JP2008500983A - モノアミン再取り込み阻害剤としての３−アミノ−１−アリールプロピルインドール - Google Patents

モノアミン再取り込み阻害剤としての３−アミノ−１−アリールプロピルインドール Download PDF

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Abstract

ｐ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeが明細書中で定義されている、式Ｉの化合物：またはその薬学的に許容しうる塩、それらを含む医薬組成物ならびにそれらを用いる、うつ病または不安症処置用の医薬を製造するためのそれらの使用方法。

Description

本発明は、式Ｉの化合物およびモノアミン再取り込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用な方法に関する：
（式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは：
各々、場合により置換されている、インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イル；
各々、場合により置換されている、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イルから選択される２，３−ジヒドロインドリル；
各々、場合により置換されている、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イルから選択されるインダゾリル；
各々、場合により置換されている、ベンズイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルから選択されるベンズイミダゾリル；
各々、場合により置換されている、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾフラン−３−イルから選択されるベンゾフラニル；
各々、場合により置換されている、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾオキサゾール−２−イル；または
場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルであり；
Ｒ1は：
各々、場合により置換されている、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
各々、場合により置換されている、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
場合により置換されているアリールアルキル；
場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
シクロアルキル；
シクロアルキルメチル；または
分岐状アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立に：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ベンジル；
またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、場合により置換されている４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒaは：
水素；または
アルキルであり；
Ｒbは：
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；または
ヒドロキシアルキルであり；
ＲcおよびＲdは各々独立に：
水素；または
アルキルであり；
あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲaおよびＲbの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、５または６員環を形成していてもよく；
あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲcおよびＲdの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、４〜６員環を形成していてもよく；
Ｒeは、水素またはアルキルであり；
ただし、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、Ａｒがインドール−１−イルであり、且つＲ1がフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時にはメチルではなく、また６員環を形成せず、さらに、Ａｒがインドール−３−イルであり、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、且つＲ1がフェニルまたは３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時には水素ではない）
本発明は、また、医薬組成物、上記の化合物の使用方法および製造方法を提供する。
より詳細には、本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤として使用できる化合物、その外にそのような化合物の製造および使用の関連する方法を提供する。
モノアミン欠乏は、長い間、うつ、不安および他の障害に関連しているとされている（例えば、Charneyら、J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgadoら、J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resserら、Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19;およびHirschfeldら、J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6 参照）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）およびノルエピネフリンは、気分調節に重要な役割を果たす、鍵となるモジュレーター神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン(fluoxetine)、セルトラリン(sertraline)、パロキセチン(paroxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、シタロプラム(citalopram)およびエスシタロプラム(escitalopram)は、うつ障害の処置を提供している（Masandら、Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン(reboxetine)、アトモキセチン(atomoxetine)、デシプラミン(desipramine)およびノルトリプチリン(nortryptyline)は、うつ、注意欠陥過動性障害に対する有効な処置を提供している（Scatesら、Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumiら、Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニンまたはノルエピネフリン神経伝達のみの増強と比較して、うつおよび不安障害の薬物療法において、相乗的であることが認められる（Thaseら、Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tranら、J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニンおよびノルエピネフリンの双方の二重再取り込み阻害剤、例えば、ジュロキセチン(duloxetine)、ミルナシプラン(milnacipran)およびベンラファキン(venlafaxine)は、現在、うつおよび不安障害の処置用に開発中である（Mallinckrodtら、J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymasterら、Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、また、精神分裂病および他の精神疾患、運動障害、薬物付加、認知障害、アルツハイマー病、強迫−強制挙動、注意欠陥障害、パニック発作、対人恐怖症；肥満、食欲不振、大食および「過食」等の摂食障害；ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、てんかん等の発作性疾患に対する可能性のある処置法、ならびに発作、脳外傷、脳虚血、頭部損傷および出血(haemorrhage)に由来する神経損傷に関連する状態の処置法を提供する。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、また、尿管の障害および疾患状態ならびに疼痛および炎症に対する可能性のある処置法を提供する。
よって、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および／またはセロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤として有効な化合物、その外に、うつ、不安、泌尿生殖器、および他の障害の処置において、そのような化合物を製造および使用する方法の必要性がある。本発明は、これらの必要性を満たすものである。
本発明の化合物の製造方法は、ある実施態様において：
インドールａ：
を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの存在下に、アルデヒドｂ：
と反応させて、化合物ｃ：
を形成し、
化合物ｃをアミンｄ：
と反応させて、式ｅ：
の化合物を形成し；次いで、
化合物ｅを還元して、式ＶＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
の化合物を形成することを含む。
他の実施態様において、主題の方法は、
リン酸の存在下に、Ｒ5が水素である式ＶＩの化合物を加熱して、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書中で定義されたとおりである）
の化合物を形成することを含む。
さらに他の実施態様において、主題の方法は、
インドールｋ
をアクリルエステルｌ
と反応させて、インドールプロピオン酸エステルｍ
を形成し、
インドールプロピオン酸エステルｍを還元して、インドールプロパノールｎ
を得、
インドールプロパノールｎを塩化メタンスルホニルで、次いで、塩化リチウムで処理して、インドールプロピルクロリドｏ
を得、
インドールプロピルクロリドｏを、ヨウ化ナトリウムの存在下、アミンｄ
と反応させて、式ＩＶ
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
の化合物を得ることを含む。
さらに他の実施態様において、該方法は、
アミノプロピル化合物ｆ
を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、トリフルオロ酢酸化合物ｇ
を得、トリフルオロ酢酸化合物ｇをインドール化合物ｈ
と反応させ、得られた化合物を塩基で処理して、式ＶＩ
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
の化合物を得ることを含む。
他に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を包含する本願で使用する下記の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ある（a）」、「一つの（an）」および「この（the）」は、文脈が明確に他のことを述べていない限り、複数形を包含するものとする。
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、１価の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキルに言及する。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を包含する。「分岐状アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の、直鎖状の２価の飽和炭化水素部分または３〜６個の炭素原子の、分岐状の２価の飽和炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりであるアルキル基である。アルコキシ基の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を包含する。
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりであるアルコキシである。例示的アルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルおよび１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、オキソであり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりであるアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、−ＳＯ2−であり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりであるアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒa−ＳＯ2−Ｒb−の部分を意味し、ここで、Ｒaは、本明細書中で定義されたとおりであるアルキルであり、Ｒbは、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレンである。例示的アルキルスルホニルアルキル基は、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等を含む。
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるか、または阻害する化合物をいう。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環よりなる、１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。アリール基の例は、非限定的に、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、これらの部分水素化誘導体を包含する。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりであるアリール部分である。
互換的に使用されうる、「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲaＲbを意味し、ここで、Ｒaは、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレン基であり、Ｒbは、本明細書中で定義されたとおりであるアリール基であり；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
「アラルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりであるアラルキル部分である。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノまたはニトリルである。
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる、１価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、他に特記されない限り、各々の置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、これらの部分不飽和誘導体を包含する。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりであるシクロアルキルである。
「ヘテロアルキル」は、分岐状のＣ4〜Ｃ7−アルキルを包含する、本明細書中で定義されたとおりであるアルキル基であり、ここで、１、２または３個の水素原子が、独立に、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される置換基で置き換えられ、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を通してであると理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を包含する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む、少なくとも１個の芳香環を有し、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の、単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上であると理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、非限定的に、場合により置換している、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含み、これらの部分水素化誘導体を包含する。
互換的に使用される、「ハロ」または「ハロゲン」は、置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードに言及する。
「ハロアルキル」は、１以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書中で定義されたとおりであるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等を包含する。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりであるハロアルキル基である。ハロアルコキシ部分の例は、非限定的に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等を包含する。
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの下位集合に言及し、特に、１個以上の、好ましくは、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されており、同じ炭素原子が１個より多いヒドロキシ基を有しない、本明細書中で定義されたとおりであるアルキル部分である。代表例は、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを包含する。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和の環を意味する。
互換的使用される、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、基−ＲaＲbを意味し、ここで、Ｒaは、本明細書中で定義されたとおりであるアルキレン基であり、Ｒbは、本明細書中で定義されたとおりであるヘテロアリールである。
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２または３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を組込む１価の飽和基である。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、非限定的に、場合により置換している、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イル等のインドール、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イル等の２，３−ジヒドロインドリル、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イル等のインダゾリル、ベンズイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イル等のベンズイミダゾール、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾフラン−３−イル等のベンゾフラニル、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イル等のベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびキノリニルを含む）または「ヘテロシクリル」に関連して使用される、「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒg；（ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは、１又は２個の置換基で、独立して、場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学で、慣用的に、それに関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例は、非限定的に、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を包含する。
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。相互作用は、非限定的に、本明細書中で定義された、アゴニスト、アンタゴニスト等を包含する。
「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包含することを意味する。
「疾患」および「疾患状態」は、すべての、疾患、状態、症状、障害または徴候を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明されている反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。特記のない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、または他の意味でも好ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的、その外、ヒト医薬用途に受け入れられることを含む。
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中で定義されたとおりに、薬学的に許容しうるとともに、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、 無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等とで形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等とで形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩を包含する。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを包含する。
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
薬学的に許容しうる塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義される、溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むものと理解されるべきである。
互換的に使用される、「プロ−ドラッグ」およびは「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験対象に投与したときに、生体内で式Ｉの活性な親ドラッグを放出するいずれかの化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾部が生体内で開裂し、親化合物を放出するように、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中の、ヒドロキシ、アミノ、またはスルヒドリル基が、生体内で開裂して、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフィドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、非限定的に、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基の、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基の、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を包含する。Bundgaard H., "Design of Prodrugs", p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)等を参照されたい。
「保護基」または「保護する基」は、合成化学で、慣用的に関連する意味で、化学反応が別の保護されていない反応性部位で選択的に起こり得るように、多官能性化合物における反応性部位の一つを選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の工程は、反応物中に存在する、反応性窒素および／または酸素原子をブロックする保護基に依存している。例えば、用語「アミノ−保護基」および「窒素を保護する基」は、互換的に使用され、合成工程の際に、好ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を指す。窒素を保護する基の例は、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を包含する。当業者は、容易に除去でき、引き続く反応に耐えることができる基の選択方法をよく知っている。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある種の化合物は、結晶性固体状態において、特定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒化合物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。
「被験対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、非限定的に、ヒト；非ヒト霊長目、例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家庭動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモット等の齧歯類などを含む哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、非限定的に、鳥類などを含む。用語「被験対象」は、特定の年齢または性を指定しない。
セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達に関連する「疾患状態」は、うつおよび不安障害を含み、その外、精神分裂病および他の精神疾患、運動障害、薬物付加、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤ等の注意欠陥障害、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、肥満、食欲不振、大食および「過食」等の摂食障害、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、てんかん等の発作性疾患、ならびに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷および出血(haemorrhage)に由来する神経損傷に関連する状態（の処置）、ならびに尿管の障害および疾患状態を含む。
本明細書で使用される「うつ」は、非限定的に、メジャー（大）鬱病、長期抑うつ、気分変調、悲しみの感情に特徴される抑うつ気分の心理状態、絶望、落胆、「憂鬱」、哀愁；低い自己評価、罪および自責の感情；人間同士の交流からの引きこもり、ならびに摂食および睡眠障害のような身体的症状を包含する。
本明細書で使用される「不安」は、非限定的に、非現実的で、想像のまたは誇張された危険または損害の予知に対する精神生理学的応答に関連する、不快なまたは望ましくない感情状態ならびに、心拍増加、呼吸数変化、発汗、震え、衰弱および疲労、差し迫った危険の感情、無力感、懸念および緊張等の身体的付随症状を包含する。
「尿管の症状」と互換的に使用される「尿管の障害」または「尿路疾患」は、尿管での病的変化を意味する。尿管障害の例は、非限定的に、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症等を包含する。
