JP2525251B2 - α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体 - Google Patents

α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α位で二置換された新規Ｎ−シクロアルキ
ルアルキルベンジルアミン類、その調製工程および医薬
品の形態におけるそれらの有用性、さらにそれらの合成
中間体に関する。
前記ベンジルアミン類は一般式Ｉに対応する。
〔式中、R1は、フエニルであり、所望によりハロゲン
類または低級アルキル、ハロアルキル若しくは低級アル
コキシ基で一置換、二置換または三置換されてもよい、 R2は低級アルキルであり、 R3は水素または低級アルキル基であり、 ｍは１または２の値を有し、 R4は、炭素原子１個が低級アルキルまたはフェニルで
あるRx基を有することができるシクロアルキル−CH（CH
2）ｎで、式中ｎは２乃至５の値を有し、かつ、 R5は、フェニルで、ハロゲンでまたは低級アルコキシ
基によって一、二、または三置換されることができ
る。〕 本文では、低級アルキル基とは１乃至５個の炭素原子
を含有する直鎖または分岐鎖基であり、ハロゲンと臭
素、フッ素および好ましくは塩素であり、ハロアルキル
および低級アルコキシとはそれぞれ好ましくはトリフル
オロメチルおよびメトキシ基と理解される。
本発明の化合物類（Ｉ）はアミン基に隣接し四置換さ
れた不斉炭素原子を１個有し、このことによってこれら
の化合物類はラセミ体、左旋性および右旋性形態で存在
することができ、この異性体類は全て本発明に包含され
る。その上、R1乃至R5の基の特別な性質によって、また
はそれらの組合わせによって他の異性体構造も可能であ
り、これらも同様に本発明に包含される。
化合物Ｉのアミン基は酸添加塩の調製に適しており、
その塩の水溶解可能性ゆえに、医薬品形態の調製に用い
られる。
治療上容認できる無機または有機酸と上記で要約した
全ての化合物類Ｉの塩も同様に本発明に包含され、それ
らの可能な溶媒和化合物も同様である。
添加塩の調製に頻繁に用いられる酸として、酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、
硝酸、パモイン酸（pamoicacid）、リン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸が例示
されるが、限定的なものではない。
動物で研究したところ、本発明のベンジルアミン類
（Ｉ）およびそれらの塩は低毒性であることが判明し、
しかも同時に、 −ピクトロキシン誘発痙攣発作阻害能力によって証明さ
れた向神経作用、 −スコポラミン投与に起因する記憶喪失に及ぼす阻害活
性、 −システアミンの潰瘍発生活性阻害能の結果としての胃
・十二指腸活性、 を示す。
医薬品の形態における本発明の化合物類は、同様に、
否定不可能な有用性を有することが判明し、この点に関
し好ましい化合物は、R1がフェニル、R2が１乃至３個の
炭素原子含有低級アルキル、特にエチル、R3がメチル、
R4が無置換シクロアルキルCH（CH2）ｎ（式中ｎは２乃
至５の値を有する）、およびR5がフェニルであるような
化合物である。
さらに詳細に言えば、好ましい化合物は、α−シンナ
ミル−Ｎ−シクロヘキシル−メチル−α−エチル−Ｎ−
メチル−ベンジルアミン、α−シンナミル−Ｎ−シクロ
プロピルエチル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルア
ミン、α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−α
−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミンおよび特にシグ
マ受容体に対するアフィニティ関連活性を有するその鏡
像体（その塩酸塩または右旋性である）、およびα−シ
ンナミル−Ｎ−シクロブチルメチル−α−エチル−Ｎ−
メチル−ベンジルアミンである。
本発明はまた、前記ベンジルアミン類（Ｉ）の調製工
程に関し、本工程は、下記から成る。
R3が水素で、R1、R2、ｍ、R4およびR5が上述の意味を
有する一般（Ｉ）の化合物（II）の調製では ｉ） 下記式のベンジルアミン（Ｖ） 〔式中、R1、R2およびR5は上述の通り〕を試薬（VI） （R4−〔（CH2）ｍ−１〕−CO）pZ1 VI 〔式中、R4とｍは上述の意味を有し、ｐは１または２の
値を有し、Z1は水酸基（−OH）または塩素または臭素の
ようなハロゲン（ｐ＝１の場合）、および酸素原子（ｐ
＝２の場合）〕でアシル化し、カルボキサミド中間体
（IV）を得、 これを水素化金属で還元し一般式（Ｉ）〔式中R3は水
素〕のベンジルアミン（II）とする。
ii） ベンジルアミン（Ｖ）をアルキルハライドR4−
（CH2）ｍ−Z2〔式中、R4とｍは既述の意味を有し、Z2
を塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンである〕で
アルキル化する。
また、一般式（Ｉ）〔式中、R3は低級アルキルでR1、
R2、ｍ、R4およびR5は既述の意味を有する〕のベンジル
アミン（III）を調製するためには、 ｉ） 本発明の化合物（II）に対し、アルデヒドR6−CH
O〔式中、R6は導入するR3（R3＝CH2−R6）基直下の炭素
同族体〕および水素化金属または水素化有機金属のよう
な還元剤の反応から成る還元性アルキル化、 ii） または、ベンジルアミン（VII） 〔式中、R1、R2、R3およびR5は（Ｉ）で述べた意味を有
する〕をハライドR4−〔（CH2）ｍ−１〕COZ4〔式中、R
4およびｍは既述の意味を有しZ4はハロゲン、特に塩素
または臭素である〕でアシル化し、カルボキサミド中間
体（VIII）を得、 これを水素化金属によって還元し、本発明のベンジルア
ミン（III）とするか、 iii）または、アミノニトリル中間体（IX） 〔式中、R1、R3、ｍ、R4およびR5は（Ｉ）に定義の通
り〕を有機マグネシウム試薬R2MgZ3〔式中、R2は低級ア
ルコールおよびZ3は塩素、臭素またはヨウ素のようなハ
ロゲン〕と反応させ、ベンジルアミン（III）を得る
か、 iv）または、上述のベンジルアミン（VII）をアルキル
ハライドR4−（CH2）ｍ−Z2〔式中、R4とｍは（Ｉ）で
定義の意味を有し、Z2は塩素、臭素またはヨウ素のよう
なハロゲンである〕で同様にアルキル化する。
上述の如く本発明のベンジルアミン類（Ｉ）は、その
化学構造およびそれらの用途によって先行技術と異な
る。L.ミジニアック（Miginiac）およびB.モーゼ（Mauz
）は、ブリテン・デ・ラ・ソサイエテ・デ・チミーク
・デ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr.）、1968、
（９）、3832−44ページおよびBull.Soc.Chim.Fr.,197
3、（５）（２巻）、1832−８ページにおいて、置換α
−エチレン有機金属誘導体のアルジミン類（aldimine
s）に及ぼす反応を研究している途中で１−Ｎ−メチル
アミノ−1,4−ジフェニル−ブテ−３−エン〔式C6H5−C
H−（NH−CH3）−CH2−CH＝CH−C6H5）の調製を報告し
ているが用途を全く示唆しなかった。
さらに、R.W、ジェミソン（Jemison）らはジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイェティ、パーキン・トランザ
クションズ（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I）、1980、14
50−７および1458−61において、“イリド（ylide）
“タイプの中間体および塩基による触媒が関連する構造
再編研究過程で１−N,N−ジメチルアミノ−１−（ｐ−
ニトロフェニル）−４−フェニル−ブタ−３−エンであ
る産物ｆ）を得、1451ページおよび1454ページにおいて
記載しているが、用途を全く示唆していなかった。
これらの産物は、ベンジルアミン構造のα位の炭素原
子が三置換されているだけであり、一方本発明のベンジ
ルアミン類はまたアルキル基も有しているという事実に
よって、本発明のベンジルアミン類と異なっている。さ
らに、治療上用いることのできる薬理活性がこれらの産
物に関して全く報告されていない。
先にも述べたように、本発明の産物類（Ｉ）を調製で
きる中間化合物類は本質的に構造（Ｖ）、（VII）およ
び（IX）を有する誘導体である。
化合物類（Ｖ）を調製する工程は、化合物（XVII）R1
−CH2−Ｗ〔式中、R1は（Ｉ）に定義に通り、Ｗはニト
リル（−CN）またはカルボキシル（−COOH）基〕を式R2
Z6〔R2は（Ｉ）に定義の通り、Z6はハロゲン〕のアルキ
ルハライドでアルキル化し、Ｗ＝−COOHの場合には式
（XV）R1（R2）−CH−COOHの酸、およびＷ＝−CNの場合
には式（XVI）R1（R2）−CH−CNを得る。このニトリル
を酸（XV）に加水分解後、前記酸（XV）を式Z5−CH2−C
H＝CH−R5のアルケニルハライド（XIII）〔Z5はハロゲ
ン、R5は（Ｉ）に定義の通り〕でアルキル化し、酸類
（XIV）R1（R2）Ｃ（COOH）CH2−CH＝CH−R5を得、次に
これらの酸に対しカーティウス反応（Curtiusreactio
n）を行い、イソシアナート類（Ｘ） 〔式中、R1、R2およびR5は（Ｉ）に記載の意味を有す
る〕を調製後、これらのイソシアナート基を最終的に加
水分解して化合物類（Ｖ）を得る。
さらに詳細に述べると、中間体（Ｖ）の調製は下記か
ら成る。
ｉ） アルキルハライドR2−Z6〔式中Z6はハロゲン〕に
よってフェニル酢酸R1−CH2−COOH（XVII）をモノアル
キル化し酸（XV）R1−（R2）CH−COOHを得、アルケニル
ハライド（XIII）でもう一度アルキル化し、下記式のジ
アルキルフェニル酢酸（XIV）を得る。
アルキル化反応は、“アドバンスト・オーガニック・
ケミストリ（Advanced Organic Chemistry）"J.マーチ
（March）、第３版、｛ウイレイ（Wiley）｝421ページ
に記載のような公知の方法で行われ、本法は、前記酸ま
たはそれらの塩に強塩基を反応させて得られた酸の陰イ
オン類をアルキル化することから成る。
本目的に用いられる強塩基とは、アルカリ金属類の金
属または有機金属誘導体である。
得られた酸類（XV）のR1が塩素原子またはトリフルオ
ロメチル基のようなハロゲン性の置換基を含有しないな
らば、本調製は、“ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリ（Journal of Organic Chemistry）"32、
９、2797−2803ページ、1967に記載の方法を利用するこ
とから成り、本法はテトラヒドロフラン溶液中において
ナフタレンナトリウムの作用によって酸（XVII）のジア
ニオンを調製後、好ましくはヨウ素誘導体であるハライ
ドを反応させ酸（XV）を得、“テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Lett.）"1980、21（12）1169−72ページ
に記載の方法に示唆された方法で本質的にリチウムジイ
ソプロピルアミド（LDA）の使用から成り反応性ジアニ
オンを形成する方法にしたがって、この酸を誘導体（XI
II）で第２回目のアルキル化することから成る。
さらに詳細に言えば、一次アルキル化は、THFのよう
な無水エーテル性媒体中において0.5乃至１のTHF溶液
中ナフタレン１モル当たり0.9乃至1.1モルのナトリウム
を添加後、４乃至24時間、さらに好ましくは12乃至18時
間反応を進行させ、対照的に１乃至24時間10乃至50℃の
温度で反応性ジアニアンを形成させるために酸（XVII）
0.3乃至0.5モル含有THF溶液中に上記溶液を添加しナフ
タレンナトリウムを調製することから成る。本反応は通
常20℃で３乃至５時間後に完了し、0.3−1.2モルのR2−
Z6のハロゲン誘導体（ハロゲンZ6はヨウ素である）、さ
らに詳細に述べれば本誘導体0.45乃至0.75モルを次に導
入する。10乃至50℃の温度で１乃至48時間攪拌後に本反
応は終了する。この混合物を20−30℃で16乃至20時間保
った後に処理し、目的の精製化合物（XV）を得るのが、
さらに便利である。
本化合物を次に第２回目のアルキル化反応に用いる
が、本反応は、当モル量のジイソプロピルアミンとブチ
ルリチウムからLDAを“インサイチュ”で調製後、この
ようにして得られたLDA1モル当たり酸（XV）0.5乃至0.3
モルをそのTHF（溶液）中に添加しジアニオンを得るこ
とから成る。ハロゲン化誘導体（XIII）を−10乃至50℃
の温度で次に導入し、本混合物の反応性にしたがい２乃
至48時間、本混合物を反応させる。
約−20℃で500ml THF中ジイソプロピルアミン１モル
に対し、0.95乃至１モルのブチルリチウム次いで0.4乃
至0.5モルの酸（XV）の約250ml THF溶液を添加するのが
好ましい。20乃至100℃で１乃至２時間反応しジアニオ
ンを形成後、本混合物を約０℃に冷却後、0.4乃至0.5モ
ルのハロゲン化誘導体（XIII）を添加する。
本反応は室温で１乃至２時間進行させた後本混合物を
処理し得られた誘導体（XIV）を単離精製する。
ii） 別法として、フェニルアセトニトリルR1−CH2−C
N（XVII）を上述のアルキルハライドR2−Z6でモノアル
キル化し、式R1（R2）−CH−CNのアルキル化フェニルア
セトニトリル（XVI）〔式中、R1とR2は（Ｉ）に記載の
定義に同じ〕を得、次いで加水分解反応によって前記酸
