TWI306027B - 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitor - Google Patents

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TWI306027B
TWI306027B TW094117705A TW94117705A TWI306027B TW I306027 B TWI306027 B TW I306027B TW 094117705 A TW094117705 A TW 094117705A TW 94117705 A TW94117705 A TW 94117705A TW I306027 B TWI306027 B TW I306027B
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Robert Greenhouse
Saul Jaime-Figueroa
Lubica Raptova
Deborah Carol Reuter
Karin Ann Stein
Robert James Weikert
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Hoffmann La Roche
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Description

1306027 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽，含有彼 等之醫藥組合物，及使用彼等以製備治療抑鬱或焦慮用藥 劑之方法。更特定言之，本發明係提供可作為血清素與正 腎上腺素之雙重再吸收抑制劑使用之化合物，以及製造與 使用此種化合物之相關方法。 【先前技術】
長久以來已將單胺不足連結至抑鬱、解焦慮及其他病症 (參閱，例如：Chamey 等人，《/· €7ζ·η·Ρ53；<：Αζ·βί〇^(1998)59,1-14 ; Delgado 等人，/_ C7z_«. 吵（2000) 67, 7-11 ; Resser 等人，Depmsx 如;α·吻（2000) 12 (補充 1) 2-19 ;及 Hirschfeld 等人，J· C/加. 吵 (2000) 61，4-6。特定言之，血清素（5-羥色胺）與正腎上腺素係 被認為是主要調制神經遞質，其在心情調節上扮演一項重 要角色。選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，譬如氟西汀 (fluoxetine)、色他林（sertraline)、帕西汀（paroxetine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、西塔洛蘭（citalopram)及約西塔洛蘭（escitalopram) 已提供對於抑鬱病症之治療（Masand等人， (1999) 7, 69-84)。去甲腎上腺素或正腎上腺素再吸收抑制劑， 譬如瑞玻西汀（reboxetine)、阿托莫西汀（atomoxetine)、去鬱敏 (desipramine)及正色醯素，已提供對於抑鬱、注意力不足及 活動過度病症之有效治療（Scates等人，PAarmflco/Aer. (2000) 34, 1302-1312 ; Tatsumi 等人，J. P/^mzaco/· (1997) 340, 249-258) 〇 在與只有血清素或正腎上腺素神經傳遞單獨提高比較 101754 1306027 下，血清素與正腎上腺素神經傳遞之提高，被認為在抑鬱 與解焦慮病症之藥療法上是增效的（Thase等人，价/· (2001) 178, 234, 241 ; Tran 等人，J· C7/«. (2003)23,78-86)。血清素與正腎上腺素兩者之雙重再吸收抑 制劑，譬如杜奥西汀（duloxetine)、米那西普蘭（milnacipran)及 溫拉發辛（venlafaxine)目前係於發展中，用於治療抑鬱與解焦 慮病症（Mallinckrodt 等人，/.Γ/ζΤί.Ρ·?少£如油7 (2003) 5(1 ) 19-28 ; Bymaster 等人，/wvesiig· Drwgs (2003) 12(4) 531-543)。血清 素與正腎上腺素之雙重再吸收抑制劑，亦提供對以下病症 之潛在治療，精神分裂症及其他精神病、運動困難、藥癮、 認知病症、阿耳滋海默氏疾病、強迫觀念與強迫行為、注 意力不足病症、恐懼發作、社會恐怖症，進食病症，譬如 肥胖、厭食、貪食及”狂吃”、壓力、高血糖、血脂肪過多、 非胰島素依賴性糖尿病，發作病症，譬如癲癇，及治療與 由於中風、腦部創傷、腦部絕血、頭部傷害及出血所造成 之神經病傷害有關聯之症狀。血清素與正腎上腺素之雙重 再吸收抑制劑，亦提供對尿道之病症與疾病狀態，及對疼 痛與發炎之潛在治療。 因此，仍需要有效作為血清素再吸收抑制劑、正腎上腺 素再吸收抑制劑及/或血清素與正腎上腺素雙重再吸收抑 制劑之化合物，以及製造與使用此種化合物之方法’以治 療抑營、解焦慮、生殖泌尿及其他病症。本發明係滿足此 等需求。 【發明内容】
101754 1306027 本發明係關於式i化合物，及可用於治療與單胺再吸收抑 制劑有關聯疾病之方法：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： p為1或2 ; 鲁 &為： 吲哚基，選自钊哚-1-基、吲哚_2_基及吲哚_3_基， 各視情況經取代； 2,3-二氫啕哚基，選自2,3-二氫吲哚_丨_基、2,3-二氩 叫丨哚-2-基及2,3-二氫㈤哚·3-基，各視情況經取代； 吲唑基，選自啕唑·1-基、吲唑冬基及吲唑_3_基， 各視情況經取代； • 苯并咪唑基，選自苯并咪唑-1-基與苯并咪唑-2_ 基’各視情況經取代； 苯并呋喃基，選自苯并呋喃基與苯并呋喃_3_ 基，各視情況經取代； 苯并噻吩基，選自苯并嘍吩基與苯并嘧吩_3_ 基’各視情況經取代； 視情況經取代之苯并哼唑_2_基；或 視情況經取代之苯并嚙唑_2_基； R1為： 101754 芳基，選自苯基與萘基 各視情況經取代； 1306027 雜芳基’選自17塞吩基、吱喃基、比咬基、嘴。定 基、塔p井基、P比11井基、号唾基、達a坐基、異P号 唑基、異嘍唑基、咪唑基、吡唑基、喳啉基及 異P奎淋基，各視情況經取代； 視情況經取代之芳烷基； 視情況經取代之雜芳烷基； 環烷基；
%烧基甲基；或 分枝狀烷基； R2與R3各獨立地為： 氫； 院基； 羥烷基； 烷氧烷基；
芊基； 或R2與R3和彼等所連接之氮一起，可形成視情 況經取代之四至七員環，其視情況包含另一個選 自N、〇&s之雜原子； 以為： 氣；或 烷基；
Rb為： 氫； 烷基； ⑼754 1306027 經基； 烷氧基；或 羥烷基；
Re與Rd各獨立地為： -氫；或 烷基； 或I^R3之-及Ra#Rb^ —和彼等所連接之原子— I可幵v成五或八員環，其視情況包含另一個選自〇、N 及S之雜原子； 或R2與R3之一及_ ^之一和|等所連接之原子— 起’可形成四至六員環，其視情況包含另一個選自〇、N 及S之雜原子；且
Re為氫或烷基； 其條件是，當1)為1，；^，妒，1^及^為氫，&為吲哚_1 基，及Rl為笨基時，則R2與R3不同時為甲基，且不會形成
六員環，及進一步條件是’當Ar為峭哚各基，p為丨，Ra，Rb，RC 及R為氫，且Ri為苯基或3_甲氧苯基時，則r2與r3不同時 氫。 ‘'、、 本么明亦提供醫藥組合物，前述化合物之使用方法，及 製備方法。 更特定言之’本發明係提供可作為血清素與正腎上腺素 之雙重再吸收抑制劑使用之化合物，以及製造與使用此種 化合物之相關方法。 在某些具體實施例中，本發明化合物之製備方法包括： 101754 •10· 1306027 使啕哚也：
R4 與醛b R-CH〇b. 於2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜-4,6-二酮存在下反應，以形成化合 物c : η
£； 使化合物£_與胺尘反應： HNR R d. 以形成式化合物：
N RJ
R 及 使化合物還原'以形成式VI化合物 R2
N XR3 VI; 其中m，R1, R2, R3, R4, R5及R6均如本文定義 101754 -11 - 1306027 在其他具體實施例中，主題方法包括： 將式VI化合物，其中R5為氫，於多磷酸存在下加熱， 以形成式V化合物：
其中^^，^，^，^，:^及以均如本文定義。
於又其他具體實施例中，主題方法包括 使蜊ρ朵k
與丙稀酸酯J_反應
使Θ丨嗓丙酸酯HL還原，而得啕嗓丙醇！L R4
η 101754 •12· 1306027 將吲哚丙醇η以氯化甲烷磺醯，接著以氯化鋰處 以提供吲哚氣丙烷色
使吲嗓氯丙烧與胺义
hnr2r3 d 於峨化鈉存在下反應’而產生式1¥化合物；
其中^^，^，^，^，^及圮均如本文定義。 在又再其他具體實施例中，此方法可包括 使胺基丙基化合物f
與三氣錯酸奸反應’以產生化合物s
R °TCF3 ο R2 S； 使三氟醋酸酯化合物&與吲哚化合物k反應 101754 -13· 1306027 {rX~€X^ r赵；及 以驗處理所形成之化合物，而得式VI化合物；
_ 其中111，反1，112，113，反4，]^5及尺6均如本文定義。 除非另有述及，否則下列使用於本申請案中之術語，包 括本專利說明書與申請專利範圍，係具有下文所予之定義。 必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之申請 專利範圍中時，單數形式”一種”、"一個，，及"該”係包括複 數指不物，除非内文另有清楚指述。 催動劑係指會加強另一種化合物或受體位置活性之化 合物。 •烧基係意謂單價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由 石厌與氫原子組成，具有一至十二個碳原子。，，低碳烷基，，係 指一至六個碳原子之烷基，意即Ci _c6烷基。烷基之實例， 包括但不限於曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二_ 丁基、第三-丁基、戊基、正_己基、辛基、十二基等。”分 枝狀烷基π係意謂異丙基、異丁基、第三_丁基。 次烧基η係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基， 或二至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如亞曱基、 次乙基、2,2-二曱基次乙基、次丙基、2_甲基次丙基、次丁 101754 -14- 1306027 . 基、次戊基等。 ”貌氧基”係意謂式-OR之部份基團，纟中尺係如本文中定 義之烷基部份基團。烷氧基部份基團之實例，包括但不限 於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 ”院氧烧基”係意謂式-R’_R ”之部份基團，其中R’為次貌 基’而R”為如本文中定義之烧氧基。舉例之烧氧烧基，舉 例言之，係包括2-曱氧基乙基、3_甲氧基丙基、丨_甲基_2-甲 鲁氧基乙基、1♦甲氧基乙基)-3-曱氧基丙基及1-(2-甲氧基乙 基）-3-甲氧基丙基。 "烷羰基"係意謂式_R，_R”之部份基團，其中R,為酮基，而 R"為如本文中定義之烷基。 烷基碩醯基”係意謂式_RLR"之部份基團，其中R，為 -S〇2·，而R"為如本文中定義之烷基。 烷基石頁醯基烷基"係意謂式Ra_s〇2_Rb-之部份基團，其中 R為烷基，而Rb為如本文中定義之次烷基。舉例之烷基磺 • 酿基烧基’舉例言之，係包括3-甲烧石㈣基丙基、2-曱烧石黃 醯基乙基、2-甲烷磺醯基丙等。 拮抗劑，係指減少或防止另一種化合物或受體位置作用 之化合物。 "芳基"係意謂單價環狀、芳族烴部份基團，包括單-、雙 -或二ί哀狀芳族環。芳基可如本文中定義，視情況經取代。 方基部份基團之實例’包括但不限於視情況經取代之苯 基、茶基、菲基、苐基、茚基、雙伍圜基、奠基、氧二苯 基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、 101754 -15- 1306027 一笨基增|&基、二苯基亞異丙基、苯并二氧陸圜基、苯并 咬D南基、苯并二氧基、苯并》底π南基、苯并号p井基、苯并巧 畊酮基、苯并六氫吡啶基、笨并六氫吡畊基、苯并四氫吡 咯基、苯并嗎福啉基、亞甲二氧基苯基、次乙二氧基苯基 等’包括其部份氫化衍生物。 芳氧基"係意謂式-OR之部份基團，其中R為如本文中定 義之芳基部份基團。 芳基烷基"與"芳烷基"，其可交換地使用，係意謂基團 -RaRb，其中Ra為次烷基，而Rb為如本文中定義之芳基；例 如苯基烷基，譬如苄基、苯基乙基、3·(3_氯苯基)_2_甲基戊 基等’係為芳烧基之實例。 ”芳烷氧基”係意謂式-〇R之部份基團，其中R為如本文中 定義之芳烷基部份基團。 氰基烷基”係意謂式_RLR"之部份基團，其中R•為如本文 中定義之次烷基，而R”為氰基或腈。 "裱烷基"係意謂包含單-或雙環狀環之單價飽和碳環族 部份基團。環烧基可視情況被—或多個取代基取代，其中 各取代基係獨立為經基、燒基、絲基、i基、鹵烧基、 胺基單烧胺基或二烧胺基，除非另有明確指示。環烧基 朴基團之實例’包括但不限於環丙基、環丁基、環戍基、 環己基、環庚基等，包括其部份不飽和衍生物。 環烷基烷S係意謂式部份基團，其中R，為次烷 基，而R”為如本文中定義之環烷基。 雜烧基係'意谓如本文中定義之烧基，包括分枝狀C4_C7_ 101754
-16- 1306027 烷基，其中一、二或三個氫原子已被取代基置換，該取代 基係獨立選自包括-〇Ra、_NRbRc&_S(〇)nRd(其中11為〇至2整 數），並瞭解雜烷基之連接點係經過碳原子，其中Ra為氫、 醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；妒與RC係互相獨立為 氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；而當11為〇時，Rd 為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，而當11為1或2時，Rd 為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷胺 基或二烷胺基。代表性實例包括但不限於2_羥乙基、3_羥丙 基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3_二羥基丙基、丨·羥甲基乙基、 3-經丁基、2,3-二羥基丁基、2_羥基小甲基丙基、2_胺基乙基、 3-胺基丙基、2-甲磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基 '胺基磺醯 基乙基、胺基磺醯基丙基、甲胺基磺醯基曱基、甲胺基磺 醯基乙基、甲胺基續醯基丙基等。 "雜芳基"係意謂5至12個環原子之單環狀或雙環狀基 團，其具有至少一個芳族環，含有一、二或三個環雜原子， 選自N、〇或S ’其餘環原子為c，並瞭解雜芳基之連接點 係在芳族壞上。雜芳基環可如本文中定義，視情況經取代。 雜方基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之咪唑 基、呤唑基、異呤唑基、噻唑基、異噻唑基、嘮二唑基、 嘍一唑基、吡畊基、嘧吩基、硫苯基、呋喃基、哌喃基、 吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喳啉基、異喳啉基、 本并呋喃基、苯并呋喃基、笨并嘍吩基 '苯并硫代哌喃基、 j并咪唑基、苯并噚唑基、苯并呤二唑基、苯并嘧唑基、 笨并嘍一唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、 101754 •17· 1306027 三畊基、峻喏琳基、嘌呤基、峻唑p林基、峻畊基、啥啶基、 嗓σ疋基、吵哇基、一氮七圜烯基、二氮七圜烯基、σ丫咬基 等，包括其部份氯化衍生物。 "鹵基”與” _素”術語，其可交換地使用，係指氟基、氣 基、漢基或埃基取代基。 "鹵烷基"係意謂如本文中定義之烷基，其中一或多個氫 已被相同或不同鹵素置換。舉例之鹵烷基包括_CH2 C1、 -CH2 CF3、-CH2 CC13、全氟烧基（例如，_cf3 )等。 鹵烷氧基”係意謂式-OR之部份基團，其中R為如本文中 定義之i烷基部份基團。齒烷氧基部份基團之實例包括但 不限於二氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基等。 "羥烷基"係指雜烷基之子集，且係特別指如本文中定義 之烷基部份基團，其係被一或多個，較佳為一、二或三個 羥基取代，其條件是相同碳原子不帶有一個以上之羥基。 代表性實例包括但不限於羥甲基、2_羥乙基、2_羥丙基、3_ 暴 羥丙基、1-(經甲基）-2-甲基丙基、2_經丁基、3·經丁基、㈣ 丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3_二羥基丁 基、3,4-二羥基丁基及，並，且，而，與2_(羥曱基）各經丙基。 "雜環基胺基"係意謂飽和環，其中至少一個環原子為 N、NH或N-烷基，而其餘環原子係形成次烷基。 "雜芳基烷基”與”雜芳烷基"，其可交換地使用，係意謂 基團-RR，其中Ra為次烧基，而#為如本文中定義之雜芳 ' 基。 "雜環基”係意謂單價飽和部份基團，包含一至三個環， 101754 • 18- 1306027 併入-、二或三或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。雜環基 環可如本文中定義，視情況經取代。雜環基部份基團之實 例，包括但不限於視情況經取代之六氫吨。定基、六氯心井 基、高六H井基、-氮七圜烯基、四氣十各基、四氣峨 坐基、一氫咪唑基、四氫咪唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶 基、四氫噚唑基、異四氳噚唑基、嗎福 異❹唆基”昆唆基”查《、異峻琳基、苯并啼^、 鲁 c㈣基、苯并心坐咬基、苯并唾咬基、二氮咬喃基、 氫夫南基、一氫哌喃基、四氫哌喃基、硫基嗎福啉基、 硫基嗎福啉基亞颯、硫基嗎福啉基砜、二氫喳啉基、二氫 異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。 '’視情況經取代” ’當與"芳基"、苯基"、”雜芳基包括 吲嗓基，譬如 < 嗓_；1_基、令朵_2_基及令朵_3•基，2,3_二氯⑼ p木基’譬如2,3-二氫峭哚小基、2,3_二氫吲哚冬基及2,3_二氯 十来-3-基，+坐基’譬如+坐小基、♦坐_2_基及吲唾各基， 籲》并_♦基’譬如苯并㈣]_基與苯并M_2•基，苯^夫 喃基，譬如苯并吱喃_2_基與苯并吱喃冬基，苯并嘆吩基， 譬如苯并嘍吩-2-基與苯并嘍吩_3_基，苯并咩唑_2_基、苯并 噻唑-2-基、嘍吩基' 呋喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、 ^井基、十坐基、❹基、異十坐基、異遠。坐基"米。绿、 吡唑基及喳啉基）"或"雜環基"聯合使用時，係意謂芳基、 苯基、雜方基或雜環基，其係視情況獨立地被一至四個取 代基，較佳為一或兩個取代基取代，該取代基係選自烷基、 環烧基、烧氧基 '鹵基、鹵烧基、_烧氧基、氰基、硝基、 101754
-19- 1306027 雜烷基、胺基、醯基胺基、單烷胺基、二烷胺基、羥烷基、 烷氧烷基、芊氧基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷氧 基、視情況經取代之嘧吩基、視情況經取代之吡唑基、視 情況經取代之吡啶基、嗎福啉基羰基、-(CH2)q-S(〇XRf ; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; _(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ;-(CH2)q-S02-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf)-0(=0)-1^ ; -(CH2)q-C(=0)-Ri ; 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 ir為〇至 2，Rf、Rg 及 鲁 Rh各獨立為氫或烷基，而各Ri係獨立為氫、烷基 '羥基或 烷氧基。
脫離基"係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關 聯意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子 或基團。脫離基之實例包括但不限於㈣、院-或次芳基石黃 酿氧基’譬如甲糾醯氧基、6烧確醯氧基、硫基甲基、 苯確醯基氧基、甲苯續醯基氧基與4吩基氧基、二齒基麟 醯基氧基、視情況經取代之爷氧基、異丙基氧基、酿氧基 調制劑”係意謂與標的交互作用之分子。交互作用 但不限於催動劑、拮抗鮮，如本文中定義。 ”選用”或’'視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況，可以 ，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 況，及其中未發生之情況。 ”疾病丨丨與"疾病狀離 症或適應徵。一明任何疾病、症狀、徵候、病 惰性有機溶劑”或，，惰性溶劑"係意謂該溶劑在伴隨其 101754 -20· 1306027 所描述之反應條件下為惰性 — q β I·王巴栝例如笨、曱苯、乙腈、 四氫呋喃、Ν，Ν-二曱基甲醯胺、惫 _ 虱仿、二氯化甲烷或二氯 曱炫·、一風《乙烧、乙峻、科酿7 蜡醍乙酯、丙酮、曱基乙基酮、 甲醇、乙醇、丙醇、里丙艘、楚 々 吁内醇、弟二-丁醇、二氧陸圜、吡啶 專。除非有相反之指定，否則传用&夫双& ^ ώ只』便用於本發明反應中之溶劑 係為惰性溶劑。 藥學上可接受"係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大
致上為安全、無毒性’且既非在生物上亦非在其他方面是 不期望的’並包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受者。 化合物之”藥學上可接受之鹽"係意謂如本文十定義之藥 子上可接5：，並具有母體化合物所要之藥理學活性之鹽。 此種鹽包括： 與無機酸類所形成或與有機酸類所形成之酸加成 鹽，該無機酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等； 該有機酸類譬如醋酸、苯績酸、#甲酸、樟腦續酸、㈣ 酉文、乙烷％酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺 酸、乙醇酸、審紛甲酸、2.經基乙烧績酸、乳酸、順丁稀 二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇冑、甲烷磺酸、黏康酸、 2-奈％酸、丙酸、柳酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、 三甲基醋酸等；或 當存在於母體化合物中之酸性質子，無論是被金屬離 子置換，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或與有機 或無機鹼配位時，所形成之鹽。可接受之有機鹼，包括二 乙醇胺、乙醇胺、Ν-Τ基葡萄糖胺、三乙醇胺、丁三醇胺 101754 -21- 1306027 等。可接受之無機鹼，包括舒备〆 牯虱軋化鋁、風氧化鈣、氫氧化 鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 較佳藥學上可接受之豳传盔制ώ ι保為製自醋酸、鹽酸、硫酸、曱 院確酸、順丁烯二酸、碟酸、、_ . 埘0夂酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、 詞、辞及鎂之鹽。 應明瞭的是’對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括 相同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加成形式(溶劑合物) 或結晶形式（多晶型物）。 "珂體藥物"與"前藥”術語，其可於本文中交換使用，係 才曰當此種别體藥物被投予哺乳動物病患時，會在活體内釋 出根據式I之活性母體藥物之任何化合物。式丨化合物之前 體藥物係經由改變存在於式I化合物中之一或多個官能基 而製成’其方式係致使該改質物可在活體内分裂，以釋出 母體化合物。前體藥物包括式I化合物，其中在式I化合物 中之羥基 '胺基或氫硫基係個別結合至任何可在活體内分 裂以再生該自由態羥基、胺基或氫硫基之基團。前體藥物 之實例包括但不限於式I化合物中羥基官能基之酯類（例如 醋酸酯 '甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基曱酸酯類（例如 N，N-二甲胺基羰基），胺基官能基之N_醯基衍生物（例如N_ 乙醯基）、N-Mannich驗、Schiff氏驗及烯胺酮類，式I化合物 中之酮與醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯類等，參閱 Bundegaard，H.11 前體藥物之設計”，第 1-92 頁，Elsevier, New York-Oxford(1985)等。 ”保護基”或"保護用基團”係意謂此基團會選擇性地阻 101754 -22- 1306027 斷多官能性化合物中之一個反應性位置， 可選擇性地在另一個未經保護之反應性位置上進行，呈在 合成化學中習用上與其有關聯之意義。本發明之某些程序 係倚賴此保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氮及/ 或氧原子。例如，，’胺基保護基》與”氮保護基，，術語，於本 文中可交換使用，且係指意欲保護氮原子以防止在合成程 序期間之不期望反應之有機基團。舉例之氮保護基包括但 :限於三氟乙醯基、乙醯胺基、芊基(Βη)、苄氧羰基(羰芊 氧基，CBZ)、對-甲氧基爷氧幾基 '對-確基爷氧幾基、第三_ 丁乳幾基(BOC)等。熟練技術人貢將知道如何選擇易於移除 且有能力忍受隨後反應之基團。 ”溶劑合物"係意謂含有無論是化學計量或非化學叶量之 =量：溶劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比 若之傾向’呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 Γ二:則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 二:::::劑:物為⑽ 為η2〇，此藉&人At '、保有其分子狀態 "此種結合能夠形成—或多種水合物。 病心係U胃哺乳動物與非哺乳動物 哺乳動物綱之任何成員，包括但不子係思謂 類動物，壁如Μ π 0 '人類，非人類靈長 譬如牛Λ 及其他無尾猿與猴子物種：農場動物， 馬、綿平、山羊及豬；家 及猶；實驗室動物包括誓齒動物，白：如兔子、狗 竺鼠等。非她物之實獅…=== 101754 •23. 1306027 詞並未表示特定年齡或性別。