「尿管の症状」と互換的に使用される「尿管に関連する疾患状態」または「尿管疾患状態」または「尿路疾患」は、尿管での病的変化、または尿膀胱平滑筋の機能障害または障害のある尿蓄積もしくは尿排泄を生じる、その神経支配の機能障害を意味する。尿管の症状は、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、および骨盤過敏症を包含する。
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」は、非限定的に、切迫した、頻繁な、変化した膀胱容量、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋過反射(hyperreflexia)（神経性膀胱）、排尿筋不安定等を包含する。
「排尿開口部閉塞」は、非限定的に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流速、排尿開始困難、切迫、恥骨疼痛等を包含する。
「排尿開口部不全」は、非限定的に、尿道過移動(hypermobility)、内因性括約筋欠陥、混合失禁、ストレス失禁等をを包含する。
「骨盤過敏症」は、非限定的に、骨盤疼痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、外陰炎、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等を包含する。
「痛み」は、特化した神経終末の刺激からもたらされる、不快感、苦痛、または苦闘の、多かれ少なかれの、局所的な感覚を意味する。非限定的に、電撃痛(lighting pain)、幻想痛、疼くような痛み、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合局所痛、神経痛、神経障害等を包含する、多くのタイプの痛みがある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28版、W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。痛みの処置のゴールは、処置対象により知覚される痛みの重篤度を和らげることである。
「神経因性疼痛」は、機能障害および／または病的変化から、その外に、末梢神経系における非炎症性病変からもたらされる痛みを意味する。神経因性疼痛の例は、非限定的に、熱的または機械的痛覚過敏、熱的または機械的異痛(allodynia)、糖尿病性疼痛、絞扼性(entrapment)疼痛等を包含する。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験対象に投与した時に、その疾患の状態を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患重症度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医師の判断、及びその他の因子により変動する。
変数に関しての用語「上で定義されるもの」および「本明細書中で定義されるもの」は、その変数の広い定義、その外に、もしあるならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義の参照により組み入れられる。
疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされうるか、またはさらされる前であるが、まだ疾患状態を経験していないか、または症状を示していない被験対象に、疾患状態の臨床的症状を引き起こさないこと、
（２）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の進行を抑えること、または
（３）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状を、一時的または永久的に退行させること
を包含する。
化学反応に関しての用語、「処理する」、「接触する」および「反応する」は、適切な条件下に、２種以上の反応剤を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に添加した２種の反応剤の組合せから直接得られるものではなく、すなわち、最終的には、指示されたおよび／または所望の生成物の生成に導く、混合物中で製造される１以上の中間体が存在していてもよいと認識されるべきである。
一般的に、本願で使用する命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilestein Instituteコンピュータ化方式、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書中に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における、炭素、酸素および窒素原子上の全ての空いている結合価は、水素原子の存在を意味する。便宜のために、本明細書中に記載される、代表的なインドールおよび関連化合物の位置のＩＵＰＡＣ番号付けを式で示す。
不斉炭素が化学構造中に存在する場合はいつでも、その不斉炭素に関連する全ての立体異性体は、その構造に包含されるものである。
本明細書中に明示した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
既に上記したように、本発明は、式Ｉ：
（式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは：
各々、場合により置換されている、インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルから選択されるインドール；
各々、場合により置換されている、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イルから選択される２，３−ジヒドロインドリル；
各々、場合により置換されている、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イルから選択されるインダゾリル；
各々、場合により置換されている、ベンズイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルから選択されるベンズイミダゾリル；
各々、場合により置換されている、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾフラン−３−イルから選択されるベンゾフラニル；
各々、場合により置換されている、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾオキサゾール−２−イル；または
場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルであり；
Ｒ1は：
各々、場合により置換されている、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
各々、場合により置換されている、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
場合により置換されているアリールアルキル；
場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
シクロアルキル；
シクロアルキルメチル；または
分岐状アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立に：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ベンジル；
またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、場合により置換されている４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒaは：
水素；または
アルキルであり；
Ｒbは：
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；または
ヒドロキシアルキルであり；
ＲcおよびＲdは、各々、独立に：
水素；または
アルキルであり；
あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲaおよびＲbの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、５または６員環を形成していてもよく；
あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲcおよびＲdの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、４〜６員環を形成していてもよく；
Ｒeは、水素またはアルキルであり；
ただし、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、Ａｒがインドール−１−イルであり、且つＲ1がフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時にはメチルではなく、また６員環を形成せず、さらに、Ａｒがインドール−３−イルであり、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、且つＲ1がフェニルまたは３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時には水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
この発明の範囲は、存在する種々の異性体ばかりでなく、形成される異性体の種々の混合物をも包含すると理解される。さらに、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１である。
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは水素である。
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒeは水素である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリール、好ましくは場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているナフチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。そのような実施態様において、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニルまたはキノリニルである。好ましくは、Ｒ1が場合により置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましくは、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニル、例えば、場合により置換されているピリジン−２−イル、場合により置換されているピリジン−３−イルまたは場合により置換されているピリジン−４−イル、およびより特定的には、場合により置換されているピリジン−２−イルまたは場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、アリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルエチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、ヘテロアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、イソブチルまたはイソプロピル等の分岐状アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、ナフチレン−１−イル、またはナフチレン−２−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、または２−クロロ−フェニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ1は、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ａｒは、各々、場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾフラニルである。そのような実施態様において、Ａｒは、好ましくは、場合により置換されているインドリルまたは場合により置換されているインダゾリルである。Ａｒが場合により置換されているインドリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインドール−１−イルまたは場合により置換されているインドール−３−イルである。Ａｒが場合により置換されているインダゾリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインダゾール−１−イルまたは場合により置換されているインダゾール−２−イルである。
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、ｐは２であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは水素である。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１であり、Ｒa、ＲbおよびＲcは水素であり、Ｒdは、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルでありうる。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１であり、Ｒa、ＲcおよびＲdは水素であり、Ｒbは、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルでありうる。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１であり、Ｒa、ＲcおよびＲdは水素であり、Ｒbはヒドロキシである。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、ｐは２であり、Ｒa、ＲcおよびＲdは水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒbは、Ｒ3およびそれらが結合している原子と一緒に６員環を形成する。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルでありうる。
式Ｉのある実施態様において、ｐは２であり、Ｒa、ＲcおよびＲdは水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒbは、Ｒ3およびそれらが結合している原子と一緒に４員環を形成する。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルでありうる。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１であり、Ｒa、ＲbおよびＲcは水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3およびＲdは、それらが結合している原子と一緒に５員環、好ましくは、イミダゾリニル環を形成する。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルでありうる。
式Ｉのある実施態様において、ｐは１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは水素であり、Ｒeは、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルでありうる。
式Ｉのある実施態様において：ｐは１であり；Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているインドリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒはインドール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒはインドール−３−イルでありうる。
式Ｉのある実施態様において：ｐは１であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回または４回、場合により置換されているインドリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒはインドール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒはインドール−３−イルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において：ｐは１であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているインダゾリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒはインダゾール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒはインダゾール−２−イルでありうる。
式Ｉのある実施態様において：ｐは１であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているインダゾリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、または３回、場合により置換されているピリジニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒはインダゾール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒはインダゾール−２−イルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イルである。
ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeが水素である、式Ｉのある実施態様において、対象化合物は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立に、水素またはアルキルであり；
ＡｒおよびＲ1は、本明細書で定義されるとおりであり；
ただし、Ａｒがインドール−１−イルであり、且つＲ1がフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時にはメチルではなく、さらに、Ａｒがインドール−３−イルであり、且つＲ1がフェニルまたは３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時にはメチルではない）
で表されうる。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリール、好ましくは、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているナフチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているヘテロアリールである。そのような実施態様において、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはキノリニルである。好ましくは、Ｒ1が場合により置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましくは、Ｒ1は、ピリジニルまたはピリミジニルでありうる。さらにより好ましくは、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニル、例えば場合により置換されているピリジン−２−イル、場合により置換されているピリジン−３−イルまたは場合により置換されているピリジン−４−イルであり、より特定的には、場合により置換されているピリジン−２−イルまたは場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているピリジルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1はアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルエチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1はヘテロアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1はイソブチルまたはイソプロピル等の分岐状アルキルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキルメチル、好ましくはシクロヘキシルメチルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、ナフチレン−１−イル、またはナフチレン−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、または２−クロロ−フェニルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ｒ1は、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、各々場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾフラニルである。そのような実施態様において、Ａｒは、好ましくは、場合により置換されているインドリルまたは場合により置換されているインダゾリルである。Ａｒが場合により置換されているインドリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインドール−１−イルまたは場合により置換されているインドール−３−イルである。Ａｒが場合により置換されているインダゾリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインダゾール−１−イルまたは場合により置換されているインダゾール−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドリルまたは場合により置換されているインダゾリルである。Ａｒが場合により置換されているインドリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインドール−１−イルまたは場合により置換されているインドール−３−イルである。Ａｒが場合により置換されているインダゾリルである場合、Ａｒは、より好ましくは、場合により置換されているインダゾール−１−イルまたは場合により置換されているインダゾール−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−１−イル、場合により置換されているインドール−２−イルおよび場合により置換されているインドール−３−イルから選択される、場合により置換されているインドリルである。より好ましくは、そのような実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−１−イルまたは場合により置換されているインドール−３−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−１−イル、場合により置換されているインダゾール−２−イルおよび場合により置換されているインダゾール−３−イルから選択される、場合により置換されているインダゾリルである。より好ましくは、そのような実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−１−イルまたは場合により置換されているインダゾール−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている２，３−ジヒドロインドリル、好ましくは、２，３−ジヒドロインドール−１−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンズイミダゾリル、好ましくは、ベンズイミダゾール−１−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾフラニル、好ましくは、場合により置換されているベンゾフラン−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェニル、好ましくは、場合により置換されているベンゾチオフェン−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾオキサゾール−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イル；２，３−ジヒドロインドール−１−イル；インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル；またはインダゾール−３−イルであり；各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回、３回または４回、場合により置換され；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであるる。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イル；２，３−ジヒドロインドール−１−イル；インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル；またはインダゾール−３−イルであり；各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されている。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イルであり；各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回、場合により置換され；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イルであり；各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルで、１回、２回または３回、場合により置換されている。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インダゾール−１−イル；またはインダゾール−２−イルであり；各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回、場合により置換され；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである。
式ＩＩのある実施態様において、Ａｒは：インダゾール−１−イル；またはインダゾール−２−イルであり；各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルで、１回、２回または３回、場合により置換されている。
式ＩＩの多くの実施態様において：Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回または４回、場合により置換されているインドリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインドール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位がハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインドール−３−イルでありうる。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシは、メトキシである。
式ＩＩの多くの実施態様において：Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回または４回、場合により置換されているインドリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインドール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインドール−３−イルでありうる。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシは、メトキシである。
式ＩＩのある実施態様において：Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回または４回、場合により置換されているインダゾリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインダゾール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインダゾール−２−イルでありうる。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシは、メトキシである。