（XV）を調製し、次いで上述のように処理し酸（XIV）
を得る。本調製法は、R1がハロゲン原子、特に塩素によ
って置換されているかまたはトリフルオロメチルのよう
な低級ハロアルキル基によって置換されている場合、好
ましい。
本目的のために、いわゆる、相転移触媒を用いる反応
によってベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（こ
れが好ましい）のような本触媒2.5乃至３モルの水溶液
中にアセトニトリル１モルを導入後誘導体R2−Z6〔式
中、Z6は臭素または塩素である〕0.75乃至１モルを導入
することによって、アルキルハライドR2−Z6をフェニル
アセトニトリル（XVII）と反応させることから成る“イ
ル・ファーマコ（Il Farmaco）“Ed.Sci.XXV（６）197
0、409−421記載の方法が好ましい。１乃至48時間、さ
らに一般的には３乃至５時間反応させた後混合物を処理
し、通常は減圧蒸留によってモノアルキル化フェニルア
セトニトリルを精製する。このニトリルを、最初に臭化
水素酸のエタノール媒体次いで前記文献記載の濃水酸化
ナトリウム溶液で加水分解後、ｉ）に記載のように第２
回目のアルキル化を行い前記酸（XIV）を生成する。
iii） その後、ｉ）およびii）で既述の如く調製した
酸類（XIV）のカーティウス（Curtius）反応によって、
イソシアナート類（Ｘ）を調製する。
種々の転移方法｛ホフマン（Hofman）、カーティウス
（Curtius）およびロッセン（Lossen）｝によって、上
述の反応に対しそれぞれアミド類、酸類、ヒドキサメー
ト類である酸由来化合物からイソシアナート類が調製で
きる。
中間体（Ｘ）の調製工程では、例えば“メルク・イン
デックス（Merck Index）“10版の21ページ”オーガニ
ック・ネーム・リアクションズ（Organic Name Reactio
ns）”の章に述べられているように、出版物の主題物と
なってきたカーティウス（Curtius）反応を利用するの
が好ましい。本反応は、酸から出発し、その塩化物次い
で対応するアジドを連続的に調製後最終的に後者を熱分
解し、所望のイソシアナートを得る。
便利に用いられる方法は、この一連の反応を一回の操
作で実現させることができ、本法は、エチルまたはフェ
ニルジクロロホスフエートのようなアルキルまたはアリ
ルジクロロホスフェートおよびトリエチルアミンのよう
なトリアルキルアミンまたはピリジンのような芳香族ア
ミンの存在下ハロゲン化非極性溶媒中でアジ化ナトリウ
ムと酸（XIV）を反応後、溶媒を除き、このアジ化物を
熱作用で再構成することから成る。
実際には、フェニルジクロロホスフェート１乃至1.75
モル次いでアジ化ナトリウム２乃至3.5モルおよびピリ
ジンを当モル量ずつ酸１モルのメチレンクロリド３乃至
20溶液中に添加する。アジ化物は、その反応性に応じ
10乃至40℃の温度で４乃至24時間攪拌することによって
形成される。
水および塩酸で処理後、100℃を超える沸点の不活性
溶媒を添加しながらこのメチレンクロリドを蒸留によっ
て除去するが、この不活性溶媒は酸の熱分解反応でイソ
シアナートにするための溶媒として用いることができ
る。
さらに有益であるのは、トルエンのような芳香族溶媒
を用いて分解反応をこの溶媒の還流温度で気体の発生が
止むまで行うことであり、これには30分乃至８時間の時
間である。
溶媒蒸発後にイソシアナート（Ｘ）が得られ、適当で
ある場合には精製する。
iv） 最後にイソシアナート（Ｘ）を加水分解し、本発
明の式（Ｖ）の中間化合物を得る。
本加水分解は、一般に酸または塩基、好ましくは無機
の酸または塩基、例えば臭化水素酸、硫酸、リン酸およ
び塩酸（塩酸が好ましい酸である）、またはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物（ナトリウムまたは
カリウムの水酸化物が好ましい）によって触媒される。
本加水分解は水性媒体中または反応成分に反応しない水
混合性溶媒の存在下において行うことができる。ジオキ
サン類、さらに特定するとテトラヒドロフラン（THF）
のようなエーテル類が、水との混合物として好ましい。
加水分解すべき誘導体（Ｘ）１モルに対し、本生成物
を0.5乃至10のTHFに溶解することによって行い、次い
で加水分解すべき誘導体に応じ種々の量の水に添加する
が、THF−水混合物の実質的組成比（v/v）は５−９およ
び95−５の間の割合内で変化することができる。
例えば濃水溶液の形態における塩酸のような酸触媒は
化合物（Ｘ）１モル当たり0.2乃至10.0モル量で添加
し、さらに、0.5乃至５モルの量で添加するのが一般的
である。
本反応媒体をその後、50℃乃至溶媒還流温度の間の温
度とし、充分量の生成物を得るために２乃至72時間その
温度に保つ。
通常加熱を５乃至24時間行うことが必要で、その後溶
媒を蒸留によって除去し、水性残渣を処理し形成された
式（Ｖ）の一級アミンを単離後生成物を最終的に蒸発、
結晶化またはクロマトグラフィによって、本文の実験部
に記載の如く精製する。
化合物（VII）調製工程は、下記より成る。
ｉ） さらに特定しR3がメチルの化合物を得るために
は、上述のイソシアナート（Ｘ）中間体を還元する。イ
ソシアナート官能基を特異的に還元するために適切な条
件下で、本化合物のエチレン結合に作用することなく前
記還元剤として水素化金属または水素化有機金属を用い
る。
本目的のため、水素化リチウムアルミニウムまたは好
ましくは水素化アルミニウムを用いるのが有益である。
用いる試薬に不活性の溶媒、例えばジエーテルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタンまたは好ましくはテトラヒ
ドロフラン（THF）のようなエーテル類中で本反応を行
う。
用いる還元剤水素化アルミニウムは“インサイチュ”
でハロゲン化アルミニウムおよび水素化金属から、例え
ば“リダクション・ウィズ・コンプレックスメタルヒド
ライド（Reduction with complex metal hydrides）”
−N.G.ゲイロード（Gaylord）、1956、インターサイエ
ンス（Interscience）編、６〜８ページ、51〜53ページ
に記載のように調製される。
THF中におけるイソシアナート（Ｘ）１モルの還元反
応は、水素化リチウムアルミニウム2.25乃至６モルを0.
75乃至２モルの塩化アルミニウムと反応させる（これら
の試薬は約1:3のモル比で用いられる）ことによって”
インサイチュー”で水素化アルミニウムを最初に調製
後、−10乃至＋30℃の温度の前記イソシアナートを導入
して同温度で還元反応を１乃至24時間反応させた後に得
られた還元錯体を分解し常法に従い式（VII）のＮ−メ
チルアミンを単離することから成る。
これらを還元は一般に10乃至20℃の温度で２乃至６時
間行われる。
ii） （Ｉ）に記載のようにR3が不活性の低級アルキル
であるベンジルアミン（VII）を得るためには、試薬（R
7−CO）pZ4〔式中、R7は水素またはR3下の均質低級アル
キル、ｐが１の場合Z4は塩素または臭素のようなハロゲ
ンまたは水酸基であり、ｐが２の場合Z4は酸素でもあ
る〕によって中間体（Ｖ）をアシル化し中間体（XI） を得、このＮ−カルボキサミド官能基を水素化金属によ
って還元する。
iii） 別法として、アルキルハライドR3−Z6〔式中、Z
6は塩素、臭素またはヨウ素である〕によって中間体
（Ｖ）をアルキル化する。
アミノニトリル類（IX）の調製工程は、ベンズアルデ
ヒドR1−CHO、二級アミンHN（R3）R4およびシアン化ア
ルカリ金属からストレッカー（Strecker）反応およびS.
F.ダイク（Dyke）らがテトラヘドロン（Tetrahedron）1
975、31,1219ページに記載の技術によってアミノニトリ
ル（XII）R1（NC）CH−Ｎ（R3）R4を調製し、その後シ
ンナミルハライドZ5−CH2−CH＝CH−R5（XIII）〔式中R
5は（Ｉ）に定義の値を有し、Z5は塩素、臭素またはヨ
ウ素である〕によって誘導体（XII）をアルキル化する
ことから成る。
このアルキル化は、THFのような不活性溶媒中で適当
な有機金属塩基の作用によってアミノニトリル（XII）
の陰イオンを最初に調製することによって行われる。リ
チウムN,N−ジイソプロピルアミドが好ましい。これ
は、当モル量のイソプロピルアミンおよびブチルリチウ
ムから“インサイチュー”で調製される。
20乃至100℃で１乃至２時間化合物（XII）を反応させ
た後、シンナミルハライド（XIII）をこのアニオンに添
加後反応を室温で１乃至２時間進行させ、中間体（IX）
を得た後、精製する。
上記よりもさらに詳細な方法で、一般式（Ｉ）に属す
る本発明の化合物（II）と（III）の調製を下記に記載
する。
ａ） 本工程が、化合物（Ｖ）を試薬（VI）によってア
シル化しＮ−カルボキサイド中間体（IV）を得、その後
これを還元することから成る時。
試薬（VI）が酸ハライド（ｐ＝１、Z1＝ハロゲン）で
あるならば、トルエンまたはさらに好ましくはメチレン
クロリド中で単相媒体中で反応を行うのが好ましい。本
反応は、1.0乃至1.5モルのアミン（通常、トリエチルア
ミン）をアシル化する誘導体１モルを含有する溶液に添
加後、トリエチルアミンと当モル量の試薬（VI）を添加
することから成る。可限な限り反応を完了させるため
に、15乃至30℃の温度に３乃至48時間、本溶液に保つ。
アシル化剤（VI）が酸無水物（ｐ＝2;Z1＝酸素）でこ
の無水物の沸点が140℃未満であるならば、大過剰の化
合物（Ｖ）を試薬（VI）の還流温度で反応させることに
よって溶媒無しで本反応を行うことができる。しかし、
好ましい方法は、溶媒としてピリジンを用いアシル化す
べき化合物１モル当たり無水物１乃至５モルを反応さ
せ、本反応を行うことから成る。ピリジンの還流温度で
１乃至３時間、無水物1.2乃至1.8モルを用いることで一
般に適切な結果が得られる。
試薬（VI）がカルボン酸（ｐ＝1;m＝１または2;Z1＝O
H）であるならば（Ｖ）のアシル化の好ましい方法は、
カルボン酸含有無水物（これは混合無水物であることも
できる）をインサイチュで調製し次いでこの無水物で中
間体（Ｖ）をアシル化することから成る。
本反応は、エーテル酸化物群の極性無水溶媒中で行う
のが便利である。テトラヒドロフランが好ましく、Ｎ−
メチルモルホランのような三級アミン1.0乃至1.5モルを
添加後次いで酸（VI）１モル当たりイソブチルクロロホ
ルメート0.9乃至1.2モルを添加することによって−40乃
至０℃の温度で最初に混合無水物が形成される。
アシル化すべき中間体（Ｖ）１モルを次に添加し、反
応を０乃至60℃の温度で１乃至48時間進行させる。
本反応の結果は、10乃至20時間の期間後に10乃至25℃
の温度で通常充分なものとなる。
別法では、例えば“アドバンスト・オーガニック・ケ
ミストリ（Advanced Organic Chemistry）”、J.マーチ
（March）、ウィレイ（Wiley）著1985、349頁に記載の
他脱水剤を用いることができる。脱水剤としてジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを無水媒体中で使用し本反応を
行った。さらに特定して述べれば、N,N′−カルボニル
ジイミダゾールを用いて蟻酸で反応を行った。
Ｎ−カルボキサミド中間体の還元は、本化合物のエチ
レン結合に影響を及ぼさずにカルボキサミド官能基を特
異的に還元するのに適した方法で水素化金属または水素
化有機金属で行う。
本目的のために、水素化リチウムアルミニウムまたは
好ましくは水素化アルミニウムが有益に用いられる。例
えばジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンまたは
好ましくはテトラヒドロフラン（THF）のようなエーテ
ル類のように用いられた本試薬に対して不活性の溶媒中
で反応を行う。
また、用いられる還元試薬すなわち水素化アルミニウ
ムは、例えば“リダクション・ウィズ・コンプレックス
メタル ハイドリズ（Reduction with complex metal
hydrides）”に記載の如くアルミニウムハライドおよ
び金属水素化物から“インサイチュー”で調製できるの
が好ましい。
THF中における中間体（IV）または（VIII）１モルの
還元反応は、水素化リチウムアルミニウム2.25乃至６モ
ルを塩化アルミニウム0.75乃至２モル（これらの試薬は
約1:3のモル比で用いられる）と反応させ、最初に“イ
ンサイチュー”で水素化アルミニウムを調製し、次いで
−10乃至＋30℃の温度でＮ−カルボキサイド中間体を導
入し、同温度で還元反応を１乃至24時間進行させ、得ら
れた還元錯体を分解し、常法により本発明の化合物（I
I）または（III）を単離する。
さらに、一般的には、10乃至20℃の温度で２乃至６時
間、前記還元を行う。
試薬（VI）の使用に関し上述の如く、これが酸ハライ
ドである場合には、本反応は、試薬R4−〔（CH2）ｍ−
１〕−CO−Z4〔式中Z4は塩素または臭素〕による中間体
（VII）のアシル化にも適用でき、中間カルボキサミド
類（VIII）を調製した後上述の如く還元すると本発明の
ベンジルアミン類（III）が得られる。
ｂ） もし本工程が既述のアルキルハライドR4−（CH
2）ｍ−Z2〔式中、Z2は塩素、臭素またはヨウ素であ
る〕による中間体（Ｖ）または（VII）のＮ−アルキル
化から成る場合には、中間体（Ｖ）または（VII）１モ
ルをハライド0.5乃至1.5モルと反応させることによっ
て、例えばトルエンおよびアセトニトリルのような本試
薬類に不活性の溶媒中で本反応を行う。
ハロゲンが臭素またはヨウ素である誘導体0.80乃至1.