與血清素及正腎上腺素神_遞㈣聯之”疾病狀態”， 〇括抑營與解焦慮病症，以及精神分裂症及其他精神病、 運動困難、藥瘾、認知病症、阿耳滋海默氏疾#，注意力 不足病症，譬如ADHD、強迫觀念與強迫行為，恐懼㈣、 社會恐怖症，進食病症’譬如肥胖、厭食、貪食及,,狂吃"， 壓力'高血糖、高脂血纟、非胰島素依賴性糖尿病，發作 病症’譬如癲冑，及治療與由於中風、腦部創傷、腦部絕 血、頭部傷害、出血所造成之神經病傷害有關聯之症狀， 及尿道之病症與疾病狀態。 於本文中使用之”抑鬱"，包括但不限於主要抑鬱、長期 抑鬱、心情惡劣，抑鬱心情之精神狀態，其特徵為悲傷、 絕望、沮喪之感覺，"精神泣喪"、憂鬱病、低自尊感覺、 内疚與自貝、自人際間接觸退縮，及身體病徵，譬如進食 與睡眠失調。 於本文中使用之π焦慮"，包括但不限於與對虛構、想像 或誇大之危險或傷害預期之心理生理學回應有關聯之不愉 快或不期望感情狀態，及身體附隨狀況，譬如增加心跳速 率、改變呼吸速率'出汗、震動、虛弱與疲勞、急迫危險 之感覺、無力感、憂慮及緊張。 ”尿道病症”或’'尿路病”可與”尿道病徵"交換地使用，其 係意謂尿道中之病理學變化。尿道病症之實例包括但不限 於壓力失禁、急促失禁、良性前列腺肥大(ΒΡΗ)、前列腺炎、 迫肌反射過強、出口阻塞、頻尿、夜搜症、尿急、膀胱活 101754 -24- 1306027 動過度、1盆過敏性、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發 性膀胱過敏性等。 ’與尿道有關聯之疾病狀態”或”尿道疾病狀態，，或”尿路 病"可與”尿道病徵”交換地使用，其係意謂尿道中之病理學 變化’ s膀胱平滑肌之機能障礙或其會造成不規則尿儲存 或排空之神經支配。尿道病徵包括但不限於膀胱活動過度 (亦稱為迫肌活動過度）、出口阻塞、出口機能不全及骨盆 過敏性。 ”膀胱活動過度”或”迫肌活動過度"包括但不限於徵狀 上以下述作為表象之變化’譬如尿急、頻尿、改變之膀胱 容量、失禁、排尿閥、不安定膀胱收縮作用、括約肌痙攣 狀態、迫肌反射過強（神經發生性膀胱）、迫肌不安定性等。 出口阻塞包括但不限於良性前列腺肥大（BpH)、尿道狹 窄疾病'腫瘤、低流率、引發排尿上之困難、尿急、恥骨 上疼痛等。 π出口機能不全”包括但不限於尿道移動性過高、内在括 約肌缺陷、混合失禁、壓力失禁等。 骨盆過敏性”包括但不限於骨盆疼痛、組織間隙（細胞） 膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、女陰痛、尿道炎、睪丸痛、 膀胱活動過度等。 "疼痛”係意謂由於特殊神經末梢之刺激所造成之不舒 服'痛苦或瀕死之或多或少局部感覺。有許多疼痛類型， 包括但不限於電閃疼痛、假想疼痛、劇痛疼痛、急性疼痛、 炎性疼痛、神經病原性疼痛、複合區域性疼痛、神經痛、 101754
-25- 1306027 和邕病専iPorland氏圖解醫學辭典， 司，Philadelphia，PA)。疼痛治療之 ，· · aunders 公 » ,、 的係為降低由治療病，串、戶斤 感知疼痛嚴重性之程度。 ’、〜 "神經病原性疼痛"係意謂由於 汽、 、 、力月匕性失调及/或病理學 交化以及末梢神經系統中之非 人生扣傷所造成之疼痛。神 =原性疼狀㈣包純不心熱或機械㈣覺過敏、 …或機械性感覺異f、糖尿m捕獲疼痛等。 二療上有效量”係意謂化合物之量，當被投予病患以治 =疾病狀態時，係足以達成對該疾病狀態之此種治療。” 治療上有效量”係依化合物、 所，口療之疾病狀態、所治療疾 '厫’f生、病患之年齡與相對健康情況、投藥之途徑盥 負責醫療或獸醫執業醫師之判斷及其他因辛而改變。 /文所定義者"與，，本文中所定義者，，之術語，當指一種 ㈣時係以參考方式併人該變數之寬廣定義，以及較佳、 更佳及最佳定義（若含有時）。 # 疾病狀態之，，進行治療《或”治療作業”包括： (〇預防疾病狀態，意即造成該疾病狀態之臨床徵 候不會在可能曝露至或易罹患該疾病狀態，但尚未經 歷或顯示該疾病狀態徵候之病患中發展。 (II) 抑制疾病狀態，意即遏制疾病狀態或其臨床徵 候之發展，或 (III) 舒解疾病狀態，意即造成該疾病狀態或其臨床 徵候之暫時或永久退化。 处里、接觸及反應”之術語，當指稱化學反應時， 101754 -26- 1306027 係意S胃在適當條件下添加或混合兩種或多種試劑，以產生 所指示及/或所要之產物。應明瞭的是，會產生所指示及/ 或所要產物之反應，可能未必直接由最初添加之兩種試劑 之組合所造成，意即可以有一或多種中間物，其係在最後 會導致所指示及/或所要產物形成之混合物中產生。 一般而言，於本申請案中使用之命名法，係以 AUTONOMtm，4.0版為基礎’其係為用於產生IUPAC系統命名 φ 法之故此此學會電腦化系統。於本文中所示之化學結構， 係使用ISIS®2.2版製成。呈現於本文結構中之碳、氧或氮原 子上之任何開放價鍵，係指示有氫原子存在。為方便起見， 於本文中所述代表性吲哚及相關化合物位置之^AC編號， 係藉由下式顯示： :仿 7 1 無論何時有對掌性碳存在於化學結構巾，其係意欲所有 籲肖該對掌性碳有關聯之立體異構物均被該結構所涵蓋。 於本文所確認之所有專利與公報，係以其全文併於本文 供參考。 正如上文已述及者，本發明係提供式〗化合物：
養I R1 RCRd i; “或其藥學上可接受之鹽， 其中： 101754
-27- 1306027 P為1或2 ; Ar為： 吲哚基，選自吲哚小基、啕哚_2_基及吲哚_3•基， 各視情況經取代； 2,3-二氫啕哚基，選自2,3-二氫吲哚-丨_基、2,3-二氣 ㈤嗓-2-基及2,3-二氫⑸嗓-3-基’各視情況經取代； 吲唑基，選自吲唑-1·基、吲唑_2_基及吲唑_3_基， 各視情況經取代； 笨并咪唑基，選自苯并咪唑+基與苯并咪唑 基，各視情況經取代； 笨并呋喃基，選自苯并呋喃_2_基與苯并呋喃 基，各視情況經取代； 苯并嘧吩基，選自苯并噻吩_2_基與苯并嘧吩 基，各視情況經取代； 視情況經取代之苯并I»号唾_2-基；或 視情況經取代之苯并ρ塞嗤_2_基； R1為： 务基’選自笨基與集基’各視情況經取代； 雜芳基，選自嘍吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶 基、嗒畊基、吡畊基、α号唑基、嘍唑基、異气 唑基、異嘧唑基、咪唑基、吡唑基喳啉基及異 喹啉基’各視情況經取代； 視情況經取代之芳烷基； 視情況經取代之雜芳烷基； 101754 •28· 1306027 環烷基； 環烷基甲基；或 分枝狀烧基； R2與R3各獨立地為： .氫； 烧基； 經烧基； 烷氧烷基； -+A- ++ . 卞基， 或R2與R3和彼等所連接之氮一起，可形成視情 況經取代之四至七員環，其視情況包含另一個選 自N、Ο及S之雜原子； 俨為： 氫；或 烧基； 妒為： 氯， 烧基； 搜基， 烷氧基；或 羥烷基；
Re與Rd各獨立地為： 氫；或 烧基； 101754 -29 1306027 或R2與R3之—及Ra||Rb之—和彼等所連接之原子一 起，可形成五或六員環，其視情況包含另-個選自〇、N 及S之雜原子； 或R2與R3之一及圯與Rd之一和彼等所連接之原子一 I可开/成四至六員環，視情況包含另—個選自〇、N及$ 之雜原子；且
Re為氫或烷基；
其條件是，當P為1，^，妒，圯及如為氫，^為吲哚小 基，且R1為苯基時，則圮與R3不同時為甲基，且不會形成 六員％，及進一步條件是，當沦為峭哚_3_基，P為丨，Ra，Rb，RC 及R為氫，且R1為苯基或3-甲氧苯基時，則R2與R3不同時為 氫。 、’”、 應明瞭的是，本發明之範圍不僅涵蓋各種可能存在之異 構物，而且是可被形成異構物之各種混合物。再者，本發 明之範圍亦涵蓋式I化合物之溶劑合物與鹽。 在式I之某些具體實施例中，P為1。 在式I之許多具體實施例中，R' Rb，以及Rd為氫。 在式I之許多具體實施例中，Re為氫。 在式I之某些具體實施例中，R1為視情況經取代之芳基， 較佳為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基。 在式I之某些具體實施例中，R1為視情況經取代之雜芳 基。在此種具體實施例中，R1可為吡啶基、嘧啶基、戍呼 基、吡畊基、嘧吩基或喳啉基’各視情況經取代。較佳情 況是，當R1為視情況經取代之雜芳基時，Ri為吡唆基、痛 101754 -30· 1306027 啶基、吡畊基或嗒畊基，各視情況經取代。更佳情況是， R1可為視情況經取代之吡啶基，譬如視情況經取代之吡啶 -2·基，視情況經取代6以_3_基或視情隸取狀m 基而更明確吕之，為視情況經取代之口比咬_2_基或視情況 經取代之吡啶-3-基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為視情況經取代之笨基。 在式I之某些具體實施例中’ Rl為視情況經取代之哺唆 基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為芳炫基，較佳為視情況 經取代之苄基或視情況經取代之苯基乙基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為雜芳烧基，較佳為視情 況經取代之吡啶基甲基。 在式I之某些具體實施例中’ Rl為環烧基，較佳為環己基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為分枝狀烧基， 基或異丙基。 =# τ 在式1之某些具體實施例中，R1為苯基、3,4-亞甲二氧基_ 苯，、4-甲氧基.苯基、3_甲氧基_笨基、2_甲氧基·笨基、1 氟苯基、3-氟苯基、2_氟苯基、4_氯苯基、3_氣苯基、氯苯 基、茶m塞吩·2·基”塞吩-3基、峨咬… 峨咬-3-基、嗜0定·5_基、2_甲氧基4咬·3_基”套 琳-2-基、2-氯-峨π定各基、卜氣基_2_甲基+定I基、氯基士 “卜定-3-基、5-氯基斗甲氧基+定·3_基或”氧基二 基。 在式1之某些具體實施财’ R1為苯基、3,4.亞？二氧基 101754 -3J -
1306027 苯基、4-甲氧基_苯基、3_曱氧基_苯基、甲氧基_苯基、4· 氟苯基、3-敦苯基、2_敗苯基、4_氯苯基、3_氣苯基、2_氯苯 基、莕-1-基或萘-2-基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為苯基、3,4_亞甲二氧基_ 苯基、4_甲氧基_苯基、3_甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4- 氟苯基3氟苯基、2_氟苯基、4-氯苯基、3-氣苯基或2-氯苯 基。
在式1之某些具體實施例中，R1為鳴吩·2_基”塞吩-3-基、 比定基吡疋基、吡啶-2-基、嘧啶_5_基、2_曱氧基比 咬3基喹啉_2_基、2_氣_峨咬_3_基、卜敦基甲基-说咬各 基、2_ 基-5- -Ρ 比 U定· ] W； ^ yiS JJ. 足3·基、5_虱基冰甲氧基比啶-3-基或4- 甲氧基-吡啶-3-基。 在式I之某些具體實施例中，Rl為峨咬冬基”比咬各基、 ，⑽、2-甲氧基如-基、偷基、2_氯如-基、 氟土曱基p比疋-3-基、2-氣基-5-氧π比。定_3_基、5_氯基冬甲 氧基^比啶-3-基或4-甲氧基_p比啶·3_基。 在式1之某些具體實施例中，&為㈣基、十坐基、2,3_ 二氳♦朵基、苯并W基或料Μ基，各視情況經取代。 在此種具體實施例中，Ar赫/土也@ & 貝犯妁紂杈仏為視情況經取代之吲哚基或 視情況經取代謝基。在々為視情況經取代蝴基之 情況中，Ar更佳為視情況經取代之命^基或視情況經取 代之«·3.基。在at為視情驗取代之❹基之情丨兄中，
Ar更佳為視情況經取代之·+基或視情況經取代之+ 坐 -2·基。 101754 32·
1306027 而另一個 在許多式I之具體實施例中，R2與R3之一為氫 為烧基，較佳為甲基。 -、體Λ鈿例中，p為z，立Ka，Rb RC及Rd為 氣。在此種具體實施例中，Ar可為視情況經取代之•茂”， R1可為視情況經取代之苯基，及㈣R3之-為氫，而另一 個為炫基’較佳為甲基。 在式1之某些具體實施例中，p為1，RaHRe為氫，且 "烧基’較佳為甲基。在此種具體實施例中，々可為視 If況匕取代之心基，Rl可為視情況經取代之苯基，及Μ 與R之一為氫’而另一個為烷基，較佳為曱基。 在式1之某些具體實施例中，P為1，W及Rd為氫，且 Rb為烧基’較佳為甲基。在此種具體實施例中，何為視 情^經取代之㈣基’ R1可為視情況經取代之苯基，及W 與R3之-為氫’而另-個為院基，較佳為甲基。 匕在式I之某些具體貫施例中，p為i，Ra，RC及Rd為氫，且 為皂基在此種具體實施例中，Ar可為視情況經取代之 吲木基，R1可為視情況經取代之苯基，及r2與R3之一為氫， 而另一個為烷基’較佳為曱基。 在式I之某些具體實施例中，p為2，Ra，RC& Rd為氫，汉2 為氫’及0糾3和彼等所連接之原子—起，形成六員環。 在此種具體實施例中，Ar可為視情況經Μ之十朱基，且 R可為視情況經取代之笨基。 在式1之某些具體實施例中，ρ為2，Ra，Rc及Rd為氫，R2 為氫’及妒與R3和彼等所連接之原子一起形成四員環。在 101754 1306027 此種具體實施例中 可為視情況經取代 ，Ar可為視情況經取代之吲哚基 之苯基。 且R1 女在式1之某些具體實施例中，P為1，Ra，Rb及為氫，Μ 為氯’及.Rd係與彼等所連接之原子-起形成五員環， 較佳為二氫輕基環。在此種㈣實施例中，Ar可為視情 况經取代之♦乘基，且Rl可為視情況經取代之苯基。 在式I之某些具體實施例中，p為丨，且Ra, Rb，rc及Rd為
氫：而圮為烷基，較佳為曱基。在此種具體實施例中，At 可為視It况經取代C♦基，Rl可為視情況經取代之笨 基’及R2與R3之-為氫，而另—個為烧基，較佳為甲基。 在式I之某些具體實施例中：p為丄；Ra，Rb，RC,Rd&Rea 氫；Ar為視情況以烷基、烷氧基' _基、_烷基、_烷氧 基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、 環烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉基羰 基、-(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ; _(CH2)q-S02-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf)- (3(=0)-111 ; -(CH2)/(=0)-111 ;或_(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg取代一、二、 三或四次之蚓哚基；其中q為〇或1，r為〇至2，Rf，Rg及Rh 各獨立地為氫或烷基’且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烷氧基；R1為視情況以烷基、烷氧基、氰基、齒基、鹵烷 基、鹵烧氧基、烧氧烧基或經烧基取代一、二、三或四次 之苯基；及R2與R3之一為氫，而另一個為烧基，較佳為甲 基。在此種’具體實施例中，Ar可為㈤哚-1-基。或者，在此 101754 -34- 1306027 種具體實施例中，Ar可為θ丨嗓-3-基。 在式I之某些具體實施例中：p為1 ; Ra，Rb，rc，Rd及Re為 氫；Ar為視情況以烷基、烷氧基、齒基、鹵烷基、_烷氧 基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環院氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘍吩基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉基幾 基、-(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NR8Rh ； -(CH2)q-S02-NRSRh ； -(CH2)q-N(Rf)-(：(=0)-尺1;-(〇12)(1-€(=0)-1^;或-((：112)£1-]^(1^)-302-1^取代—、二、 二或四次之》5丨嗓基；其中q為〇或1，r為〇至2，Rf，Rg及Rh 各獨立地為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基 '羥基或 燒氧基；R1為視情況以烷基、烷氧基、氰基、_基、鹵烷 基、||烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二或三次之吡 啶基’·及R2與R3之一為氫，而另一個為烷基，較佳為甲基。 在此種具體實施例中，Ar可為旧哚-1-基。或者，在此種具 體實施例中’ Ar可為巧丨哚-3-基。在此種具體實施例中，R1 較佳為峨°定-3-基。 在式I之某些具體實施例中：p為1 ; ^，^，^，:^及^為 氫；Ar為視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧 基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘍吩基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之毗啶基、嗎福啉基羰 基、-(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-S02-NRgRh ; _(CH2)q-N(Rf)- 101754 -35-
1306027 〇:(=〇)-111;-((^2)£1<(=〇)-圮；或-(〇12)(?-:^圮)_8〇2_鲈取代—、二、 三或四次之喇唑基；其中q為0或1，r為0至2，Rf，Rg及Rh 各獨立地為氫或院基，且各圮係獨立為氫、炫基、經基或 烷氧基；R1為視情況以烷基、烷氧基、氰基、齒基、齒燒 基、鹵烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、三或四次 之苯基；及R2與R3之一為氫，而另一個為烷基，較佳為甲 基。在此種具體實施例中，Ar可為吲唑基。或者，在此 種具體實施例中，Ar可為吲唾-2-基。 在式I之某些具體實施例中：p為1 ; Ra，Rb，RC，Rd及Re為 氫；Ar為視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烧氧 基、氰基、硝基、羥烷基、雜烧基、烧氧烧基、芊氧基、 環烧氧基、環烧基烧氧基、視情況經取代之ρ塞吩基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉基羰 基、-(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=〇)-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NR8Rh ; -(CH2)q-S02-NRgRh ； -(CH2)q-N(Rf)-• C(=0)-Ri ; -(CHdq-CC’-Ri ;或-(CH2)q_N(Rf)_s〇2_Rg取代一、二、 二或四次之啕唑基；其中q為〇或i，r為〇至2，Rf，Rg及Rh 各獨立地為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 絲基；R1為視情況以烧基、烧氧基、氮基、_基、g 基、iS烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二或三次之吡 啶基；及R2與R3之一為氫，而另一個為烷基，較佳為甲基。 在此種具體實施例中，Ar可為吲唑小基。或者，在此種具 ^實施例中，Ar可為+坐_2_基。在此種具體實施例中，r1 較佳為峨。定-3-基。 101754 -36- 1306027 且 Ra，Rb,Rc，Rd 在式1之某些具體實施例中，其中p為1 心為氫’主題化合物可以式n表示：
其中： R2與R3各獨立地為氫或烷基；且 Ar與R1均如本文定義； 其條件是，當Ar為+朵+基，且苯基時，則r2 與反3不_為甲基，及進—步條件是，為㈣各基， 且Rl為苯基或3-甲氧苯基時，則R2與R3不同時為氫。 在式11之某些具體實施例中，R2與R3之—為气，而另_ 個為烷基，較佳為甲基。 在式Π之某些具體實施例中’ R1為視情況經取代之芳 基，較佳為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基。 在式II之某些具體實施例中，”為視情況經取代:二芳 基。在此種具體實施例t，R1可為^定基、㈣基、心井 基”比«、喧吩基“塞峻基、，号唾基或如林基，各視情 況經取代。較佳情況是，當Ri為視情況經取代之雜芳基時， 為Μ基、井基或Μ基，各視情況經取代。 定基。又更佳情況是，ri 可為視情況經取代吡。定基，譬如視情況經取代之…· 基，視情況經取代之P比咬-3-基或視冑況 基，而更明確言之，為視情況經取代一基二· 經取代之吡啶-3-基。 I01754 -37- 1306027 在式π之某些具體實施例中’ 視情況經取代 或視情況經取代之P比η定基。 土 在式II之某些具體實施例中，Ri為視情況經取代之笨基 在式Π之某些具體實施例中，Ri為視情況經取代之吡p 基。 疋 在式11之某些具體實施例中，Rl為芳烧基，較佳為視情 況經取代之芊基或視情況經取代之笨基乙基。 在式Π之某些具體實施例中，Rl為雜芳烷基，較佳為視 情況經取代之吡啶基甲基β Μ 在式II之某些具體實施例中，環烷基，較佳為環己 基。 在式II之某些具體實施例中，Rl為分枝狀烷基，譬如異 丁基或異丙基。 、 在式II之某1具體實施例中’ Rl為視情況經取代之峨咬
在式II之某些具體實施例 環己基曱基。 中，R1為環烷基甲基，較佳為 〇在式11之某些具體實施例中，R1為苯基、3,4·亞甲二氧基_ 本基、4-曱氡基_笨基、曱氧基_苯基、2_甲氧基_苯基、4_ 氟苯基、3-氟苯基、2·氟苯基、4_氯苯基、3_氣苯基、孓氣苯 基、莕-1-基或萘-2-基。 在式π之某些具體實施例中，Rl為苯基、3,4_亞曱二氧基_ 苯基、4-甲氧基-笨基、3_曱氧基_苯基、2-甲氧基-苯基、4_ 氟苯基、3-氟笨基、2_氟苯基、4_氯苯基、3_氯苯基或2_氯苯 101754
-38- 1306027 基。 在式II之某些具體實施例由r>l a- v /-» w . 哪例中’ R1為噻吩-2-基、嚜吩-3-基、 峨咬_4_基”比〇基m基K5•基、2_甲氧基 咬'3-基：喳啉·2_基、2-氣哺咬·3-基、6-乾基-2-甲基备3_ 基、2-氣基-5-氟-ρ比啶-3-基、田条敌,^ ^ 5_虱基-4-曱乳基-峨啶-3-基或4- 甲氧基^比啶-3-基。
在式η之某些具體實施例中，R1為㈣冬基、^定减、 W基、2·甲氧基蛛3•基、修基' 2如比咬各基、 6，__甲基-吡啶_3_基、2-氣基：氟-吡啶-3-基、5_氣基斗甲 氧基-说咬-3-基或4-曱氧基_吡啶_3_基。 在式11之某些具體實施例中，Ar為♦果基、+坐基、2,3_ -氫+木基、本㈣嗤基或苯并吱喃基’各視情況經取代。 在此種具时㈣巾，&較佳為視情隸取代之♦朵基或 視情況經取代之心基。在Ar為視情況經取代之十来基之 情況下，Ar更佳為視情況經取代之♦朵·卜基或視情況經取 代之蜊哚-3-基。在Ar為視情況經取代之吲唑基之情況下，
Ar更佳為視情況經取代之吲唑_丨_基或視情況經取代之啕唑 -2-基。 在式II之某些具體實施例中，心為視情況經取代之…哚 基或視情況經取代之吲唑基。在心為視情況經取代之⑷哚 基之情況下，Ar更佳為視情況經取代之吲哚_丨·基或視情況 經取代之吲哚_3_基。在Ar為視情況經取代之吲唑基之情況 下，Ar更佳為視情況經取代之吲唑基或視情況經取代之 W。坐-2-基。 -39- 101754
1306027 在式Π之某些具體實施例中’ at為視情況經取代之啕哚 基’選自視情況經取代之吲哚-1-基、視情況經取代之吲哚 -2-基或視情況經取代之糾哚_3_基。更佳情況是，在此種具 體貫施例中’ Ar為視情況經取代之吲哚-1-基或視情況經取 代之啕哚-3-基。 在式Π之某些具體實施例中’ Ar為視情況經取代之吲唑 基’選自視情況經取代之峭唑-1-基、視情況經取代之⑻唑 -2-基或視情況經取代之⑷唑-3_基。更佳情況是，在此種具 體實施例中，Ar為視情況經取代之吲唑-μ基或視情況經取 代之丨唑-2-基。 在式II之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之2,3_二 氫丨嗓基，較佳為2,3-二氫啕哚-1-基。 在式11之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之苯并 咪。坐基’較佳為笨并咪唑_丨_基。 在式Π之某些具體實施例中，炝為視情況經取代之苯并 咬°南基’較佳為視情況經取代之苯并呋喃-2-基。 在式之某些具體實施例中’ Μ為視情況經取代之苯并 "塞吩基’較佳為視情況經取代之苯并噻吩-2-基。 在式Π之某些具體實施例中，&為視情況經取代之笨并 11号唑-2-基。 在式11之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之笨并 p塞唾-2-基。 在式11之某些具體實施例中，Ar為：吲哚+基；吲哚_2 土 I木3基，2,3_二氫μ卜呆-1-基；口5卜坐-1-基；μ丨吐-2-基； 101754 • 40- 1306027 或W唾-3-基；各視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、 i烧氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄 氧基、環炫氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩基、 視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉 基羰基、-(CH2)q-S(0)rRf; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh;-(CH2)q-S02-NRgRh;_(CH2)q-N(Rf)- ¢:(=0)1 ; ;或 _(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg取代一、二 或三或四次；其中q為〇或1，r為〇至2，Rf，Rg及Rh各獨立 地為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基。 在式II之某些具體實施例中，Ar為：p?丨11 朵-1-基；丨嗓-2-基；Μ丨嗓-3-基；2,3-二氫吲哚-i_基；啕唑-1-基；Μ丨唑-2-基； 或⑸啥-3-基；各視情況以氟基、氯基、溴基、曱氧基、氰 基、乙氧基、異丙氧基、二曱胺基_嗣基_乙醯胺、羧酸甲酯、 叛酸醯胺、羧酸甲醯胺、羧酸二甲基醯胺、乙醯胺、曱烷 磺醯胺基、曱烷磺醯基、芊氡基、三氟曱基、2,2,2•三氟乙 氧基、4吩-2-基、環丙基甲氧基、環丁基曱氧基、嗎福啉 -4-基甲酮、吡啶冬基及卜曱基_吡唑斗基取代一、二或三或 四次。 在式I〗之某些具體實施例中，Ar為：Θ丨嗓-1-基；吲嗓_2_ 基；或⑼嗓-3-基；各視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷 基、鹵烧氧基、氰基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧 基、環院氧基、環烧基烧氧基、視情況經取代之違吩基、 視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉 基羰基、-(CH2)q-S(0)rRf; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; 101754 -41 > fs 1306027 -(CH2)q-C(=0)-C(=〇)-NRSRh ; -(CH2 )q-S02-NR§ Rh ; -(CH2)q-N(Rf). C(=0)_R1 ; ; *-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg取代_、二 或三次；其中q為〇或1，r為〇至2，Rf，Rg及與妒各獨立地 為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基。 在式II之某些具體實施例中，Μ為：吲哚_丨_基；⑼嗓_2_ 基；或吲哚-3-基；各視情況以氟基、氯基、溴基、甲氧基、 亂基乙氧基、異丙氧基、二曱胺基-嗣基-乙酿胺、叛酸甲 酯、羧酸醯胺、羧酸曱醯胺、羧酸二曱基醯胺、乙醯胺' 甲烷磺醯胺基、曱烷磺醯基、苄氧基、三氟甲基、2,2,2_三 氟乙氡基、嘧吩-2-基、環丙基甲氧基、環丁基曱氧基、嗎 福琳-4-基甲酮、吡啶·3_基或μ曱基比唑斗基取代一、二或 三次。 在式II之某些具體實施例中，Ar為：吲唑_丨_基；或啕唑_2_ 基；各視情況以烷基、烷氧基、_基、_烷基、鹵烷氧基、 氰基、經烧基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、環烷氧基、 玉哀烧基院氧基、視情況經取代之p塞吩基 '視情況經取代之 峨吐基、視情況經取代之吡啶基、嗎福啉基羰基、 -(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRSRh ； -(CH2 )q-C(=0>NR8 Rh ； -(CH2)q-C(=0)-C(=〇)-NR8Rh ; -(CH2)q-S02-NRgRh ； -(CH2)q-N(Rf)-q’-R1 ; _(CH2)q-C(〇)-Ri ;或 _(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg取代一、二 或三次；其中q為0或1，r為〇至2，Rf,Rg及Rh各獨立地為 氯或烧基’且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基。 