式ＩＩのある実施態様において：Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているインダゾリルであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルであり；Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、一方、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインダゾール−１−イルでありうる。あるいは、そのような実施態様において、Ａｒは、４位または７位にハロまたはアルコキシで１回置換されていてもよいインダゾール−２−イルでありうる。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシは、メトキシである。
Ａｒが場合により置換されているインドリルである式ＩＩのある化合物において、主題化合物は、式ＩＩＩ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されるとおりである）
で表しうる。
Ａｒが場合により置換されているインドール−１−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＩＶ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。
式ＩＶのある実施態様において、主題化合物は、より特定的には、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。好ましくは、そのような化合物は式ＩＶａのものである。
Ａｒが場合により置換されているインドール−２−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。式Ｖの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは水素である。
Ａｒが場合により置換されているインドール−３−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。式ＶＩの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式ＶＩのある実施態様において、主題化合物は、より特定的には、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。好ましくは、そのような化合物は、式ＶＩａのものである。式ＶＩａまたはＶＩｂの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているアリール、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているヘテロアリールである。そのような実施態様において、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニルまたはキノリニルである。好ましくは、Ｒ1が場合により置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましくは、Ｒ1は、ピリジニルまたはピリミジニルでありうる。さらにより好ましくは、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニル、例えば、場合により置換されているピリジン−２−イル、場合により置換されているピリジン−３−イルまたは場合により置換されているピリジン−４−イル、およびより特定的には、場合により置換されているピリジン−２−イルまたは場合により置換されているピリジン−３−イルでありうる。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているピリジルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルエチルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はヘテロアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はイソブチル、tert−ブチルまたはイソプロピル等の分岐状アルキルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキルメチル、好ましくは、シクロヘキシルメチルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、ナフチレン−１−イル、またはナフチレン−２−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、または２−クロロ−フェニルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのある実施態様において、Ｒ1は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのある実施態様において、Ｒ1は、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、各々のＲ6は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、シアノまたはシクロプロピルメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシアノである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０である。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位のハロ、シアノまたはアルコキシである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは２であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、インドール環系の４位または７位に位置するハロ、シアノまたはアルコキシである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのある実施態様において、Ｒ4およびＲ5は、水素である。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ4およびＲ5の一つは水素であり、他は、アルキル、シアノ、ハロまたはアルコキシである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素である。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つ各々Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ6は、インドール環系の４位または７位のハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素である。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つ各々Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルでありうる。特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ6は、インドール環系の４位または７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イルである。
式ＶＩのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＶＩａのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の７位の、ハロまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＶＩのある実施態様において、ｍは２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＶＩａのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＶＩのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＶＩａのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の７位の、ハロまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＶＩのある実施態様において、ｍは２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つ各々のＲ6は、独立に、インドール環系の４位または７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＶＩａのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
Ａｒが場合により置換されているインドリルであり、Ｒ1が場合により置換されているフェニルであり、且つＲ3が水素である本発明の実施態様において、主題化合物は、式ＶＩＩ：
（式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｒ2は、アルキル、好ましくは、メチルであり；
各々のＲ7は、独立に、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ7の二つはアルキレンジオキシを形成してもよく；
ｍ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表しうる。
式ＶＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＶＩＩＩ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表される。
式ＶＩＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表される。好ましくは、そのような化合物は、式ＶＩＩＩａのものである。
式ＶＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＩＸ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表される。式ＩＸの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式ＶＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｘ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表される。式Ｘの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式Ｘのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｘａまたは式Ｘｂ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表される。好ましくは、そのような実施態様において、化合物は、式Ｘａのものである。式ＸａおよびＸｂの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、シアノまたはシクロプロピルメトキシである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシアノである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、Ｒ6は、インドール環系の４位または７位の、ハロまたはアルコキシである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ4およびＲ5は水素である。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ4およびＲ5は水素であり、他は、アルキル、シアノ、ハロまたはアルコキシである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素である。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、ｍは０、１または２であり、且つｎは０、１または２である。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、ハロまたはアルコキシである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは１であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する、クロロまたはメトキシである。
式Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは１であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、インドール環系の４位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは２であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、インドール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
Ａｒが場合により置換されているインダゾリルである式ＩＩの化合物において、主題化合物は、式ＸＩ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4は：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
Ａｒが場合により置換されているインダゾール−１−イルである式ＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。式ＸＩＩの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
Ａｒが場合により置換されているインダゾール−２−イルである式ＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＩＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているインダゾール−３−イルである式ＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＩＶ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているアリール、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているヘテロアリールである。そのような実施態様において、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニルまたはキノリニルである。好ましくは、Ｒ1が場合により置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ1は、各々、場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましくは、Ｒ1はピリジニルまたはピリミジニルでありうる。さらにより好ましくは、Ｒ1は場合により置換されているピリジニル、例えば、場合により置換されているピリジン−２−イル、場合により置換されているピリジン−３−イルまたは場合により置換されているピリジン−４−イル、およびより特定的には、場合により置換されているピリジン−２−イルまたは場合により置換されているピリジン−３−イルでありうる。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているピリジルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルエチルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はヘテロアリールアルキル、好ましくは、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ1はイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル等の分岐状アルキルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルメチルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1はシクロアルキルメチル、好ましくは、シクロヘキシルメチルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、ナフチレン−１−イル、またはナフチレン−２−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1は、フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、または２−クロロ−フェニルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのある実施態様において、Ｒ1は、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、または４−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、各々のＲ6は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ−オキソ−アセトアミド、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、チエン−２−イル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、モルホリン−４−イルメタノン、ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシアノである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０である。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、且つＲ6は、インダゾール環系の４位または７位に位置する。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、且つＲ6は、インダゾール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは２であり、且つＲ6は、インダゾール環系の４位または７位に位置する。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは２であり、且つ各々のＲ6は、独立に、インダゾール環系の４位または７位に位置する、ハロ、シアノまたはアルコキシである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は、水素である。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は、アルキル、シアノ、ハロまたはアルコキシである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4は水素である。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4は水素であり、且つ各々Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回、３回または４回、場合により置換されているフェニルでありうる。特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ6は、インダゾール環系の４位または７位の、ハロまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4は水素である。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルでありうる。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、Ｒ1は場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2およびＲ3の一つは水素であり、他は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ4は水素であり、且つ各々Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノまたはアルコキシである。そのような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１回、２回または３回、場合により置換されているピリジニルでありうる。特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ6は、インダゾール環系の４位または７位の、ハロまたはアルコキシである。そのような実施態様における好ましいハロは、クロロであり、そのような実施態様における好ましいアルコキシはメトキシである。そのような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
Ａｒが場合により置換されているインダゾリルであり、Ｒ1が場合により置換されているフェニルであり、且つＲ3が水素である本発明の実施態様において、主題化合物は、式ＸＶ：
（式中、
ｎは、０〜４であり；
各々のＲ7は、独立に、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ7の二つはアルキレンジオキシを形成してもよく；
ｍ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表しうる。
式ＸＶのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＶＩ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
式ＶＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＶＩＩ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
式ＶＩＩのある実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＶＩＩＩ：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。式ＸＶＩＩＩの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、ｍは０、１または２であり、各々のＲ6は、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシアノである。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、ｍは１であり、且つＲ6は、インダゾール環系の４位または７位の、ハロ、シアノまたはアルコキシである。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は水素である。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ4は、アルキル、シアノ、ハロまたはアルコキシである。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルである。
式ＸＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸａまたはＸｂのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、且つＲ4は水素である。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは０、１または２であり、且つｎは０、１または２である。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または２であり、且つＲ6は、ハロまたはアルコキシである。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２であり、且つ各々Ｒ6は、独立に、インダゾール環系の４位または７位に位置する、ハロまたはアルコキシである。
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれかのある実施態様において、Ｒ2はメチルであり、Ｒ4は水素であり、ｍは１であり、ｎは０、１または２であり、且つＲ6は、インダゾール環系の４位または７位に位置する、クロロまたはメトキシである。
Ａｒが場合により置換されているベンズイミダゾリルである式ＩＩの化合物において、主題化合物は、式ＸＩＸ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4は：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
Ａｒが場合により置換されているベンズイミダゾール−１−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンズイミダゾール−２−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。式ＸＸＩの実施態様において、Ｒ4は、好ましくは、水素である。
Ａｒが場合により置換されているベンゾフラニルである式ＩＩの化合物において、主題化合物は、式ＸＸＩＩ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4は：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾフラニルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＩＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾフラニルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＩＶ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾチオフェニルである式ＩＩの化合物において、主題化合物は、式ＸＸＶ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4は：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾチオフェニルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＩＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾチオフェニルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＩＶ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾオキサゾール−２−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式Ｖ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されている２，３−ジヒドロインドリルである式ＩＩの化合物において、主題化合物は、式ＸＸＸ：
（式中、
ｍは、０〜４であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表されうる。
Ａｒが場合により置換されている２，３−ジヒドロインドール−１−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＸＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されている２，３−ジヒドロインドール−２−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＸＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
Ａｒが場合により置換されている２，３−ジヒドロインドール−３−イルである式ＩＩの実施態様において、本発明の化合物は、より特定的には、式ＸＸＸＩＩＩ：
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものでありうる。
異なるように特記されない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgまたはＲhは、アルキルであるかアルキル部分を含み、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
本発明の方法に係る代表的な化合物を、表１に示す。