20モルを用い、本反応促進のために有機または無機塩基
を適宜添加するのが好ましい。本反応は20乃至110℃の
温度で２乃至５時間反応媒体を加熱することから成り、
生成物を常法に従い、単離精製するが、特にクロマトグ
ラフィで精製する。
ｃ） 本工程が還元的Ｎ−アルキル化を行い、化合物
（II）およびアルデヒドR6−CHOから本発明の化合物（I
II）を得ることから成る場合、種々の技術を用いること
ができるがその本質的技術については“アドバンストオ
ーガニックケミストリ（Advanced Organic Chemistr
y）”、J.マーチ（March）、第３版、ウィレイ（Wile
y）1985、789−800頁に記載されている。
ホルムアルデヒドを除き用いられた種々のカルボニル
試薬のために、本反応は、酢酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸のような無水酸触媒の存在下化合物II 1モルをカ
ルボニル化合物1.5乃至10モルと反応させることによっ
て、メタノールまたはエタノールのような低級アルコー
ルの如きプロトン性無水溶媒中で行うことができる有益
である。
本反応はしたがって室温乃至溶媒還流温度の範囲の温
度で30分乃至８時間行う。水素化ホウ素ナトリウムまた
はシアン化水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ素の還
元性水素化物を用いた化合物（II）１モル当たり0.5乃
至2.5モルの量で室温で次に添加する。
特に、本工程がホルアルデヒドによる化合物（II）の
アルキル化から成り、本発明の生成物（III）〔式中、R
3はメチル〕を得るならば、シアン化水素化ホウ素ナト
リウムの存在下アセトニトリル中またはホルムアルデヒ
ド水溶液中の反応から成る“ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリ（J.Med.Chem.）1982,25,4,446−51
頁に記載の方法が行なわれ有益である。
ｄ） 本発明の化合物（III）の調製工程がアミノニト
リル（IX）と有機マグネシウム試薬R2MaZ3との反応から
成るならば、R2基によるニトリル官能基の置換は、N.J.
レオナード（Leonard）らがジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）195
6,78,1986頁および1957,70,5279頁に記載の方法によっ
て示唆された方法にしたがい行われる。それは、ジエチ
ルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピ
ルまたはジブチルエーテルまたは好ましくはテトラヒド
ロフランのようなエーテル中で行われ、化合物（IX）１
モル当たり1.5乃至６モルの有機マグネシウム誘導体を
５乃至50℃の温度で30分乃至12時間反応させることから
成る。
本法は、10乃至20℃の温度で、適当である場合にはTH
F溶液として化合物（IX）１モルを、同様にTHF溶液の有
機マグネシウム金属４乃至５モル添加することから成
る。本反応は同温度で２乃至５時間続け、得られた錯体
を塩化アンモニウム水溶液の添加によって分解する。処
理後、本発明の化合物（III）を単離精製する。
記載の如く、本発明は、ラセミ体および光学活性体に
おける一般式（Ｉ）の化合物に関する。
立体異性体の調製は、 −化合物（II）または（III）はラセミ体の分割による
か、または −光学活性前駆体特にこれ自身ラセミ体の分割によって
調製された鏡像体（Ｖ）から行われる。
“オブチカル・レゾリューション・プロシージュアズ
・フォア・ケミカルコンパウンズ（Optical resolution
procedures for Chemical Compouds）”第１巻−アミ
ン類および関連化合物−ポール・ニューマン（Paul New
man）著、1981のような科学文献に種々の分割方法が列
挙されている。
構造（II）または（III）またはそれらの中間体
（Ｖ）の本発明のラセミ体から分割を行うことができる
数多くの酸鏡像体が示唆されている。
本発明の工程は、左旋性酒石酸または右旋性酒石酸の
ジアステレオマー類を式（Ｖ）の水中ラセミ体で形成す
ること、および一般に、用いた酒石酸と反対の旋光度を
有する鏡像体（Ｖ）のひとつから成る塩を分離条件下に
沈澱させることから成る。
生成物は、一定の旋光度が得られるまで繰返し結晶化
することによって精製する。
下記の操作方法は、式（II）および（III）の生成物
によって代表される本発明の中間誘導体および化合物
（Ｉ）の調製を例示するものであるが、限定的なもので
はない。
行った反応にもよるが、本化合物は満足すべき純度状
態で得られるかまたは、結晶・真空蒸留またはカラムク
ロマトグラフィのような実施例に述べられた適切な技術
を用いて精製する。最後の場合、シリカ担体｛“メルク
（Merck）”製、商品シリカゲル60、粒子径230乃至400
メッシュ｝上におけるいわゆる“クロマトフラッシュ”
技術が便利に用いられる。
さらに、調製された産物の純度、同定および物理科学
的特性を報告する。これらは下記によって決定された。
−蒸留時の真空下における沸点 −毛細管で決定した融点、示した値は補正を行っていな
い −シリカ〔即使用可のプレート、“メルク（Merck）”
参照番号60F254〕上の薄層クロマトグラフィ。本技術に
ついて簡単に記載する。
検討下の生成物約100mcgをプレート上に置き、下記の
溶媒またはその混合物で上昇法により溶出する。それぞ
れの割合は容量／容量で示した。
参考。
S.A−ヘキサン類 100/酢酸エチル 10 S.B−ヘキサン類 60/ 〃 10 S.C−ヘキサン類 40/ 〃 10 S.D−ヘキサン類 20/ 〃 10 S.E−ヘキサン類 10/ 〃 10 S.F−メチレンクロリド 20/ヘキサン 80 S.G−メチレンクロリド S.H−メチレンクロリド 90/アセトン 10 S.I−メチレンクロリド 85/アセトン 15 S.J−メチレンクロリド 80/アセトン 20 S.K−メチレンクロリド 98/エタノール ２ S.L−メチレンクロリド 95/エタノール ５ S.M−メチレンクロリド 90/エタノール 10 S.N−メチレンクロリド 85/エタノール 15 展開後、クロマトグラムを波長254nmの紫外灯で調べ
るおよび／またはドラーゲンドルフ（Dragendorff）試
薬またはトルイジン（tolidine）試薬を噴霧した発色後
クロマトグラムを調べる。判定したRf値および用いられ
た標準溶出溶媒を実施例を示した。
−元素分析の結果は、ここには報告していないが、承認
されている基準に合致しており、分析した元素を示すこ
とによって実施されたものであることを明らかとした。
−プロトン核磁気共鳴（NMR）は、生成物を重水素クロ
ロホルム（2H−CHCl3）に溶解し、60または90MHzで調べ
た、テトラメチルシランを内部標準として信号および化
学シフトをppmで示した。酸化ジュウトリウム（D2O）の
添加後に“互換可能”といわれるプロトンもまた示し
た。
−旋光度の測定は、従来法で示唆されている条件下（濃
度、溶媒）における生成物の比旋光度（α）で示した。
最後に、種々の試薬または溶媒は、通常の略語で示し
てあり、その中でもテトラヒドロフランはTHFとした。
実験部 中間体の調製 A.式（XV）の中間体 A.1/2−ｐ−メトキシフェニル−ブタノイン酸 （R1＝ｐ−CH3O−C6H4;R2＝C2H5） 湿気を含まずチッ素雰囲気下の反応炉中THF200ml中に
ナフタレン29.4g（0.23モル）を入れる。トルエンで先
に脂を取り除いたナトリウム5.5g−（0.23モル）小片を
この溶液を添加する。緑色溶液が得られ１晩攪拌した。
さらに、ｐ−メトキシフェニル酢酸16.6g（0.10モ
ル）を別の反応炉中THF200mlに溶解する。先に調製した
ナフタレンナトリウム溶液を攪拌しながら入れ、混合物
を室温に４時間保ち、約23.4g（0.15モル）のヨードエ
タンを約１時間かけて添加する。
この懸濁液を１晩攪拌後、炭酸ナトリウム10％w/v溶
液150ml中で沈澱させる。水相をエーテルで抽出し、ひ
とまとめにした有機相を1N HCl溶液次にNaCl飽和溶液で
洗浄する。
エーテルを蒸発後残渣を石油エーテル150ml中で結晶
化する。
重量＝16.1g 収率（y.）＝83％ 融点（m.p.）＝64℃ 酸中間体A.2,3および４は、置換フェニル酢酸類およ
び適切なアルカリハライドから出発し上記の操作方法に
よって調製する。
A.2/3−メチル−２−フェニル−ブタノイン酸 （R1＝C6H5;R2＝（CH3）２−CH） y.＝67％ m.p.＝70℃ A.3/2−ｐ−クロロフェニルブタノイン酸 （R1＝ｐ−Cl−C6H4;R2＝C2H5） ｐ−クロロフェニルアセトニトリル81.4g（0.537モ
ル）を約５℃の反応器内ロゼンゲス（Lozenges）形態の
ナトリウム59.2g（1.48モル）の水60ml溶液に強く攪拌
しながら入れた後、塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム1.2g（52ミリモル）を添加する。この混合物を５℃に
10分間保ち、室温に戻した後、臭化エチル50.3g（0.462
モル）を20℃で約40分かけて入れる。
赤色混合物を４時間攪拌し、４℃に一晩放置する。
水560mlを添加後、混合物をベンゼンで抽出する。ひ
とまとめにした有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
う。ベンゼンを蒸発し得られたニトリル（XVI）を蒸留
によって精製する。
沸点（b.p.）/0.05＝85−95℃ 重量＝84.0g 収率（y.）＝87％ 無水雰囲気下でニトリル0.47モルおよび無水エタノー
ル21.5mlを気体状臭化水素酸で−15℃において飽和す
る。室温に一晩置いた後、アセトン880mlを添加し混合
物を加熱後１時間還流した。本溶液を水浴真空下に濃縮
後30％w/v濃水酸化ナトリウム溶液800mlを油状残渣に添
加し、この混合物を還流下に30分間攪拌しながらかきま
ぜる。
混合物を冷却しクロロホルムで抽出後、アルカリ性水
相を冷却下、硫酸を２倍に希釈した濃溶液でpH1まで酸
性とする。
クロロホルムで抽出後有機相を常法で処理し、溶媒を
蒸発後得られた残渣を300ml石油エーテル中で結晶化し
精製する。
重量＝60.5g 収率（y.）＝65％ 融点（m.p.）＝84℃ A.4/2−（ｍ−トリフルオロメチル）−フェニルーブタ
ノイン酸 （R1＝ｍ−F3C−C6H4;R2＝C2H5） 本化合物は、ｍ−トリフルオロメチル−フェニル−ア
セトニトリルから上記実施例の操作法にしたがい調製さ
れる。下記の生成物が得られる。
ニトリルXVI:収率＝58％ 沸点/0.06＝75−80℃ 酸 XV:収率77％ 融点72℃ B.式（XIV）の中間体 B.1/α−シンナミル−α−エチル−フェニル酢酸 （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5） ジイソプロピルアミン339g（3.35モル）の無水THF2.2
溶液を湿気を含まずチッ素雰囲気下の反応器（12）
内で−10℃まで冷却する。
ヘキサン中ブチルリチウム10Mヘキサン溶液330ml（3.
30モル）を−10℃以下の温度でゆっくりと添加する。本
溶液をこの温度に30分間保ち、２−フェニル酪酸250g
（1.52モル）のTHF300ml溶液を次に添加後、温度を漸次
15℃まで上昇させる。本混合物を55−60℃で３時間加熱
後５℃まで冷却し、THF250mlに溶解したシンナミルプロ
ミド300g（1.52モル）を15℃を超えないようにして入れ
る。
本混合物を実験室温度で18時間攪拌後、3NHCl溶液次
に水１を30℃を超えないようにして添加する。混合物
をエチル酢酸1.5で２回抽出後、まとめて抽出相にヘ
キサン４を添加し本混合物を1.2NaOH溶液で２回洗
浄する。アルカリ性水相をHCl濃溶液で酸性とした後、
酢酸エチル1.5で２回抽出する。まとめた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄後蒸留によって濃縮する。
得られた粗残留生成物（428g）をヘキサン−酢酸エチ
ル3/1 v/vの混合物２中で結晶化することによって精
製する。本生成物は、白色微細結晶の形態で得られる。
重量＝320g 収率＝75％ 融点＝134−136℃ TCL0.40;S.C α−メチルーフェニル酢酸および３−メチル−２−フ
ェニル酪酸（調製法A.2）のシンナミルプロミドによる
アルキル化は上記実施例の操作法にしたがって行われ、
酸（XIV）B.2およびB.3を生成する。
B.2/α−シンナミル−α−メチル−フェニル酢酸 （R1＝R5＝C6H5;R2＝CH3） 収率＝83％ 融点＝135℃（ヘキサン） TLC:0.30L S.H B.3/α−シンナミル−α−イソプロピル−フェニル酢酸 （R1＝R5＝C6H5;R2＝CH3） 収率＝55％ 融点＝97℃（ヘキサン）TLC:0.70;S.H A.1、A.3およびA.4に記載の酸中間体（XV）とともに１
−（３−ブロモ−１−プロペニル）−3,4−ジクロロベ
ンゼン（C.1に記載の中間体XIII）に実施例B.1の工程を
適用すると、化合物B4からB6が生成する。
B.4/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−ｐ−メトキシ−フェニル酢酸 （R1＝ｐ−CH30−C6H4;R2＝C2H5;R5＝3,4C12−C6H3） B.5/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−ｐ−クロロ−フェニル酢酸 （R1＝ｐ−Cl−C6H4;R2＝C2H5;R5＝3,4Cl2−C6H3） 収率＝70％ 融点＝160℃（石油エーテル）TLC:0.60;S.