在式II之某些具體實施例中，心為：丨唑小基；或⑷唑_2_ 基；各視情況以氟基、氯基、溴基、甲氧基、氰基、乙氧 101754 -42- 1306027 基、異丙氧基、二甲胺基-嗣基-乙醯胺、羧酸甲酯、羧酸醯 胺、羧酸甲醯胺、羧酸二曱基醯胺、乙醯胺、甲烷磺醯胺 基、曱烷磺醯基、苄氧基、三氟曱基、2,2,2_三氟乙氧基、 4吩-2·基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、嗎福啉斗基曱 西同、P比σ定基或1-甲基^比嗤-4-基取代一、二或三次。 在式11之許多具體實施例中：Ar為視情況以烷基、烷氧 基、_基、_烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜 φ 烷基、烷氧烷基、芊氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基'視 情況經取代之嘍吩基、視情況經取代之吡唑基、視情況經 取代之吡啶基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇^Rf ; NR8Rh ； -(CH2)q-C(=〇)-NR8Rh ； -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ; -(CH2)q-S〇2-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri ; -(CH2 )q-C(=〇)-Ri ; 或（CH2)q-N(Rf)-S〇2_Rg取代一、二、三或四次之吲噪基；其 中q為〇或1，r為〇至2，Rf，Rg及Rh各獨立地為氫或烷基， 且各R1係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基；R1為以烷基、 _ &氧基、氰基、！|基、！|烧基、函烧氧基、烧氧烧基或經 烷基視情況取代一、二、三或四次之苯基；及R2與R3之一 為氣而另一個為烧基，較佳為曱基。在此種具體實施例 中，Ar可為啕哚+基，其可在4_或7_位置以_基或烷氧基 取代一次。或者，在此種具體實施例中，^可為吲哚_3_基， 其可在4-或7-位置以！|基或烷氧基取代一次。在此種具體 貫施例中，較佳鹵基為氯基，且在此種具體實施例中，較 佳烷氧基為甲氧基。 在式Π之許多具體實施例中：&為視情況以烷基、烷氧 101754 •43- 1306027 基、_基、鹵烧基、ή烧氧基、氰基、硝基、經院基、雜 烷基、烷氧烷基、苄氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基、視 情況經取代之嘍吩基、視情況經取代之吡唑基、視情況經 取代之吡啶基、嗎福啉基 NRSRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRSRh ； -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NR§ Rh ； -(CH2)q-S02-NRSRh ； -(CH2)q-N(Rf)^(=0)-^ ； -(0^^-0(=0)-^ ； 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg取代一 '二、三或四次之⑷嗓基；其 中q為0或1，r為0至2 ’ Rf，Rg及Rh各獨立地為氫或烷基， 且各圮係獨立為氫、烷基 '羥基或烷氧基；Ri為視情況以 烧基、烧氧基、氰基、函基、鹵烧基、鹵烧氧基、烧氧烧 基或羥烷基取代一、二或三次之吡啶基；及R2與R3之一為 氫，而另一個為烷基’較佳為甲基。在此種具體實施例中， Ar可為吲哚-1-基，其可在4-或7-位置以鹵基或烷氧基取代 一次。或者’在此種具體實施例中，Ar可為吲嗓-3-基，其 可在4-或7-位置以i基或烷氧基取代一次。在此種具體實 施例中’較佳鹵基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳 烷氧基為甲氧基。 在式II之某些具體實施例中：Ar為視情況以烷基、烷氧 基、鹵基、鹵烷基、i烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜 烷基、烷氧烷基、苄氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基、視 情況經取代之嘍吩基、視情況經取代之吡唑基、視情況經 取代之吡啶基、嗎福啉基 NRgRh ； -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NR8 Rh ; -(CH2)q-S02-NRgRh ; -(CHJq-i^R^-CXK^-Ri ; -(CH2)q，(：(=0)-Ι^ ; -44 - 101754
1306027 或-(CH2)q-N(Rf)-S〇2-Rg取代一、二、三或四次之β唑基；其 中q為〇或1，！^為0至2，圮,矽及妒各獨立地為氫或烷基， 且各R1係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基；R1為視情況以 烧基、烧氧基、氰基、_基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧烷 基或赵烧基取代一、二、三或四次之苯基；及^與尺3之一 為氮，而另一個為烷基’較佳為甲基。在此種具體實施例 中’ Ar可為蚓唑-1-基，其可在4-或7-位置以鹵基或烷氧基 取代一次。或者，在此種具體實施例中，Ar可為吲唑_2_基， 其可在4-或7-位置以_基或烷氧基取代一次。在此種具體 實施例中，較佳齒基為氣基，且在此種具體實施例中，較 佳烷氧基為曱氧基。 在式II之某些具體實施例中：&為視情況以烷基、烷氧 基、鹵基、鹵烷基、！i烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜 烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、環烷氧基、環烷基烷 氧基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之吡啶基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇)rRf ; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NRSRh; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NR8 Rh ，-(CH2)q-S02-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri ; -(CH2)q-C(=0)-Ri ; 或-(CH2)q-N(Rf)-S〇2_Rg取代一、二、三或四次之m卜坐基；其 中q為〇或1，I·為0至2，Rf，Rg及Rh各獨立地為氫或烷基， 且各R1係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基；Rl為視情況以 烷基、烷氧基、氰基、鹵基、鹵烷基、齒烷氧基、烷氧烷 基或Μ烧基取代一、二或三次之峨α定基；及R2與R3之一為 氫，而另一個為烷基，較佳為甲基。在此種具體實施例中， -45- 101754
1306027 &可為叫唑小基，其可在4-或7-位置以鹵基或烷氧基取代 —次。或者，在此種具體實施例中，Ar可為吲唑-2-基，其 可在4-或7_位置以齒基或烷氧基取代一次β在此種具體實 施*例中’較佳鹵基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳 垸氧基為甲氧基。 於式Π化合物中，其中Ar為視情況經取代之啕哚基，主 題化合物可以式ΙΠ表示：
其中： m為〇至4 ; R與R5各獨立地為：氮；烧基、烧氧基、鹵基、鹵烧 基、_烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、 爷氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基、嗎福啉基羰基、 -(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NR8Rh ； -(CH2 )q-C(=0)-NRg Rh ； -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-S02-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri ; -(CH2)q-C(=0)-Ri ;或 _(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其 t q 為 〇 或 1，r 為0至2，Rf，Rg及Rh各獨立地為氫或烷基，且各以係獨立為 氫、烷基、羥基或烷氧基； 各R6係獨立為：烷基、烷氧基、_基、！I烷基、鹵燒 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之喧吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q-S(〇XRf ; -46- 101754
1306027 -(CH2)q-NR8Rh ； -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NR§ Rh ;-(CH2)q-S02-NRgRh ; -(〇12\->1(1^)-(：(=0)-圮；-(CH2)q-C(=0)-Ri ; 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i，j·為〇 至2，Rf,Rg 及 Rh各獨立地為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基 或烷氧基.；而 R^R2與R3均如本文定義。
在式II之具體實施例中，其中知為視情況經取代之啕哚 -1-基’本發明化合物可更明確地具有式IV:
其中^“，^，”，^，以及^均如本文定義。 主題化合物可更明確地具 在式IV之某些具體實施例中 有式IVa或IVb :
尸2 N 、R3 IVb; 此種化合物較佳 其中巩^^汉^/及以均如本文定義 係具有式IVa。 在式II之具體實施例中，其中知為 J见It況經取代之卩5丨π -2-基，本發明化合物可更明確地具有式ν . 木 101754 -47- V； 1306027
其中111，111，尺2，1^，1^，尺5及妒均如本文定義。在式¥之具體實 施例中，R4較佳為氫。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之吲哚 -3-基，本發明化合物可更明確地具有式V :
其中m，R1，R2，R3，R4，R5及R6均如本文定義。在式vi之具體實 施例中，R4較佳為氫。 在式VI之某些具體實施例中，主題化合物可更明確地呈 有式Via或VIb :
其中叫1^，尺2，圮，1^，1^及0均如本文定義。此種化合物較佳 係具有式Via。在式Via與VIb之具體實施例中，R4較佳為气"' 在任何式111，1^^1，乂13或¥11)之某些具體實施例中，^^ R3之一為氫，而另一個為烷基，較佳為甲基。 在任何式nuv，V，vi，VIa或VIb之某些具體實施例中，R1為 101754 -48· 1306027 視情況經取代之芳基，較佳為視情況經取代之苯基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Rl為 視情況經取代雜芳基。在此種具體實施例中，Ri可為咐。定 基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噻吩基或喳啉基，各視情 況經取代。較佳情況是，當Ri為視情況經取代之雜芳基時， R1為吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，各視情況經取代。 更佳情況是，R1可為吡啶基或嘧啶基。又更佳情況是，R1 可為視情況經取代之ρ比β定基’譬如視情況經取代之p比咬 基、視情況經取代之？比。定-3-基或視情況經取代之U比。定_4_基， 而更明確言之’為視情況經取代之吡啶_2_基或視情況經取 代之吡啶-3-基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，R1為 視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，R1為 視情況經取代之苯基。 在任何式III，IV, V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，R1為 視情況經取代之吡啶基。 在任何式III，IV，IVa, IVb，V，VI，Via或vib之某些具體實施例 中’ R1為芳烷基，較佳為視情況經取代之芊基或視情況經 取代之笨基乙基。 在任何式III，IV，IVa，IVb，V，VI，VIa或VIb之某些具體實施例 中’ R為雜芳烷基’較佳為視情況經取代之吡啶基甲基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，R1為 環烧基，較佳為環己基。 101754 49· 1306027 在任何式III, IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Ri為 分枝狀院基，譬如異丁基、第三-丁基或異丙基。 在任何式III, IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Ri為 視情況經取代之吡啶基甲基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Ri為 環烷基甲基，較佳為環己基曱基。 在式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Ri為苯 基、3,4-亞曱二氧基-苯基、4-曱氧基_苯基、3-曱氧基_苯基、 2- 甲氧基-苯基、4-氟笨基、3-氟笨基、2-氟苯基、4-氣苯基、 3- 氯本基、2-氣苯基、奈-1-基或茶_2_基。 在式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，Rl為苯 基、3,4-亞曱二氧基-苯基、4-甲氧基_苯基、3_甲氧基_苯基、 2- 甲乳基-苯基、4-氟苯基、3-敗苯基、2-氟苯基、4-氣苯基、 3- 氯苯基或2-氯苯基。 在式取:^乂凡^或乂仍之某些具體實施例中^^魂吩 -2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶基、嘧啶_5_ 基、2-甲氧基-峨。定-3-基、4 p林-2-基、2-氯比η定-3-基、&敦某 -2-曱基-峨啶-3-基、2-氣基-5-氟-峨啶_3_基、5-氣基_4-甲氧某_ 比°定-3-基或4-曱氧基-叶1：。定-3-基。 在式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，R1為吡啶 -4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基_峨啶_3_基、喳啉·2· 基、2-氯比啶-3-基、6-氟基-2-甲基-P比啶_3_基、2_氣基$氣 吡啶-3-基、5-氯基-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-曱氧基_吡啶_3•基。 在任何式m，V, VI，VIa或VIb之某些具體實施例中，^ % 101754 •50· 1306027 係獨立為氟基、氯基、溴基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、 乙氧基、異丙氧基、二甲胺基_酮基_乙酿胺 '缓酸甲酯、叛 酸醯胺、羧酸甲醯胺、羧酸二甲基醯胺、乙醯胺、甲烷磺 醯胺基、甲烷磺醯基、苄氧基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙氧 基、嘧吩-2-基、環丙基甲氧基、環丁基曱氧基、嗎福啉斗 基甲酮、吡啶-3-基及1_甲基比唑_冬基。 在任何式III，IV，V，VI, via或VIb之某些具體實施例中，m為 0，1或2，且各R6係獨立為氯基、甲氧基、異丙氧基、氰基 或環丙基甲氧基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 0, 1或2，且各R6係獨立為鹵基、烷基、烷氧基或氰基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 0 〇 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 1 ’且R6係位於吲嗓環系統之4-或7位置。 在任何式III，IV, V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 1 ’且R6為i基、氰基或烷氧基，在吲哚環系統之4_或7位 置。 在任何式III，IV，V, VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 2，且R6係位於吲嗓環系統之4-與7位置。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 2 ’且各R6獨立為鹵基、氰基或烷氧基，在啕哚環系統之4_ 與7位置。 在式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，4與r5為 1〇1754 -51 - 1306027 氫。 在任何式III，IV，V’ VI，Via或VIb之某些具體實施例中，圮與 R5之一為氫，而另一個為烷基、氰基、鹵基或烷氧基。 在任何式取^’乂:^匕或乂仍之某些具體實施例中’爪為 0，1或2 ’ R1為視情況經取代之苯基，且^與圮之一為氫， 而另一個為烷基’較佳為甲基。在此種具體實施例中，視 情況經取代之苯基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、鹵 基、_烧基 '鹵烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、 三或四次之苯基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 〇，1或2 ’ Ri為視情況經取代之苯基，”與尺3之一為氫，而 另一個為烷基，較佳為甲基，且“與圮為氫。在此種具體 實施例中，視情況經取代之苯基可為視情況以烷基、烷氧 基、氰基、i基、齒烷基、函烷氧基、烷氧烷基或羥烷基 取代一、二、三或四次之苯基。 在任何式III，IV，V，VI，via或VIb之某些具體實施例中，m為 0,1或2，R1為視情況經取代之苯基，R2與R3之一為氫，而 另一個為烷基，較佳為曱基，R4與R5為氫，且各R6係獨立 為鹵基、氰基或烧氧基。在此種具體實施例中，視情況經 取代之苯基可為視情沉以院基、燒氧基、氰基、i基、_ 烷基、iS烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、三或四 次之苯基。在特殊具體實施例中，m為1，且R6為鹵基、氰 基或烷氧基，在吲哚環系統之4-或7-位置。在此種具體實 %例中車交仏_基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳 101754 -52- 1306027 貌氧基為甲氧基。 在任何式111，1¥，乂¥1,¥13或\015之某些具體實施例中，111為 〇’ 1或2 ’ Rl為視情況經取代之吡啶基，且R2與R3之一為氫， 而另一個為烧基’較佳為甲基。在此種具體實施例中，視 情況經取代之吡啶基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、 齒基、齒烧基、鹵烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二 或三次之峨啶基。在此種具體實施例中，Rl較佳為吡啶各 基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 〇, 1或2 ’ R1為視情況經取代之说。定基，R2與R3之一為氫， 而另一個為烷基’較佳為甲基，且R4與R5為氫。在此種具 體實施例中’視情況經取代之定基可為視情況以烧基、 烷氧基、氰基、_基、_烷基、_烷氧基、烷氧烷基或羥 烷基取代一 ' 二或三次之吡啶基。在此種具體實施例中， R1較佳為吡啶_3_基。 在任何式III，IV，V，VI，Via或VIb之某些具體實施例中，m為 0,1或2，Rl為視情況經取代之吡啶基，R2與R3之一為氫， 而另一個為烷基，較佳為曱基，R4與R5為氫，且各R6係獨 立為鹵基、氰基或烷氧基。在此種具體實施例中，視情況 經取代之吡啶基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、鹵基、 鹵烷基、_烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二或三次 之峨°疋基。在特殊具體實施例中，m為1，且R6為鹵基、氰 基或烧氧基，在吲哚環系統之4-或7-位置。在此種具體實 施例中，較佳鹵基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳 101754
•53- 1306027 烧氧基為甲氧基》在此種具體實 基。 體“，中a較佳為… 在式V!之某些具體實施例中，m^，Rl為視情況經取代 之苯基’R如之一為氮，而另一個為烧基，較佳為甲基， 為基、氰基或燒氧基，在_環系統 之7-位置。在此種具體實施例中’較佳函基為氯基，且在 此種具體實施例中，較佳烷氧基為甲氧基。 在式VIa之某些具體實施例中，m為i，R1為視情況經取 代之苯基，R2與以-為氫，而另—個為烧基，較佳為甲 基’ R4與R5錢，且以為_基或烧氧基，在口㈣環系統之 7-位置。在此種具體實施例中’較佳函基為氣基，且在此 種具體實施例中，較佳烷氧基為曱氧基。 在式V!之某些具體實施例中，„1為2，111為視情況經取代 之苯基，R與R3之一為氫，而另一個為烷基，較佳為曱基， R4與R5為纟，且“係獨立為函基 '氰基或烧氧基，位於 啕哚環系統之4-與7-位置。在此種具體實施例中，較佳_ 基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳烷氧基為曱氧基。 在式Via之某些具體實施例中，m為丨，Rl為視情況經取 代之笨基，R2與R3之一為氫，而另一個為烧基，較佳為甲 基，R與R5為氫，且R6為画基、氰基或烷氧基，位於吲哚 環系統之4-或7-位置。在此種具體實施例中，較佳_基為 氯基’且在此種具體實施例中，較佳烷氧基為曱氧基。 在式VI之某些具體實施例中，m為1，Rl為視情況經取代 之吡咬基，R2與R3之一為氫，而另一個為烧基，較佳為甲 101754 -54- 1306027 基’ R4與R5為纟，且R6為_基、氰基聽氧基，在♦朵環 系統之7·位置^在此種具體實施例中，較佳_基為氣基， 且在此種具體實施例中，較佳烧氧基為甲氧基。在此種具 體實施例中，Ri較佳為視情況經取代之吡啶_3_基。 在式Via之某些具體實施例中，m為丨，Rl為視情況經取 代之P比定基’ R與r3之_為氫，而另__個為烧基，較佳為 甲基’ R4與R5為氫，且以為ώ基或烧氧基，在㈣環系統 之7-位置。在此種具體實施例中，較佳鹵基為氯基，且在 此種具體實施例中’較佳貌氧基為甲氧基。在此種具體實 轭例中，R1較佳為視情況經取代之吡啶_3-基。 在式VI之某些具體實施例中，m為2，R!為視情況經取代 之峨疋基’ R與R3之-為氫，而另—個為院基，較佳為甲 基’ R4與R5為氫，且各r6係獨立為齒基、氰基或烷氧基， 位於㈣環系統之4_與7_位置。在此種具體實施例中，較 佳i基為氣基’且在此種具體實施例中，較佳烧氧基為甲 氧基。在此種具體實施例中，R1較佳為視情況經取代之峨 π定-3-基。 在式via之某些具體實施例中，Mi，Rl為視情況經取 代之U，I^R3之n而另—個為烧基，較佳為 ^ :r^r5為氫’且"齒基、氰基或燒氧I，位於⑼ 噪環系統之4_或7-位置。在此種具體實施例中，較佳齒基 為氯基，且在此種具體實施例中，較佳烷氧基為甲氧基。 在此種具體實施例巾，R1較佳為視情況經取代之基。 在本發明之具體實施例中’其中Ar為視情況經取代之^ 101754 -55- 1306027 嗓基’ Rl為視情況經取代之苯基，且R3為氫，主題化合物 可以式VII表示：
其中： η為0至4 ;
R2為烷基，較佳為甲基； 各R7係獨立為烷基、烷氧基、氰基、鹵基、_烷基、 處烧氧基、院乳烧基或輕烧基’或兩個R7可形成次烧二氧 基；且 m，R4，R5及R6均如本文定義。 在式VII之某些具體實施例中，本發明化合物可更明確言 之以式VIII表示： R4
vm； 其中^〜^，:^卞^尺^及^均如本文定義。 在式VIII之某些具體實施例中，本發明化合物可更明確地 以式Villa或式Vlllb表示： 101754 •56· 1306027 R4
R
vmb； 如本文定義。此種化合物較 其中 m，n，Ri，R2，R4，R5，R6&Rh^仏係具有式Villa。 在式VII之某些具體實施例中，本發明化合物可更明確地 以式IX表示：
IX; ’、中，’R ’R，R，R5HR7均如本文定義。在式之具體 實施例中，R4較佳為氫。 在式VII之某些具體實施例中， 以式X表示： 本發明化合物可更明確地
X; 其中 m，n，Ri,R2，R4，R5 — 二 , 及艮均如本文定義。在式X之具體 貫施例中’ R4較佳為氫。 在式X之某些具體實 I私例中，本發明化合物可更明確地 以式Xa或式Xb表示. 101754 •57- 1306027
其中111，11，111，112，尺4，反5，116及117均如本文定義。在此種具體實 施例中’化合物較佳係具有式Xa。在式沿與孙之具體實施 例中，R4較佳為氫。 在任何式VII，VIII，Villa, Vlllb，IX，X，Xa或Xb之某些具體實 施例中，R4，R5及R6各獨立為氟基、氣基、溴基、甲氧基、 —氟甲氧基、氰基、乙氧基、異丙氧基、二甲胺基_酮基_ 乙酿胺、叛酸曱酯、羧酸醯胺、羧酸甲醯胺、羧酸二甲基 醯胺、乙醯胺、甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯基、苄氧基、三 氣甲基、2,2,2-三氟乙氧基、嘍吩_2_基、環丙基曱氧基、環 丁基甲氧基、嗎福琳·4_基曱g同、？比σ定基及μ甲基比唾_4_ 基。 在任何式VII，VIII，Villa，Vlllb，IX，X，xa或Xb之某些具體實 施例中，m為〇，1或2，且各R6係獨立為氯基、曱氧基、異 丙氧基、氰基或環丙基曱氧基。 在任何式VII，VIII，Villa，Vlllb，IX, X，Xa或Xb之某些具體實 施例中，m為〇，1或2 ’且各R6係獨立為鹵基、烷基 '烷氣 基或氰基。 在任何式VII，VIII，Villa，Vlllb, IX，X，xa或Xb之某些具體實 施例中，m為1 ’且R6為鹵基或烷氧基，在蚓哚環系統之4_ 或7位置。 •58- 101754