本発明の化合物は、以下に示され且つ記載される例示的な合成反応スキーム中に記載の多くの方法により製造することができる。
これらの化合物を製造する上で使用される出発原料および試薬は、一般に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手できるか、あるいは参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5および補遺；ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応スキームは、それにより、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームの、種々の修飾を行うことができ、またこの出願に含まれる開示に参照することを当業者に示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発原料および中間体は、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む、慣用の手法を用いて、所望により単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特徴付けすることができる。
異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性な雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ好都合には、およそ室温（周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
下記のスキームＡは、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されたとおりである、本発明の化合物を製造するために使用しうる、一つの合成手順を説明する。
スキームＡの工程１において、インドールａを、Tetrahedron 56 (2000) 5479-5492の方法を用いて、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンおよびアルデヒドｂで処理すると、ジオン化合物ｃを与える。アルデヒドｂは、例えば、ベンズアルデヒドまたはナフトアルデヒド等のアリールアルデヒド、チオフェンカルバルデヒド、ピリジンカルバルデヒド、フランカルバルデヒド等のヘテロアリールアルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド等のシクロアルキルカルバルデヒド、分岐状Ｃ4〜Ｃ7−アルキルカルバルデヒドなどを包含し、それらの各々は、本明細書中に記載のように場合により置換されていてもよい。数多くの置換されるアリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルアルデヒドｂは、市販されているか、あるいは当業者に周知の手法で容易に製造される。
工程２において、ジオン化合物ｃを、ピリジンまたは他の触媒性アミンの存在下に、アミンｄと反応させると、インドールプロピオンアミド化合物ｅを与える。アミンｄは、例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたは環状アミンを包含しうる。この種類のアミンの例は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、シクロプロピルアミン、ジメチルアミン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
工程３におけるプロピオンアミド化合物ｅの還元は、本発明に係る式Ｘの３−アミノプロピルインドール化合物を与える。この還元は、水素化リチウムアルミニウム、ボランもしくはボラン錯体、または他の強い還元剤を用いて達成しうる。
以下のスキームＢは、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである、本発明の化合物の製造において使用しうる他の合成法を例証する。
スキームＢの工程１において、３−アミノ−プロパノール化合物ｆを、無水トリフルオロ酢酸で処理すると、トリフルオロアセチル化プロピル化合物ｇを与える。工程２において、トリフルオロアセチル化化合物ｇを、次いで、インドールｈの存在下に加熱し、得られた残渣を水酸化ナトリウム等の塩基で処理すると、３−アミノプロピルインドール化合物ｉを与える。化合物ｉは、Ｒ3が水素である、本発明に係る式Ｘの化合物である。
第３工程が次に行われ、そこでは、Kostら、(1975), Moskovskogo Universiteta, Seria 2: Khimia, 16(4), 467-71の方法を用いる、ポリリン酸等の強酸の存在下での化合物ｉの熱転位が、化合物ｊを与える。化合物ｊは、Ｒ3が水素である、本発明に係る式ＸＩの２−アミノプロピルインドール化合物である。
以下のスキームＣは、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである、本発明の特定の化合物を製造するために使用しうる他の合成法を例証する。
スキームＢの工程１において、インドールｋを、アクリル酸エステルｌと反応させると、インドールプロピオン酸エステルｍを与える。数多くのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび分岐状Ｃ4〜Ｃ7アルキル置換アクリル酸エステルｌ、例えば、種々のシンナメートは、市販されているか、あるいは当業者に周知の手法で容易に製造され、この工程で使用しうる。
工程２において、プロピオン酸エステルｍを還元条件に付して、インドールプロパノールｎを得る。この還元は、水素化リチウムアルミニウムまたは他の強い還元剤を用いて行いうる。
インドールプロパノールｎを、工程３において、塩化メタンスルホニル、次いで塩化リチウムで処理して、インドールプロピルクロリドｏを与える。あるいは、塩化チオニル、塩化アシル、または他のクロリド源をこの工程で使用しうる。
工程４において、インドールプロピルクロリドをアミンｄと反応させると、本発明に係る式ＩＸの３−アミノプロピルインドール化合物が得られる。スキームＡに関して、上記したように、種々のアミンをこの工程で使用しうる。
スキームＤに、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである本発明の化合物への他の合成経路が例証されている。
スキームＤの工程１において、メルドラム酸化合物ｐを、インドールａと反応させると、インドール酸ｑを与える。インドール酸ｑを、工程２において、アミンｄで処理すると、インドールアミドｒを形成する。工程３において、インドールアミドｒを還元すると、本発明に係る式Ｉの化合物であるアミノプロピルインドール化合物ｓを得る。
スキームＥは、ＸおよびＹが脱離基であって、同一または異なっていてもよく、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである、主題化合物の製造の他の方法を示す。
スキームＥの工程１において、インドールｋを、アルキル化剤ｔと反応させると、Ｎ−アルキル化インドールｕを与える。次いで、化合物ｕをアミンｄと反応させると、本発明に係る式Ｉの化合物である、アミノプロピルインドールｖを得る。
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである、本発明の化合物への他の経路が、スキームＦに示されている。
スキームＦの工程１において、インドール化合物ａを塩化オキザリルと処理すると、インドールアルデヒドｗを形成し、次いで、それを工程２において、メルドラム酸と反応させると、インドール化合物ｘを与える。その後、インドールｘを、工程３において、グリニャール試薬ｙで処理すると、インドール化合物ｚを与える。工程４において、化合物ｚを、ピリジンの存在下にアミンｄと反応させると、インドールアミンｒを与え、次いで、それを、工程５において、還元すると、アミノプロピルインドール化合物ｓを得る。化合物ｓは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
スキームＧは、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義されるとおりである、本発明の化合物への他の合成経路を例証している。
スキームＧの工程１において、インドールｋを混合エステル化合物ａａと反応させると、インドールジエステルｂｂを形成する。化合物ｂｂを、工程２において、トルエンスルホン酸または類似の酸で処理すると、インドールエステル化合物ｃｃを与える。工程３において、化合物ｃｃを還元すると、ヒドロキシプロピルインドールｄｄを得る。次いで、化合物ｄｄを、塩化メタンスルホニルで、続いてアミンｄで処理すると、本発明に係る式Ｉの化合物である、アミノプロピルインドールｖを与える。
スキームＡ〜Ｇの方法について数多くの変法が可能であり、当業者には、容易に明らかであろう。例えば、インドールａおよびｋは、対応するインダゾールまたはジヒドロインドールで置き換えてもよく、あるいはインドールｋは、対応するベンズイミダゾールで置き換えてもよく、本発明に係る３−アミノプロピルインダゾールまたはベンズイミダゾールを与える。スキームＢの工程３の方法は、Ｒ3が水素である実施態様において、スキームＡの化合物Ｖについて行いうる。工程１で使用するアクリル酸エステルｌは、メチルエステルとして示されている。しかしながら、それに代わって、エチル、イソプロピルまたは他のアルキルエステルを使用しうることは、容易に明白である。同様に、工程３で使用する塩化メタンスルホニルは、他のハロゲン化アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルで置き換えうる。
本発明の化合物を生成するための詳細な記述を、以下の実施例部分に記載する。
本発明の化合物を生成するための詳細な記述を、以下の実施例部分に記載する。
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達および／またはノルエピネフリン神経伝達に関連する疾患または症状の治療に有用である。このような疾患および症状は、鬱病および不安障害を含み、その外に精神分裂病および他の精神病、運動障害、薬物付加、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの注意力欠陥障害、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、肥満、食欲不振、大食および「過食」等の摂食障害、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、てんかん等の発作性疾患、ならびに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷および出血に由来する神経障害に関連する症状（の処置）を含む。
本発明の化合物は、また、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排脳開口部閉塞、頻尿、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症などの尿路の障害および疾患状態の処置にも有用である。
本発明の化合物は、また、インビボにおいて抗炎症性および／または鎮痛性を有し、したがって、非限定的に、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯科的疼痛、月経前疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性感染症、外傷後障害（骨折およびスポーツ負傷を含む）および過敏性腸症候群のような腸機能障害に関連する疼痛を含む、広範囲の原因による疼痛状態に関連する疾患状態の処置において、有用性が見出されると期待される。
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、或いはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療および／または予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されている、あらゆる投与方法によって、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検者の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および形態、投与が目的とする適応症、並びに関与する医師の選択および経験のような数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、好ましくは、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識および本出願の開示に依存して、所与の疾患に対する、本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
本発明の化合物は、経口（口腔および舌下(sub-lingual)を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内(intrathecal)、皮下および静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤としてまたは吸入若しくは通気による投与に適切な形態で投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる、都合の良い１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物の１個または複数を、従来の佐薬、担体または希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物および単位用量の形態にしてよい。医薬組成物および単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共にまたはなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、または経口用の充填カプセル剤として；または直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、１錠当たり、活性成分を約１mg、より広くは、約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切な、代表的な単位投薬形態である。
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物および投薬形態は、活性成分として、１個若しくは複数の本発明の化合物、または薬学的に許容しうるその塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤またはカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形される。粉末剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等を含む。用語「製剤」は、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図し、担体を有するかまたは有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与のための適切な固体形態であってよい。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、または使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、または、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射または持続注入による）用に製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器または添加される防腐剤を有する多用量容器中に、単位投薬形態で存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル、例えば、滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために、製剤化することができる。例えば、軟膏剤およびクリーム剤を、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。
口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均質に分散する。次に、均質溶融混合物を、適切な大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
主題の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶またはピペットの場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に、鼻内内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば、５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を簡便的に含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末剤が吸入器により投与されうる、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン若しくはブリスターパック）のような単位投薬形態で存在することができる。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合するように、腸溶被覆を用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、処置レジメンの患者コンプライアンスが極めて重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により、皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸で化合物を包み込む。
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態において、これらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
他の適切な医薬担体およびその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995，edited by E. W. Martin，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvaniaに記載されている。以下、本発明の化合物を含んでいる、代表的な医薬製剤について説明する。
実施例
下記の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように示されている。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に、本発明の例示的および代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
実施例１の合成手順を下記のスキームＤに概説する。