L B.6/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−（３−トリフルオロメチル）フェニル酢酸 （R1＝ｍ−F3C−C6H4;R2＝C2H5;R5＝3,4Cl2−C6H3） 収率＝62％ 融点＝96℃（ヘキサン）TLC:0.40;S.L Ｃ−式（XIII）の中間体 C.1/1−（３−ブロモ−１−プロペニル）−3,4−ジクロ
ロベンゼン （R5＝3.4Cl2−C6H3;Z5＝Br） 3,4−ジクロロケイ皮酸100.6g（0.46モル）を湿分を
含まないチッ素雰囲気下の反応器内でメタノール1700ml
中に懸濁する。
BF3−エーテル錯体56.6ml（65.3g,0.46モル）を添加
後、攪拌しながら本混合物を還流下に18時間保つ。本溶
液を蒸発後残渣を約１のメチレンクロリド中に取り、
得られた溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液次に水で洗浄す
る。蒸留後残渣をエタノール中における結晶化によって
精製する。3,4−ジクロロケイ皮酸メチル99.2gが白色結
晶の形態で得られる。
収率＝93％ 融点115℃ DIBAL−Ｈ（Ｒ）の1.5Mトルエン溶液300gを−40℃の
上記エステル5.0g（0.24モル）のトルエン540ml溶液に
チッ素雰囲気下で約１時間かけて添加する。本混合物を
−40℃に２時間30分保ち、約10℃の温度戻した後、約2M
の硫酸溶液１を注意しながら入れる。トルエン相を分
離した後、酸相をエーテルで抽出する。ひとまとめにし
た有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次にNa2SO4
上で乾燥する。
溶媒を蒸留によって除去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィで精製する。
メチレンクロリド−アセトン80/20で溶出後ヘキサン
中で結晶化すると、融点64℃の精製3,4−ジクロロシン
ナミルアルコール47.9g（収率97％）が生成する。
リチウムブロミド25.1g（0.29モル）のアセトニトリ
ル225ml溶液を湿分を含まないチッ素雰囲気下の反応器
内に入れる。
クロロトリメチルシラン39.3g（0.36モル）を攪拌し
ながら30分間かけ40℃で添加し、続いてアセトニトリル
125ml中に溶解した3,4−ジクロロシンナミルアルコール
29.45g（0.145モル）を20分間かけ次に添加する。
本混合物を攪拌しながら還流下に16時間保ち、冷却後
エーテル400mlおよび氷水250ml中で沈澱させる。有機相
を分離後、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し次いでNa
Cl飽和溶液で洗浄する。溶媒を除去後、粗残留生成物を
蒸留によって精製する。
重量＝35.1g 収率＝91％ 沸点/0.1＝115−120℃ C.2/1−（３−クロロ−１−プロペニル）−3,4,5−トリ
メトキシベンゼン （R5＝3,4,5（CH3O）３−C6H2;Z5＝C1） THF300ml中における水素化リチウムアルミニウム22.0
g（0.58モル）の懸濁液を−10℃の温度でチッ素雰囲気
下の塩化アルミニウム25.7g（0.193モル）のエーテル30
0ml中懸濁液中にゆっくりと入れる。THF280ml中に溶解
したメチル３−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−２
−プロペノアート73.0g（0.290モル）を同温度で10分間
かけ入れる。混合物を15分間攪拌し、次いで氷冷した2.
5M硫酸溶液中に沈澱させエーテルで抽出する。まとめた
有機相を洗浄し乾燥する。この溶媒を留去すると、3,4,
5−トリメトキシシンナミルアルコールが生成する。こ
のものは後述のごとく使用される。
上記アルコール62.6g（0.279モル）のメチレンクロリ
ド500ml溶液を氷浴中で冷却する。４−ジメチルアミノ
ピリジン20.4g、ｐ−トルエンスルホニルクロリド63.9g
およびトリエチルアミン38.9mlを添加する。本溶液を室
温に１時間攪拌しながら保ち、さらにエーテル１を添
加し希釈する。懸濁液をろ過し、有機相を順次10％（w/
v）硫酸銅溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に飽
和塩化ナトリウム溶液で抽出する。
乾燥しエーテルを蒸発後、不安定で直ぐに本合成反応
の継続に用いられる黄橙色の油状生成物47.9g（71％）
が得られる。
Ｄ−式（Ｘ）の中間体 X.1/式（II.1）のベンジルイソシアナート類 下記の調製法D.1乃至D.6に記載のベンジルイソシアナ
ート類（Ｘ）は、上述の式（XIV）の酸から一段階でカ
ーティウス（Curtius）反応によて調製される。それら
は不安定であるので、クロマトグラフィで精製する。そ
れらは粘稠の油状物であり、それらの純度および同定は
既述の分析によって確認される。また、特にこれらの化
合物は赤外分光分析で2200−2300cm-1にイソシアネート
官能基の特徴的なバンドを有する。
操作法： 処理する酸（XIV）1.0モル、アジ化ナトリウム162.5g
（2.5モル）およびピリジン197.75g（202ml、2.5モル）
を、湿分を含まない反応器内のメチレンクロリド８に
添加する。フェニルジクロロホスフェート263.7g（187m
l、1.25モル）を攪拌しながら室温で15分間かけ滴下す
る。
本混合物を実験室温度で18乃至20時間攪拌後、水次い
で0.1N HCl連続して抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥後ろ過し、トルエン５をろ液に添加する。本
溶液を常圧下で蒸留しメチレンクロリドを除去する。ト
ルエン残渣を極めてゆっくりと加熱し、気体発生が止む
まで還流下に45分乃至２時間保つ。冷却後ヘキサンを添
加し、混合物をろ過後溶媒を水浴上で真空下で蒸留し除
去する。着色油状残渣をクロマトグラフィによって精製
する。
D.1/α−シンナミル−α−エチル−ベンジルイソシアネ
ート （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5） 収率＝94％ TLC:0.45−0.55;S.C NMR:0.80（t,3H）;2.00（q,2H）;2.80（d,2H）;6.00
（m,1H）;6.50（m,1H）;7.25（m,5H）;7.25（m,5H） D.2/α−シンナミル−α−メチル−ベンジルイソシアナ
ート （R1＝R5＝C6H5;R2＝CH3） 収率＝72％ TLC:0.50;S.F NMR＝1.80（s,3H）;2.60−2.85（m,2H）;5.80−6.60
（m,2H）;7.10−7.50（m,10H） D.3/α−シンナミル−α−イソプロピル−ベンジルイソ
シアナート （R1＝R5＝C6H5;R2＝CH（CH3）２） 収率＝95％ TLC:0.80;S.F NMR:0.80（d,3H）;1.20（d,3H）;2.00−2.50（m,1H）;
3.00（d,2H）;5.50−6.70（m,2H）;7.00−7.70（m,10
H） D.4/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−ｐ−メトキシ−ベンジルイソシアナート （R1＝ｐ−CH3O−C6H4;R2＝C2H5;R5＝3,4Cl2−C6H3） 収率＝89％ TLC:0.30;S.F NMR:0.80（..,3H）;2.00（1,2H）;2.75（d,2H）;3.80
（s,3H）;5.70−6.45（m,2H）;6.80−7.35（m,7H） D.5/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−ｐ−クロロ−ベンジルイソシアナート （R1＝ｐ−Cl−C6H4;R2＝C2H5,R5＝3,4Cl2−C6H3） 収率＝87％ TLC:0.50;S.F NMR:0.80（t.3H）;1.95（q,2H）;2.75（d,2H）;5.70−
6.45（m,2H）;6.90−7.60（m,7H） D.6/α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチ
ル−ｍ−トリフルオロメチルベンジルイソシアナート （R1＝ｍ−F3C−C6H4;R2＝C2H5;R5＝3,4Cl2−C6H3） 収率＝86％ TLC:0.40;S.F NMR:0.85（t,3H）;2.05（q,2H）;2.80（d,2H）;5.70−
6.45（m,2H）;6.95−7.70（m,7H） E.式（Ｖ）の中間体 E.1:α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5） D.1に記載の前駆体α−シンナミル−α−エチル−ベン
ジルイソシアナート58.0g（0.209モル）をテトラヒドロ
フラン1.5、水0.2および濃塩酸（ｄ＝1.19）50mlの
混合物に添加する。攪拌した溶液を18時間還流下に加熱
する。
冷却後、水浴上で真空下に蒸留によってTHFを除去す
る。水200mlを残渣に添加後、濃水酸化ナトリウム溶液
の添加によって冷却下にpH10までアルカリ性とした後、
エーテル150mlで３回抽出する。エーテル相をまとめ、
水で洗浄後硫酸マグネシウムで脱水する。
エーテルを蒸留によって除去後橙色の油状残渣（54.8
g）を真空下における蒸留によって精製する。生成物は
無色の粘稠の油状物の形態で得られる。
沸点/0.01＝135−150℃ 重量＝38.0g 収率＝72％ TLC:0.15−0.20;S.C E.2a）：（＋）α−シンナミル−α−エチル−ベンジル
アミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5） 脱塩水4.0を６の反応器に入れ、攪拌しながら還
流下に加熱する。先の実施例E.1の（±）−α−シンナ
ミル−α−エチル−ベンジルアミン213.0g（0.487モ
ル）を次に添加後、Ｌ−（−）−酒石酸139.8g（0.932
モル）を添加する。混合物を還流下に30分保った後、熱
いうちにブッヒェナー（Buchner）フィルター上でろ過
する。
わずかに曇った溶液を１晩放置し、結晶化させる。
生成した沈澱をろ過後、60℃、真空中で一定重量とな
るまで乾燥させる。生成物127.0gが得られる。ろ液を処
理のため保存する。
生成物を還流下に脱塩水1.3中で再結晶する。１晩
放置後、沈澱をろ過し去り、真空中で乾燥する。生成物
115.7gが得られる。第２回目のろ液も同様に保存する。
再結晶は上述と同方法で行う。生成物92.4g（0.230モ
ル）が得られる。第３回目のろ液も保存する。
−本生成物の光学純度 生成した不溶性物質および第２および第３の結晶ろ液
を水酸化ナトリウム溶液で処理後、エーテルで抽出す
る。エーテルを蒸発後、残渣の比旋光度をポーラロメト
リによって決定する。
−結果 第２回結晶化のろ液 ▲〔α〕25 D▼＝＋12.3゜（Ｃ＝6.33;MeOH） 第３回結晶化のろ液 ▲〔α〕25 D▼＝＋36.9゜（Ｃ＝6.40;MeOH） 第３回結晶化の沈澱 ▲〔α〕25 D▼＝＋40.0゜（Ｃ＝6.26;MeOH） 第３回結晶化後に得られる沈澱は充分な光学純度であ
ると考えられる。
重量＝92.4g 融点＝158℃ 収率＝54.3％ 分析（Cl8H21N、C4H6O4）C,H,N,O 本生成物を水１に添加する。
混合物を25℃を超えないようにして水酸化ナトリウム
の添加によってアルカリ性とした後、エーテルで抽出す
る。エーテル相を洗浄しNa2SO4上で乾燥後蒸発させる。
右旋性中間生成物（Ｖ）が淡黄色油状の形態で得られ
る。
重量＝55.5g 収率＝96％ ▲〔α〕25 D▼＝＋40.0゜（Ｃ＝6.26;MeOH） NMR（base）:0.70（t.3H）;1.45（s,2H rep.D20）;1.80
（m,2H）;2.60（m,2H）;6.00（m,1H）;6.45（m,1H）;7.
10−7.55（m,10H） E.2b:（−）−α−シンナミル−α−エチル−ベンジル
アミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝R4＝Ｈ） 上記生成物E.2a）の第１回結晶化で得られたろ液を濃
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、500mlエーテ
ルで３回抽出する。ひとまとめにしたエーテル相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄後、Na2SO4で脱水する。エー
テルを蒸留によって除去する。
残渣重量:135.0g ▲〔α〕25 D▼＝20.6゜（Ｃ＝5.7;MeOH） 生成物を還流下に水2.3に入れ、ｄ−（＋）−酒石
酸88.7g（0.59モル）を添加する。溶解し製造上の不純
物を除去後、溶液を一晩放置する。
生成した沈澱をろ過後真空中で60℃で乾燥する。重
量:149.0g。第１回結晶化のろ液を保存する。
不溶性物質を還流下に水1.5中で再結晶化後、一晩
放置し、沈澱をろ過した後乾燥する。重量:127.0g。ろ
液を保存する。
−生成物の光学純度。
操作は、第１回および第２回結晶化のろ液試料および
第２回結晶化後に得られた生成物について記載の操作と
同じである。
−結果 第１回結晶化のろ液 ▲〔α〕25 D▼＝＋18.0゜（Ｃ＝6.30;MeOH） 第２回結晶化のろ液 ▲〔α〕25 D▼＝−23.0゜（Ｃ＝6.10;MeOH） 第２回結晶化の沈澱 ▲〔α〕25 D▼＝−39.3゜（Ｃ＝5.5;MeOH） この最終生成物は満足すべき光学純度であると考えら
れ、上記で得られた右旋性異性体の光学純度に匹敵す
る。
重量:127.0g 融点＝158℃ 収率＝74.7％ 分析（Cl8H21N、C4H6O4）C,H,N,O この酒石酸塩を水1.5に添加し、25℃未満の温度で
この混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし
た後エーテルで抽出する。エーテル相をひとまとめにし
た後蒸発させ、左旋性生成物（Ｖ）が淡黄色油状物の形
態で得られる。
重量＝75.0g 収率＝94％ ▲〔α〕25 D▼（塩基）＝−39.3゜（Ｃ＝5.5;MeOH） NMR（base）:0.70（t,3H）;1.45（s,2H rep,D20）:1.80
（m,2H）;2.60（m,2H）;6.00（m,1H）;6.45（m,1H）;7.