1306027 在任何式w，vm，vma，vmb，IX，x，Xa或孙之某些罝 施例中，R4與R5為氫。 、體實 在任何式通，观，vma，Vmb，IX,x，Xa或劝之某些 施例中’ R4與圮之一為氫，而另一個為烷基、t基： 或烷氧基。 國基 在任何式vn，vm，vma, VIIIb，DC，X，Xa或孙之某些具 施例中，R2為曱基。 、碟貝 在任何式vn，vm，vma，vmb，DC，X，Xa或处之某些具 施例中，R2為曱基，且r4與r5為氫。 、员 在任何式vn，vm，vma，vnib，K，X，Xa或孙之某些旦 施例中，R2為甲基’R4與於為氫，功為叫或之，且n、只 或2。 馬〇，1 在任何式vn，vm，vma，Vinb，DC，x，Xa或处之某4b ~丹體营 施例中，R2為甲基，R4與R5為氫， 且R6為鹵基或烷氧基。 22 ’ 在任何式 VII，ΥΠΙ，vma，Vlllb，IX，X，Xa 或沿之某 4b —丹體實 施例中，圮為甲基，以與圮為氫，111為0，1或2，11為01。 且R6為il基、氰基或烧氧基，位於y丨嗓環系統2 4〆 、 或7-位 置。在此種具體實施例中，較佳鹵基為氯基，且在此種星 體實施例中，較佳烷氧基為曱氧基。 〃 在任何式VII，VIII，Villa，Vlllb，IX，X，Xa或孙之某些具體實 施例中，R2為曱基，W為氫，„1為1，11為〇，1或2 /且以為 氣基或甲氧基，位於Μ丨嗓環系統之4-或7_位置。 在任何式X，Xa或Xb之某些具體實施例中，r2為甲某，r4 101754 -59* 1306027 為氫，m為1，n為〇，ι或2，且r6為鹵基 '氰基或烷氧基， 位於啕哚環系統之4-位置。在此種具體實施例中，較佳鹵 基為氯基，且在此種具體實施例中，較佳烷氧基為甲氧基。 在任何式X，Xa或Xb之某些具體實施例中，R2為甲基，R4 為氫，m為2，η為〇，1或2，且各r6係獨立為鹵基、氰基或 烷氧基，位於啕哚環系統之4_與7_位置。在此種具體實施 例中，較佳_基為氣基，且在此種具體實施例中，較佳烧 氧基為曱氧基。 在式II化合物中，其中Ar為視情況經取代之μ丨唑基，主 題化合物可以式XI表示：
其中： r4為·氫；烧基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、齒烧氧基、 氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、環烷 氧基、環烷基烷氧基、嗎福啉基羰基、-(CH2)q_s(〇^Rf ; _(CH2)q-NRgRh; _(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=0)-NRgRh » -(CH2)q-S02-NR§Rh ； -(CH2)q-N(Rf )-0(=0)-^ ； -(0^)^0(=0)-^ ; 或（CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 1，r為〇至2，Rf, Rg 及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烷氧基； 各R6係獨立為：烷基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵燒 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、 101754 60· 1306027 ί哀烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇)rRf ; -(CH2)q-NR8Rh ； -(CH2)q-C(=0)-NR8Rh ; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NR8 Rh --(CH2)q-S02-NR8Rh ； -(CH2)q-N(Rf)-0(=0)-^ ; ； 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i，r為〇 至2，Rf，Rg 及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烷氧基；且 R1，R2與R3均如本文定義。 在式II之具體實施例中’其中A為視情況經取代之丨唑 -1-基’本發明化合物可更明確地具有式χπ:
Ν
V ΧΠ; 其中111，111，汉2，尺3，；^4及116均如本文定義。在式乂11之具體實施 例中，R4較佳為氫。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之啕唑 -2-基’本發明化合物可更明確地具有式χπΙ :
其中^^，^，”，圮及於均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之吲唑 •3-基，本發明化合物可更明確地具有式χιν : 101754 -61 - 1306027
其中吼；^，尺2，113，汉4及於均如本文定義。 在任何式xi’mxm或XIV之某些具體實施例中，—r3 之一為氫，而另一個為烷基，較佳為甲基。 φ 在任何式ΧΙ，ΧΠ，ΧΙΠ或XIV之某些具體實施例中，Ri為視 情況經取代之芳基，較佳為視情況經取代之苯基。 在任何式XI，XII，XIII《XIV之某些具體實施例巾，Rl為視 情況經取代之雜芳基。在此種具體實施例中，為峨咬 基、喷啶基、嗒呼基、吡呼基、噻吩基或喹啉基，各視情 況經取代。較佳m 為視情況絲代之雜芳基時， R1為峨m憾、_基或„答_基，各視情況經取代。
更仏情況疋，R1可為tr比咬基或嘴π定基。又更佳情況是，W 翁可視情況經取代之吡啶基，譬如視情況經取代之吡啶！ 基、視情況經取代之吡啶-3-基或視情況經取代之吡啶美， 而更明確言之，為視情況經取代之吡啶冬基或視情況^取 代之吡啶-3-基》 ί 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，R1為視 情況經取代之笨基或視情況經取代之吡啶基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，R1 情況經取代之苯基。 ‘視 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，R1為視 -62- 101754
1306027 情況經取代之吡啶基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，Rl為芳 烷基，較佳為視情況經取代之芊基或視情況經取代之笨基 乙基。 在任何式ΧΙ,ΧΙΙ,ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中’ Rl為雜 芳烷基，較佳為視情況經取代之吡啶基甲基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，Rl為環 烷基，較佳為環己基。 在任何式ΧΙ，ΧΙΙ，ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中，Rl為分 枝狀烷基，譬如異丁基、第三_丁基或異丙基。 在式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，R1為視情況 經取代之吡啶基甲基。 在式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，“為環烷基 甲基，較佳為環己基曱基。 在式XI，ΧΠ，XIII或XIV之某些具體實施例中，Ri為苯基、 3,4-亞曱二氧基，苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲 氧基-苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氯苯基、茶-1—基或萘_2_基。 在式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，Ri為苯基、 3,4·亞曱二氧基-苯基、4-曱氧基_苯基、3_甲氧基苯基、2·曱 氧基-苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氣苯基、3_ 氯苯基或2-氣苯基。 在式XI，XII，XIII或xiv之某些具體實施例中，Ri為p塞吩_2_ 基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶_3_基、吡啶-2-基、嘧啶_5_ 101754 -63· 1306027 基、2-甲氧基-说啶-3-基、喹啉_2-基、2-氣-峨啶-3-基、6-氟基 -2-甲基-p比啶_3_基、2-氣基-5-氟-p比啶各基、5-氯基-4-甲氧基· 吡啶-3-基或4-甲氧基-峨啶_3_基。 在式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，Ri為吡啶_4_ 基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基—比啶-3-基、喹啉-2-基、 2-氯-峨啶-3-基、6-氟基-2-甲基-峨啶-3_基、2-氯基-5-氟-峨啶·3_ 基、5-氯基-4-甲氧基-Ρ比啶-3-基或4-曱氧基-峨啶-3-基。 ^ 在任何式ΧΙ，ΧΠ，ΧΠΙ或XIV之某些具體實施例中，各R6係 獨立為氟基、氯基、溴基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、 乙氧基、異丙氧基、二甲胺基•酮基_乙醯胺、羧酸甲酯、羧 酸醯胺、羧酸甲醯胺、羧酸二甲基醯胺、乙醯胺、甲烷磺 醯胺基、曱烷磺醯基、苄氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧 基、噻吩-2-基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、嗎福啉斗 基甲S同、p比咬-3-基及1-甲基-ρ比唾_4•基。 在任何式又1，：^11，乂111或：《^之某些具體實施例中，111為0，1 φ 或2’且各R6係獨立為鹵基、烷基、烷氧基或氰基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，爪為❶。 在任何式ΧΙ，ΧΙΙ，ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中，111為1， 且R6係位於Μ丨。坐環系統之4-或7位置。 在任何式ΧΙ，ΧΙΙ，ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中，瓜為1， 且R6為_基、氰基或烷氧基，位於吲唑環系統之孓或7位置。 在任何式ΧΙ，ΧΙΙ，ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中，爪為2 ’ 且R6係位於Η卜坐環系統之4-與7位置。 在任何式ΧΙ，ΧΙΙ，ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中，爪為2， -64- 101754 1306027 且各R6係獨立為齒基、氰基或院氧基，位於吲唑環系統之 4-與7位置。 在任何式XI’XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，圮為氫。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，R4為烷 基、氰基.、鹵基或烧氧基。 在任何式χι，χπ，χιπ或XIV之某些具體實施例中’爪為^ 或2 ’ R1為視情況經取代之苯基，且^與尺3之一為氫，而另 一個為烷基，較佳為甲基。在此種具體實施例中，視情況 經取代之苯基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、齒基、 ώ烧基、！i烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、三或 四次之苯基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，m為〇, i 或2，R1為視情況經取代之苯基，圮與圮之一為氫，而另一 個為烷基，較佳為甲基，且R4為氫。在此種具體實施例中， 視情況經取代之苯基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、 _基、鹵烷基、_烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、 三或四次之苯基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，〇為〇, i 或2 ’ R1為視情況經取代之苯基，R2與R3之一為氫，而另一 個為院基’較佳為甲基，R4為氫，且各R6係獨立為鹵基、 氰基或烧氧基。在此種具體實施例中，視情況經取代之苯 基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、函基、_烷基、鹵 烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、三或四次之苯基。 於特殊具體實施例中，1，且r6為鹵基或烷氧基，在啕 101754
-65- 1306027 唑環系統之4-或7-位置。在此種具體實施例中，較佳齒基 為氯基’且在此種具體實施例中，較佳烷氧基為甲氧基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，爪為^ 或2，R1為視情況經取代之吡啶基’且R2與R3之一為氫，而 另一個為烷基，較佳為甲基。在此種具體實施例中，視情 況經取代之吡啶基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、_ 基、i烧基、鹵烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代―、二或 二次之吡啶基。在此種具體實施例中，R1較佳為視情況經 取代之吡啶-3-基。 在任何式XI，XII，XIII或XIV之某些具體實施例中，m為〇 i 或2，R1為視情況經取代之吡啶基，尺2與R3之一為氮，而另 一個為烷基’較佳為甲基，且R4為氫。在此種具體實施例 中’視情況經取代之吡啶基可為視情況以烷基、院氧基、 氰基、_基、鹵烷基、_烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代 一、二或三次之吡啶基。在此種具體實施例中，Rl較佳為 視情況經取代之吡啶-3-基。 在任何式ΧΙ,ΧΙΙ,ΧΙΙΙ或XIV之某些具體實施例中’瓜為❹^ 或2，R1為視情況經取代之？比π定基，R2與R3之一為氣，而另 一個為烷基，較佳為曱基，R4為氫，且各R6係獨立為鹵美、 氰基或烷氧基。在此種具體實施例中，視情況經取代之峨 °定基可為視情況以烷基、烷氧基、氰基、_基、_燒基、 齒烧氧基'烧氧烧基或經烧基取代一、二或三次之吹咬芙。 於特殊具體實施例中，m為1 ’且R6為鹵基或烷氧基，在⑷ 唆環系統之4-或7-位置。在此種具體實施例中，較佳齒其 101754 •66· 1306027 两乳& ’且在此種具體實 瓦知例中，較佳烷氧基為甲氧基。 在此種具體實施例中，R1軺 較佳為視情況經取代之吡啶_3_基。 在本發明之具體實施例中 J甲’其中Ar為視情況經取代之 σ坐基，R1為視情況經取代 Η ϋ3法> '之本基，且R為氫，主題化合物 可以式XV.表示：
其中：
η為〇至4 ; 各R7係獨立為烷基、烷氧基、氰基、自基、齒烷基、 鹵烧氧基、烧乳貌基或經烧基或兩個R7可形成次烧二氧 基；且 爪，尺2,114及圮均如本文定義。 在式XV之某些具體實施例中’本發明化合物可更明確地 以式XVI表示： R4
其中巩仏:^:^汉^於及^均如本文定義。 在式VII之某些具體實施例中’本發明化合物可更明確地 以式XVII表示： 101754 -67- 1306027
其中^〜^^，^，於及^均如本文定義。 在式VII之某些具體實施例中’本發明化合物可更明確地 以式XVIII表示：
其中m，n，R1，R2，R4，R6及R7均如本文定義。在式XVH〗之具體 實施例中，R4較佳為氫。 在任何式XV,XVI，XVII或χνπΐ之某些具體實施例中，瓜為 〇，1或2 ’且各R6係獨立為鹵基、烧基、烧氧基或氰基。 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，m為 1 ’且R6為齒基氰基或烧氧基’在Μ丨峻環系統之4_或7位置。 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，R4為 氫。 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，R4為 院基、亂基、鹵基或烧氧基。 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，R2為 甲基。 在任何式VII，VIII,IX,X,Xa或Xb之某些具體實施例中，R2 為曱基，且R4為氫。 101754 -68- 1306027 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，R2為 甲基’ R4為氫，m為0，1或2，且η為〇，1或2。 在任何式XV’XVI,XVII或XVIII之某些具體實施例中，R2為 甲基，R4為氫，m為0，1或2，n為0或2，且R6為鹵基或烷氧 基。 在任何式XV’XVI,XVII或XVIII之某些具體實施例中，R2為 甲基’ R4為風’ m為0，1或2 ’ η為0，1或2，且各R6係獨立為 鹵基或烧氧基，位於吲嗤環系統之4-或7-位置。 在任何式XV，XVI，XVII或XVIII之某些具體實施例中，R2為 曱基，R4為氫，m為1，n為0，1或2,且R6為氣基或曱氧基， 位於吲唑環系統之4-或7-位置。 在式II化合物中’其中Ar為視情況經取代之苯并啤唾 基，主題化合物可以式XIX表示：
其中： m為0至4 ; R4為·虱，院基、烧氧基、鹵基、鹵院基、鹵烧氧基、 氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、環烧 氧基' 環烧基烷氧基、視情況經取代之噻吩基、視情況經 取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、-(CH2)q-S(〇XRf ; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-C(=〇)-NRgRh ；-(CH2)q-S02-NR8Rh ； -(CH2)q-N(Rf)-0(=0)-^ ； ； 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為0或 1，！·為〇至2，Rf，Rg 及 101754 -69· 1306027 妒各獨立為氩或烧基，J^R1係獨立為氫、烧基、經基或 烷氧基； ,各尺6係獨立為：烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 %烷氧基.、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇)tRf ; -(CH2)q-NRgRh; _(CH2VC(=〇>NRgRh; _(CH2Vc(=〇) c(=〇) NRgRh ’ -(CH2)q-S02-NRgRh; -(CH2 ; -(CH2)q-C(=0)-Ri ; 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i，Γ為 〇至2，Rf，Rg 及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烧氧基；且 R1，R2與R3均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Aj·為視情況經取代之苯并 咪°坐-1-基，本發明化合物可更明確地具有式XX :
R
XX; 其中^^，^，”，“及於均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之笨并 咪唑-2-基，本發明化合物可更明確地具有式v :
其中111，111，112,113，114及116均如本文定義。在式}〇(1之具體實 101754 •70- 1306027 施例中，R4較佳為氫。 在式Π化合物中，其中Ar為視情況經取代之苯并呋喃 基’主題化合物可以式χχΗ表示：
其中： m為〇至4 ; R4為：氫、烷基、烷氧基、_基、鹵烷基、齒烷氧基、 氛基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基'環烷 氧基、環院基烷氧基、視情況經取代之噻吩基、視情況經 取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇)rRf ; -(CH2)q-NR8Rh ; -(CH2)q-C(=0)-NRSRh ; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NRg Rh .-(CH2)q-S〇2-NRSRh ； ; -(^2^-0(=0)-^ ； 或-((^2為-叫圮)-802-於；其中9為〇或1，1>為〇至2，1^，1^及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烧氧基； 各R6係獨立為：烷基、烷氧基、！I基、鹵烷基、鹵烷 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環烧氧基、環烧基烧氧基、視情況經取代之p塞吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇)rRf ; -(CH2)q-NRgRh; -(O^VCH^NRgRh; _(CH2Vc(=〇)_c(=〇)_NRgRh ;-(CH2)q-S02-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0>Ri ; _(CH2)q_c(=〇)_Ri ; 或 _(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i，r為〇 至2，Rf，Rg 及 R各獨立為氫或烧基，且各R1係獨立為氫、烧基、經基或 101754 -71·
1306027 烷氧基；且 R1，R2與R3均如本文定義。 在式Π之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之笨并 呋喃基，本發明化合物可更明確地具有式XXIII :
N-R νντπ：
其中巩^^^:^及圮均如本文定義。 在式11之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之苯并 呋喃基，本發明化合物可更明確地具有式XXjy : R2 XXIV;
其中巩“，^，”，圮及以均如本文定義。 在式11化合物中’其中Ar為視情況經取代之苯并，塞吩 基’主題化合物可以式XXV表示： XXV;其中：
m為0至4 ; R4為.氫；烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、 氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、芊氧基、環烷 氧基、％烧基烧氧基、視情況經取代之嘧吩基、視情況經 取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2 )q _s(〇)r Rf ; _(Ch2、_廳Rh 101754
•72- 1306027 ；-(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRSR^ ； -(CH2)q-S02-NRSRh ； -(CH2)q-N(Rf)-C(=〇)-R1 ; -(CH2 )q-C(=0)-Ri ; ^ -(CH2)q-N(Rf)-S〇2 -Rg，其中q為〇或i，r為〇至2，Rf，处及妙各獨立為 氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基； 各R.係獨立為：烷基、烧氧基 '鹵基、鹵院基、鹵院 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之p塞吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、-(CH2)q_s(〇\Rf ; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ；-(CH2)q-S02-NR§Rh ; -(CH2 )q-N(Rf)-0(=0)-^ ； -(CH2 )q-C(=0)-Ri ; 或 _(CH2)q-N(Rf)-S〇2-Rg ;其中 q為〇或 i，r為〇至2，Rf，Rg 及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烷氧基；且 R1，R2及R3均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之笨并
噻吩基，本發明化合物可更明確地具有式χχπι : (R6)
XXVI; 其中^“，^，^，圮及以均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之苯并 嘍吩基’本發明化合物可更明確地具有式XXIV : 101754 •73- 1306027
其中％111，112,圮，圮及於均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中^為視情况經取代之笨并 呤唑-2-基，本發明化合物可更明確地具有式V :
其中^“，^，:^及圮均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之笨并 嘍唑-2-基，本發明化合物可更明確地具有式v :
R\ R3 n-R
其中巩111，112上3及圮均如本文定義。
在式II化合物中’其中射為視情況經取代之2,3_二氫巧嗓 基’主題化合物可以式XXX表示：
其中： m為〇至4 ; R與R5各獨立為：氫；烧基、烧氧基、鹵基、_烧基、 鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄 101754 •74· 1306027 氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘍吩基、 視情況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2 )q _s(〇)r Rf ; -(CH2)q-NR8Rh ； -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NRg Rh ；-(CH2)q-S02-NRgRh ； -(CHJq-NCRfycpCO-Ri; _(CH2)q; 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i^為〇至2，Rf，Rg 及 R各獨立為氫或烧基’且各Ri係獨立為氫、烧基、經基或 烷氧基； 各R6係獨立為：烷基、烷氧基、鹵基、齒烷基、鹵烷 氧基、氰基、硝基、羥烷基、雜烷基、烷氧烷基、苄氧基、 環烧氧基、環烧基烧氧基、視情況經取代之遠吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_s(〇^Rf ; •(CH2)q-NRSRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ； -(CH2 )q-C(=0)-C(=0)-NRg Rh ’ -(CH2)q_S02-NRgRh ; -(CH2)q-N(Rf; -(CHJq-CXO)-!^ ; 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 1，r為 〇至2，Rf，Rg 及
Rh各獨立為氫或烷基，且各Ri係獨立為氫烷基羥基或烷氧 基；且 RW與R3均如本文定義。 在式II之具體實施例中，其中Ar為視情況經取代之2,3-二 氫啕嗓-1-基，本發明化合物可更明確地具有式XXXI :
其中^^，{^，^^，^，以及圮均如本文定義。 101754 •75· 1306027 在式Π之具體實施例中，其中々為視情況經取代之2,3-二 氫啕哚-2-基，本發明化合物可更明確地具有式χχχπ :
其中^^^，^，^，^，圮及圮均如本文定義。 在式11之具體實施例中’其中Ar為視情況經取代之2,3-二 氮⑼噪-3-基’本發明化合物可更明確地具有式:
其中^^，^，^，^，圮及^均如本文定義。 除非另有指出’否則其中任何Rl，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Ra， R ’R ’R ’R，R，Rg或Rh為烧基或含有烧基部份基團，此種炫 書基較佳為低碳烷基，意即Ci_C6烷基，且更佳為Ci_C4烷基。 根據本發明方法之代表性化合物係示於表1中。
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-76- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 3 C-{l-[3-(lH-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-4-苯基-六氮峨°定-4-基}-曱胺 1 424 6.26 6.12 4 [3-(4-曱氧基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1,2 295 8.90 8.19 5 3-吲哚-1-基-3-苯基-丙胺 3 251 7.35 6.77 6 [3-苯并[1,3]二氧伍圜烯 -5-基-3-(4-氯基-1H-蚓哚 -3-基）-丙基]-甲基-胺 1 344 8.53 8.02 7 4-芊基-1-[3-(1Η-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]- 六氮峨。定-4-醇 426 5.83 5.93 8 [3-(4-氯基-1H-W 哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1,2 300 9.28 8.00 9 1-{3-[4-(2-甲氧基-笨基）-六 氮 ？比 呼 -1-基]-1-苯基 _ 丙基}-1Η-吲哚-5-甲腈 3 452 5.32 4.66 10 [3-(7-氯基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]_ 曱基-胺 1 300 8.53 7.87 11 3-[1-苯基-3-(4-苯基- 六鼠p比唆-I-基）-丙基]-1H-啕哚 1 396 5.46 5.76 12 [3-(4-乙氧基-1Η-< 哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 309 8.32 7.83 101754 -77- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 13 l-{l-[3-(m-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-六氮1^比咬_ 4-基}-1,3-二氫-苯并咪唑 -2-酮 1 452 5.49 5.68 14 [3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基）-3-p塞吩-3-基-丙基]· 曱基·胺 1 306 8.62 7.83 15 {1-[3-(1Η-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-六氣？比°定-4-基卜苯基_曱醇 1 426 6.04 5.64 16 [3-(4-氯基-1H-啕哚-3-基）-3-遠吩-2-基-丙基]_ 曱基-胺 1 306 8.63 7.72 17 1-[3-(1Η-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-4-苯基- 六氫p比σ定-4-醇 1 412 5.84 5.58 18 甲基-[3-(4-甲基-1Η-吲哚 -3-基）-3·苯基-丙基]-胺 1 279 8.78 7.69 19 3-{3-[4-(2-甲氧基-苯基）- 六氮？比17井-1-基]-1-本基-丙基}-1Η·吲哚 1 427 5.13 5.20 20 3-(4-氣基-1Η-啕哚-3-基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺 1 330 8.60 7.52 21 [3-(4-氟基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 283 8.33 7.43 101754 -78- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 22 [3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二 氧陸圜烯-6-基）-3-(1Η-吲 嗓-3_基）-丙基]-曱基·胺 1 323 7.99 7.30 23 [3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-曱基-月安 1 330 8.15 7.23 24 [3-(5-氯基-1H-吲哚-3-基)-3·苯基-丙基]_ 曱基-胺 1,2 300 8.45 7.16 25 〇(1Η-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1,2 265 8.18 7.11 26 甲基-[3-(1-曱基-1H-吲哚 -3-基）-3-苯基-丙基]-胺 1 279 7.64 7.11 27 [3-(2-氟苯基）-3-(1Η-吲哚 -3-基）-丙基]-甲基-胺 1 283 7.90 6.98 28 [3-(2-氣苯基）-3-(1Η-啕哚 -3-基）-丙基]-曱基-胺 1 300 8.27 6.96 29 [3-(6-氣基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]- 曱基-胺 1 300 8.79 6.89 30 [3-(4-氣基-1H-吲哚-3-基）-3-(4-曱烷磺醯基-苯基丙基]•曱基-胺 1 378 8.53 6.78 31 [3-(4-氣基-1H-钊哚-3-基)-3-奈-2-基-丙基]· 甲基-胺 1 350 7.85 6.64 101754 -79-
1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 32 [3-(4-氯基-1H-叫哚-3-基）-3-(2-曱氧基-苯基）-丙基]-甲基-月安 1 330 9.39 6.41 33 曱基-[3-(2-甲基-1H-吲哚 -3-基）-3-苯基-丙基]-胺 1 279 7.28 6.34 34 [3-(4-氯基-1H-啕哚-3-基）-3-(2,3-二氫-苯并[1，4] 二氧陸圜烯-5-基）-丙基]-甲基-胺 1 358 8.58 6.24 35 [3-(4-氯基-1H-啕哚-3-基）-3-奈-1-基-丙基]-曱基-胺 1 350 7.90 6.17 36 [3-(1Η-吲哚-2-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 4 265 37 [3-(1Η-啕哚-2-基）-3-(2-甲 氧基-苯基）-丙基]-曱基-胺 4 295 38 [3-(m-吲哚-2-基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基]-曱基-胺 4 295 39 N，N-二曱基-2-[l-(3-曱胺 基-1-苯基-丙基）-1Η-啕哚 -3-基]-2-酮基-乙醯胺 3 364 40 [3-(7-氯哚-1-基）-3- 苯基-丙基]-曱基-月安 3 299 41 [3-(4-氣-㈤ p朵-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 3 299 101754 -80- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 42 1-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-吲哚-3-羧酸甲酯 3 323 43 [3-(5-氣·口引 p朵-1-基）-3_苯 泰-丙基]-甲基胺 3 299 44 1-(3-曱胺基-1-苯基_ 丙基）-1Η-啕哚-3-羧酸甲 基醯胺 3 321 45 [3-(6-氣丨噪-1-基）-3_ 苯基-丙基]-甲基-月安 3 299 46 1-(3-曱胺基-1-苯基_ 丙基HH-⑹哚-3-曱腈 3 290 47 甲基-[3-(3-甲基丨哚-1-基）-3-苯基-丙基]-胺 3 279 48 [3-(4-氯苯基）-3-吲哚-1-基 -丙基]-曱基-胺 3 299 49 [3-(7-氣 W1 哚-1-基）-3-(4-氯 苯基）-丙基]-甲基-胺 3 333 50 [3-(4-甲氧基W丨哚-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-月安 3 295 51 [3-(7-曱氧基哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基·胺 3 295 52 [3-(4-氣苯基）-3-^丨嗓-1-基 -丙基]-曱基-胺 3 283 53 [3-(4-氣哚-1-基）-3-(4-氟 苯基）-丙基]-甲基-胺 3 318 54 3-(1Η-叫丨哚-3-基）-3-苯基- 丙胺 1 251 101754 -81 · 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 55 [3-(6-乙氧基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 295 56 3-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-吲哚-4-甲腈 2 290 57 [3-(4-異丙氧基-1H-啕哚 -3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 323 58 [3-(4-苄氧基-1H-蜊哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 1 371 59 [3-(7-氯基-1H-W 哚-3-基）-3-(2-甲氧基-苯基）-丙 基]-曱基-胺 1 330 60 [3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-3·苯基-丙基]-甲基-胺 1 295 61 3-(7-氣基-1H-W 哚-3-基)-3-(3-甲氧基-苯基）-丙胺 1 316 62 [3-(7-氯基-1H-W 哚-3-基）-3-(4-曱氧基-苯基）-丙 基]•曱基-胺 1 330 63 (2-亞乙基-六-3,5-二稀 基）-[3-(1Η-啕哚-3-基）-3-苯 基-丙基]-胺 1 341 64 [3-(1Η-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-異丙基-月安 1 293 65 乙基-[3-(lH-W 哚-3-基）-3-苯基-丙基]•胺 1 279 101754 -82- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 66 N-[3-(3-甲胺基-1-苯基-丙基）-1Η-嘀哚-4-基]- 曱烷磺醯胺 2 358 67 甲基-{3-苯基-3-[4-(2,2,2-二氣-乙乳基p朵-3-基]-丙基}-胺 1 309 68 [3-(1Η-口?卜朵-3-基）-3-(2-甲氧基_苯基）-丙基]-曱基-胺 1 295 69 [3-(1Η-啕嗓-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-曱基-胺 1 70 [3-(1Η-口?卜朵-3-基）-3-(3-甲氧基-苯基）-丙基]-曱基-胺 1 295 71 (3-口σ坐 _ι_基-3-苯基 _ 丙基）-甲基-胺 3 266 72 (3-苯并咪唑-1-基-3-苯基- 丙基曱基-月安 3 266 73 (3-苯并咬喃-2-基-3-苯基_ 丙基）-曱基·月安 5 266 74 [3-(6-曱氧基-苯并呋喃-2-基）-3-苯基_丙基]•曱基-胺 5 296 75 [3-(4-曱氧基-苯并呋喃-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基_月安 5 296 76 [3-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 5 296 101754 -83 - 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 77 曱基-[3-(3-甲基-苯并呋 喃-2-基）-3-苯基·丙基]-胺 5 280 78 [3-(7-甲氧基-苯弁咬。南-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 5 296 79 甲基-[3-(3-甲基-1Η-<哚 -2-基）-3-苯基-丙基]-胺 4 279 80 [3-(7-氟基-1H-W 哚-2-基）-3-苯基·丙基]-曱基-胺 4 283 81 [3-(7-乙氧基-1H-啕哚-2-基）-3_苯基-丙基]-曱基-胺 4 309 82 [3-(4-氣基-1H-钏哚-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 4 300 83 [3-(4-曱氧基-1H-啕哚-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 4 295 84 甲基-[3-(1-甲基-1H-吲哚 -2-基）-3-苯基-丙基]-胺 4 279 85 [3-(1Η-峋哚-2-基）-3-苯基-丙基]-二甲基-胺 4 279 86 N-[2-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-1Η_1丨哚-7-基]-甲烷 磺醯胺 4 358 87 曱基-[3-(7-甲基-1H-吲哚 -2-基）-3-苯基-丙基]•胺 4 279 88 [3-(7-乙基-1H-Ih朵-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 4 293 89 [3-(6-氣基-1H-叫哚-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 4 300 • 84-
101754 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 90 [3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 4 295 91 [3-(6-甲氧基-1H-峋哚-2-基）-3.-苯基-丙基]-曱基-胺 4 295 92 1-(1H-啕哚-3-基）-3-曱胺 基-1-苯基-丙-2-醇 1 281 93 (S)-[3-(4-氣基-1H-W 哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1,9 300 94 (R)-[3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基·胺 1,9 300 95 [3-環己基_3-(1Η-吲哚各 基）-丙基]-曱基-胺 10 271 96 [3-(1Η-啕哚-3-基）-4-苯基-丁基]-甲基-胺 10 279 97 [3-(1Η-喇哚-3-基）·3-苯基· 丁基]甲基胺 1 289 98 4-氣基-3-(嗎福ρ林-2-基-苯 基-甲基）-1Η-啕哚 1 328 99 3-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-啕哚-5_甲腈 1 290 100 3-[2-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-1-苯基-乙基]ρ朵 1 290 101 [4-(4-曱氧基-1H-W 哚-3-基）-4-苯基-丁基]-曱基-月安 2 309 102 (S)-甲基-[3-(1-甲基 哚-3-基）-3-苯基-丙基]-胺 1,9 279 101754 -85 - 1306027 井 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 103 3-(苯基-六氮^比°定-4-基_ 曱基）-1Η-吲哚 2 291 104 3-(—氮四圜-3-基-苯基-甲基）-m-吲哚 2 263 105 3-(苯基·亞六鼠p比17定-4-基 -曱基）-1Η-吲哚 2 289 106 [3-(4-氯基-1H-W 哚-3-基）-3-口比°定-3-基-丙基]-曱 基-胺 1 301 107 [3-(4-氣基-1H-吲哚-3-基）-5-曱基-己基]-曱基_胺 10 280 108 [3-(7-氟基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 283 109 |>(7-乙氧基-1H-沔丨哚-3-基)-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 309 110 [3-(4-曱烷磺醯基-1H-吲 哚-3-基>3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 343 111 3-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-θ丨哚-4-羧酸甲基 醯胺 1 322 112 [3-(4-敦苯基）-3-(4-甲氧基 -1H-吲哚-3-基）-丙基]- 曱基-胺 1 313 113 [3-(1Η-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-二曱基-胺 1 279 101754 -86- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 114 N-[3-(3-曱胺基-1-苯基-丙基）-1Η-啕哚-4-基]-乙醯胺 1 322 115 甲基-[3-(7-曱基-1H-吲哚 -3-基）-3-苯基-丙基]-胺 1 279 116 N-[3-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-蚓哚-7-基]-甲烷 石黃酿胺 1 358 117 [3-(7-乙基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 293 118 [3-(4-甲氧基-1H-蜊哚-3-基）-3-峨。定-3-基-丙基]-甲 基胺 1 296 119 3-(1Η-吲哚-3-基）-1-甲基 -3-苯基-丙胺 1 265 120 [3-(4-溴基-1H-…哚-3-基）-3-本基·丙基]甲基-胺 1 244 121 [3-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 283 122 [3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-二曱基-胺 1 314 123 3-(4-氯基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙胺 1 286 124 [3-(4-氟基-1H-蚓哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 283 125 [3-(m-吲哚-3-基）-1-甲基 -3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 279 101754 -87- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 126 [3-(4-曱氧基-1H-啕哚-3- 基）-3-峨°定-4-基-丙基]-曱基-胺 6 296 127 [3-環己基-3-(4-甲氧基 -ΙΗ-^Ι噪-3-基）-丙基]-甲 基胺 10 301 128 (S)-[3-(4-異丙氧基-1H-啕 嗓-3-基）-3-苯基-丙基]-曱 基胺 1,9 323 129 (R)-[3-(4-異丙氧基-1H-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1,9 323 130 [3-(7-氣基-4-甲氧基-1H-M卜朵-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 330 131 (R)-[3-(4-曱氧基-1H-吲哚 -3-基）-3_p比嗔-4-基-丙基]-甲基-胺 6 296 132 (R)-[3-(4-曱氧基-1H-p朵-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1,9 295 133 (S)-[3-(4-甲氧基-1H-啕哚 -3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1,9 295 134 [3-(4-曱氧基-7-曱基-1H-口?丨嗓-3-基）-3-本基-丙基]-曱基-胺 1 309 135 [3-(2,3-二氫哚-1-基）-3- 苯基-丙基]-曱基-胺 7 267 101754 -88- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 136 1-[1-(4-氯苯基）-2-(4,5-二 氫-1H-咪唑-2-基）-乙 基]-2,3-二氫-1H-啕哚 7 327 137 1-(苯基-六氮峨°定-4-基_ 曱基）-2,3-二氳-1H-巧丨哚 7 293 138 [3-(4-曱氧基-2,3-二氫-啕哚-l-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 7 297 139 [3-(7-曱氧基-2,3-二氫-'I弓丨哚-l-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 7 297 140 [3-(7-氯基-2,3-二氮―丨哚 -1-基）-3-苯基-丙基]_ 曱基-胺 7 302 141 [3-(4-氣基-2,3-二氫-呻哚 -1-基）-3·苯基·丙基]-曱基-胺 7 302 142 [3-(3-氟基-7-三氟曱基-吲 唑-1-基）-3-苯基-丙基]-甲 基胺 11 298 143 [3-(4-氯唑-1-基）-3-(4-氟 苯基）-丙基]-曱基-胺 11 319 144 [3-(5,6-二曱氧基-3-甲基-。坐-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 11 340 145 1-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基唑-4-曱腈 11 291 101754 -89- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 146 1-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基坐-3-甲月青 11 291 147 [3-(3-氣-17?丨 11 坐-1-基）-3-苯 基-丙基]•曱基-月安 11 301 148 [3-(3-甲氧基唑-1-基）-3-峨。定-3-基-丙基]-曱 基-胺 11 297 149 [3-(7-氯唑-1-基）-3-(4-氟 苯基）-丙基]-曱基-胺 11 319 150 [3-(4-氟苯基）-3-(7-曱氧基 丨π坐-1-基）-丙基]-曱基-胺 11 314 151 [3-(4-氟苯基）-3-(4-甲氧基 -75卜坐-1_基）_丙基]_ 甲基-胺 11 314 152 [3-(4-氣-㈤唑-1-基）-3- 苯基-丙基]_甲基-胺 11 301 153 [3-(5-氣-^丨唑-1-基）-3- 苯基-丙基]-曱基-胺 11 301 154 [3-(6-氯-^丨唑-1-基）-3- 苯基-丙基]-甲基·胺 11 301 155 [3-(5-曱氧基，唑-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 11 296 156 [3-(4-甲氧基，唑-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-月$ 11 296 157 [3-(3-曱氧基-巧唑-1-基）-3-笨基-丙基]-曱基-月安 11 296 101754 -90- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 158 1-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-m-峭唑-5-甲腈 11 291 159 1-(3-甲胺基-1-苯基-丙 基）-1Η-吲唑-6-甲腈 11 291 160 4-氣基-1-(3-甲胺基-1-苯 基·"丙基丨p朵-3-甲月青 12 325 161 [3-(5-甲氧基钊哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 12 295 162 [3-(6-甲氧基哚-1-基）-3-苯基·丙基]-甲基-胺 12 295 163 [3-(5,7-二甲氧基钊哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 12 325 164 [3-(4,6-二甲氧基蚓哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基·月安 12 325 165 [3-(4-甲烷磺醯基-巧丨哚-1-基)-3-苯基-丙基]-曱基-胺 12 343 166 [3-(4-氯基-3-甲烷磺醯基-^丨哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 12 378 167 (3-p?丨嗓-1-基-3-批。定-3-基_ 丙基）-曱基-胺 12 266 168 [3-(4-氣丨嗓-1-基比 ^定-3-基-丙基]-曱基胺 12 301 169 [3-(4-甲氧基哚-1-基）-3-?比。定-3-基-丙基]-甲 基-胺 12 296 101754 -91 - 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 170 (S)-[3-(4-氯哚-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基·月安 12 300 171 (R)-[3-(4-氯-⑸哚-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 12 300 172 [3-(7-甲氧基哚-1- 基比。定-3-基-丙基]-曱 基-胺 12 296 173 [3-(4-氣 W丨哚-1-基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基]-甲基-胺 12 330 174 [3-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基 -巧丨噪-1-基）-丙基]-甲基-胺 12 313 175 [3-(4-氟笨基）-3-(7-甲氧基 -巧丨p朵-1-基）-丙基]甲基-胺 12 313 176 [3-(4-氯哚-1-基）-3-(3-甲氧基-苯基）-丙基]-曱基-胺 12 330 177 [3-(7-氣-口?丨嗓-1-基）-3-(3-曱氧基-苯基）-丙基]-曱基-胺 12 330 178 [3-(4-氣，哚-1-基）-3-(3-氟 苯基）-丙基]-甲基-胺 12 318 179 [3-(7-氣，嗓-1-基）-3-(3-氟 苯基）-丙基]-曱基-胺 12 318 180 [3-(3-氯丨噪-1-基）-3-苯 基-丙基]•甲基-胺 12 300 101754 -92- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 181 [3-(3-氯基-7-曱氧基-17呆-1-基）·3-苯基-丙基]-曱基-胺 12 330 182 1-(3-曱胺基-l-苯基-丙基）-m-吲哚-7-甲腈 12 299 183 3-氣基-1-(3-甲胺基-1-苯 基-丙基）-1Η·吲哚-4-甲月青 12 325 184 [3-(3,5-二氣 4丨哚-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 12 334 185 1-(3-甲胺基小苯基-丙 基）-1H-啕哚-5-曱腈 12 299 186 1-(3 -曱胺基-1-本基-丙. 