工程１
５−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
Tetrahedron 56 (2000) 5479-5492 に記載された手順を使用して、インドール（５．０ｇ、４２．７mmole）および２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（６．１５ｇ、４２．７mmole）をアセトニトリル（５０ml）中で混合した。この混合物に、ベンズアルデヒド（９．０６ｇ、８５．４mmole）およびｄ，ｌ−プロリン（０．２５ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、反応混合物の大半が固体になった。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエーテルで突き砕き、濾過した。フィルターケーキをエーテルで数回に分けて洗浄して、純粋な５−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン１１．８３ｇ（ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝３４８）を淡ピンク色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド
５−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．５００ｇ）を、密閉可能な試験管内で、乾燥ピリジン（５ml）に溶解した。この溶液に、メチルアミン（２．０ml、ＴＨＦ中２M）を加え、試験管を密閉し、１２０℃に予熱した油浴に浸した。試験管をこの温度で２時間加熱し、その後、冷却し、氷水で希釈した。生成物を酢酸エチルに抽出し、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸留乾固して、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド０．３３８ｇ（８５％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９）を得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程３
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（０．４００ｇ）をＴＨＦ（２０ml）中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３ml、ＴＨＦ中１M）の溶液で、４時間還流しながら処理し、その時点で、追加の水素化アルミニウムリチウム２mlを加えた。合計６時間後、反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム・十水和物（５ｇ）を注意深く加えた。不均一系を１５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を塩化メチレン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）を用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーにより単離し、純粋な［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（無定形の固体０．２３５ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６５）を得た。
適切な置換インドールを出発物質として使用して、同様に製造したものは、
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９５）；
［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３００）；および
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９６）；
であった。
代替手順では、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（０．４００ｇ）を、過剰ボランジメチルスルフィドを用いて、ＴＨＦ（２０ml）中で一晩還流することにより、還元し、［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを得て、それをシュウ酸塩（融点 １２３．７〜１３４．１℃）に変換した。
工程１の種々の置換インドールおよび置換ベンズアルデヒドを用い、上記の手順を使用して製造した、追加の化合物を上記表１に示す。場合により、工程１の反応混合物に１当量以上のトリエチルアミンを加えることで、目的化合物の収率を改善した。
実施例２
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（代替手順）
実施例２の合成手順を下記のスキームＥに概記する。
工程１
トリフルオロ酢酸 ３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１−フェニル−プロピルエステル
３−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オール（１．６５ｇ、１０mmole）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（５ｇ、２３．８mmole）を少量ずつ加えた。溶媒を沸騰させる短時間の発熱後、混合物を蒸発乾固し、塩化メチレンで２回及びトルエンで１回共沸して、過剰量の無水物を全て除去した。残渣を塩化メチレン中に取り、短いシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ヘキサン ３：７で溶離した。このように単離した生成物をポンプ乾燥し、トリフルオロ酢酸 ３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１−フェニル−プロピルエステルを得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
工程１からのトリフルオロ酢酸 ３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１−フェニル−プロピルエステルを最小量の塩化メチレン中に取り、密閉可能な試験管に移した。インドール（１．１７ｇ、１０mmole）を溶液に加え、溶媒を減圧下で除去した。小撹拌棒を加え、試験管をテフロンでライニングしたキャップで密閉し、１１０℃に予熱した反応ブロックの中に入れた。反応物を３０分間撹拌し、次に冷却した。メタノール（４５ml）を反応物に加え、続いて、水酸化ナトリウム溶液（５ml、２N）を加えた（ここで、塩基に敏感な置換基が存在する場合、水酸化ナトリウムの代わりに、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを、反応時間を更に長くして、用いた）。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を蒸発乾固して、生成物２．０６ｇを泡状物として得た。粗生成物を塩化メチレン中に取り、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレンおよび酢酸エチルで最初に溶離した後、生成物を塩化メチレン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離し、油状物として単離して、結局は、それを固化した（０．４８ｇ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．３
工程２で適切な置換インドールを使用して、同様に製造したものは、
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９５）；および
［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３００）
であった。
工程２の種々の置換インドールを使用し、上記の手順を使用して、製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例３
（３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン
実施例３の合成手順を下記のスキームＦに概記する。
工程１
３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（５０ml）中の、インドール（２．８８ｇ、２５mmol）およびトランス−シンナマートメチル（３．９８ｇ、２５mmol）の溶液に、６０％ＮａＨ（０．２９ｇ、７mmol）の懸濁液を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ml）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（５×２００ml）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ベンゼン：ヘキサン １:９）により精製して、３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１．５１ｇ（収率２２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２
３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５ml）中の３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（０．７１ml）中の１M ＬｉＡｌＨ4を０℃で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを注意深く加えてクエンチし、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１−オールを明澄な油状物（０．１６６ｇ、収率９２％）として得た。
工程３
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の、３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１−オール（０．１６６ｇ、０．６６mmol）およびトリエチルアミン（０．０８７ｇ、０．８５mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０８３ｇ、０．７２mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ml）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＣＮ（５０ml）で希釈し、ＬｉＣｌ（０．０８４ｇ、１．９８mmol）で処理し、反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９:１）に付して、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール０．１４５ｇ（収率８１％）を油状物として得た。
工程４
（３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン
エタノール性メチルアミン溶液（３３％）（２mL）中の、ＮａＩ（０．２３５ｇ、１．５６mmol）および１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール（０．１４１mg、０．５２mmol）の懸濁液を、マイクロ波を照射下（密閉試験管）、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（３０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、１８：１：０．１）により精製して、純粋な（３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン０．１２５ｇ（収率９０％）を油状物として得た。このアミノ化合物をエーテル性のＨＣｌ溶液（２M）（０．２６ml）で処理し、対応する塩酸塩（０．１２７ｇ）を白色の粉末として得た。融点＝２１８〜２１９℃；
工程１の、種々の置換インドールおよび／または置換アクリル酸エステルを使用し、上記の手順を使用して、製造した追加の化合物を上記表１に示す。
上記の手順を使用するが、インドールを工程１のインダゾールまたはベンズイミダゾールに代えて、本発明の、対応するインダゾールおよびベンズイミダゾール化合物を得て、その代表的な化合物を表１に示す。
実施例４
［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
Kost et al，Vestnik Moskovskogo Universiteta，Seriya 2: Khimiya（1975）,16(4),467-71の手順を使用して、［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（０．４７７ｇ、１．８mmole）を、ポリリン酸１０ｇおよび撹拌棒と共に試験管に入れた。試験管を密閉し、１００℃の反応加熱ブロックの中に入れた。９０分後、反応混合物を水（約５０ml）で希釈し、２N ＮａＯＨをゆっくりと加えて、注意深く塩基性化した。塩基性化した溶液を酢酸エチルで抽出し、少量の着色ポリマーを濾過し、廃棄した。溶媒を蒸発して得られた残渣を、塩化メチレン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）の混合物を溶離のために用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを油状物（０．２６５ｇ）として得た。２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５
［３−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
５−メトキシベンゾフラン（０．４８ｇ）およびトリフルオロ酢酸 ３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１−フェニル−プロピルエステル（０．４８ｇ）を混合し、密閉試験管内で、１１０℃で９０分間加熱した。冷却しながら、反応混合物をメタノール中に取り、強塩基性溶液を形成するのに十分な、過剰量の１N水酸化ナトリウム溶液で処理した。２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールのバルクを除去した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１））により、続いて分取ｔｌｃにより精製して、［３−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（Ｍ＋Ｈ＝２９６）を主成分として得た。
上記の手順を使用して製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例６
［３−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
実施例６の合成手順を下記のスキームＫに概記する。
工程１
２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イルメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２．０４ｇ）を、アセトニトリル（４０ml）中、メルドラム酸（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン、２．７ｇ）およびプロリン（０．２０ｇ）と、窒素雰囲気下、撹拌しながら混合した。間もなく生成物が沈殿し始めた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して、２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イルメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン３．７ｇを得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸
２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イルメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．２７ｇ）および４−メトキシインドール（０．１７ｇ、Miwa et al. , WO 2001027105）を混合し、密閉試験管内で、１１０℃で２時間加熱した。冷却した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、まず酢酸エチルで、次にジクロロメタン（６０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離して、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン酸０．０９ｇを得た。
工程３
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸（０．０９ｇ）を、ジクロロメタン５mlおよびジメチルホルムアミド１mlの混合物に溶解した。この混合物に、メチルアミン（０．２ml、ＴＨＦ中２．０M）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）（０．１６ｇ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で３回、続いてブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離するシリカゲルで精製して、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド０．０９５ｇを得た。
工程４
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピル］−メチル−アミン
実施例１の工程３に記載された手順を使用するが、水素化アルミニウムリチウムをボランに代えて、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミドをボランで還元して、［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピル］−メチル−アミン（Ｍ＋Ｈ＝２９６）を得た。
上記の手順を使用して、製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例７
［３−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
実施例７の合成手順を下記のスキームＧに概記する。
工程１
４−メトキシインドール（０．７３５ｇ）を酢酸（２５ml）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、シアノホウ素化水素ナトリウム（０．９４２ｇ）を少量ずつ加えた。添加が完了した後、溶液を室温に温め、溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、炭酸ナトリウム溶液、水、最後にブラインで洗浄した。有機層を蒸発し、得られた生成物を酢酸エチル：ジクロロメタン（５：９５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、４−メトキシインドリン０．４０４ｇを得た。
工程２
４−メトキシインドリン（０．２２０ｇ）および（３−クロロ−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン塩酸塩（０．１６２ｇ、Foster et al. , US 4902710）を密閉バイアル内で合わせ、撹拌しながら１２０℃に３時間加熱した。冷却物質を酢酸エチル中に取り、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、次に蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン（２００）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、［３−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン０．１２６ｇ（Ｍ＋Ｈ＝２９７）を得た。
上記の手順を使用して、製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例８
［３−（６−メトキシ−インダゾール−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
６−メトキシインダゾール（０．２４ｇ、Tiefenthaler et al. , Helvetica Chimica Acta(1967), 50(8), 2244-58）およびトリフルオロ酢酸 ３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１−フェニル−プロピルエステル（０．５９６ｇ）を密閉バイアルの中に入れ、１２０℃に４時間加熱した。暗色のガムをジクロロメタン中に取り、トリフルオロ酢酸無水物（２ml）と共に２時間撹拌して再保護した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶離するシリカゲルで精製して、（３−インダゾール−２−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−カルバミン酸トリフルオロメチルエステル０．１４６ｇ（示されていない）を得た。このトリフルオロ酢酸エステルをメタノール（２５ml）に溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。ジクロロメタン（２００）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製を行い、［３−（６−メトキシ−インダゾール−２−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン０．０６７ｇ（Ｍ＋Ｈ＝２９６）を得た。
上記の手順を使用して製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例９
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンの、（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンおよび（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンへの分割
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン３．２ｇ（実施例１の手順を使用して製造）を、ジクロロメタン（３００ml）に溶解し、ジ−tert−ブチルカルボナート（３．２ｇ）を加えた。こうして形成した溶液を、室温で一晩撹拌し、次に蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で溶離した。生成物が溶離し始めると、溶媒を２つの同じ溶媒の１５：８５混合物に変化させた。全ての純粋な画分を蒸発し、完全に乾燥して、Ｂｏｃ−保護生成物（示されていない）４．０６ｇを無色の泡状物として単離した。
次にＢｏｃ−保護鏡像体の混合物を、ヘキサン：イソプロパノール ７５：２５の混合物を５０ml／分で用いて、Chiralpak AD分取カラム５０×５００mmに複数回注入して分離した。第１ピークからの物質（０．９９ｇ）を乾燥アセトニトリル（５０ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．０２ｇ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１．４６ｇ）を撹拌しながら滴下した。添加から２５分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、続いて酢酸エチルを加えた。２相系を１０分間ゆっくりと撹拌し、層を分離し、有機層を蒸発乾固し、結晶質固体０．９９２ｇを得て、それをまずジクロロメタンで、次に酢酸エチルで突き砕き、ＬＣ／ＭＳ分析により均質にした（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンヨウ化水素酸塩０．８０５ｇを得た。この塩を水１００mlとメタノール２５mlの混合物に溶解して遊離塩基に変換し、２N水酸化ナトリウム溶液４mlで処理した。１０分間撹拌した後、乳白色の懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留乾固して、（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン遊離塩基（０．５４３ｇ）を白色の固体として得た。次にその物質を酢酸エチル中に取り、エーテル中の１M塩化水素３mlを滴下して、塩酸塩を製造した。溶媒を加熱せずに直ちに除去した。残留塩酸塩をジクロロメタン中に取り、蒸発乾固して、全ての過剰ＨＣｌを除去した。最後に残渣を最小量のジクロロメタン中に取り、酢酸エチルを加え、溶媒を減圧下、４０℃で除去した。得られたベージュ色の粉末を４０℃で一晩乾燥して、Ｍ＋Ｈ＝２９５でＬＣ／ＭＳにより均質である（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩０．５７５ｇを得た。
２番目のピークからの物質に上記の手順を繰り返して、（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを得た。Ｍ＋Ｈ＝２９５
上記の手順を使用して単離した追加の化合物の立体異性体を上記表１に示す。
実施例１０
［３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチルアミン
実施例１０の合成手順を下記のスキームにＩに概記する。
工程１
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
ジクロロエタン５０ml中の乾燥ＤＭＦ（０．７５ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、窒素下に置いた。ジクロロエタン（５ml）に溶解したオキサリルクロリド（１．０３ｇ）を撹拌しながら滴下した。溶液をバブル形成が観察されなくなるまで（約１５〜２０分）撹拌した。４−メトキシインドール（１．０ｇ、６．７mmole）を固体として溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１０％炭酸ナトリウム溶液を注意深く加えてクエンチした。２相混合物を室温で２時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。粗残渣を酢酸エチル：ヘキサン ３：７〜酢酸エチル：ヘキサン １：１で溶離する短いシリカゲルカラムに通し、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１．１３ｇ（９５％）を得た。
工程２
５−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
４−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ）およびメルドラム酸（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン、４．１１ｇ）をトルエン（２００ml）で混合した。この混合物に、ピペリジンおよび酢酸各０．６mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、粗５−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン４．２５ｇを橙色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
工程３
５−［シクロヘキシル−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
５−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．３９２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、１Mシクロヘキシル−マグネシウムブロミド１０mlに室温で撹拌しながらゆっくりと加えた。反応物を２０分間撹拌し、次に飽和アンモニウムクロリド溶液を注意深く加えて処理し、希ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルで精製した。酢酸エチル：ヘキサン ３：７で溶離して、５−［シクロヘキシル−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン０．３９０ｇを得た。