10−7.55（m,10H） F.式（VII）の中間体 F.1/（−）−α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル
−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3） 無水THF182ml、純粋蟻酸7.7g（0.167モル）および1,
1′−カルボニルジイミダゾール26.6g（0.164モル）を
湿気を防止しチッ素雰囲気下の反応器に入れる。
溶液を室温で１時間攪拌し、E.2aで得られた（＋）−
α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミン40.0g
（0.159モル）の無水THF430ml溶液を添加する。
室温で15分かけ添加後、攪拌を４時間続ける。
THFを湯浴上で真空下に留去後残渣を1N HCl溶液300ml
中に取る。混合物をエーテルで抽出し酸相を捨てる。
エーテル相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に水で抽
出後、最後にNa2SO4上で脱水する。エーテルを濃縮し容
量を200mlとする。この残留エーテル溶液を４℃に24時
間保つ。
沈澱した不溶性物質結晶は（＋）−α−シンナミル−
α−エチル−Ｎ−ホルミン−ベンジルアミン（中間体X
I;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R7＝Ｈ） これをろ過し、真空中60℃で一定重量となるまで乾燥
した。
重量:41.0g 融点＝100℃ 収率＝92.3％ ▲〔α〕25 D▼＝＋38.5゜（Ｃ＝4.05;MeOH） 塩化アルミニウム25.5g（0.192モル）を湿気を防止し
チッ素雰囲気下の反応器に入れる。反応炉を固体二酸化
炭素／アセトン浴で冷却し、無水エーテル309mlを０℃
を超えないようにして約15分かけて添加する。溶液が得
られ、これを０℃に30分間保つ。
平行して、水素化リチウムアルミニウム22.3g（0.587
モル）を、同様に湿分を防止しチッ素雰囲気下の反応器
に入れ、固体二酸化炭素／アセトン浴で冷却後、無水TH
F309mlを約10分かけ添加する。
得られた懸濁を０℃で15分攪拌後、塩化アルミニウム
のエーテル溶液を含む第一反応器に移す。
０℃以下の温度で10分かけ移し換えを行う。
30分攪拌後、上記中間体の無水THF120ml溶液41.0g
（0.147モル）を約０℃の温度で30分かけ添加する。
20℃に戻した後、反応混合物を攪拌しながら還流下に
２時間保つ。
０℃に冷却し10％（w/v）水酸化ナトリウム溶液47.8m
lを滴下後、水42mlを入れる。
混合物を一晩放置後、不溶性物質をブッヒェナー（Bu
chner）ろう斗上でろ過しTHFで洗浄する。ろ液をまと
め、湯浴上真空下に蒸発させる。粗油状残渣が得られ
る。
重量:36.1g 生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィで精製す
る。
メチレンクロリド−メタノール98−２（v/v）混合物
で溶出し、無色油状の精製された生成物が得られる。
重量:32.6g 収率＝83.5％ TLC:0.45−0.55;S.L ▲〔α〕25 D▼＝−16.4℃（ｃ＝6.1;MeOH） NMR（塩基）:0.70（t,3H）;1.40（s,1H rep.D20）;1.80
（q,2H）;2.20（s,3H）;2.70（d,2H）;5.75−6.50（m,2
H）;7.10−7.60（m,10H） F.2/（＋）−α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル
−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3） F.1に記載の同方法でE.2bで調製した（−）−α−シ
ンナミル−α−エチル−ベンジルアミン40.0gから
（−）−α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−ホルミル−
ベンジルアミンを得る。
（中間体XI−R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R7＝Ｈ） 重量:39.3g 融点＝101℃ 収率＝88.5％ ▲〔α〕25 D▼＝−37.9゜（ｃ＝5.82;MeOH） F.1に記載のように本化合物39.0g（0.140モル）を還
元後、生成物36.4gが粗状態で得られ、シリカカラムの
クロマトグラフィで精製する。
重量:31.3g 収率＝84.2％ TCL:0.45−0.55;S.L ▲〔α〕25 D▼＝＋16.3（Ｃ＝5.58;MeOH） NMR:0.70（t,3H）;1.40（s,1H rep.D20）;1.80（q,2
H）;2.20（s,3H）;2.70（d,2H）;5.75−6.50（m,2H）;
7.10−7.60（m,10H） F.3;（＋／−）−α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メ
チル−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3） 塩化アルミニウム145.0g（1.09モル）を氷浴で冷却し
た反応器（12）中に入れる。
無水THF900mlをゆっくりと慎重に添加する。
1M水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液3.2（3.2
モル）を得られた深赤色溶液に添加する。混合物を15分
間攪拌し、THF200mlに溶解したα−シンナミル−α−エ
チル−ベンジルイソシアナート233.0g（0.84モル）を５
℃を超えないようにして滴下する。
滴下後、混合物を室温で４時間攪拌後、氷浴で約５℃
まで冷却する。
メチルｔ−ブチルエーテル1.8を添加後、10％（w/
v）NaOH溶液195mlを慎重に滴下する。水240mlを次しで
滴下後、混合物を室温で16時間攪拌する。
懸濁液を真空中でブッヒェナーろう斗中でろ過する。
不溶性物質を捨て、ろ液を水浴上で真空下に蒸留によっ
て濃縮する。粗残留生成物は黄色の粘稠油状物で、これ
を蒸留によって精製する。精製物：沸点/0.02＝135−15
0℃、ヘキサン中で結晶化する。
重量＝183.2g 融点＝54−56℃ 収率＝82％ TCL:0.45−0.55;S.C NMR:0.70（t,3H）;1.40（s,1H rep.D20）;1.80（q,2
H）;2.20（s,3H）;2.70（d,2H）;6.00−6.45（m,2H）;
7.10−7.60（m,10H） F.4からF.8までのＮ−メチルベンジルアミン類は、適
当な方法で置換したベンジルイソシアナート類から本調
製法F.3の操作法にしたがって調製される。
F:4（＋／−）−α−シンナミル−α−メチル−Ｎ−メ
チル−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝R3＝CH3） α−シンナミル−α−メチル−ベンジルイソシアナー
トからの調製。
収率＝78％（クロマトグラフィ）、TLC:0.40−0.50;S.M NMR:1.45（s,3H）;1.55（s,1HD20）;2.20（s,3H）;2.60
（d,2H）;5.75−6.50（m,2H）;7.15−7.45（m,10H） F.5:（＋／−）−α−シンナミル−α−イソプロピル−
Ｎ−メチル−ベンジルアミン （R1＝R5＝C6H5;R2＝CH（CH3）2:R3＝CH3） α−シンナミル−α−イソプロピル−ベンジルイソシ
アナートからの調製。
収率＝65％ 融点＝62℃（石油エーテル） TLC:0.70:S.M NMR:0.75（d,3H）;0.85（d,3H）;1.45（s,1H rep.D2
0）;1.70−2.10（m,1H）;2.30（s,3H）;2.85−3.05（m,
2H）;6.05−6.70（m,2H）;7.20−7.60（m,10H） F.6:（＋／−）−α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミ
ル−α−エチル−Ｎ−メチル−ｐ−メトキシベンジルア
ミン （R1＝ｐ−CH3O−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;R5＝3,4Cl2−
C6H3） α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチル−
ｐ−メトキシ−ベンジルイソシアナート 収率＝40％（クロマトグラフィ）TLC:0.55;S.L NMR:0.70（t,3H）;1.40（s,1H rep.D20）;1.60−1.90
（q,2H）;2.15（s,3H）;2.60（d,2H）;3.80（s,3H）;5.
70−6.40（m,2H）;6.70−7.40（m,7H） F.7:（＋／−）−α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミ
ル−α−エチル−Ｎ−メチル−ｐ−クロロベンジルアミ
ン （R1＝ｐ−Cl−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;R5＝3,4Cl2−C6
H3） α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチル
−ｐ−クロロ−ベンジルイソシアナートから調製。
収率＝86％（粗） TLC:0.50S.L NMR:0.70（t,3H）;1.35（s,1H rep.D20）;1.80（q,2
H）;2.20（s,3H）;2.65（d,2H）;5.70−6.50（m,2H）;
6.90−7.50（m,7H） F.8:（＋／−）−α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミ
ル−α−エチル−Ｎ−メチル−ｍ−トリフルオロメチル
−ベンジルアミン （R1＝ｍ−F3C−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;R5＝3,4Cl2−C
6H3） α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−α−エチル
−ｍ−トリフルオロメチルベンジルイソシアナートから
調製。
収率＝88％（粗） TLC:0.70:S.L NMR:0.75（t,3H）;1.40（s,1H repD20）;1.85（q,2H）;
2.20（s,3H）;2.70（d,2H）;5.70−6.45（m,2H）;6.95
−7.85（m,7H） Ｇ−式（IX）の中間体 G.I:α−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチ
ル−α−（３′,4′,5′−トリメトキシ）シンナミル−
フェニルアセトニトリル （R1＝C6H5;R3＝CH3;m−1:R4＝（CH2）2CH;R5＝3,4,5
（CH3O）３−C6H2） ｎ−ブチルリチウム（10M溶液／ヘキサン類）1.025モ
ルを20℃で、湿気を防止しチッ素雰囲気下の反応器内無
水テトラヒドロフラン１中ジイソプロピルアミン1.02
5モルの溶液に滴下する。
混合物を20℃に15分間保つ。THF200ml中に溶解したα
−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−フ
ェニルアセトニトリル200.3g（1.0モル）を−72℃で入
れ、この温度で１時間30分攪拌を続けた後、THF500mに
溶解した３′,4′,5′−トリメトキシ−シンナミルクロ
リド113.0g（1.025モル）を添加する。−72℃に20分保
った後、混合物を室温で１時間攪拌する。
10％（w/v）NH4Cl溶液1.5およびヘキサン−酢酸エ
チル１−１（v/v）の混合物750mlを次に添加する。
有機相を分離後、水相を再度溶媒混合物で抽出する。
飽和塩化ナトリウム溶液による抽出によってひとまとめ
にした有機相を洗浄後、MgSO4上で乾燥する。溶媒を水
浴上で真空下に留去する。粗油状生成物（330.0g）を結
晶化によって精製する。
重量:22.7g 融点＝67℃（ヘキサン） 収率＝55％ NMR:2.10−2.35（m,4H）;2.45−2.60（m,5H）;2.65−3.
05（m,1H）;3.70（s,2H）;3.80（s,9H）;5.5−5.65（m,
2H）;6.10−6.40（m,2H）;7.20−7.65（m,5H） 〔実施例〕 本発明の生成物 実施例1:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
α−エチルベンジルアミン （II:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;m＝1;R4＝CH（CH2）２） ａ） メチレンクロリド160ml、α−シンナミル−α−
エチル−ベンジルアミン（調製E.1に記載の中間体Ｖ）1
0.0g（40ミリモル）およびトリエチルアミン5.6ml（4
g、40ミリモル）を、湿気を含まない反応器に連続して
入れる。
シクロプロパンカルボニルクロリド3.6ml（4.16g、40
ミリモル）をチッ粗雰囲気下に20℃以下の温度で20分か
け入れる。
攪拌しながら本混合物を20℃に２時間30分保った後、
10％アンモニア溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
最後に再度水で抽出しNa2SO4上で乾燥する。溶媒を蒸発
後、（IV）に対応するＮ−シクロプロピル−カルボキサ
ミド中間体をエーテル中で結晶化し精製する。
重量:10.2g 収率＝80％ 融点＝130℃ TLC:0.80;S.H NMR:0.40−1.00（m,7H）;1.00−1.50（m,1H）;1.90−2.
30（m,2H）;2.80−3.20（m,2H）;5.80−6.50（m,3H,そ
のうち1H repはD20）;7.00−8.00（m,10H） ｂ） 無水塩化アルミニウム4.42g（33ミリモル）を湿
気を含まない反応器“a"に入れ、分子ふるい上で脱水し
たエーテル56mlを二酸化炭素固体／アセトン浴で冷却し
ながら約５分かけて添加する。本溶液を０℃で30分攪拌
する。
一方、LAH3.8g（100ミリモル）を、同様に湿気を含ま
ずチッ素雰囲気下の反応器“b"に入れ二酸化炭素固体／
アセトン浴で冷却後、ふるい上で脱水したTHF50mlを０
℃を超えないようにし約10分かけながら添加する。混合
物を０℃で15分攪拌する。
“b"で調製した懸濁液を、反応器“a"の塩化アルミニ
ウムのエーテル溶液に約30分かけ０℃で入れる。
THF56ml中に溶解したＮ−シクロプロピルカルボキサ
ミド中間体1.01g（32ミリモル）を次に室温で添加す
る。本混合物を還流下に１時間保ち、20℃に冷却後10％
NaOH溶液6.0ml次に水7.5mlを注意深く添加する。
１晩攪拌後、不溶性物質をろ過しろ液を真空中で蒸発
させる。粗生成物が粘稠の形態で得られる（8.8g）。ク
ロマトグラフィによって精製する。
重量:5.0g 収率＝51％ TLC:0.45;S.L NMR:0.00−0.10（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−1.