基）-111_峭哚-4-甲腈 12 299 187 1 -(3 -甲胺基-1 -苯基-丙 基）-lH-p?丨噪-6-甲赌 12 299 188 °圭-2-基-3-苯基-丙 基）-曱基-胺 8 266 189 [3-(4-氯丨唑-2-基）-3-苯 基-丙基]-曱基-月安 8 301 190 2-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基）_2Η·”丨唑斗甲腈 8 291 191 2-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基）-2H-4唑-3-甲腈 8 291 192 0(7-曱氧基W丨唑-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 8 296 193 [3-(4-甲氧基』?丨唑-2-基）-3-苯基-丙基]-〒基-月安 8 296 101754 -93- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 194 [3-(7-氣唑-2-基）-3-苯 基-丙基]•甲基-胺 8 301 195 [3-(4-氯丨唑-2-基）-3-苯 基-丙基]-甲基-月安 8 301 196 [3-(5-氯-啕唑-2-基）-3-苯 基-丙基]-甲基-胺 8 301 197 [3-(6-曱氧基唑-2-基）-3-本基-丙基]-甲基-胺 8 296 198 [3-(5-曱氧基-㈤丨唑-2-基）-3-苯基-丙基]-曱基·胺 8 301 199 [3-(6-氣唑-2-基）-3-苯 基-丙基]-曱基·月安 8 296 200 [3-(4-甲氧基―丨唑-2-基）-3_苯基-丙基]-曱基-胺 8 301 201 2-(3-曱胺基-1-苯基-丙 基）-2H-吲唑-5-曱腈 8 291 202 2-(3_曱胺基·1·苯基-丙 基）_2Η-啕唑各曱腈 8 291 203 (S)-[3-(4-曱氧基-巧唑-1- 基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 11 296 204 (S)-[3-(7-甲氧基唑-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 11 296 205 (S)-曱基-[3-(3-甲基-叫丨唑 -1-基）-3-苯基-丙基]-胺 11 280 206 (S)-[3-(7-異丙氧基-^卜坐 -1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 11 324 101754 -94- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 207 [3-(2-氯苯基）-3-(4-甲氧基 -1H-11引嗓-3-基）-丙基]-曱基-胺 1 330 208 N-[4-曱氧基-3-(3-甲胺基 -1-苯基-丙基）-1Η-吲哚-7-基]-乙醯胺 1 352 209 曱基-[3-苯基-3-(4-^7塞吩_ 2-基-1H·吲哚-3-基）-丙基]-胺 1 347 210 4-甲氧基-3-(3-甲胺基-l-苯基-丙基）-lH-啕哚-7- 曱腈 1 320 211 [3-(7-溴基-4-甲氧基-1H-口?丨噪_3_基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 374 212 [3-(4-溴基-7-曱氧基-1H-17朵-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 374 213 4-f氧基-3-(3-曱胺基-l-苯基-丙基）-lH-啕哚-7- 羧酸醯胺 1 338 214 [3-(4-環丙基曱氧基-1H-丨嗓-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺 1 335 215 7-曱氧基-3-(3-甲胺基-1-苯基-丙基丨嗓_4_ 曱腈 1 320 101754 -95- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 216 4-甲乳基-3-(3-曱胺基-l-苯基-丙基）-lH-啕哚-7-羧酸甲基醯胺 1 352 217 4-曱氧基-3-(3-曱胺基-l-苯基-丙基）-lH-ϊI?丨味-7-羧酸二曱基醯胺 1 366 218 [4-甲氧基-3-(3-甲胺基-1- 苯基-丙基丨味-7-基]•嗎福？林-4-基-曱嗣 1 409 219 [3-(4-溴基-1H-啕哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-月安 1 344 220 甲基-{3-[4_(1-曱基-1H-吡 唑-4-基）-1Η-吲哚-3-基]-3- 苯基-丙基} "•胺 1 345 221 [3-(4-環丁基甲氧基-lH-W哚-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 1 349 222 [3-(4-氣基-1H-吲哚-3-基）-3-嘯σ定-5-基-丙基]-曱 基-胺 1 302 223 [3-環己基-3-(7-曱氧基 -1H-巧丨哚-3-基）-丙基]-甲 基胺 1 301 224 [3-(4-環丙基曱氧基-1H-口引p果-3-基）-3-ρ比11 定-3-基· 丙基]曱基-胺 1 336 225 [3-(1Η-吲哚-3-基）-4-甲基-戊基]-甲基-胺 1 231 101754 -96- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 226 [3-(7-溴基-4-曱氧基-1H-味-3-基比淀-3-基· 丙基]-曱基-胺 1 375 227 4-甲氧基-3-(3-曱胺基-1_ 口比17定-3-基-丙基）-1Η-ρ5丨噪 -7-曱腈 1 310 228 [3-(7-曱氧基-1H-啕哚-3-基）-3-(2-甲氧基-吡啶-3- 基）-丙基]-甲基-胺 1 326 229 [3-(7-甲氧基-1H-啕哚-3-基）-3-p奎琳-3-基-丙基]-甲 基胺 1 346 230 [3-(4-甲氧基-1H-峭哚-3-基）-3-^比。定-2-基-丙基]_曱 基-胺 1 296 231 [3-(2-氣-吡啶-3-基）-3-(4-甲 氧基-1Η-ρ引p朵_3-基）-丙 基]-曱基-胺 1 331 232 [3-(7-甲氧基-1H-啕哚-3-基）-3-说°定-3-基-丙基]-曱 基胺 1 296 233 曱基-[3-苯基-3-(7-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基）- 丙基]-胺 1 342 234 [3-(4-異丙氧基-1H-吲哚 -3-基）-3^比°定-3-基-丙基]-甲基·胺 1 324 101754 •97- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 235 [3-(6-IL基-2-曱基-吡啶-3-基）-3-(4-甲氧基-1H-啕哚 -3-基）-丙基]-甲基-胺 1 328 236 [3-(2-氯基-5-氟-吡啶-3-基）-3-(4-曱氧基-1H-喇哚 -3-基）-丙基]-曱基-胺 1 349 237 [3-(5-氯基-6-曱氧基-吡啶 -3-基）-3-(4-甲乳基-1Η-^Ι 噪-3-基）-丙基]曱基-胺 1 360 238 [3-(1Η-吲哚-3-基）-4,4-二曱 基-戍基]-曱基-月安 10 245 239 [3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基）-丙基]-曱基•胺 1 326 240 [3-(2-氣-ΐ7比 °定-3-基）-3-(4-曱氧基-1H、啕哚-3-基）· 丙基]-曱基-胺 1 331 241 [3-(4-曱氧基-1H-啕哚-3-基）-3-峻淋-3-基-丙基]_ 甲基-胺 1 345 242 [3-(4-甲氧基-1H-W 哚-3-基）-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-丙基]-甲基-月安 1 326 243 [3-(4-曱氧基，哚-1-基）-3-峨σ定-3-基-丙基]· 曱基-胺 12 296 244 [3-(4-氯，哚-1-基）-3- 。密咬-5-基-丙基]-甲基-胺 12 302 101754 -98- 1306027 # 名稱 實例 MP或 M+H hSER T pKi hNET PKi 245 [3-(4-異丙氧基丨嗓-1_ 基）-3-峨σ定-2-基-丙基]-曱基-胺 12 324 246 [3-(4-環丙基甲氧基丨哚 -1-基）-3-p比σ定-3-基-丙基]-曱基-胺 12 336 247 [3-(7-甲氧基哚-1-基）-3-?比。定-3-基-丙基]-曱基-胺 12 296 248 [3-(3-氯唑-1-基）-3-叶匕。定-3-基-丙基]-曱基-胺 11 302 249 [3-(4-曱氧基唑-1-基）-3-峨淀-3·基-丙基]-曱基-胺 11 297 250 [3-(7-甲氧基-吲唑-1-基）-3-^。定-3-基-丙基]-甲基-胺 11 297 251 [3-(3-氣唑-1-基）-3-?比σ定-2_1-丙基]-曱基-胺 11 302 252 曱基-[3-(3-曱基丨唑-1-基）-3-峨°定-3-基-丙基]-胺 11 281 253 [3-(7-異丙氧基唑-1-基）-3-?比淀-3-基-丙基]-曱基-胺 11 325 254 甲基-[3-(3-甲基丨唑-1-基）-3胃苯基-丙基]-胺 11 281 本發明化合物可藉由下文顯示與描述之說明性合成反應 圖式中所描繪之多種方法製成。 101754 -99- 1306027 用於製備此等化合物之起始物質與試劑通常為無論是可 得自市售供應商’譬如Aldrich化學公司，或藉由熟諳此藝 者已知之方法，按照參考資料中所敘述之程序製成，譬如 方襪合成之從r與F沾er武試黔；Wiley & s〇ns:故撕Y〇rk, 1991, 弟1-15卷代發允合粉允學，Eisevier科學出版社，1989第 1-5卷及補充本，及房·禮及應，Wiley & s〇ns : New 也，19的，第 1-40卷。下述合成反應圖式僅只是本發明化合物可藉其合 魯成之一些方法之說明例而已，並可施行此等合成反應圖式 之各種修正，且對於已參考本申請案中所包含揭示内容之 熟諳此藝者而言，將由然心生。 δ成反應圖式之起始物質與中間物，若需要可使用習用 技術單離與純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、 層析等。此種物質可使用習用方式作特徵鑒定，包括物理 常數與光譜數據。 除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係在惰 • 性大氣下，於大氣壓力下，在約至約150°C之反應溫度 乾圍下進彳于’更仏為約〇 C至約125 C，而最佳且合宜地在約 室（或環境）溫度下，例如約2(TC。 下文圖式A係說明可用以製備本發明化合物之一種合成 程序’其中^^^，^，^，^，以及以均如本文定義。 101754 -100- 1306027
於圖式A之步驟1中’係將十朵土以2,2-二甲基_[ι，3]二氧陸 圜-4,6-一 _與醛t，使用Tetrahedr〇n % (2咖)期州2之程序處 理，以提供二酮化合物L。醛达可包括例如芳基醛，譬如苯 曱醛或奈曱醛’雜芳基醛，譬如噻吩羧甲醛、吡啶羧曱醛、 呋口南羧甲豸’環烷基羧甲醛，譬如環己烷羧甲醛，分枝狀 q-C7·烧基羧甲醛，或其類似物，其每一個可如本文中定義 視情況經取代。許多經取代之芳基 '雜芳基及環烧基酸類 k為市購可得，或容易地藉熟諳此藝者所習知之技術製成。
圖式A 於步驟2中，係使二鋼化合物L與胺土’於吡啶或其他觸 媒胺存在下反應，而得峭哚丙醯胺化合物1。胺生可包括例 如單貌基胺、二烷基胺或環狀胺。舉例之此種胺—類係包括 氨、甲胺、乙胺、異丙胺、苯胺、节胺、苯基乙胺、環丙 基胺、二甲胺、氮丙啶、四氫吡咯、A氫吡啶及六氫吡啡。 丙醯胺化合物L於步驟3中之還原作用，係提供根據本發 101754 -101 - 1306027 明之式X 3-胺基丙基啕哚化合物。此還原作用可使用氫化鋰 紹、硼烷或硼烷複合物或其他強還原劑達成。 下文圖式B係說明可用於製備本發明化合物之另一種合 成程序’其中^“，^，{^，^，圮及”均如本文定義。
圖式B
於圖式B之步驟1中’係將3-胺基-丙醇化合物f以三氟醋 面久酐處理’而得三氟^乙醢化之丙基化合物於步驟2中， 係接著將三氟乙醯化之化合物g_於啕嗓k存在下加熱，且將 所形成之殘留物以驗譬如氫氧化銅處理，以提供胺基丙 基吲哚化合物L。化合物L為根據本發明之式X化合物，其 中R3為氫。 然後，可進行第三個步驟，其中化合物1_於強酸譬如多磷 酸存在下，使用 Kost 等人（1975)，M〇sk〇Vsk〇go Uni觀iteta Sena2 : ^^1^&，16(4)，467-71程序之熱重排，係提供化合物1_。化合物1 為根據本發明之式XI2-胺基丙基吲哚化合物，其中R3為氯。 下文圖式C係說明可用以製備本發明特定化合物之另一 種合成程序，其中^…，^，^，^，^及以均如本文定義。 101754 1306027
JX R3 圖式,Γ:
於圖式B之步驟i中，係使吲哚k與丙烯酸酯l反應，而得 峭"木丙酸酯邕。許多芳基、雜芳基、環烷基及分枝狀c4<：7 ，基取代之丙烯酸酯類L，譬如各種桂皮酸酯，係為市^可7 付，或容易地藉熟諳此藝者所習知之技術製成，並可使用 於此步驟中。 於步驟2中，係使丙酸酯迎接受還原條件，以提供吲哚丙 醇JL。此還原作用可使用氫化鋰鋁或其他強還原劑進行。 於步驟3中，係將 <哚丙醇以氯化曱烷磺醯處理，接著 為氯化鋰，以提供吲哚氯丙烷二氯化亞硫醯、氣化醯或 其他氯化物來源，可替代地使用於此步驟中。 於步驟4中，係使吲哚氯丙烷與胺±反應，而產生根據本 發明之式IX 3-胺基丙基啕哚化合物。如上文關於圖式a所指 出者，可於此步驟中使用各種胺類。 於圖式D中，係說明本發明化合物之另一種合成途徑， 其中^^，^，^，^，以及圮均如本文定義。 101754 -103- 1306027
圖式D 於圖式D之步驟1中，係使Meldrum氏酸化合物£_與Η丨嗓 反應’而得哨哚酸SL。將 < 哚酸g_於步驟2中以胺生處理，以 形成啕哚醯胺L。於步驟3中，係使 < 哚醯胺L還原，以產 生胺基丙基吲哚化合物5_，其係為根據本發明之式I化合物。 圖式E係說明另一種製備主題化合物之程序，其中χ與γ 為脫離基’且可為相同或不同，而 均如本文定義。
圖式Ε 於圖式Ε之步驟1中，係使呻哚&與烷基化劑反應，而得 Ν-烷基化之吲哚y_。然後，將化合物也以胺ι處理，而產生 胺基丙基W嗓iL ’其係為根據本發明之式I化合物。 本發明化合物之另一種途徑係示於圖式F中’其中 101754 -104- 13〇6〇27
步驟1
CHO
R4 JK 步驟2
Meldrum氏 酸 氣化 草醯
理’以形成Μ丨嗓經I，依次將其與Meldrum氏酸於步驟2中反 應，而產生吲噪化合物L。然後，將吲嗓^_以Grignard試劑l 於步驟3中處理，而得4丨哚化合物l。於步驟4中，將化合 物么與胺也於吡啶存在下反應，而得吲哚醯胺H，其係接著 於步驟5中還原’以提供胺基丙基吲哚化合物L。化合物i 為根據本發明之式I化合物。 圖式G係說明本發明化合物之又另一種合成途徑，此處 ^^，^，^，^，^及於均如本文定義。 101754 1306027
於圖式G之步驟1中，係使啊験混合酉旨化合物aa反應， 以形成啊L將化合物bb以甲笨反應 . ~~~ 本崎酸或類似酸於步 物π理’獲得《醋化合物足。於步驟3中，係使化合 f獲得經丙基♦朵級。然後，將化合物耻以氯化 甲^醯處理’接著為胺^得胺基丙基十^，其係為 根據本發明之式I化合物。
關於圖式AM程序之許多變型均為可能，且將為熟諸此 藝者所立即明^例如朵歧k可被相應'之♦坐類或二 氫十朵類置換’或♦朵k可被其相應之苯并味唾置換，以 提供根據本發明之3-胺基丙基+坐類或苯并味唑類。圖式B 步驟3之程序可在其W為氫之具體實施例t，於圖式A之 化合物V上進行。於步…中使用之丙稀酸醋胸顯示為 甲醋。但是，應立即明瞭的是，可使用乙基、異丙基或其 他烧基酯類取代之。同樣地，於步驟3中使用之氯化甲燒石黃 醯，可以其減基_基或芳基續醯基幽化物置換。 101754 -106- 1306027 關於製造本發明化合物之特定 段落中 本發明化合物可用於治療與灰清素神經傳遞及/或正腎 上腺素神經傳遞有關聯之疾病或症狀。此種疾病與症狀包 括抑營與解焦慮病症，以及精神分裂症及其他精神病、運 動困難、藥瘾、認知病症、阿耳滋海默氏疾病，注意力不 足病症’譬如ADHD、強迫觀念與強迫行為，恐懼發作、社 會恐怖症，進食病症，譬如肥胖、厭食、貪食及"狂吃"， 壓力、高血糖、高脂血症、非胰島素依賴性糖尿病，發作 病症，譬如癲癇，及治療與由於中風、腦部創傷、腦部絕 血、頭部傷害及出血所造成之神經病傷害有關聯之症狀。 ，發明化合物亦可用㈣療尿道之病症與疾病狀態，譬 、:塗力失禁、急促失禁、良性前列腺肥大(咖)、前列腺炎、 = 阻塞、頻尿、夜搜症、急尿、膀胱活 Γ度：骨盆過敏性、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發 性膀脱過敏性。 ^發明化合物在活體内亦具有消炎及/或止痛 = :ΓΓ與來自極多種病因之疼痛症狀有關聯之 =π，包括但不限於炎性疼痛、手術疼痛、 之疼痛、偏頭痛·^隹 疼痛、由於灼傷所致 ^偏碩痛或辟集頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、 生損::、間質性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄 功^傷後傷害（包括骨折與運動傷害），及愈 症（#如刺激性腸徵候蔟）有關聯之疼痛。 101754 -107- 1306027 本發明包括醫藥組合物，其 物，或個別異構物，異構物之3少-種本發明化合 或其藥學上可接受之鹽或溶劑人物或非外消旋混合物， 上可接受之載劑，及選用之其他伴隨著至少一種藥學 一般而古，太I aa 療及/或預防成份。 奴而一本發明化合物係以 充當類似利用性之藥劑之任何所接二玄文量，藉由關於 當劑量範圍典塑上為每日M 又之投藥模式投藥。適 克，而最佳為每曰㈣毫克，依許多因:::每:1·毫 化合物之功效、投藥之途徑與4對健康情況、所使用 所涉及祕執業㈣之㈣^^所針狀適應徵、 病之技藝者，無需過度實❹依=個;^熟諸治療此種疾 發明化合物。 雉“療上有效罝之本 本發明化合物可以醫藥配方投予，包括適用於口腔（包括 =與：下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非經腸(包括 肌内、動脈内、辩内、皮下及靜脈内）投藥或呈適合藉由吸 入或吹入投藥之形式。投藥之較佳方式一般為口服，使用 合且母日劑罝服法’其可根據疾患程度作調整。 可將-或多種本發明化合物，伴隨著一或多種習用佐 劑、載劑或稀釋劑’置人醫藥組合物與單位劑量之形式中。 此醫藥組合物與單位劑型可以習用比例包含習用成份，具 有或未具有其他活性化合物或成份，且該單位劑型可含有 任何適當有效量之活性成份’與欲被採用之所意欲日服劑 101754 1306027 量範圍相t。此醫藥組合物可被採用作為固體，譬如片劑 或：充膠囊、半固體、粉末、持續釋出配方，或液體，譬 如洛液 '懸浮液 '乳化液、㈣或填充膠囊，供口服使用； 或呈检劑形式，供直腸或陰道投K呈無g可注射溶液 形式’供非經腸使用。每片劑含有約—⑴毫克活性成份， 或更廣義言之，約0·01至約-百陶毫克之配方，因此係為 適當代表性單位劑型。 本發明化合物可被調配在極多種口服投藥劑型中。此醫 藥組合物與劑型可包含一或多種本發明化合物，或其藥Ζ 上可接叉之鹽，作為活性成份。藥學上可接受之載劑可為 無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑‘、、 膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。 Μ 種物質，其亦可充作稀釋劑、構味劑、增溶:：滑:， 懸汙劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。在粉 2中，載劑通常為細分固體，其係為與細分活性成份之: 合物。在片劑中，it常係將活性成份與具有必要 之載劑，以適當比例混合並壓實成所要之形狀與大小。粉 :與片劑較佳係含有約一⑴至約七十(70)百分比之活性： 合物。適當載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、白明膠、西黃蓍樹=、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。，， 製劑”-詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作 為載體’提供膠囊，其中活性成份具有或未具有載劑，被 與其結合之載體圍繞。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包含在 101754
-109- 1306027 内。片劑、粉末、膠囊、士如 ^ ^ 丸*彳、扁囊劑及錠劑可為適於口 服投樂之固體形式。 其他適於口服投藥之形式 小式包括液體形式製劑，包括乳化 液、糖漿、酏劑、水溶液、今 3水懸净液或固體形式製劑， 其係意欲在使用之前不久， 入被轉化成液體形式製劑。乳化 液可在溶液令製備，例如在丙- 円一醇水洛液中，或可含有乳 ^ ’例如㈣脂、單油酸花楸聚糖醋或阿拉伯膠。水溶 液可經由使活性成份溶解於水中’並添加適當著色劑、續 味劑、安定劑及增稍劑而製成。含水懸浮液可經由使細分 活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，譬如天然或 合成膠質、樹脂、甲基纖維素、》曱基纖維素鈉及其他習 知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且 除了活性成份以外，可含有著色劑、續味劑、安定劑、緩 衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增㈣、促溶劑等。 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥(例如藉由注 射，例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑型呈現在 安《、預充填注射H、小體積灌注液或在具有外加防腐 劑之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，譬如懸 洋液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在含水 聚乙二醇溶液中。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒 劑之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖欖油) 及可注射有機酯類（例如油酸乙酯），並可含有調配劑，嬖 如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。或者， 活(·生成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離或藉由 101754 -110- 13〇6〇27 溶液之冷純燥獲得，以在制之前，以適當媒劑職形， 例如無菌、不含熱原之水。 本發明化合物可經調配以供局部投藥至表皮層，作成軟 膏、乳膏或洗劑，或作成經皮貼藥。軟膏與乳膏可例如以 尺ί·生或油性基料调配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑 可以=性或油性基料調配，且通常亦含有—或多種乳化 劑女疋劑、分散劑、懸浮劑、增稍劑或著色劑。適合在 :局枝藥之配方’包括錠劑’其包含活性劑在緯味基 :中，經常是嚴糖與阿拉伯踢或西黃軟鍵劑，其 生成份在惰性基料中’譬如明膠與甘油或蔗糖魚阿 :膠；及漱σ水’其包含活性成份在適當液體載劑中。 本發明化合物可經^^ 士、^ 、，㈣成栓.供投藥。首先使低炫點 -月曰肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔 性成份均句地分散χ使活 混合物倒入合宜大小…拌。然後，將溶融態均勻 』口且大小模具中，使其冷卻，及固化。 本發明化合物可經調配 、 仏陰道技樂。陰道栓劑、棉塞、 1 ^是膠、糊劑、泡沫物戋嘖靈制入 含有链“ 初次噴霧劑，除了活性成份以外， 3有f如此項技藝中已知適當之載劑。 主題化合物可經調配以g 用方式直接g ^。溶液或懸浮液係藉習 此配方可以單.,„ 使用滴官、吸量官或喷霧劑。 乃』以早一或多劑量形式提 之情況中，這可於後述滴官或吸量管 成。在喷〜主&予適當預定體積溶液或懸浮液達 成*在贺務劑之情況中，且可利田v, 運 成。 、]用例如計量霧化噴霧泵達 101754 Ί11. 1306027 本發明化人-Τ* 、 D物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸 道’且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例 士五微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技蓺中 已知之方式雅俨 n, e " 、獲仵，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於 加壓，裝中，其具有適當推進劑’譬如氯氣化碳(CFC)，例 如二氯二氣甲烷、三氣氟甲烷或二氯四I乙烷或二氧化碳 或其他適當氣體。氣溶膠可合宜地亦含有界面活性劑，譬 士:卵磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成 如可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉 末混合物，縣料譬如乳糖、；殿粉、«衍生物，譬如^ 丙甲基纖維素與聚乙稀基四氣p比口各(pvp)。此粉末載劑將在 鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在 明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可自其利用吸入 器投藥》 當需要時’配方可以適合活性成份之持續或受控釋出产 籲i之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在： 皮或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須 時，及當患者順應治療服用法很重要時，此等傳輸系統是 有利的。在經皮傳輸系統中之化合物，係經常貼附至皮= 黏著劑固悲載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸透增強 劑，例如氮酮（AzoneKl-十二基氮環庚_2_酮）。持續釋出^輸 系統係藉由手術或注射，以皮下方式插入皮下層。皮下植 入物係將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚矽氧橡 膠或生物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 101754 -112- 1306027 此醫藥製劍較佳係呈單位劑型。在此種形式中， ::分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑量形 ^可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包 、劑、膠囊及在小玻瓶或安親瓶中之粉末。此單位劑量形 ^亦可為膠囊、片冑、㈣劑歧劑本身，或其可為適當 數目之任何此等包裝形式。 其他適當醫藥載劑及其配方，係描述於办吻m存 學典實務！995, φ E. W.Martin、編著，祕出版公司第π版 佝_，P_ylvania)。含有本發明化合物之代表性醫藥配方係 描述於下文中。 【實施方式】 實例 給予下述製備與實例，以使熟諸此藝者能夠更明白地瞭 解並貫施本發明。其不應被認為是限制本發明之範圍，而 僅只是作為其說明例與代表例而已。