工程４
３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例１の工程２の手順を使用して、５−［シクロヘキシル−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンをメチルアミンと処理して、３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（Ｍ＋Ｈ＝３１５）を得た。
工程５
［３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン
実施例１の工程３の手順を使用して、３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを水素化アルミニウムリチウムと処理して、［３−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン（Ｍ＋Ｈ＝３０１）を得た。
工程３において、適切なグリニャール試薬を使用して同様に製造したものは、
［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−ペンチル］−メチル−アミン；
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４，４−ジメチル−ペンチル］−メチル−アミン；
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−ブチル］−メチル−アミン；および
［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フェニル−ペンチル］−メチル−アミン
であった。
上記の手順を使用して製造した追加の化合物を上記表１に示す。
実施例１１
１−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
実施例１１の合成手順を下記のスキームJに概記する。
工程１
４−ブロモインダゾール（１．０g、Judkins et al. , WO 9641803）およびシアン化亜鉛（０．６ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（１２．５ml）に加え、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８８ｇ）を加え、反応物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固した。生成物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：９５）を溶離溶媒として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、純粋な４−シアノインダゾール０．５８１ｇを得た。
工程２
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、油中６０％）をＮ−メチルピロリジノン中の４−シアノインダゾール（０．３００ｇ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体のメタンスルホン酸 ３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステル（０．５７３ｇ）を加え、続いて更なるＮ−メチルピロリジノン３mlを加えた。反応混合物を更に６時間室温で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。蒸発乾固して残渣を得て、それを酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．２２８ｇ）（Ｍ＋Ｈ＝２９７）を泡状物として得た。
工程３
１−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．２２８ｇ）をメタノール中のメチルアミンの３３％溶液３mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．１００ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で４５分間マイクロ波照射に付した。溶媒を冷却反応混合物から除去し、粗生成物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を洗浄し、蒸発し、残渣をジクロロメタン（２００）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、１−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル０．１５１ｇ（Ｍ＋Ｈ＝２９１）を得た。
上記の手順を使用して製造した追加の化合物を上記表１に示す。多くの場合、工程１は省略され、適切な置換インドールを、４−シアノインダゾールの代わりに工程２に使用した。
実施例１２
（Ｓ）−［３−（４−クロロ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
実施例１２の合成手順を下記のスキームＫに概記する。
工程１
メタンスルホン酸 ３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステル
ジクロロメタン４０ml中の（Ｒ）３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オール（Aldrich）（０．２５０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７２ｇ）を０℃で加え、続いて塩化メタンスルホニル（０．１８５ｇ）を滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。相を分離し、有機相を蒸留乾固して、メタンスルホン酸 ３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステルを油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
工程２
（Ｓ）−４−クロロ−１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール
乾燥ＤＭＦ（７．５ml）中の４−クロロインドール（０．２２２ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６４ｇ）を室温で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に前工程からの粗メタンスルホン酸 ３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステルをＤＭＦ（５ml）に溶解し、反応混合物に０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留乾固して、油状物を得た。粗生成物を、目的生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：９）に溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして生成した（Ｓ）４−クロロ−１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドールを０．２５１ｇ秤量した。次の工程に使用するには十分に純粋であった。
工程３
（Ｓ）−［３−（４−クロロ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
実施例１１の工程３の手順に従って、（Ｓ）４−クロロ−１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール（０．２２８ｇ）をメチルアミンと反応させ、（Ｓ）−［３−（４−クロロ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン０．１３５ｇ（Ｍ＋Ｈ＝３００）を得た。
実施例１３
［３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
実施例１２の合成手順を下記のスキームＬに概記する。
工程１
２−ピリジン−３−イルメチレン−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステル
ベンゼン（１００ml）中の、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２．７２ｇ）、プロパン二酸、１，１−ジメチルエチルメチルエステル（４．４２ｇ）、ピペリジン（０．１７３ｇ）および安息香酸（０．１５５ｇ）の混合物を、Dean-Starkトラップに水を除去しながら１２時間加熱還流した。冷却混合物を重炭酸溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、ラセミ体２−ピリジン−３−イルメチレン−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステル（３．２１ｇ）を油状物として得た。
工程２
２−［（７−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステル
ＤＭＦ中の７−メトキシインドールの溶液に、水素化ナトリウム（０．０８６ｇ、油中６０％）を０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。２−ピリジン−３−イルメチレン−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステル（０．４７０ｇ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留乾固して、粗２−［（７−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステルを得て、それをヘキサン−エーテル混合物から結晶化した（０．２０７ｇ）。
工程３
３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
２−［（７−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸 tert−ブチルエステルメチルエステル（０．２００ｇ）をトルエン（５０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１０２ｇ）で処理した。混合物を還流温度にし、４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸水溶液に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留乾固して、３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オールを油状物として得て、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ３：７）で精製した。
工程４
３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１０ml）中の３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸 メチルエステル（０．２９０ｇ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１M、１ml）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液に硫酸ナトリウム・十水和物（１ｇ）を加え、バブル形成が観察されなくなるまで撹拌を続けた。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール（０．１７８ｇ）（Ｍ＋Ｈ＝２８３）を油状物として得た。
工程５
［３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
ジクロロメタン（１０ml）中の３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オールの溶液に、トリエチルアミン（０．０８６ｇ）を、続いて塩化メタンスルホニル（０．０７１ｇ）を０℃で滴下した。混合物を３０分間同じ温度で撹拌し、次に反応物を水とジクロロメタンに分配してクエンチした。有機層を重炭酸溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をメチルアミンのエタノール性溶液（３３％、４ml）中に取り、３０分間室温で、次にマイクロ波反応器内で１００℃にて撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタンと重炭酸溶液に分配し、有機層を分離した。得られた残渣をジクロロメタン、メタノールおよび水酸化アンモニウムの混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、［３−（７−メトキシ−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン０．０８８ｇを得た。
実施例１４
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
経口投与組成物
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが、およそ全１日用量となる。
経口投与組成物
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて、錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
経口投与組成物
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
非経口配合物
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
座剤配合物
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
局所用配合物
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
鼻内スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として製造する。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、典型的には、１回当り約５０〜１００μLの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
実施例１５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いる、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイを、［3Ｈ］−シタロプラム(Citalopram)との競合によるｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を決定するために使用した。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドをビーズのシンチラントに極めて近接させて発光を誘起させることにより機能する。このアッセイにおいては、受容体含有膜を、ＳＰＡビーズに予め結合させ、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントへの遠近接度の結果、シグナルを生じなかった（エネルギー移動の欠如）。
組換えｈＳＥＲＴを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumiら、Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg／ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭ）で維持し、５％ＣＯ2、３７℃でインキュベートした。細胞を、１〜２分でＰＢＳを用いて、培養フラスコから取り出す。続いて、細胞を、１０００ｇで５分間遠心分離し、膜調製で使用する前に、ＰＢＳ中に再懸濁した。
細胞膜を、５０mMトリス(TRIS)（ｐＨ７．４）の膜調製用バッファーを用いて、製造した。細胞膜を、単一キューブ（合計７．５ｘ１０9細胞）から製造した。細胞を、ポリトロンを用いてホモジナイズした（媒体を４秒破裂に設定）。次いで、ホモジネートを４８，０００xgで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新たなバッファーで再懸濁した。二回目の遠心分離の後、ペレットを再度ホモジナイズし、アッセイの間で定められた最終容積にした。典型的には、膜部分は、３mg／ml（ｗ：ｖ）に等分し、−８０℃で保存した。
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ50／Ｋiの決定には、５０ｍMトリス−ＨＣｌおよび３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）バッファーを使用した。本発明の化合物を、逐次的希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000を介して、１０mM〜０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／片対数希釈）。次いで、試験化合物を移し（２０μl／穴）、［3Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを、５０μl／穴で加えた。膜およびビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号 ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
阻害％を、各々の試験化合物について算出した［（最大濃度での１分あたりの化合物カウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ＊１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ50）を、以下の式：
（式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）およびｎ＝ヒル勾配）
を用いて、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線調整法（カーブフィッティング テクニーク）を使用して決定した。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
上記の方法を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンは、上記のアッセイを用いると、約８．９のＩＣ50を示した。
実施例１６
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いる、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）に活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを、［3Ｈ］−ニソキセチン(Nisoxetine)との競合によるｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を決定するために使用した。上記の実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜をＳＰＡビーズに予め結合し、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドは、シグナルを生じなかった。
組換えｈＮＥＴ（クローン：HEK-hNET #2）を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumiら、Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ＦＢＳ、３００μg／ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭ）で維持し、５％ ＣＯ2、３７℃でインキュベートした。細胞を、１〜２分でＰＢＳを用いて培養フラスコから取り出した。続いて、細胞を、１０００ｇで５分間遠心分離し、膜調製で使用する前に、ＰＢＳ中に再懸濁した。
細胞膜を、５０mMトリス（ｐＨ７．４）の膜調製用バッファーを用いて調製した。細胞膜を、単一キューブ（合計７．５ｘ１０9細胞）から調製した。細胞を、ポリトロンを用いてホモジナイズした（媒体を４秒破裂に設定）。次いで、ホモジネートを４８，０００xgで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新たなバッファーで再懸濁した。二回目の遠心分離の後、ペレットを再度ホモジナイズし、アッセイの間で定められた最終容積にした。典型的には、膜部分は、３〜６mg／ml（ｗ：ｖ）に等分し、−８０℃で保存した。
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ50／Ｋiの決定には、［3Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amershamカタログ番号 ＴＲＫ９４２またはPerkin Elmerカタログ番号 ＮＥＴ１０８４、比活性：７０〜８７Ci／mmol、原液濃度：１．２２ｅ〜５M、最終濃度：８．２５ｅ〜９M）および５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）バッファーを使用した。本発明の化合物を、逐次的希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000を介して１０mM〜０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／片対数希釈）。次いで、試験化合物を移し（２０μl／穴）、放射性リガンドを、５０μl／穴で加えた。膜およびビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号 ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なＳＰＡカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
阻害％を、各々の試験化合物について算出した［（最大濃度でのＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ＊１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ50）を、以下の式：
（式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）およびｎ＝ヒル勾配）
を用いて、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線調整法（カーブフィッティング テクニーク）を使用して決定した。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）は、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
上記の方法を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンは、上記のアッセイを用いると、約７．３のＩＣ50を示した。
本発明を、その特定の実施態様を参照して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、同等物が置き換えられてもよいことが、当業者によって、理解されるべきである。さらに、本発明の主題とする精神および範囲に対して、多くの修飾が、特別な状況、物質、組成物、プロセスまたはプロセスステップに適合するためになされてもよい。すべてのこのような修飾は、ここに添付される特許請求の範囲の範囲内にあるものであると意図される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    ｐは、１または２であり；
    Ａｒは：
    各々場合により置換されている、インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルから選択されるインドリル；
    各々場合により置換されている、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イルから選択される２，３−ジヒドロインドリル；
    各々場合により置換されている、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イルから選択されるインダゾリル；
    各々場合により置換されている、ベンズイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルから選択されるベンズイミダゾリル；
    各々場合により置換されている、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾフラン−３−イルから選択されるベンゾフラニル；
    各々場合により置換されている、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
    場合により置換されているベンゾオキサゾール−２−イル；または
    場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルであり；
    Ｒ1は：
    各々場合により置換されている、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
    各々場合により置換されている、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
    場合により置換されているアリールアルキル；
    場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
    シクロアルキル；
    シクロアルキルメチル；または
    分岐状アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3は、各々独立して：
    水素；
    アルキル；
    ヒドロキシアルキル；
    アルコキシアルキル；
    ベンジル；
    または、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、場合により置換されている４〜７員環を形成していてもよく；
    Ｒaは：
    水素；または
    アルキルであり；
    Ｒbは：
    水素；
    アルキル；
    ヒドロキシ；
    アルコキシ；または
    ヒドロキシアルキルであり；
    ＲcおよびＲdは、各々独立して：
    水素；または
    アルキルであり；
    あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲaおよびＲbの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、５または６員環を形成していてもよく；
    あるいはＲ2およびＲ3の一つは、ＲcおよびＲdの一つならびにそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでいる、４〜６員環を形成していてもよく；
    Ｒeは、水素またはアルキルであり；
    ただし、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、Ａｒがインドール−１−イルであり、且つＲ1がフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時にはメチルではなく、そして６員環を形成せず、さらに、Ａｒがインドール−３−イルであり、ｐが１であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素であり、且つＲ1がフェニルまたは３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時には水素ではない）
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒeが水素である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ2およびＲ3の一つが水素であり、他がアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  7. その化合物が、式ＩＩ：