00（m,4H）;1.60−2.00（m,3H）;2.20（d,2H）;2.65
（d,2H）;5.80−6.60（m,2H）;7.00−7.70（m,10Hその
うち1H repはD20） 塩酸塩： 収率＝82％ m.p.＝200℃（エーテル） 分析（C22H27N、HCl）C,H,Cl,N 実施例2:α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−（１−メチ
ルシクロプロピル）−メチル−ベンジルアミン （II;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;m＝1;R4＝Ｃ（CH2）2CH
3） α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミン（調製
E.1）5.0g（20ミリモル）をジメチルホルムアミド40.0m
lに溶解し分子ふるい上で脱水するが、これらは湿気を
防止した反応器内で行う。
チッ素雰囲気下の溶液に下記を連続して添加する。
−2.1g（21ミリモル）１−メチルシクロプロパンカルボ
ン酸 −2.8g（21ミリモル）ヒドロキシベンゾトリアゾール −4.3g（20ミリモル）ジシクロヘキシカルボジイミド および無水トリエチルアミン11.2ml。
本溶液を室温で24時間攪拌後、湯浴上で真空下に蒸発
させる。
残渣を酢酸エチル150mlに溶解し、本溶液を10％（w/
v）クエン酸溶液150mlで抽出後、生成した沈澱をろ過し
除く。水相を捨てる。有機相を処理後Na2SO4上で乾燥
し、酢酸エチルを蒸留によって除く。残渣をヘキサン中
で結晶化し、対応するＮ−カルボキサミド（IV）の不溶
性物質をろ過後乾燥する。
重量:4.7g 収率＝70％ 融点＝100℃ TLC:0.45;S.L NMR:0.40−0.60（m,2H）;0.75（t,3H）;1.00−1.30（m,
2H）;1.30（s,3H）;1.90−2.30（m,2H）;2.70−3.20
（m,2H）;5.60−6.60（m,3Hそのうち1H repはD20）;6.9
0−7.50（m,10H） ｂ） 上記Ｎ−カルボキサミド4.5g（13.5ミリモル）を
実施例１のｂ）に記載の如く還元する。
収率＝93％（クロマトグラフィ）TLC:0.80;S.L NMR:0.20（s,4H）;0.70（t,3H）;1.10（s,3H）;1.30
（s,1Hrep,D20）;1.50−1.90（m,2H）;2.00−2.30（m,2
H）;2.65（d,2H）;5.70−6.50（m,2H）;6.90−7.60（m,
10H） 塩酸塩： 収率＝85％ m.p.＝212−214℃（エーテル） 分析（C23HOCl N.HCl）C,H,Cl,N 実施例3:α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−（トランス
−２−フェニル−シクロプロピル）メチル−ベンジルア
ミン （II;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2HT;m＝1;R4＝C6H5−CH（CH
2）CH）。
本化合物は、調製E.1に記載の中間体Ｖおよびトラン
ス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロ
リドから、実施例１の操作法に従って調製される。
ａ） 中間体Ｖ（ｍ＝1;R4＝C6H5−CH（CH2）CH） 収率＝95％ 融点＝163℃（ヘキサン−メチレンクロリ
ド） TLC:0.30−0.40;S.G ｂ） 実施例の化合物II 収率＝83％（粗） TCL:0.50−0.60;S.K NMR:0.60−1.00（m,5H）;1.00−1.95（m,5Hそのうち1H
はD20）;2.20−2.50（m,2H）;2.70（d,2H）;5.80−6.60
（m,2H）;6.90−7.55（m,15H） 塩酸塩： 収率＝72％ m.p.＝217℃（エーテル） 分析（C28H31N、HCl）C,H,Cl,N 実施例4:α−シンナミル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−
α−エチル−ベンジルアミン （II:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;m＝1;R4＝CH（CH2）５） ａ） 分子ふるい上で脱水したTHF340mlおよびシクロヘ
キサンカルボン酸7.7g（60ミリモル）を湿気を防止した
反応器に入れる。Ｎ−メチルモルホラン7.3ml（6.7g−6
6ミリモル）を次に本溶液に添加する。
５分間攪拌後、本溶液を−20℃に冷却し、イソブチル
クロロホルメート7.8m（8.2g−60ミリモル）およびE.1
で調製したベンジルアミン15.0g（60ミルモル）を20℃
で約30分かけ添加する。
この懸濁液を−20℃で30分攪拌後、室温で16時間攪拌
する。約250mlの濃縮液が得られるまで真空中において
蒸留し濃縮後エーテル300mlを添加し、本混合物を2NHCl
溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で連続的に抽
出する。
有機相を乾燥し、真空中で蒸発させる。
粗生成物残渣（12.4g）をクロマトグラフィによって
精製し、対応する中間体（IV）（ｍ＝１、R4＝CH（CH
2）５）を得る。
重量＝10.3g 収率＝48％ TLC:0.30;S.G NMR:0.70（t,3H）;1.00−2.30（m,13H）;2.70−3.20
（m,2H）;5.50−6.60（m,3Hそのうち1H repはD20）;7.0
0−7.60（m,10H） ｂ） 上記のＮ−シクロヘキシルカルボジイミドを実施
例１の段階ｂ）に記載のように還元する。
収率＝70％（クロマトグラフィ） TLC:0.70;S.H NMR:0.70（t,3H）;1.00−2.00（m,14Hそのうち1H rep.
はD20）;2.20（d,2H）;2.70（d,2H）;5.80−6.50（m,2
H）;7.00−7.60（m,10H） 実施例5:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルエチル−
α−エチル−ベンジルアミン （II;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;m＝2;R4＝CH（CH2）２） ａ） 対応する中間体Ｎ−カルボキサミド（IV;m＝
（２）;R4＝CH（CH2）２）は、上記の実施例４の段階
ａ）に従ってα−シンナミル−α−エチル−ベンジルア
ミン（調製E.1）および２−シクロプロパン酢酸から調
製する。
収率＝75％（粗） TLC:0.80;S.H NMR:0.00−0.30（m,2H）;0.40−1.00（m,6H）;200−2.4
0（m,4H）;2.80−3.10（m,2H）;5.70−6.60（m,3Hその
うち1H rep.はD20）;7.10−7.60（m,10H） ｂ） 上記のＮ−カルボキサミド実施例１の操作法ｂ）
にしたがって還元する。
収率＝83％ TCL:0.70;S.H NMR;0.00−0.10（m,2H）;0.20−0.50（m,2H）;0.5−0.9
0（m,4H）;1.10−1.50（m,2H）;1.50−2.00（m,3H）そ
のうち1H rep.はD20）;2.30−2.80（m,4H）;5.80−6.60
（m,2H）;7.10−7.60（m,10H） 実施例6:α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−メチ
ル−ベンジルアミン （III:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝C6H5
−CH（CH2）CH） アセトニトリル150mlおよび実施例３で得た化合物II
8.5g（22ミリモル）を反応器に入れる。37％（w/v）ホ
ルムアルデヒド溶液28.0ml（10.36g−518ミリモル）を
次に添加し本混合物を０℃に冷却する。
シアノボロヒドリドナトリウム4.2g（67ミリモル）を
この温度で添加し、本混合物を５分間攪拌後、氷酢酸4.
2ml（4.41g−73ミリモル）を約10分間で滴下する。
本混合物を室温で１時間攪拌後酢酸1.4g（24ミリモ
ル）を同温度で連続的に添加する。これらの試薬を１時
間作用させ、等量を再度添加する。
最後に室温で３時間攪拌後エーテル300mlを添加し、
水相を除去後、有機相を10％NaOH溶液100ml、100ml水２
回、飽和水酸化ナトリウム溶液で２回連続的に抽出し洗
浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥後溶媒を真空中蒸留に
よって除去する。
得られた粗生成物（8.0g）をクロマトグラフィによっ
て精製し（6.08g）、最終的に真空中で蒸留し生成す
る： 沸点/0.08＝225−230℃ 重量＝4.5g 収率＝52％ TLC:0.80;S.K NMR:0.50−0.90（m,5H）;1.00−1.70（m,2H）;1.90（q,
2H）;2.20−2.60（m,5H）;2.80（d,2H）;6.00−6.60
（m,2H）;6.90−7.55（m,15H） 実施例7:α−シンナミル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−
α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン （II）:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝CH
（CH2）５） 本化合物は、上記実施例７に記載のようにホルムアル
デヒドおよびシアノプロヒドリドナトリウムによる還元
的メチル化によって、実施例４の生成物から調製され
る。
収率＝80％（クロマトグラフィ） TLC:0.60;S.H NMR:0.70（t,3H）;1.00−2.00（m,13H）;2.20−25.0
（m,2H）;2.70−3.00（m,2H）;6.00−6.60（m,2H）/7.1
0−7.60（m,10H） 実施例8:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルエチル−
α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン （II;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝2;R4＝CH（CH
2）２） 本生成物は、実施例６に記載の操作法に従って、実施
例５の化合物から調製される。
収率＝76％（クロマトグラフィ） TLC:0.70;S.H NMR:0.00−0.10（m,2H）;0.20−0.50（m,2H）,0.50−0.
90（m,4H）;1.30（q,2H）;1.70−2.00（m,2H）;2.25
（s,3H）;2.40−2.70（m,2H）;2.80（d,2H）;6.00−6.6
0（m,2H）;7.10−7.60（m,10H） 実施例9:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン （III.3:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝（C
H2）2CH） α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジル
アミン（調製F.3に記載）13.52g（0.051モル）およびト
リエチルアミン8.5ml（61ミリモル）を、湿気を防止し
チッ素雰囲気下の反応器内メチレンクロリド200mlに溶
解する。シクロプロパンカルボニクロリド5.5ml（0.061
モル）を攪拌しながら室温で添加する。
混合物を室温で24時間攪拌後、希アンモニア溶液次に
塩酸溶液で連続的に抽出し水で洗浄後MgSO4上で乾燥す
る。蒸発後式IV（R3＝CH3;m＝1,R4＝CH（CH2）２）の誘
導体が橙色の粘性油状物として得られ、精製せずに次の
段階で還元される。
THF/エーテル混合液中水素化アルミニウム溶液を、湿
気を防止しチッ素雰囲気下の反応器内で塩化アルミニウ
ム6.80g（0.051モル）および水素化リチウムアルミニウ
ム5.80g（0.015モル）から調製する。
上記で得たアミドをTHF100mlに溶解後、得られた混合
物に添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌後、エー
テル250mlを添加し希釈する。10％（w/v）NaOH溶液9.2m
l、次に水10.0mlを注意深く滴下後混合物を16時間攪拌
する。ろ過しろ液を水浴上で真空下に蒸発させ、残渣を
蒸留によって精製する。
重量:13.52g 沸点/0.02＝150−190℃ 収率:83％ TLC:0.70−0.75;S.E NMR:0.10（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−1.00（m,
4H）;1.90（q,2H）;2.35（d,2H）;2.45（s,3H）;2.80
（d,2H）;6.00−6.50（m,2H）;7.10−7.60（m,10H） ヘミマレイン酸塩： マレイン酸1.86g（16ミリモル）のエタノール溶液を
上記生成物4.88g（15.3ミリモル）のエーテル溶液に添
加する。攪拌しながら冷却中に生成した沈澱をろ過し去
り乾燥させる。
重量:5.36g 収率＝80％ 融点＝99−102℃ 分析（C23H29N、C4H4O4）C,H,N,O 実施例10:（＋）−α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピ
ル−メチル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
塩酸塩 （III;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝（CH
2）2CH） Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル−カルボキサミド中
間体18.9g（収率97.7％）が、実施例10の操作方法にし
たがい、（−）−α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メ
チル−ベンジルアミン（調製F.1）15.4g（0.058モル）
およびシクロプロパンカルボニルクロリド7.28g（0.070
モル）から得られる。
▲〔α〕25 D▼＝＋92.6゜（Ｃ＝5.94;MeOH） 実施例10の技術により生成物を還元すると生成物が得
られ、カラムクロマトグラフィで精製する。
重量:14.7g 収率:81％ TLC:0.70−0.80;S.E 分析（C23H19N）C,H,N NMR:0.10（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−1.00（m,
4H）;1.90（q,2H）;2.35（d,2H）;2.45（s,3H）;2.80
（d,2H）;6.00−6.50（m,2H）;7.10−7.60（m,10H） 塩酸塩： 収率＝83％ 融点＝177℃（酢酸エチル） ▲〔α〕25 D▼＝＋49.7゜（ｃ＝3;メタノール） 分析（C23H29N、HCl）C,H,Cl,N 実施例11:（−）−α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピ
ル−メチル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
塩酸塩 （III:R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝（CH
D）2CH） 上記の実施例11によりF.2で調製した中間体から調製
すると、対応するＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカル
ボキサミドが得られる。
収率＝94.3％ ▲〔α〕25 D▼＝−91.4゜（Ｃ＝5.6％ MeOH） 本生成物を実施例10の技術により還元すると、カラム
クロマトグラフィによる精製後に無色粘性油状物の形態
で生成物が得られる。
収率＝75％ TLC:0.70−0.80;S.E 分析（C23H19N）C,H,N NMR:実施例10の生成物と同じ。
塩酸塩： 収率78％ 融点＝177℃（酢酸エチル） ▲〔α〕25 D▼＝49.5゜（Ｃ＝3.2;メタノール） 分析（C23H29N、HCl）C,H,Cl,N 実施例12:α−シンナミル−Ｎ−シクロブチルメチル−
α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン （III;R1＝R5＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝（CH
2）CH） 上記の実施例10の操作方法によりα−シンナミル−α
−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン（中間体F.3）1
5.0g（0.056モル）およびシクロブタンカルボニルクロ
リド8.05g（0.068モル）から調製しカラムクロマトグラ
フィで精製すると、粘稠油状形態で対応するＮ−メチル
−Ｎ−シクロブチル−カルボキサミド18.0g（収率92.5
％）が得られる（TLC:0.25−0.35;S.G）。
生成物16.5g（0.0475モル）を実施例10に記載の如く
還元する。カラムクロマトグラフィによる精製で、粘稠
油状の生成物が得られる。
重量:8.5g 収率:53.7％ TCL:0.40−0.60;S.H NMR:0.70（t,3H）;1.40−2.10（m,9H）;2.25（s,3H）;
2.50（s,2H）;2.85（d,2H）;6.60−6.60（m,2H）;7.10
−7.60（m,10H） 実施例13:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−α−ジメチル−ベンジルアミン （I.3;R1＝R5＝C6H5;R2＝R3＝CH3;m＝1;R4＝CH（CH2）
２） 実施例10に記載のように、F.4に記載の中間体および
シクロプロバンカルボニルクロリドから本化合物を調製
する。
収率＝56％（クロマトグラフィ） TLC:0.40;S.C NMR:0.00−0.10（m,2H）;0.20−0.55（m,2H）;0.55−1.
00（m,1H）;1.30（s,3H）;1.85−2.25（m,2H）;2.40
（s,3H）;2.50−2.80（m,2H）;5.50−6.35（m,2H）;7.1
0−7.70（m,10H） 実施例14:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル
−α−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン （III;R1＝R5＝C6H5;R2＝（CH3）2CH;R3＝CH3;m＝1;R4
＝CH（CH2）２） 実施例10によりF.5の記載の中間体およびシクロプロ
パンカルボニルクロリドから調製した。
収率＝78％（クロマトグラフィ） TLC:50.35;S.C NMR:0.00−0.10（m,2H）;0.30−0.55（m,2H）;0.60−0.