實例1 苯基-丙某'
Q 貫例1之合成程序係概述於下文圖式D中。 101754
•113· 1306027
步驟1 5-ΓαΗ-θ丨哚-3-某V茉基-甲基1-2,2-二甲基-「1,31二氣陆圚-4.6- 酮
使用 Tetrahedron 56 (2〇00) 5479-5492 中所述之程序，將 4 嗓（5.0 克’ 42.7毫莫耳）與2,2-二甲基-[1,3]二氧陸圜-4,6-二酮（6.15克’ 42.7耄莫耳）在乙腈（5〇毫升）中混合。於此混合物中，添加 苯甲酸（9.06克，85.4毫莫耳）與d，l-脯胺酸(0.25克）。將混合物 於室溫下攪拌18小時，於此段時間後，多數反應混合物已 轉文成固體。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物以鱗研製 及過濾。將濾餅以數份醚洗滌，而得純5·[(ΐΗ_^哚冬基）-笨 101754 -114- 1306027 基-曱基]-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜_4,6_二酮，11.83克，為淡粉 紅色固體（MS (M-H) = 348)，將其使用於下一步驟中，無需進 一步純化。 步驟2 3-(1Κ p来-3-基）~N~甲基-3-苯基·丙醯胺
使5-[(1Η-蚓哚-3-基）-苯基-甲基]-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜 -4,6-二酮（0.500克）在可密封試管内，溶於無水吡啶（5毫升） 中。於此溶液中’添加甲胺（2.0毫升，2M，THF中），並密 封管件’且浸沒在已被預熱至12〇。(：之油浴中。將管件在此 溫度下加熱2小時，於此段時間後，使其冷卻，並以冰水稀 釋。使產物於醋酸乙酯中萃取，以稀HC1洗務，脫水乾燥 (MgS〇4)，並蒸發至乾涸，而得0.338克3_(1H_w嗓_3_基）_N_甲 基-3-苯基-丙醯胺（85%，MS (M+H) = 279)，將其使用於下一步 驟中，無需進一步純化。 步驟3 「3-(1Η-叻丨嗓-3-基）-3-笼基-丙基1-甲基-胺
使3-(1Η-θ卜木-3-基）善曱基各苯基-丙酿胺（0.400克）溶於 101754 -115· 1306027 THF(2〇毫升）中’並以氫化鐘鋁溶液(3毫升，m，辦中） 於回流下處理4小時，此時添加另外2毫升之氫化鐘銘。總 計6小時後，使反應混合物冷卻，並小心添加硫酸鈉十水: 物(5克將非均相系統攪拌15分鐘，過遽，並將遽餅以二 酸乙酯充分洗滌。使濾液濃縮，並於矽膠上，藉層析，使 用二氯甲烧_••甲醇⑽：氫氧化銨⑴分離產^因此獲 得純朵各基）_3_苯基.丙基]_甲基-胺（〇故克，非晶質 固體，MS (M+H = 265)。 、
使用匕適s取代之u㈣作為起始物質，以類似方式製成 者為· [3-(4-甲氧基-1H，哚_3_基>3_苯基_丙基]_甲基-胺， MS(M+H = 295)； [3-(4-氯基-1H-吲哚-3_基）各苯基_丙基]_甲基_胺， MS (M+H = 300);及 [3 (4甲氧基-1H-峭哚_3-基）-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基·胺， MS(M+H = 296)； 於替代红序中’使)_N-甲基_3·苯基-丙酿胺 (0·400克）在THF (2〇宅升）中，藉由回流過夜，使用過量硼烧_ 疏化二曱輯原’而產生[3_(1h_♦朵·3_基)_3_苯基·丙基]-甲基 -月女，使其轉化成草酸鹽（熔點123 7 _ 1341。〇)。 使用上述程序’利用步驟1中之各種經取代之+朵與經 取代之苯甲醛所製成之其他化合物，係示於上文表1中。在 某些情況中’添加-或多當量之三乙胺至步驟1之反應混合 物中’會造成所要產物之經改良產率。 101754 •116· 1306027 11_代程庠、 貫例2之合成程序係概述於下文圖式E中。
圖式E 三氟-乙醯基V胺某]小笑某
步驟1 TFA酐 ΟγΧ3 〇 丫 CF, 0 使3-甲胺基小苯基丙_1_醇（1_65克，10毫莫耳）溶於二氣甲 烧(5毫升）中，並分次添加三氟醋酸酐（5克，23.8毫莫耳）。 在造成溶劑沸騰之短暫放熱後，使混合物蒸發至乾酒，並 以一亂曱烧共彿兩次，且以甲苯一次’以移除任何過量軒 使殘留物溶於二氣甲烷中，施加至短矽膠管柱，並以3 . 7 醋酸乙酯：己烷溶離。將因此分離之產物泵送乾燥，而^ 三氟醋酸3-[甲基-(2,2,2-三氟-乙醯基）-胺基]-1-苯基·兩輯，將其 使用於下列步驟，無需進一步純化。 101754 -117- 1306027 步驟2 基）-3-茉某-而篡1-甲基-胺
^<^-CF3 Μγ^ίι、 ㈣ 2__ — ο Γρ 1. «Ιΐ。朵，加熱
V 3 2. NaOH/MeOH Ο 使得自步驟i之三氟-醋酸3-[甲基_(2,2,2·三氟·乙醯基）_胺 基]-1-苯基-丙酯溶於最少量之二氣甲烷中，並轉移至可密封
試管内。將吲哚（1.17克，丨〇毫莫耳）添加至溶液中，並於減 壓下移除溶劑。添加小攪拌塊，並將管件以丁纽如内襯之罩 蓋密封，且置於經預熱至11〇r之反應板塊中。將反應物攪 拌30分鐘，然後冷卻。 將甲醇(45毫升）添加至反應中，接著為氮氧化鋼溶液（5 毫升，2N)(在有鹼敏感性取代基存在之情況下，使用碳酸 鈉或重碳酸鈉代替氫氧化鈉，伴隨著較長反應時間）。將混 合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下，移除大部份甲醇，並 使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離液 層，並使有機層蒸發至乾涸，而得2〇6克產物，為泡沫物。 使粗產物溶於：氯W中，並於㈣上，藉層析純化。在 使用二氯甲烧與醋酸乙自旨開始溶離後，以二氯甲院（⑽）： 曱醇（10)·氫氧化錄（1)溶離產物，並分離成油狀物，其最後 會固化（0.48 克）。（M+H)+= 265.3. 以類似方式製成 於步驟2中，使用經適當取代之啕哚 者為· 胺 [3-(4-甲氧基-1H-叫嗓·3_基）_3_苯基_丙基]-甲基 101754 -118· 1306027 MS (M+H = 295);與 [3-(4-氯基-1H-吲哚_3_基）_3_苯基丙基]_甲基_胺， MS(M+H = 300)。 使用上述程序’於步驟2中利用各種經取代之吲哚所製 成之其他化合物，係示於上文表丨中。 實例3 茉某-丙某、-甲篡-胳
實例3之合成程序係概述於下文圖式F中。
圖式F 步驟1 3-吲哚-m-笑某-丙 101754 -119- 1306027
Ο •CH,
CQ Η 在室溫下’於吲哚（2.88克，25毫莫耳）與反式-桂皮酸甲 酯（3·98克，25毫莫耳）在無毫升）中之溶液内，添 加60% NaH (0.29克’ 7毫莫耳）之懸浮液。將反應混合物在室 溫下授拌6小時。將反應混合物倒入水（3〇〇毫升）中，並以 EtOAc (2x200毫升）萃取產物。以水（5χ2〇〇毫升）洗滌合併之有 機萃液，以NazSO4脫水乾燥，並在真空下蒸發。藉層析純 化（Si02 ’苯-己烷，1 : 9)，獲得1.51克（22%產率）之3-十朵-1-基-3-苯基-丙酸曱酯，為白色粉末：MS 280 (M+H)+。 步驟2 3-4丨口朶-1-基-3-笨基-丙-1-醇
OH 在〇 C下’於3-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸曱酯（0.2克，〇·7ΐ毫莫 耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加THF中之1M LiA1H4 (〇 71 毫升），並於室溫下將混合物攪拌〇5小時。藉由小心添加 Ν^δ〇4 · 1〇H2〇使反應混合物淬滅，且將反應混合物於室温 下再攪拌1小時。將混合物過濾，及在真空下移除溶劑。獲 知3-吲哚_丨_基_3_苯基_丙_丨_醇，為透明油⑼166克，92%產率）。 101754 rs -120· 1306027 步驟3 1-(3-軋基-1-苯基-丙基卜朵
在〇°C下，於3-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇（0.166克，0.66毫莫 耳）在CH2C12 (20毫升）與三乙胺（0.087克，0.85毫莫耳）中之溶 液内，添加氯化甲烷磺醯（0.083克，〇_72毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaHC〇3水 溶液(50毫升）中’並以ch2C12(2x50毫升）萃取。將有機層以 NazSO4脫水乾燥’及在真空下移除溶劑。將殘留物於MeCN (50毫升）中稀釋，並以Licl (〇 〇84克，198毫莫耳）處理，並 將反應混合物加熱至回流溫度，歷經24小時。於真空下移 除溶劑，並使粗產物層析（Si〇2,己烷/EtOAc，9: 1)，而得0.145 克（81%產率）ι·(3_氣基_ι_苯基-丙基）吲嗓，為油狀物。 步驟4 丨嗓-1-基__-3-笨基-丙某V甲某-胳
Ν ch3 在l〇〇°C下，將砸(0.235克，1.56毫莫耳）與丨分氯基_丨-苯基 -丙基)-1Η-吲哚（0·141毫克，〇·52毫莫耳）在含乙醇之曱胺溶液 (33%)(2毫升）中之懸浮液，於微波照射（密封管）下加熱}小 101754 • 121 - 1306027 時。將反應混合物倒入水（30毫升）中，並以ch2 Cl2 (3x25毫升） 萃取。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，並在真空下蒸發。 糟層析純化（Si〇2 ’ CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，18 : 1 : 0.1)，獲得 0.125克（90%產率）純（3-巧哚-1-基-3-苯基-丙基）_甲基-胺，為油 狀物。以含醚HC1溶液（：2M) (0.26毫升）處理此胺基化合物， 獲得其相應之鹽酸鹽（0.127克），為白色粉末：熔點=218_219 °C ； 1H NMR(DMSO) 2.53 (s,3H), 2.60-2.89 (m,4H), 5.86-5.91 (m,lH), 6.585 (d, 1H, J = 3.22 Hz), 6.98-7.12 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.52-7.54 (m，2H)，7.71 (d，1H，J = 3.22 Hz), 9.0 (寬廣，s，1H) ; MS (El) m/z 265 (M+H)+. 使用上述程序’於步驟1中利用各種經取代之啕嗓及/或 經取代之丙烯酸酯類所製成之其他化合物，係示於上文表1 中。使用上述程序，但於步驟1中，以吲唑或苯并咪唑取代 < 0朵’獲得根據本發明之相應丨唑與苯并咪唑化合物，其 代表性化合物係示於表1中。 實例4 ίΗίίίι!ΐΐΑ-2-基V3-策某-丙某1-甲基-胺
使用 Kost 專人，ye伽也 M〇sk〇vsk〇g〇 Universiteta，Seriya 2: Khimiya (1975)，16(4)，467-71之程序，將哚冬基）_3_苯基-丙基> 甲基-胺（0.477克’ ι·8毫莫耳）與1〇克多磷酸及攪拌棒塊置於 官件中。將官件密封，並在10(TC下置於反應加熱板塊中。 101754 -122- 1306027 90分鐘後，將反應混合物以水（約5〇毫升）稀釋，並藉由緩 慢添加2NNaOH小心地鹼化。以醋酸乙酯萃取鹼化溶液，且 過濾少量有色之聚合體，並拋棄。將藉由蒸發溶劑所得之 殘留物，於石夕膠上，藉層析純化，使用二氯甲烧（13〇):甲 醇（10).氫氧化銨（1)混合物溶離，而產生[3·(ιη·啕哚_2_基） 苯基-丙基]-甲基-胺，為油狀物（0 265克），265 (Μ+Η)+。 實例5
ΙΗ5-甲氧基-苯并座喃-2-基V3-芏基-丙基1-甲其
將5-曱氧基苯并呋喃（〇 48克）與三氟_醋酸3_[甲基_(2,2,2-三 氟-乙醯基）-胺基]苯基_丙酯（〇 48克）混合，並於11〇。〇下， 在密封管中加熱90分鐘。在冷卻時，使反應混合物溶於甲 醇中，亚以過量足以形成強鹼性溶液之1Ν氫氧化鈉溶液處 理在攪拌20分鐘後，使反應混合物於減壓下濃縮，以移 除大部份甲醇。使所形成之混合物於醋酸乙酯與水之間作 刀液處理。分離液層，並使有機層蒸發至乾涸。藉管柱層 析（矽膠，二氯甲烷⑴〇广甲醇（1〇广氫氧化銨〇))純化，接 者為預備之TLC，獲得[3_(5_曱氧基_苯并呋喃_2_基）_3_苯基 丙基]-甲基-胺，（Μ+Η = 296)，為主要成份。 使用上述程序所製成之其他化合物，係示於上文表1中。 101754
•123- 1306027 實例6 P-(5-甲—氧基)_3•笨某而某ι·τ装吐 貫例6之合成程序係概述於下文圖式κ中。
圖式G 步驟1
將p比咬-4-叛經（2.04克）與Meldrum氏酸（2,2-二甲基_[ι 3]二氧 陸園-4,6-二酮，2.7克）及脯胺酸（0.20克）在乙腈（4〇毫升）中混 5 ’並在氮大氣下授拌。產物幾乎立即開始沉殿。將混合 物攪拌過夜，過濾，並以醚洗滌，獲得3.7克2,2-二甲基-5-p比。定基亞甲基-[1，3]二氧陸圜-4,6-二酮，將其使用於下一步 驟中’無需進一步純化。 101754 -124- 1306027 步驟2 3-(4-曱氣某-iH-H丨嗓-3-某 °定-4-基-丙酸·
(0.27克）與4-甲氧基吲哚（0.17克，Miwa等人，WO 2001027105)混 合’並於ll〇°C下在密封管中加熱2小時。將已冷卻之殘留 物’於矽膠上，藉層析純化，首先以醋酸乙酯，然後以二 氣甲烷（60):甲醇（1〇):氫氧化銨⑴溶離，而得〇.〇9克3-(4-甲 氧基-1Η-Θ丨嗓-3-基）-3-ρ比咬-4-基-丙酸。 步驟3 -1H-叻1嗓-3-基VN-甲某-3-峨。定-4-某-丙酿脸
使3-(4-甲氧基-1Η-Θ卜朵-3-基）-3•峨咬-4-基-丙酸（〇.〇9克）溶於 5毫升二氯甲烷與丨毫升二甲基甲醯胺之混合物中。於此混 合物中添加甲胺（0.2毫升，2.0M，於THF中）、（苯并三唑+ 基氧基）參（二甲胺基）六氟磷酸鹽（B〇p試劑）(〇16克）及三乙 胺（0.084克）。於氮大氣及室溫下，將混合物攪拌2小時。添 加醋酸乙酯，並將混合物以水洗滌3次，接著以鹽水一次。 使有機層乾燥及濃縮，並於矽膠上純化，以二氯甲烧（13〇) ·· 101754 -125-
1306027 甲醇（ίο):氫氧化銨（1)溶離，而得〇 〇95克3_(4_曱氧基_1H_哨哚 -3-基）-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙醯胺。 步驟4 吡啶-4-基-丙某
H,C
K 步驟4 、CH, 3 硼烷 將3-(4-甲氧基_ih-吲嗓.3-美Ί N甲其1 αψ η* «· 不J & )-Ν- f基_3_吡啶_4_基_丙醯胺，使 用實例1步驟3中所述之藉忘，丨、；挪,々、菩κ 私序以硼烷還原，但以硼烷取代 氫化裡鋁，而得[3-(4-甲氧某m 丨@ ς 1 l、τ礼基-iH-吲咪-3-基）_3_吡啶斗基_丙基]_ 曱基-胺 ’（Μ+Η = 296)。 使用上述程序所製成之其他化合物，係示於上文h中。 實例7 H3C、 胁甲氧>3錢^ m某 實例7之合成程序係概述於下文圖式〇中。
CH,
圖式Η 步驟1 h3c、 Ό
101754 126. 1306027 使4-曱氧基吲哚（0.735克）溶於醋酸(25毫升）中，並在冰浴 中冷卻。於此溶液中，分次添加氰基硼氫化鈉（〇942克）。 在添加完成後，使溶液回復至室溫，並將溶液攪拌一小時。 在真空下移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以碳酸 鈉溶液、水及最後使用鹽水洗滌。使有機層蒸發，並使所 形成之產物於矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯：二氯甲烷0 : 95)溶離，而得0.404克4_曱氧基二氫吲哚。 步驟2
將4-甲氧基二氫吲哚（〇·22〇克）與（3-氣基_3_苯基-丙基)_曱基 -月欠鹽酸鹽（0.162克，Foster等人之美國專利4902710)在密閉小
玻瓶中合併，並加熱至120〇c，且攪拌3小時。使已冷卻之 物質溶於醋酸乙酯中，以碳酸鈉溶液與水洗滌，然後蒸發 至乾酒。使殘留物於矽膠上接受層析，以二氯曱烷（2〇〇): 甲醇（ίο):氫氧化銨⑴溶離，而得〇126克[3_(4_甲氧基_2,3_二 氮-Mh木-1-基）-3-苯基-丙基]_曱基_胺，（M+H = 297)。 使用上述程序所製成之其他化合物，係示於上文表1中。 實例8 丨唑-2-基V3-茉某-而基1-甲基-胺 101754
-127- 1306027
將 6-曱氧基 μ丨嗤（0.24 克，Tiefenthaler 等人，Helvetica Chimica Acta (1967)，50⑻，2244-58)與三氟-醋酸3-[甲基-(2,2,2_三氟-乙醯 基）-胺基]-1-苯基-丙酯（0.596克）置於密封小玻瓶中，並加熱 •至120°C ’歷經4小時。使此暗色膠質溶於二氯甲烷中’並 經由擾拌2小時，以三氟醋酸酐（2毫升）再保護。使混合物 蒸發至乾涸’且於矽膠上純化，藉由以醋酸乙酯-己烷（3 : 7) 溶離’而得0.146克（3-吲唑-2-基-3-苯基-丙基）-曱基-胺甲基酸 二氟甲酉旨（未示出）。使此三氟醋酸酯溶於甲醇（25毫升）中， 並添加1N氫氧化鈉水溶液》在室溫下攪拌3小時後，使混 合物蒸發至乾涸，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使 φ 有機層脫水乾燥，並蒸發至乾涸。純化係於石夕膠上，藉層 析進行，經由以二氯甲烷(200):甲醇（1〇):氫氧化銨⑴溶離， 而得0.067克[3-(6-甲氧基矧唑_2_基）_3_苯基_丙基]_曱基_胺， (M+H = 296)。 使用上述程序所製成之其他化合物，係示於上文表丨中。 實例9 IH1-T氧基苯基·丙基1·甲基-腚之鮮竹占 甲氧基苯基-丙基甲篡-脸彻 N、_p 基）-3-笨基-丙甚 > 甲芊年 -128- 101754
1306027
使[3-(4-甲氧基-1H-吲哚冬基）j苯基_丙基]_曱基_胺3 2克 (使用實例1之程序製備）溶於二氯曱烷（3〇〇毫升）中，並添 加碳酸二-第三-丁酯（3.2克）。將如此形成之溶液於室溫下攪 鲁 拌過伙，然後黑·發至乾涸。將粗製混合物施加至石夕勝管柱， 並以醋酸乙酯-己烷（1 : 9)溶離。當產物開始溶離時，將溶 劑改變成該兩種相同溶劑之15 : 85混合物。在蒸發所有純 溶離份時，將Boc-保護之產物（未示出）分離為無色泡沫物， 經充分乾燥後，為4.06克。 然後，將Boc-保護之對掌異構物之混合物，藉由多重注 射至50x500毫米ChimlpakAD預備管柱上，在5〇毫升/分鐘 下，使用75 · 25己貌.異丙醇混合物分離。使得自第一個 • 尖峰之物質（〇_"克）溶於無水乙猜（50毫升）中，並添加碘化 鈉（2.02克）。逐滴添加氯基三甲基矽烷（1·46克），並攪拌。 於添加後二十五分鐘，添加飽和碳酸氫鈉溶液，接著為醋 酸乙酯。將兩相系統溫和地攪拌1〇分鐘，並分離液層，且 使有機層蒸發至乾涸，而得0,992克結晶性固體，將其首先 以二氯甲烷，然後以醋酸乙酯研製，而得〇 8〇5克（R)_[3_(4_甲 氧基-1H-峋哚-3-基）各苯基-丙基]-甲基_胺氫碘酸鹽，藉由 LC/MS分析為均質。藉由溶解於毫升水與μ毫升甲醇之 101754 -129-
1306027 混合物中，並以4毫升2N氫氧化鈉溶液處理，使此鹽轉化 成自由態鹼。在攪拌1〇分鐘後，將乳狀懸浮液以兩份醋酸 乙酯萃取。將合併之有機萃液以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’並蒸發至乾涸’而得（R)_[3_(4_甲氧基卜朵_3_基）士苯 基-丙基]-甲基-胺自由態鹼，為白色固體（〇·543克）。然後， 經由使此物質溶於醋酸乙酯中，並逐滴添加3毫升醚中之 1Μ氯化氫，製成其鹽酸鹽。立即移除溶劑，而無需加熱。 使殘留鹽酸鹽溶於二氯甲烷中，並蒸發至乾涸，以移除任 何過量HC1。使最後殘留物溶於最少量之二氯甲烷中，添加 醋酸乙酯，並於減壓與4(rc下移除溶劑。使所造成之米黃 色粉末於40°C下乾燥過夜，而得〇 575克（R) [3_(4_甲氧基4乐 啕哚-3-基）-3-苯基·丙基]-甲基_胺鹽酸鹽，藉LC/MS為均質， 具有 M+H = 295。 對於得自第二個尖峰之物質，重複上述程序，而產生 ⑶-[3-(4-甲氧基.十朵_3_基洚苯基-丙基]-甲基-胺， Μ+Η = 295。 使用上述程序分離之其他化合物之立體異構物，係示於 實例10 實例10之合成程序係概述於下文圖式〗中。 101754 -130- 1306027
圖式i 步驟1 4-甲氳基丨嗓-3-羧甲越
H3C、0 I ^ 步驟1 || )> DMF/ 氣化草醞 Η 使無水DMF (0.75克）在50毫升二氣乙烷中之溶液冷卻至〇 °C，並置於氮氣下。逐滴添加已溶於二氯乙烷（5毫升）中之 氯化草醯（1.03克），並攪拌。將溶液攪拌直到發現不再起泡 Φ 為止（約15 _ 20分鐘）。將4-甲氧基吲嗓（1.0克，6.7毫莫耳）以 固體添加至溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌四小 時。藉由小心添加1〇%碳酸鈉溶液使反應淬滅。將兩相混 α物於至溫下攪拌2小時。分離液層，並將水層以二氯甲烷 萃2，且使合併之有機萃液脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使 粗衣殘留物通過短矽膠管柱，以3 : 7醋酸乙酯：己烷至1 : 1醋酸乙gt , = 曰.己烷溶離，而產生113克（95〇/〇)4_甲氧基_m 哚-3-羧甲醛。 101754 -131 - 1306027 步驟2 5 (4曱乳羞二^曱基V2.2-二甲其-「1，31二氧陸圜 -4.6-二酮
將甲氧基巧嗓-3-羧醛（5 〇克）與Mddmm氏酸（2,2_二甲基 _[1，3]—氧陸圜-4,6·二_ , 4.11克）在甲苯(2〇〇毫升）中混合。於 此奶〇物中各添加〇6亳升六氫吡啶與醋酸。將反應混合物 在室溫下攪拌四小時。過濾沉澱物，並以曱苯洗滌，而得 4_25克粗製5-(4-甲氧基_1Η-啕哚_3_基亞甲基）_2,2_二甲基…，习 一氧陸圜-4,6-二酮，為橘色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟3 己基：(4-甲氧基-j|I-吲哚-3-基甲篡I·2,2·二甲基·|·13·[二氧 陸圜-4,6-二酮
使5-(4-甲氧基-1Η-吲哚-3-基亞甲基）-2,2-二甲基-[υ]二氧陸 圜-4,6-二酮（0.392克）溶於無水THF (15毫升）中，並在室溫下 慢慢地添加至10毫升1M環己基溴化鎂中，並擾拌。將反應 物攪拌20分鐘，然後，藉由小心添加飽和氯化銨溶液進行 處理，以稀HC1酸化，並以醋酸乙酯萃取。使粗產物於石夕膠 !〇1754 -132- 1306027 上純化。使用3. 7醋酸乙酯.己烷進行溶離，而得〇·39〇克5_[環 己基-(4-甲氧基-1Η-吲哚-3-基）-曱基]_2,2_二甲基-[u]二氧陸圜 -4,6-二酮。
CH, I 3 ΝΗ 將5-[環己基-(4-曱氧基-1Η-呻哚-3-基）-甲基]_2,2_二曱基-[1，3] —氧陸圜-4,6-二酮’使用實例1步驟2之程序，以甲胺處理， 獲得3-環己基-3-(4-甲氧基-1Η-吲哚-3-基）-Ν-甲基-丙醯胺 (M+H = 315)。 ±M5
將3-環己基_3_(4_甲氧基_1H_吲哚_3_基）_N_曱基_丙醯胺，使 用貫例1步驟3之程序，以氫化鋰鋁處理，以產生[3-環己基 -3-(4-甲氧基吲哚-3-基）-丙基]-甲基-胺（M+H = 301)。 於步驟3中，使用適當（jrignard試劑，以類似方式製成者 為： 101754
-133· 1306027 [3-環己基-3-(1Η+来_3_基）_丙基]_曱基_胺； [3_(1H_吲哚各基）冰甲基-戊基]-甲基-胺； [3-(1Η-吲哚_3_基）_4,4_二曱基_戊基]-甲基-胺； [3-(1Η-β嗓-3-基）-4-苯基-丁基]•甲基_胺；及 [3-(1Ηβ卜朵-3-基）_5-苯基-戊基甲基_胺。 使用上述程序所製成之其他化合物，係示於上文表1中 實例11
笨基-丙某V1H-吲吔·4_甲晴 實例11之合成程序係概述於下文圖式j中。
Br
圖式J 步驟1
Ψ CN Η
Uv znCN Η 將4_漠基丨唾〇〇克，Judkins等人，WO 9641803)與氰化鋅（0.6 克）添加至Ν-曱基四氫吡咯酮（125毫升）中，並置於氬大氣 下。於此混合物中添加肆（三苯膦）把⑼（0.88克），且將反應
101754 •134- 1306027 物加熱至阶過夜。使反應混合物冷卻，並於醋酸乙醋與 欠之門作：液處理，將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04) i蒸發至乾酒。使產物於石夕膠上，藉層析純化， 使用a馱乙g曰-一氯甲烷（5 : 95)作為溶離溶劑，而得ο·%〗克 純4-氰基丨唾。 步驟2 1ι(3-皇基丙基丨唑-4-甲
將氫化鈉（〇·〇92克，60%，於油中）添加至4-氰基啕唑（〇 3〇〇 克）在Ν-甲基四氫吡咯酮中之溶液内，並將反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘。添加固體曱烷磺酸3_氯基_丨_苯基-丙酯 (0.573克）’接著為再3毫升之N_甲基四氫吡咯酮。將反應混 合物於室溫下再揽拌6小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯 之間作分液處理’並將有機層以水，然後以鹽水洗條，及 脫水乾燥（MgS〇4)。蒸乾，獲得殘留物，使其在砍膠上藉管 柱層析，使用醋酸乙酯-己烷（1 : 9)純化，而得1-(3-氯基小 苯基-丙基）-1Η-啕唑-4-曱腈（0.228克），為泡沫物（M+H = 297)。 步驟3 h(3_甲胺基-1-笨基-丙基嗤-4-甲月眚 101754 •135-
1306027
使1-(3-氣基-1-苯基-丙基)4Η-<·5丨峻-4-甲腈（0.228克）溶於3毫 升33%甲胺在曱醇中之溶液内，並添加碘化鈉（〇1〇〇克）。使 反應混合物於HKTC下接受微波照射45分鐘。自已冷卻之反 應混合物中移除溶劑，並使粗產物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理。將有機層洗滌，並蒸發，且使殘留物於矽膠上， 藉層析純化’以二氯甲烷(200):曱醇（10):氫氧化銨⑴溶離， 而付0.151克1-(3-甲胺基_1_苯基-丙基）丨嗤-4-甲腈， (Μ+Η = 291)。 使用上述私序所製成之其他化合物’係示於上文表1中。 在許夕t月況中，步驟1係被省略，.及在步驟2中使用經適當 取代之吲哚，替代4-氰基巧唑。 實例12 (S)_-「3-(4-氯小基V3!篡-丙基 >甲其_政 實例12之合成程序係概述於下文圖式κ中。 101754 136- 1306027
QH
oso2ch3
步驟1 t CH3S02C! 步驟2 4-氯基啕哚
圖式κ
tMl •^•^1_酸3-氯基-l-艽基-丙酯
QH
oso2ch3 步驟1 1 ch3so2ci
Cl 在〇°C下，於(R)3-氯基-1-苯基-丙小醇（Aldrich) (0.250克）在40 毫升二氯曱烷中之溶液内，添加三乙胺（0.272克），接著逐 滴添加氯化甲烷磺醯（0.185克）。將反應混合物在此溫度下 授拌2小時，然後藉由添加碳酸氫鈉溶液使反應淬滅。分離 液相’並使有機相蒸發至乾涸，而得甲烷磺酸3-氣基-1-苯基 -丙i旨’為油狀物，將其直接使用於下一步驟。 步驟2 .⑸_4_氧基基-m -¾ 基嗤
在室溫下，於4-氯基⑼哚（0.222克）在無水DMF (7_5毫升）中 101754 • 137- 1306027 之溶液内添加氫化鈉（0.064克）。將混合物在相同溫度下攪 拌30分鐘’然後使得自前一步驟之粗製甲烷磺酸3_氯基小 笨基-丙酯溶於DMF (5毫升）中’且在0°C下添加至反應混合 物内’並攪拌2小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理’將有機層以水洗務兩次，並以鹽水一次，接著 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸，而得油。粗產 物之純化係於矽膠上藉由管柱層析達成，以醋酸乙酯-己院 σ : 9)溶離所要之產物。因此製成之⑸‘氣基_丨_(3_氣基小苯 基-丙基）-1Η-吲哚，重量為0.251克，足夠純以供使用於下列 步驟中。 步驟3 哚-1-基）-3-茉某-丙基1-甲基胺