    （式中、
    Ｒ2およびＲ3は各々独立に、水素またはアルキルであり；
    ＡｒおよびＲ1は、請求項１に記載のとおりであり；
    ただし、Ａｒがインドール−１−イルであり、且つＲ1がフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時に、メチルではなく、さらに、Ａｒがインドール−３−イルであり、且つＲ1がフェニルまたは３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、同時に、水素ではない）
    のものまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、各々、場合により置換されている、フェニルまたはピリジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａｒが：インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イル；２，３−ジヒドロインドール−１−イル；インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル；またはインダゾール−３−イルであり；各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回または４回、場合により置換され；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａｒが：インドール−１−イル；インドール−２−イル；またはインドール−３−イルであり；各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgで、１回、２回または３回、場合により置換され；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａｒが：各々、場合により置換されている、インドール−１−イル；インドール−２−イル；またはインドール−３−イルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ａｒが：各々、場合により置換されている、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル；またはインダゾール−３−イルである、請求項１０に記載の化合物。
  13. その化合物が、式ＩＩＩ：

    （式中、
    ｍは、０〜４であり；
    Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に：水素；アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
    各々のＲ6は、独立に：アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；または−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgであり；ここで、ｑは０または１であり、ｒは０〜２であり、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、各々、独立に、水素またはアルキルであり、且つ各々のＲiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項６に記載のとおりである）
    のものである、請求項７に記載の化合物。
  14. Ｒ1が、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ2およびＲ3の一つが水素であり、他がアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ｍが０，１または２であり、Ｒ6がハロ、アルキル、アルコキシまたはシアノである、請求項１５に記載の化合物。
  17. ｍが１であり、Ｒ6が、インドール環系の４位または７位の、ハロまたはアルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項１５に記載の化合物。
  19. その化合物が、式ＩＶ：