90（m,7H）;2.10−2.60（m,.6H）;2.90−3.20（m,2H）;
6.30−6.70（m,2H）;7.10−7.70（m,10H） 実施例15;α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−Ｎ
−シクロプロピル−メチル−α−エチル−Ｎ−メチル−
ｐ−メトキシベンジルアミン （II;R1＝ｐ−CH3O−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝
CH（CH2）2;R5＝3,4Cl2−C6H3） 実施例10により中間体F.6およびシクロプロパンカル
ボニルクロリドから調製する。
収率＝91％（クロマトグラフィ） TLC:0.60;S.L NMR:0.0−0.10（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−1.0
0（m,4H）;1.60−2.00（m,2H）;2.20−2.50（m,5H）;2.
80（d,2H）;3.80（s,3H）;6.00−6.50（m,2H）;6.70−
7.50（m,7H） 実施例16:α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−Ｎ
−シクロプロピル−メチル−α−エチル−Ｎ−メチル−
ｐ−クロロベンジルアミン （II;R1＝ｐ−Cl−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝CH
（CH2）2;R5＝3,4Cl2−C6H3） 実施例10により中間体F.7およびシクロプロパンカル
ボニルクロリドから調製した。
収率＝57％（クロマトグラフィ） TLC:0.45;S.K NMR:0.00−0.15（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−1.
00（m,4H）;1.55−2.05（m,2H）;2.20−2.50（m,5H）;
2.80（d,2H）;5.90−6.50（m,2H）;6.90−7.50（m,7H） 実施例17:α−（３′,4′−ジクロロ）シンナミル−Ｎ
−シクロプロピル−メチル−α−エチル−Ｎ−メチル−
ｍ−トリフルオロメチル−ベンジルアミン （III;R1＝ｍ−F3C−C6H4;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝
CH（CH2）2;R5＝3,4Cl2−C6H3） 実施例10により中間体F.8およびシクロプロパンカル
ボニルクロリドから調製する。
収率＝64％ 融点＝66℃（ヘキサン類） TLC:0.70:S.K NMR:0.00−0.15（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−0.
90（m,4H）;1.70−2.10（m,2H）;2.35（d,2H）;2.50
（s,3H）;2.85（d,2H）;5.90−6.50（m,2H）;7.00−7.9
0（m,7H） 実施例18:N−シクロプロピルメチル−α−エチル−Ｎ−
メチル−α−（３′,4′,5′−トリメトキシ）−シンナ
ミル−ベンジルアミン （III;R1＝C6H5;R2＝C2H5;R3＝CH3;m＝1;R4＝CH（CH2）
2;R5＝3,4,5（CH3O）３−C6H2） 臭化エチルマグネシウム（227ミリモル）の3Mエーテ
ル溶液76.0mlを湿気を防止しチッ素雰囲気下の反応器に
入れる。
調製G.1に記載のアミノニトリルIX20.5g（50.4ミリモ
ル）をTHF65mlに溶解し、分子ふるい上で脱水後20乃至3
0℃の温度で添加する。
本混合物を室温で３時間攪拌し、10゜を超えないよう
にして、飽和塩化アンモニウム水溶液260ml中に入れ
る。
水相を捨て有機相を2N塩酸溶液で３回抽出する。
ひとまとめにした塩酸相を濃水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性とした後、エーテルで抽出する。エーテル相
をひとまとめにし水で洗浄後Na2SO4上で脱水する。
エーテルを蒸留によって除去後、生成物をクロマトグ
ラフィによって精製する。
重量:11.0g 収率＝53％ TCL:0.40;S.L NMR:0.00−0.10（m,2H）;0.30−0.60（m,2H）;0.60−0.
90（m,4H）;1.70−2.10（m,2H）;2.30−2.50（m,5H）;
2.85（d,2H）;4.85（s,9H）;5.90−6.55（m,2H）;6.60
（t,2H）;7.10−7.60（m,5H） 実施例19:α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル
−α−エチル−Ｎ−メチル−α−（3,4,5−トリメトキ
シ）ベンジルアミン （III;R1＝3,4,5（CH3O）３−C6H2;R2＝C2H5;R3＝CH3;m
＝1;R4＝CH（CH2）2;R5＝C6H5） 本化合物は、臭化エチルマグネシウムをα−アミノ−
α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチ
ル−（3,4,5−トリメトキシ）フェニルアセトニトリル
と反応させ、上記実施例の操作法にしたがって調製す
る。
収率＝47％ 沸点/0.025＝175℃ TLC:0.30;S.C NMR:0.20−0.60（m,4H）;0.90（m,4H）;1.90（q,2H）;
2.40（m,2H）;2.50（s,3H）;2.80（d,2H）;390−4.00
（m,9H）;6.30−6.70（m,2H）;6.85（s,2H）;7.20−7.4
0（m,5H） 分析（C26H35NO3）C,H,N,O 上記実施例１から９の化合物について毒性および薬理
試験を実施し、低毒性を明らかとし、同様にマウスでピ
クロトキシン誘発けいれん阻害能を明らかとする。
本特性は、本発明による生成物が神経精神状態の治療
における向神経薬剤として有用であることを示唆する。
さらに、薬理特性の研究を継続する目的で、ミュー、
デルタおよびカッパ受容体に対する結合アフィニティ
（親和性）をインビトロで調べた。またシグマ受容体に
対する結合活性についても調べた。
本研究の結果、本発明の化合物がシグマ受容体に特に
結合アフィニティを有することが明らかとなったが、こ
のアフィニティは本化合物類のR1とR5がフェニルである
時顕著である。
本特性は、本発明の化合物の抗精神病作用を示唆する
が、構造は異なるが全て抗精神作用を潜在的に有する化
合物類がシグマ受容体に対する“インビトロ”アフィニ
ティから成る共通の特性を有することを見い出したブラ
イアンL.ラージェント（Brian L.Largent）ら｛ヨーロ
ッピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.
J.of Pharmacol）155（1988）、p.345−347｝によって
最近この相互関係が示唆された。
同様にではあるがラットのインビボで、ベンジルアミ
ン類（Ｉ）は、スコポラミン誘発記憶喪失症状に拮抗
し、システアミン投与による胃十二指腸潰瘍を阻害す
る。本活性は、麻酔動物において本生成物が十二指腸の
アルカリ分泌を亢進するという特性に関連する。これら
の特性全ては、実施した研究によって具体化され、本報
告書に述べた結果から本発明の化合物が神経および／ま
たは精神的な無力症および障害の防止および治療、さら
に種々の胃腸管機能不全の治療に有用となる。
本発明の生成物の特性を明らかとした研究および得ら
れた結果を下記に報告する。
ａ） 本発明の産物の毒性は、実験条件下の動物の50％
を死亡させる致死量であるLD50をおよそ測定することに
よってマウスで調べる。本研究は、体重約20gで試験１
日前絶食させた“スイス（Swiss）”雄マウス４匹から
成る郡で実験する。
動物1kg当たり、塩基形態の産物100,300,600および10
00mgの経口投与にそれぞれ対応する投与量４種でそれぞ
れの測定を行う。
本研究から、本発明の産物が1000mg/kgより大きいか
またはそれに匹敵するLD50に対応する急性毒性を有する
ことがわかる。例外的な場合、本毒性は約600mg/kgであ
る。
ｂ） 本化合物の精神医学特性は、マウスのピクロトキ
シン誘発けいれんの防止によって求めた。本法は、クラ
ール（Krall）ら”エピレプシア（Epilepsia）”、197
8,19,p.409−428の旧来の方法により実現される。
動物にピクロトキシンを投与することによって、間代
性伸展症候およびその後の脚部の伸展によって動物が死
亡することによって特徴付けられる痙攣性発作が誘発さ
れる。
実際には、本研究は体重約20gの“スイス（Swiss）”
雄マウス10匹からなる群で行われ、それらに対し被験産
物を水溶液とし腹腔内（i.p.）または経口（p.o.）投与
する。
ピクロトキシン溶液を24mg/kgで、動物１匹当たり0.2
mlの容量で、本産物の腹腔内投与30分後かまたは本産物
の経口投与60分後に、腹腔内注射する。このように注入
されたこのピクロトキシンの投与量は間代性痙攣を誘発
し、無処理動物を死亡させる。本試験条件下で強直性伸
展相の抑制は処理動物に見られる。
被験物質50mg/kgの腹腔内投与（i.p.）または100mg/k
gの経口投与（p.o.）の作用によって、本相の防御が見
られた動物のパーセントとしてか、または、50％の動物
をこの伸展相から防御する被験化合物の有効量をmg/kg
で示した各群に対するED50としてのいずれかで結果を示
し、結果の有意性を全般的に下記の方法で示した。
★ ｐ＜0.05で有意の結果 ★★ ｐ＜0.01で有意の結果 ★★★ｐ＜0.001で極めて有意の結果 本試験の結果を本発明の一般式Ｉの産物IIとIIIにつ
いて下記の表１に示し、本発明の化合の防御活性を２つ
の投与経路について試験し明らかとした。
ｃ） 本化合物類のシグマ受容体に対するアフィニティ
に関する”インビトロ”研究は、ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）238,1986,73
9−748頁にラージェント（Largent）B.L.らによって記
載の技術により行う。本技術の原則は、被験物質および
本研究に用いたモルモットの大脳膜シグマ受容体に特徴
的な放射性リガンド（＋）〔3H〕SKF10,047のそれぞれ
のアフィニティの競合である。
適当な濃度の産物溶液を膜標準試料とインキュベート
後ろ過し溶液中の残留放射能を測定することによって、
本試験を行う。
結果は、被験物質のIC50計算に適したソフトウェアを
装着したデータ処理システムを用いて処理する。IC50は
この場合、放射性リガンドと用いた膜シグマ受容体の結
合を50％阻害できる溶液のナノモル濃度である。
結果を下記の表２に示し、参考のために、シグマ受容
体に対する親和性の大きな選択的リガンドと見なされて
いるジトリルグアニジン（DTG）｛ステフェンG.ホルツ
マン（Stephen G.Holzman）、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピュ
ーテックス（J.Pharm.Exp.Ther.）248巻、３号、1989、
1054−1062頁）｝で得た結果も示した。しかし、その過
剰毒性が動物で示唆された本化合物は薬理試薬としての
み用いられている。
これらの結果は、本発明のベンジルアミン類が大きさ
が同じオーダのシグマ受容体にアフィニティを有するこ
とおよび同受容体上におけるDTGアフィニティの約10倍
となることもあることを示している。
これらのアフィニティは本ベンジルアミン類（Ｉ）の
低毒性とともにDTGと比較し本ベンジルアミン類が優れ
ていることを示す。
シグマ受容体に対する本化合物のアフィニティの特異
性は、本産物のミュー、デルタおよびカッパモルヒネ
（opium）受容体に対するアフィニティとフェニルサイ
クニジン（PCP）受容体に対するアフィニティを比較研
究することによって明らかとなる。PCP受容体は精神薬
様効果の伝達物質と関与していると認識されている受容
体である｛エリックJ.シモン（Eric J.Simon）“オピア
ートレセプター・バインディング・イン・ドラッグリサ
ーチ（Opiates receptor binding in Drug Research）"
183−199頁、“レセプターバインディング イン ドラ
ッグ リサーチ（Receptor Binding in Drug Researc
h）ロバートA.オブライエン（Rober A.O′Brien）著−
マーセルデッカー（Marcel Decker）−1986より、およ
びブライアンL.ラージェント（Brian L.Largent）らヨ
ーロッピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Eur.J.of Pharmacol.）155・（1988）345−347頁｝。
前記３個のモルヒネ（opium）受容体に対する本発明
の化合物類のアフィニティについての“インビトロ”研
究は、F.ローマン（F.Roman）ら“ジャーナル・オブ・
ファーマスーティカル・ファーマコロジー（J.Pharm.Ph
armacol.）1987,39,404−407頁に記載の技術で行い、PC
P受容体に対するアフィニティの研究は、ビグノンJ.（V
ignon J.）ら“ブレインリサーチ（Brain Res.）"1983;
280,194−７頁および1986;378,133−41頁に記載の技術
で行う。
表３に示した調べた各受容体に対する結果はIC50で示
し、検討下の受容体に対する特異的放射性リガンドの結
合を50％阻害可能な溶解産物の濃度をナノモル濃度で示
してある。
シグマアフィニティの特異性が本発明の好ましい化合
物において明らかである。
ここでシグマアフィニティのIC50を１とし、他の受容
体に対するIC50の相対的値を実施例7,8,9,10および12の
化合物について計算する。実施例12の化合物のシグマア
フィニティは最大である。これらの値を参照化合物とし
て用いたDTGで得られた値と比較する。
この表示方法によって、記載の操作条件下において本
発明の好ましい化合物類がシグマ受容体に対し、調べた
他受容体で測定されたアフィニティの約100倍のアフィ
ニティを有し、数例では1000倍を超えることが明らかと
なった。
本発明の産物に比し、シグマ受容体に対する選択性を
有する既述の参考化合物ジトリルグアニジン（DTG）は
時には本発明の好ましい産物で何れの受容体に対して計
算された値にも近接した値を示すこともあるが、通常は
この値より小さい値を示す。
本研究のこの特定表示によって、本発明の産物のシグ
マ受容体に対する顕著な選択性が例示される。
ｄ） スコポラミンで動物に惹起された記憶喪失に拮抗
するベンジルアミン類（Ｉ）の能力は、レネグレ（Len
gre）らによって記載の方法にしたがいマウスで行っ
た受動的回避試験によって示される。本試験は、概略す
ると、２コンパートメントの箱のうち小さいコンパート
メントを照明し大きいコンパートメントを暗くし、本装