步驟3 ch3nh2
Cl 按照實例11步驟3之程序，使⑸4_氯基·丨_(3_氣基小笨基 丙基HHM丨哚（0·228克）與曱胺反應，而得〇135克⑻_[3_(4氯 "弓1嗓-1-基）-3-苯基-丙基]-曱基.胺（Μ+Η = 3〇〇)。 配方_ 藉由各種途徑傳輸之醫藥製劑，係如下列表中所示進行 =配。"活性成份”或”活性化合物”，當使用於表中時，= 意謂一或多種式I化合物。 101754 •138· 1306027 供口服投藥之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 個膠囊大約為總曰服劑量。 供口服投藥之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯基四氫吡咯） 1.0% 將諸成份合併，並使用譬如甲醇之溶劑粒化。然後，使 配方乾燥，並以適當片劑機製成片劑（含有約20毫克活性化 合物）。 供口 投藥之組合物 成份 量 活性化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氯化納 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1.0克 橋味劑 0.035毫升 •139-
101754 1306027 著色劑 蒸餾水
----、工 ^L\J 將諸成份混合，以形成口服投藥用之懸浮液 __ 非經腸配t %重兔/啻量 注射用水 使活性成份溶於—部份注射用Pk,~r~~ 〜一 化™，以使得溶液等渗。以其::份 補足溶液重量，經過〇.2«膜濾器職，並於無 ; 包裝。 ’
起，—合，—
成份 活性化合物 一—__ 克 Span 60 ---- 0.2-2 Tween 60 、~、~--- 2 礦油 ^一~--- 2 石蠟油 -- 5 對羥基笨曱酸甲啤 ---— 10 0.15 101754 ' U〇. 1306027 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA (丁基化羥基甲苯醚） 0.01 ~ 水 足量100 將所有成份合併’惟水除外，並加熱至約60°C，且授拌。 然後，於約60°C下添加足量水，並激烈攪拌，以使諸成份 乳化，且接著添加水，足量至約1〇〇克。 I.喷露配方 將含有約0_025-0·5百分比活性化合物之數種含水懸浮液 製成鼻喷霧配方。此等配方視情況含有不活性成份，例如 Μ晶性纖維素 '缓甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽酸 以調整pH值。鼻喷霧配方可經由鼻喷霧計量栗傳輸，典型 上母夂引動係傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表為 母4-12小時，2-4·次喷霧。 實例13 曱乳基丨嘴-1-基比咬-3-基·丙某~j-曱某 實例12之合成程序係概述於下文圖式l中。
圖式L 101754 -141 - 1306027 步驟1 亞甲基-丙二酸第三•丁酯f舷 ^CH0 八 * ^co2ch, COJ-Bu
步驟1 tr 'Nv 將Ρ比咬-3-羧搭（2.72克）、丙烧二酸1，1_二甲基乙基甲酯（4 42 克）、六氫吡啶(0.173克）及苯曱酸(0.155克）在苯（1〇〇毫升）中 混合物’於回流下加熱，並移除水至Degn_stark集氣瓶，歷 經12小時。以重碳酸鹽溶液洗滌已冷卻之混合物，於真空 下/辰縮，並使殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯-己烧 (3 · 7)溶離’而得外消旋2_吡啶！基亞甲基_丙二酸第三-丁 酯甲酯，為油狀物（3.21克）。 步驟2 1K?甲礼基-4丨p木-1-基）-1?比n果-甲某1·而二酸第三·丁酯甲酷
在0 C下，於7-甲氧基丨噪在DMF中之溶液内添加氫化納 (〇.〇86克’ 6〇/Q ’於油中），並將所形成之混合物攪掉如分鐘。 冰加2-吡啶-3-基亞甲基-丙二酸第三-丁酯甲酯（〇.47〇克），並 將混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物於醋酸乙醋與 水之間作刀液處理’將有機層以水洗滌兩次，纟以鹽水一 次。然後，以賴制水乾燥，喊，並蒸發至乾酒，而 得粗製2·[(7_曱氧基，嗓]-基比咬-3-基.甲基]-丙二酸第三-丁 s曰甲1日’使其從己烧_峻現合物結晶⑼浙克）。 101754 ' 142- 1306027 步驟3 3.-(7-甲氧基-叼丨嗓-1-基）-3-ρ比a定-3-某-丙酿甲啼
使2-[(7-曱氧基钊哚-1-基）-吡啶-3_基·曱基]_丙二酸第三-丁 酉旨甲醋（0.200克）溶於曱苯（50毫升）中，並以對-甲苯績酸 (0_102克）處理。使混合物升溫至回流溫度，並攪拌4小時。 使反應混合物於醋酸乙醋與重碳酸鹽水溶液之間作分液處 理’使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸， 而得3-(7-曱氧基+朵_丨_基>3_,比咬_3_基_丙+醇，為油狀物， 使其藉管柱層析純化（醋酸乙酯-己燒3 : 7) 步驟4 H7·甲....氧暴引哚-1-基V3-P比。定-3-甚-¾丄巧
在C下於3-(7-甲氧基丨嗓-1-基）-3-峨咬_3_基-丙酸甲酯 (0.290克）在THF(l〇_升）中之溶液内，添加氮化㈣溶液 (1 Μ在THF中，1毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小 時。於此溶液中，添加硫酸鈉十水合物（1克），並持續攪拌 直到發現不再起泡為A。將此懸浮液經過石夕蕩土過遽’並 蒸發濾液至乾涸。使殘留物於矽膠上，藉層析純化，以醋 101754 -143- 1306027 酸乙酯溶離，而得M7-甲氧基蚓哚-1-基）-3-峨啶-3-基-丙-1-醇 (0.178 克）’為油狀物（M+H = 283)。 步驟5 IH7·-甲氧基·基V3-吡啶-3-基雨某扣甲其_胶
步驟5 ZCCH〇〇
Η、/ V Η
在〇 C下，於3-(7-曱氧基-η丨嗓_ι_基）_3_Ρ比咬_3_基_丙小醇在二 氣曱烷（1〇毫升）中之溶液内，逐滴添加三乙胺（0.086克），接 著為氣化甲院石黃醯（〇.〇71克）。將混合物於相同溫度下授拌 3〇分鐘，然後經由在水與二氯曱烷之間分配，使反應淬滅。 將有機層以重碳酸鹽溶液洗滌，脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 使粗產物溶於含乙醇之甲胺溶液（33%，4毫升）中，在室溫 下，接著於WC-F，在微波反應器中授拌3〇分鐘。於冷卻 後移除，合劑，使粗產物於二氯曱烷與重碳酸鹽溶液之間 作分液處理，並分離有機層.使所形成之殘留物於矽膠上， 藉層析純化，以二氣曱烧、甲醇及氫氧化録之混合物溶離， 而得0.088克[3-(7-甲氧基判嗓小基）·3·吨啶_3_基_丙 胺。 」Τ基 實例14 配方 藉由 §周配。 ,¾謂_ 係如下列表中所示進行 ’當使用於表中時，係 各種途徑傳輸之醫藥製劑， ”活性成份”或"活性化合物” 或多種式I化合物。 101754 1306027 供口服投藥之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 個膠囊大約為總日服劑量。 供口服投藥之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯基四氫吡咯） 1.0% 將諸成份合併，並使用譬如曱醇之溶劑粒化。然後，使 配方乾燥，並以適當片劑機製成片劑（含有約20毫克活性化 合物）。 供口服投藥之組合物 成份 量 活性化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氯化納 2.0克 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1.0克 績味劑 0.035毫升 101754 145- 1306027 著色劑 蒸顧水
將諸成份混合，以形成口服投藥用之懸浮液 非經腸配方 成份 %重量/重量 0.25 克 足量以造成 100毫升 7 注射用水 使活性成份溶於一部份注射用水中。然後，添加足量氯 化鈉，並攪拌，以使得溶液等滲。以其餘部份之注射用2 補足溶液重量，經過0.2微米膜濾器過濾，並於無菌條件下 包裝。 栓劑配方 成份 %重量/重詈 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 使諸成份熔解在一起，並於蒸氣浴上混合，且倒入含有 2.5克總重量之模具中。 I部配方 成份 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦油 5 石4鼠油 10 對羥基本曱酸甲两旨 0.15 101754 -146 - 1306027 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 ~~ ΒΗΑ(丁基化羥基曱苯醚） 0.01 水 足量至100 ^ ------ 將所有成份合併’惟水除外，並加熱至約6〇°C，且授拌。 然後，於約60°C下’添加足量水，並激烈攪拌，以使諸成 份乳化，且接著添加水’足量至約1〇〇克。 鼻喷霧配方 將含有約0.025-0.5百分比活性化合物之數種含水懸浮液 製成鼻喷霧配方。此等配方視情況含有不活性成份，例如 4政aa性纖維素、缓甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽酸 以調整pH值。鼻喷霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，典型 上每次引動係傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表為 每4-12小時，噴霧2-4次。 實例15 檢測（SPA)籂撰人類血清素輪送子（hSERTt 拮抗劑 此實例之篩選檢測係經由與[3H]-西塔洛蘭（citalopram)競 爭’用以測定配位體對hSERT輸送子之親和力。 Μ _親近檢測（SPA)係經由使放射配位體緊密接近珠粒 之閃爍體而發生作用，以刺激光線發射。在此項檢測中， 係使含受體之細胞膜預偶合至SPA珠粒，並度量適當放射配 位體對輪送子之結合。光線發射係與經結合放射配位體之 量成正比。未結合之放射配位體未產生訊息，此係由於對 閃燦體之遠距離接近（缺乏能量轉移）所造成。使安定地表 現重組 hSERT 之 HEK-293 細胞（Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. 101754 ·147· 1306027 1997, 30, 249-258)，以培養基（具有 l〇% FBS，300 微克 / 毫升 G418 及2 mM L-麵醯胺之DMEM高葡萄糖）保持著，並在37°C下， 以5% C02培養。使用PBS，使細胞自培養燒瓶釋出’歷經1-2 分鐘。使細胞接著在1000克下離心5分鐘’並在使用於細胞 膜製備之前，再懸浮於PBS中。 使用50 mM TRIS (pH 7.4)之細胞膜製備緩衝劑製成細胞膜。 細胞膜係製自單一立方體（總計7.5xl〇9個細胞）。利用Polytron (定形介質，歷經4秒爆裂）使細胞均化。然後，將勻漿在 48,000x克下離心15分鐘，接著移除上層清液，並拋棄，且 使丸粒以新的緩衝劑再懸浮。於第二次離心分離後，使丸 粒再均化，並致使來到檢測期間所測得之最後體積。典型 上，將細胞膜部份以3毫克/毫升（w:v)分成數液份，並儲存 於-80°C下。 關於閃燦親近檢測ICso/Ki測定，係使用50mMTris-HCl與 300 mM NaCl (pH 7.4)缓衝劑。本發明化合物係經由Beckman Biomek2000，使用連續稀釋擬案，自10mM稀釋至O.lnMFAC (10點曲線，全對數/半對數稀釋）。接著，將試驗化合物轉 移（20微升/井），並於50微升/井下添加[3H]-西塔洛蘭 (citalopram)放射配位體。將細胞膜與珠粒製成10微克：0.7毫 克之比例，其中每井添加0.7毫克PVT-WGA Amersham珠粒（目 錄# RPQ0282V)。將130微升細胞膜：珠粒混合物添加至檢測 板。使混合物在室溫下靜置一小時，然後在Packard TopCount LCS上計數，一般性閃爍親近檢測計數擬案設定（能量範 圍：低，效率模式：常態，區域A: 1.50-35.00，區域B: 1.50-
101754 1306027 256.00，計數時間（分鐘）：0.40，背景扣除：無，半生期校 正：無，驟冷指示器：tSIS，板圖空白扣除：無，串擾降低： 關閉）。 %抑制係針對各經測試之化合物計算[(於最高濃度非專 一性CPM下之每分鐘化合物計數（CPM))/總CPM * 100]。產生 50%抑制之濃度（IC5 〇)係使用關於活性鹼/Xlfit之迭代非線性 曲線吻合技術，使用下列方程式測定： max-min . y~-+ mm l + (lC50/x)n 其中max =總結合，min =非專一性結合，x =經測試化合物之 濃度（M)，及n = Hill斜率。各化合物之抑制解離常數（Ki)係 根據Cheng-Pmsoff方法測得，然後轉化成Ki之負對數（pKi)。 使用上述程序，發現本發明化合物對人類血清素輸送子 具有親和力。例如，使用上述檢測，[3-(4-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-3-苯基-丙基]-曱基-胺顯示大約8.9之IC50。 實例16 使用閃爍親近檢測（SPA)筛選對於人類正腎上腺素輪送子 ΟιΝΕΤ)具活性之化合物 此項檢測係經由與p H]-尼索西、;丁（nisoxetine)競爭，用以測 定配位體對hNET輸送子之親和力。按上文實例hSERT檢測 中之方式，使含受體之細胞膜預偶合至SPA珠粒，並度量適 當放射配位體對輸送子之結合。光線發射係與經結合放射 配位體之量成正比，其中未結合之放射配位體未產生訊息。 使安定地表現重組hNET之HEK-293細胞（Tatsumi等人， 101754 -149- 1306027
Eur. J. Pharmacol. 1997, 30,249-258)(無性繁殖系：HEK-hNET# 2)以 培養基（具有10% FBS，300微克/毫升G418及2 mM L-麩醯胺之 DMEM高葡萄糖）保持著，並在37°C下，以5% C02培養。使 用PBS，使細胞自培養燒瓶釋出，歷經1-2分鐘。接著，使 細胞在1000克下離心5分鐘，並在使用於細胞膜製備之前， 再懸浮於PBS中。 細胞膜係使用50 mMTRIS (pH 7.4)之細胞膜製備緩衝劑製 備。細胞膜係製自單一立方體（總計7.5xl09個細胞）。利用 Polytron (定形介質，歷經4秒爆裂）使細胞均化。然後，使勻 漿在48,000x克下離心15分鐘，接著移除上層清液，並拋棄， 且使丸粒以新的缓衝劑再懸浮。第二次離心分離後，使丸 粒再均化，並致使來到檢測期間所測得之最後體積。典型 上，使細胞膜部份以3-6毫克/毫升（w:v)分成數液份，並儲 存於-80°C下。 將3 [H]尼索西、;丁放射配位體（Amersham目錄# TRK942或 Perkin Elmer目錄# NET 1084，活性比：70-87 Ci/毫莫耳，儲備 液濃度：1.22e-5M，最後濃度：8.25e-9M)與50mMTris-HCl、 300 mM NaCl (pH 7.4)緩衝劑，用於閃爍親近檢測IC5 0/Ki測定。 將本發明化合物經由Beckman Biomek 2000，使用連續稀釋擬 案，自10mM稀釋至0.1nMFAC(10點曲線，全對數/半對數稀 釋）。然後，將試驗化合物轉移（20微升/井），並於50微升/ 井下添加放射配位體。將細胞膜與珠粒製成10微克：0.7毫 克之比例，其中每井添加0.7毫克PVT-WGA Amersham珠粒（目 錄# RPQ0282V)。將130微升細胞膜：珠粒混合物添加至檢測 101754 150-

Claims (1)

  1. υυ 號專利申請案 Μ專利範圍替換本(97年7月）十、申請專利範圍·· L 一種式I化合物： · ·卜 I 〇 今V_j ‘％ Rt R\^b f N、
    R1 Rc Rd 、R3 或其藥學上可接受之鹽， 其中： P為1或2 ; Ar為： 吲哚基’選自吲哚】I ..a ^ 基、吲哚冬基及吲哚_3_基， 各視情況經取代； 2,3-二氫吲哚基， ^ 0 « 自2,3~二虱吲哚小基、2,3-二 代； 風^丨嗓I基，各視情況經取 各視情況經取代
    本并咪唑基，選自贫 本并咪唑-1-基與苯并咪唑_2· 基，各視情況經取代； 苯并呋喃基’選自贫w丄 本并呋喃·2-基與苯并呋喃·3_ 基，各視情況經取代； 笨并ρ塞吩基，選自岔、，， 曰本开嚯吩-2-基與苯并嘧吩-3- 基，各視情況經取代； 視情況經取代之苯并十坐-2-基；或 視情況經取代之笨并噻唑1基； 其中Ar之取代基係選自烷基、烷氧基、鹵基、 101754-970718.DOC 1306027 鹵烷基、i烷氧基、苄氧基、環烷基烷氧基、甲 腈、酮基乙醯胺、N-乙醯胺、羧酸酯、羧酸醯胺、 烧基續醯胺、烧基績醯基 '嗎福淋基烧酮或雜芳 基； R1為： 芳基，選自苯基與萘基，各視情況經取代； 雜芳基，選自p塞吩基、吱喃基、P比咬基、鳴咬 基、嗒畊基、吡畊基、嘮唑基、嘧唑基、異呤 唑基、異嘧唑基、咪唑基、吡唑基、喳啉基及 異喳啉基，各視情況經取代； 視情況經取代之芳烷基； 視情況經取代之雜芳烷基； 環烷基； 環烷基甲基；或 分枝狀烷基； 其中R1之取代基係選自烷基、烷氧基、鹵基、 烧基磺醯基、苯并二氧伍圜烯基或二氫苯并二氧 陸圜烯基； R2與R3各獨立為： 氯； 烷基； 羥烷基； 烷氧烷基； 苄基； 101754-970718.DOC 1306027 或R2與R3和彼等所連接之氮可一起形成視情 況經取代之四至七員環，其視情況包含另一個選 自N、Ο及S之雜原子； 其中R2與R3形成之環之取代基係選自録、芳 基、烧基芳基、烧氧基芳基、烧基胺、二氫苯并 咪唑酮或芳基烷醇； Ra為：
    氫；或 烧基； Rb為： 氫； 烷基； 羥基； 院氧基；或 經院基；
    Re與Rd各獨立為： 氫；或 烷基； 或R2與R3之一及…與妒之― 可-起形成五或六員環，其視情二彼广斤連接之原子， 及S之雜原子； I兄包含另-個選自01 子0嵌等所連接之眉早， 可-起形成四至六員環’其視情死包含另 '0 及S之雜原子；且 \目 101754-970718.DOC 1306027 Re為氫或烧基； 其中烷基及烷氧基具有〗至12個碳原子；且環烷基具 有3至7個碳原子； 其條件是，當p為卜『^及以為氯^為㈣小 基’及R1為苯基時，則r%r3不同時為甲*，且不會形成 “員壤’及當Ar為《-3_基’ p為！，把乂^及^為氣， 及R1為苯基或3-甲氧苯基時，則RqR3不同時為氫，及當p 為1 R、R、Rc&Rd為氫，Ar為苯并嘍唑_2_基且R1為苯 基夺則R與R之一為氫且另一為烷基，及進一步條件是 當P為卜Π、RjRd為氫，^為+朵基且r1為選自 噻％基、呋喃基、吡啶基或喹啉基之雜芳基時，則R2與r3 之一為氫且另一為烷基。 2·如請求項1之化合物，其中。 3·如請求項2之化合物，其中…，^，把及^為氫。 4·如請求項3之化合物，其中Re為氫。 5. 如請求項4之化合物，其中R1為芳基或雜芳基。 6. 如請求項2之化合物，其中^㈣之—為氫，而另一個為 炫i某^。 7.如請求項1之化合物 ’其中s玄化合物具有式II
    或其藥學上可接受之鹽， 其中： R與R3各獨立為氫或烷基；且 101754-970718.DOC 1306027 &與R1均如請求項j中之敘述； ::件是’ tAr為吲哚小基’且…為苯基時則R2與W 二為甲基’及當ΑΓ為♦“基，且RU苯基或3_甲氧 土時，則R2與R3不同時為氫及當4苯并❹_2_基且 為苯基時，則—為氫且另一為烧基，及進一步 條件是當岭心朵基，且Ri為選自喧吩基、吱喃基、㈣ 基或如林基之雜芳基時，則r、r3<—為氫且另一為院 基。 各視情況 8.如請求項7之化合物，其中Ri為苯基或咐啶基， 經取代。 9.如請求項8之化合物，其中^為：十呆+基；♦朵_2_基； 弓丨木-3-基’ 2,3-二氫啕哚_ι_基；吲唑小基；啕唑·2·基；或吲 唑-3-基，各視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷 氧基、苄氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之噻吩基、 視情况經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、或嗎福 啉基烷酮取代一、二或三或四次；其中嘧吩基、吡唑基及 π比啶基之取代基係烷基。 1〇_如請求項9之化合物，其中Ar為：吲哚小基；啕哚_2_基； 或p引嗓-3-基；各視情況以烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、 鹵烧氧基、芊氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩 基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、嗎 福啉基烷酮取代一、二或三次；其中嘍吩基、吡唑基及吡 啶基之取代基係烷基。 11_如請求項10之化合物，其中Ar為：吲哚-1-基；Μ丨嗓-2-基； 101754-970718.DOC 1306027 或吲哚-3-基；各視情況經取代。 士明求項10之化合物，其中Ar為：啕唑-1-基；峭唑-2-基； 或5丨坐-3-基，各視情況經取代。 13’如明求項7之化合物，其中該化合物具有式III :
    f n、r3 III; 其中： Π1為0至4 ; R4與R5各獨立為：氫；烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、 鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、烷氧烷基、雜烷基、芊 氧基、環烧氧基、環烷基烷氧基、視情況經取代之嘧吩基、 視情況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、_(CH2)q_S(P)rRf ; -(CH2 )q -NRg Rh ; -(CH2 )q -C(=0)-NRg Rh ; _(ch2 )q -C(=0)-C(=0)-NRg Rh .-(CH2)q-S〇2-NR§Rh ； -(CH2)q-N(Rf)-0(=0)-^ ； -(CH2\-C(=0)-Kl ； 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 iΓ為〇至2，Rf，Rg 及 Rh各獨立為氫或烷基’且各Ri係獨立為氫、烷基、羥基或 烷氧基； 各R6係獨立為：烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧 基、氰基、硝基、羥烷基、烷氧烷基、雜烷基、苄氧基' 環跋氧基、環院基烷氧基、視情況經取代之p塞吩基、視情 況經取代之吡唑基、嗎福啉基羰基、-(CH2)q_S(P)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ; _(ch2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh ；-(CH2)q-S02-NR8Rh ； -(CH2)q-N(Rf )-0(=0)-^ ； -(CH2 )q-C(=0)-RJ ； 或-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rg ;其中 q為〇或 i，r為〇至2，Rf,Rg 及 101754-970718.DOC -6- 1306027 妒各獨立為氫或烧基，且各Ri係獨立為氯、貌基、經基或 烷氧基；及 R1，R2及R3均如請求項6中之敘述。 14. 如請求項13之化合物’其w為視情況經取代之苯基或視 情況經取代之吡啶基。 15. 如請求項14之化合物’其fR2#R3之—為氫而另一個為 烧基。 16. 如請求項15之化合物，其中„1為〇，1或2，且r6為函基、烷 基、烷氧基或氰基。 如請求項15之化合物，其中爪為丨，且R6為鹵基或烷氧基， 在丨哚環系統之4-或7位置。 ，其中R4與R5為氫。 ，其中該化合物具有式IV : R4 R2 / N V IV; 18.如請求項15之化合物 19_如請求項π之化合物 (R6)m-
    且其中m，R1, R2，R3，R4，R5及R6均如請求項13中之敘述。 20.如請求項13之化合物’其中該化合物具有式1: 101754-970718.DOC
    且其中吼:^’妒’圮’尺^及於均如請求項^中之敘述。 21_如請求項13之化合物，其中該化合物具有式VI : 1306027
    且其中！^1，!12，1^114，圮及圮均如請求項13中之敘述。 22.如請求項13之化合物’其中該化合物具有式或νΛ: r»2
    且其中m，R1，R2，R3，R4，R5及R6均如請求項Η中之敘述。 23.如請求項13之化合物，其中該化合物具有式νιι :
    R2 NH VII; 其中： η為〇至4 ; 各R7係獨立為鹵基、烷基、_烷基、烷氧基或氰基，或 兩個R7可形成次烷二氧基；且 吼尺^尺^及以均如請求項^中之敘述。 24.如明求項23之化合物，其中該化合物具有式VIII : 101754-970718.DOC VIII;1306027 R4
    rS R2 且其中 m，n，R2，R4 , R5 r6 月 +A ，κ及R均如請求項23中之敘述 25.如請求項23之化合物 物，其中該化合物具有式汉：
    Rs R\
    且其中m, n，R，R，R5，r6及r7均如請求項中之钦述 26·如請求項23之化合物，其中該化合物具有式X: R2 X;
    且其中m，n，R2，R4，R5，R6及R7均如請求項23中之敘述。 27.如請求項26之化合物，其中該化合物具有式IXa或Ixb
    R N
    R N. R° Xb; 且其中m，n，R2，R4，R5，R6及R7均如請求項25中之敘述 28.如請求項1之化合物，其中 At為： 101754-970718.DOC -9· 1306027 叫丨哚基，選自吲哚-1-基 視情況經取代； p弓卜呆-2-基及吲噪_3-基，各 2,3-二氫+朵基’選自2,3_二氫吲嗓一·基、2,3·二氮㈤ 嘴-2-基及2,3·二氫+^3_基，各視情況經取代； 十坐基，選自弓丨。坐+基、♦坐_2_基及十坐_3_基，各 視情況經取代； 苯并咪唑基，選自苯并咪唑小基與笨并咪唑_2_基， 各視情況經取代；
    苯并呋喃基，選自苯并呋喃_2_基與苯并呋喃_3_基， 各視情況經取代； 苯并嘍吩基，選自苯并嘧吩_2_基與苯并嘧吩_3_基， 各視情況經取代；或 視情況經取代之苯并号唾_2_基； R1為： 芳基，選自苯基與萘基，各視情況經取代； 雜方基’選自喊咬基、°荅n井基、P比井基、（》号〇坐 基、噻唑基、異噚唑基、異嘧唑基、咪唑基、 吡唑基或異喳啉基，各視情況經取代； 視情況經取代之芳烷基； 視情況經取代之雜芳烷基； 環烷基； 環烷基甲基；或 分枝狀烷基。 29· —種化合物，其係選自以下群組 101754-970718.DOC • 10· 1306027 氯-1H-W 嗓 d 发、1 、 、_基）_3-噻吩-3-基-丙基]-甲基_胺及 [3-(4-氯-1^-1»5}114!：_1：&、，, 塞吩·2-基-丙基]_甲基胺。 30. 一種用於治療藉ώ a，圭 “ ^素與正腎上腺素神經傳遞所媒介 之疾病之醫藥組合物，# + a # — /、包3如請求項1之化合物，伴隨 者樂予上可接受之载割。 31.如請求項30之醫藥組合 初具f該疾病為抑鬱戎隹虚。 3卜種如請求们至29中任一項之化合物於藥^製備慮上 用途，該藥劑係用於治療藉由血清之 遞所媒介之疾病。 矿上腺素神經傳 33.如請求項32之用途，其中該疾病為抑鬱或焦慮。
    101754-970718.DOC
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