766C (fi) 1988-09-01 1989-08-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten , -disubstituoitujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita
FI894134A FI894134A (fi) 1988-09-01 1989-09-01 Disubstituerade bensylaminer, deras framstaellningsprocess, deras anvaendning som medicin och deras framstaellningsaemnen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894134A FI894134A (fi) 1988-09-01 1989-09-01 Disubstituerade bensylaminer, deras framstaellningsprocess, deras anvaendning som medicin och deras framstaellningsaemnen.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5034419A (fi)
EP (2) EP0361990B1 (fi)
JP (2) JP2525251B2 (fi)
KR (2) KR900004658A (fi)
AT (2) ATE85974T1 (fi)
AU (1) AU617518B2 (fi)
BR (1) BR1100991A (fi)
CA (2) CA1338940C (fi)
DE (2) DE68905015T2 (fi)
DK (2) DK428989A (fi)
ES (2) ES2054059T3 (fi)
FI (2) FI96766C (fi)
FR (1) FR2636625B1 (fi)
GR (2) GR3007143T3 (fi)
IE (2) IE63104B1 (fi)
IS (2) IS3498A7 (fi)
NO (2) NO171059C (fi)
NZ (2) NZ230210A (fi)
PT (2) PT91574B (fi)
ZA (2) ZA895915B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06100803B2 (ja) * 1984-06-26 1994-12-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
US5849760A (en) * 1993-12-09 1998-12-15 Institut De Recherche Jouveinal 2-(arylalkenyl)azacycloalkane derivatives as ligands for sigma receptors
CA2347092A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
AU2180400A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Eli Lilly And Company A pharmaceutical combination for the treatment of depression
EP1078630A1 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Warner-Lambert Company Use of sigma receptor agonists for the treatment of depression
EP1138327A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Warner-Lambert Company Use of 2-(arylalkenyl)azacycloalkanes derivatives for treating stress-related gastrointestinal disorders
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2986345A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Anavex Life Sciences Corp. Enantiomers of tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (anavex2-73) and use thereof in the treatment of alzheimer's disease and other disorders modulated by the sigma 1 receptor
DK3413870T3 (da) * 2016-02-11 2021-11-01 Sigmathera Sas Igmesin til anvendelse ved behandlingen af alzheimers sygdom
CN107473982B (zh) * 2016-06-08 2020-01-14 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584748A (ja) * 1981-06-30 1983-01-11 Takasago Corp エナミンまたはイミンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA1318682C (en) 1993-06-01
BR1100991A (pt) 1999-10-13
DK428989A (da) 1990-03-02
ATE86602T1 (de) 1993-03-15
FR2636625B1 (fr) 1990-11-09
FI894134A0 (fi) 1989-09-01
KR0152069B1 (ko) 1998-10-15
DK428989D0 (da) 1989-08-30
NO171060B (no) 1992-10-12
DE68905015T2 (de) 1993-09-09
FR2636625A1 (fr) 1990-03-23
ZA895915B (en) 1991-04-24
NO171060C (no) 1993-01-20
FI894134A (fi) 1990-03-02
DE68905283T2 (de) 1993-10-14
PT91574A (pt) 1990-03-30
IS3504A7 (is) 1990-03-02
ATE85974T1 (de) 1993-03-15
AU619888B2 (en) 1992-02-06
DK429089D0 (da) 1989-08-30
AU4089989A (en) 1990-03-08
DK429089A (da) 1990-03-02
EP0361990B1 (fr) 1993-02-24
PT91575A (pt) 1990-03-30
JPH02115148A (ja) 1990-04-27
NO893481L (no) 1990-03-02
AU617518B2 (en) 1991-11-28
ES2054059T3 (es) 1994-08-01
IS3498A7 (is) 1990-03-02
NO893481D0 (no) 1989-08-30
PT91575B (pt) 1995-05-31
DE68905015D1 (de) 1993-04-01
AU4090089A (en) 1990-05-10
NO171059C (no) 1993-01-20
EP0362001A1 (fr) 1990-04-04
GR3007322T3 (fi) 1993-07-30
ZA896645B (en) 1991-04-24
IE892794L (en) 1990-03-01
NO171059B (no) 1992-10-12
IE63104B1 (en) 1995-03-22
NZ230210A (en) 1991-05-28
JP2525251B2 (ja) 1996-08-14
KR900004658A (ko) 1990-04-12
US5089639A (en) 1992-02-18
EP0361990A1 (fr) 1990-04-04
NO893480D0 (no) 1989-08-30
DE68905283D1 (de) 1993-04-15
EP0362001B1 (fr) 1993-03-10
GR3007143T3 (fi) 1993-07-30
PT91574B (pt) 1995-07-06
NO893480L (no) 1990-03-02
ES2054062T3 (es) 1994-08-01
NZ230490A (en) 1991-04-26
IE892795L (en) 1990-03-01
KR900004659A (ko) 1990-04-12
CA1338940C (en) 1997-02-25
FI894061A (fi) 1990-03-02
IE62861B1 (en) 1995-03-08
JPH032146A (ja) 1991-01-08
DK173576B1 (da) 2001-03-19
FI96766C (fi) 1996-08-26
FI894061A0 (fi) 1989-08-30
US5034419A (en) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96766B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten , -disubstituoitujen N-sykloalkyylialkyylibentsyyliamiinien valmistamiseksi ja niiden synteesivälituotteita
US5597825A (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5922887A (en) Diaryldiamine derivatives and their use as delta opiod (ANT)-agonists
EP0842143B3 (en) 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
WO2006097169A1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
JP3542599B2 (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
SK280776B6 (sk) Benzomorfány, spôsob ich výroby, farmaceutické pro
DE69003998T2 (de) N-Phenylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
DE69505362T2 (de) Biphenyl-derivate als 5ht1d antagonisten
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
FI97384C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi
US5017723A (en) Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
EP0279938A1 (en) 2-Aminoacetamide trifluoromethyl derivatives
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
NZ232405A (en) Substituted aralkylamines and amides; pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: JOUVEINAL S.A.

MA Patent expired