置の床に低電流が流れるようにするシステムを付けた箱
を用いることから成る。
動物を照明したコンパートメントに入れ、動物が暗い
コンパートメントに動くと、元の照明コンパートメント
に戻るまで動物は床から電流（0.35mA）を受ける。
24時間後、この操作を繰り返す。マウスを装置に入れ
ると暗いコンパートメントに入るのを回避する。このコ
ンパートメントへ移行するまでに経過した時間を記録す
る。本実験条件下では、動物を本装置に最初に入れる30
分前に1mg/kgのスコポラミンを腹腔投与し、スコポラミ
ンの記憶喪失効果に拮抗する被験化合物の有効性を評価
することができる。
スコポラミンのみの投与を受けたコントロールマウス
では、24時間後（の実験で）移行に要した時間は無処理
動物群で見られた時間よりも顕著に短かかった。スコポ
ラミンおよび被験産物双方の投与を受けた動物では、本
活性化合物類の抗記憶喪失作用によりこの時間が著明に
長くなる。
本法による本発明産物の研究は、18匹から成る群につ
いて行われ、産物はスコポラミン腹腔内投与（i.p.）30
分前に0.25mg/kgの量で第１日に経口投与される。
結果を表４に示し、スコポラミン誘発記憶喪失に及ぼ
す拮抗効果のパーセントとして表わした。拮抗作用は、
暗いコンパートメントへの入域という観点から24時間後
の第２回試験で動物が示した待ち時間（latency perio
d）をもとに測定する。
これらの結果は、本発明産物、特に実施例9,10および
12の化合物の低用量における活性を結論する。
本試験では、試験が適切に進行していることの証拠を
提供する標準参考物質は、ピラセタムである。2,048mg/
kgの経口投与（p.o.）量は実質的な薬理学的投与量であ
り、薬品としての目的には適用できないが、本量によっ
て約100％の記憶喪失拮抗作用が生ずる。
ｅ） 本発明化合物類の消化管に及ぼす活性は、システ
アミン投与で誘発された胃十二指腸潰瘍のラットにおけ
る阻害能によって明らかとなった。本活性は、麻酔動物
の十二指腸におけるアルカリ分泌亢進を誘発する本産物
の能力に関連して定義される。
−システムアミンでラットに誘発された胃十二指腸潰瘍
の阻害活性はロバート（Robert）らが“ダイジェスショ
ン（Digestion）“1974,11,199−211頁の記載の技術に
より明らかとなった。
本試験では、ウィスター（Wistar）雌ラット（平均体
重200g）６匹からなる群に400mg/kgのシステアミン塩酸
塩を皮下投与する。被験物質を前記潰瘍発生性薬剤の投
与１時間または30分前に経口または皮下投与する。
10時間後ラットの（頚椎）伸張により屠殺し、胃およ
び十二指腸を除去後、生理（食塩水）溶液で洗浄、カー
ド上にのせる。幽門洞−十二指腸域の潰瘍の有無を調
べ、この面積をmm2で示し、病巣部の主垂直軸２軸を拡
大して調べる。結果の統計解析は、賦形剤のみの投与を
受けたコントロール群に比較して潰瘍部面積についてス
チューデント（Student）検定を用いて行った。
表５に示した結果は、システアミン誘発潰瘍の50％を
阻害する有効量ED50をmg産物で示し潰瘍スコアのED50と
して示したものである。
−ラットにおける十二指腸のアルカリ分泌に及ぼす本産
物の活性をフレムストロム（FLEMSTROM）らがガストロ
エンテロロジ−（Gastroenterology）、1983,84,787−7
94頁に記載の技術により調べる。
本試験は、ブルナー（Brunner）腺を全く含まず幽門
から2cmの部位にある長さ12mmの十二指腸部のアルカリ
分泌をインサイチュで３時間にわたり10分おきに測定す
ることから成る。
本研究は、約350gの前麻酔雄ラットで行い、選択した
十二指腸部を前記著者が記載の技術により２本のガラス
試験管でカニューレ接続し、この試験中では等張NaCl5m
lから成る管腔用（luminal）潅流液を37℃に保持する。
管腔内アルカリ分泌の変動は、インサイチューで0.04
N塩酸溶液を添加することによって一定のpH7.4を保持す
る自動システムを用い、10分毎にpH測定を行うことによ
って測定する。実験開始50分後に、被験物質を1mg/kgの
量で静注または動注し、インサイチューでアルカリ分泌
が亢進したことを示す導入塩酸の量を実験開始から３時
間、すなわち被験産物の注入後130分にわたり10分おき
に測定する。
それぞれの産物について下記を測定する。
ａ） 本産物投与前50分間に観察した同動物の基準分泌
を考慮に入れ、本剤の作用による最大分泌増加をmicro
−eq/cm/hで示す。
ｂ） コントロール動物と比較し、処置動物のアルカリ
流速のAUC（曲線下面積）の増加を実験（開始）１〜２
時間調べる。
これらの増加は、アルカリ分泌促進作用を意味する。
本発明の産物類（Ｉ）を1mg/kg静注投与した場合の結
果を表６に示す。
ラットの胃十二指腸レベルで行われたこれらの試験
は、本発明の産物がシステアミン誘発潰瘍のような潰瘍
に阻害活性を確かに有することを示唆するものである。
この阻害活性と本発明産物の十二指腸アルカリ分泌を亢
進させる特性との関連が確認された。
こうした薬理特性は本発明化合物の低毒性とともに、
例えばうつ状態、記憶および／または行動障害、精神分
裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病および老人性
痴呆症のような全般的神経および／または精神疾患（or
der）状態の防止および治療処置用の医薬品の形態でそ
れらが有用であることを示唆するものである。
ベンジルアミン類（Ｉ）は、例えば、せん動および運
動障害、胃食道および胃十二視聴逆流現象、および胃・
胃十二指腸潰瘍のような全般的胃腸管機能障害の治療に
同様に適切である。
用いられる単位投与量は、治療すべき状態の性質およ
び重篤度に応じ、１から500mgの間にあり、さらに特定
すれば５から200mg産物の間にある。一日治療投与量を
数回の投与に分けることもでき、１日当たり５から2000
mg産物の間である。１日当たり50乃至500mgの一日投与
量を２乃至４回に分け投与するのが一般に充分である。
本発明の産物は治療条件に適切な性質の医薬品の形態
で治療患者に投与される。医薬品剤形は錠剤、コーティ
ング錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、験濁剤、ゲル剤ま
たは坐剤で症例によるが、これらは限定的な実施例では
ない。薬品形態は、塩基またはそれらの塩の形状で本産
物から本工業における常法にしたがい調製される。
固体性質の医薬品形態では、最終製剤総量の５乃至90
％を活性主薬が一般に占めしたがって賦形薬（medicame
nt）は95乃至10％を占めることになる。上記と同様に考
えられる液剤剤形については、活性主薬の量は最終剤形
重量の0.1乃至10％であり、したがって賦形薬は本剤形
の99.9乃至90％を占めることができる。
等張性の注射用溶液、経口投与用のタブレット及びゲ
ルの処方及び調剤についての例を以下に示す。
等張注入可能溶液 −処方 実施例10の活性物質（塩酸塩） 10 mg 塩化ナトリウム 9 mg 適量の精製水を加えて全量 1.0ml −調剤 等張溶液を適量のアンプルに分け密封後、それ自体公
知の熱手段によって滅菌するか、または、本溶液をろ過
によって滅菌後アンプルに分け密封するが、この場合全
操作を滅菌雰囲気下に行う。
後者の場合、１％ベンジルアルコールを静菌剤として
既述の処方に添加するのが好ましい。すなわち溶液1ml
当たり本アルコール10mgとする。
錠剤 −処方 実施例９の活性物質(ヘミマレイン酸塩)10.0乃至50.0mg ポリビニルピロリドン 20.0mg カルボキシメチル・スターチ 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg シリカコロイド 0.4mg 適量のラクトースを加えて全量 200.0mg −処方 活性主薬をラクトースと混合し、この混合物を液状の
ポリビニルピロリドンで顆粒化する。この顆粒を乾燥
後、1mmメッシュのふるいにかける。カルボキシメチル
・スターチをシリカコロイドと混合後、この混合物を前
記顆粒に添加する。この成分類を次にステアリン酸マグ
ネシウムと充分に混合後、この混合物を１錠当たり200.
0mgの錠剤に圧縮する。
ゲル剤 −処方 実施例９の活性物質(ヘミマレイン酸) 0.20乃至0.60g ヒドロキシプロピルセルロース 2.00g サッカリン酸ナトリウム 0.01g 70％（w/v）ソルビトールシロップ 25.00g 天然のイチゴ香料 0.50g 保存料 0.10g 適量の精製水を加えて全量 100.0 g −調剤 保存料およびサッカリン酸ナトリウムを水に溶解後、
ヒドロキシメチルセルロース分割剤を攪拌しながら添加
する。ゲルが得られるまで攪拌を続け、この中にソルビ
トールシロップおよび最後に香料を絶えず攪拌しながら
添加する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＣＪ Ｃ０７Ｃ 211/29 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/29 217/58 7457−4Ｈ 217/58 217/62 7457−4Ｈ 217/62 233/08 9547−4Ｈ 233/08 233/13 9547−4Ｈ 233/13 233/21 9547−4Ｈ 233/21 255/24 9357−4Ｈ 255/24 (72)発明者 ジャン‐ピエール デフォ フランス国、92500 リュイル マルメ ゾン、リュ ダントン 71番地 (72)発明者 クロード ゴーレ フランス国、92190 ムードン、リュ クロワ デュ バル 34番地 (72)発明者 アグネス グローヘル フランス国、92190 ムードン、リュ デ ペープリエール ２番地 (72)発明者 ヘンリ ジャコベリ フランス国、91550 パラ ビエール ポスト、アベニュー デュ ジェネラル デ ゴール 65番地 (72)発明者 ジャン‐ルイ ジュニアン フランス国、92310、セブレ、アベニュ ー エッフェル 36番地 (72)発明者 グザビエ パスコウ フランス国、75012 パリ、リュ デ カレントン 41番地 (72)発明者 フランソワ ロマン フランス国、92400 クルブボワ、リュ デ ディッペ 10番地

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの二置換Ｎ−シクロアルキルアルキル
    ベンジルアミン類： 〔式中、 −R1は、フェニルで、ハロゲン原子、低級アルキル若し
    くは低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基によっ
    て所望により一、二、または三置換されてもよい、 −R2は、低級アルキルであり、 −R3は、水素または低級アルキルであり、 −R4は、シクロアルキル−CH（CH2）ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、R4の炭素原子は低級アルキルまたはフェニ
    ルである基Rxを備えてもよく、 −R5は、フェニルで、ハロゲン原子または低級アルコキ
    シ基によって所望より、一、二、または三置換されても
    よい、 −ｍは１または２である〕、 その酸添加塩またはそれらの光学活性体。
  2. 【請求項２】R1がフェニルである請求項１に記載のＮ−
    シクロアルキルアルキルベンジルアミン類。
  3. 【請求項３】R5がフェニルである請求項１に記載のＮ−
    シクロアルキルアルキルベンジルアミン類。
  4. 【請求項４】R2がエチルである請求項１に記載のＮ−シ
    クロアルキルアルキルベンジルアミン類。
  5. 【請求項５】R3が水素またはメチルである請求項１に記
    載のＮ−シクロアルキルベンジルアミン類。
  6. 【請求項６】Rxがメチルまたはフェニル基である請求項
    １に記載のＮ−シクロアルキルベンジルアミン類。
  7. 【請求項７】式 〔式中、 −R1は、フェニルで、ハロゲン原子、アルキル若しくは
    低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基によって所
    望により一、二、または三置換されてもよい、 −R2は、低級アルキルであり、 −R3は、水素または低級アルキルであり、 −R4は、シクロアルキル−CH（CH2）ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、R4の炭素原子は低級アルキルまたはフェニ
    ルである基Rxを備えてもよく、 −R5は、フェニルで、ハロゲン原子または低級アルコキ
    シ基によって所望より一、二、または三置換されてもよ
    い、 −ｍは１または２である〕 のＮ−シクロアルキルアルキルベンジルアミン、その酸
    添加塩またはそれらの光学活性体と製剤的に許容できる
    担体との混合物から成る特に向神経性で精神病の治療に
    用いられる医薬製剤。
  8. 【請求項８】式 〔式中、 −R1は、フェニルで、ハロゲン原子、低級アルキル若し
    くは低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基によっ
    て所望により一、二、または三置換されてもよい、 −R2は、低級アルキルであり、 −R3は、水素または低級アルキルであり、 −R4は、シクロアルキル−CH（CH2）ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、R4の炭素原子は低級アルキルまたはフェニ
    ルである基Rxを備えてもよく、 −R5は、フェニルで、ハロゲン原子または低級アルコキ
    シ基によって所望より一、二、または三置換されてもよ
    い、 −ｍは１または２である〕 のＮ−シクロアルキルアルキルベンジルアミン、 その酸添加塩またはその光学活性体と製剤学上投与でき
    る担体との混合物から成る胃腸の主訴治療用医薬製剤。
  9. 【請求項９】式 〔式中、 −R1は、フェニルで、ハロゲン原子、低級アルキル若し
    くは低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基によっ
    て所望により一、二、または三置換されてもよい、 −R2は、低級アルキルであり、 −R3は、水素または低級アルキルであり、 −R4は、シクロアルキル−CH（CH2）ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、R4の炭素原子は低級アルキルまたはフェニ
    ルである基Rxを備えてもよく、 −R5は、フェニルで、ハロゲン原子または低級アルコキ
    シ基によって所望より、一、二、または三置換されても
    よい、 −ｍは１または２である〕 で示される中間化合物、それらの酸添加塩またはそれら
    の光学活性体で、但しR3は水素でない化合物類。
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