    （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１３に記載のとおりである）
    のものである、請求項１３に記載の化合物。
  20. その化合物が、式Ｉ：

    （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１３に記載のとおりである）
    のものである、請求項１３に記載の化合物。
  21. その化合物が、式ＶＩ：

    （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１３に記載のとおりである）
    のものである、請求項１３に記載の化合物。
  22. その化合物が、式ＶＩａまたはＶＩｂ：

    （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１３に記載のとおりである）
    のものである、請求項１３に記載の化合物。
  23. その化合物が、式ＶＩＩ：

    （式中、
    ｎは、０〜４であり；
    各々のＲ7は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはシアノであるか、あるいはＲ7の二つはアルキレンジオキシを形成してもよく；
    ｍ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１３に記載のとおりである）
    のものである、請求項１３に記載の化合物。
  24. その化合物が、式ＶＩＩＩ：

    （式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項２３に記載のとおりである）
    のものである、請求項２３に記載の化合物。
  25. その化合物が、式ＩＸ：

    （式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項２３に記載のとおりである）
    のものである、請求項２３に記載の化合物。
  26. その化合物が、式Ｘ：

    （式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項２３に記載のとおりである）
    のものである、請求項２３に記載の化合物。
  27. その化合物が、式ＩＸａまたはＩＸｂ：

    （式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項２５に記載のとおりである）
    のものである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 薬学的に許容しうる担体と共に、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  29. セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達により媒介される疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用であって、その方法が、有効量の請求項１の化合物を、それを必要とする被検対象に投与することを含む。
  30. その疾患が、うつ病または不安症である、請求項２９に記載の使用。
  31. 明細書に記載の発明。
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