JP2011515435A - アミノピペリジニル誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

本願は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用な、一般式（Ｉ）及び（II）で示されるアミノピペリジニル化合物又はその薬学的に許容しうる塩（式中、ｍ、ｒ、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^３は、本明細書に記載されたとおりに定義される）を開示する。また、医薬組成物、使用方法、及びその化合物の製造方法も提供される。

Description

本発明は、アミノピペリジニル化合物及びそれを使用する方法に関する。特に本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用である。

モノアミンの欠乏は、長い間、うつ病、抗不安薬関連障害（anxiolytic disorders）及び他の障害に関連づけられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12(Suppl 1) 2-19;及びHirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6参照）。特にセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分の調節において重要な役割を担う、不可欠な調節性神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムは、うつ病の処置を提供した（Mas and et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリ又はノルエピネフリンン再取込み阻害剤、例えば、レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリンは、うつ病、注意欠陥障害及び多動性障害への効果的処置を提供した（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997)340, 249-258）。

セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニンのみ、又はノルエピネフリンのみの神経伝達の増強に比較して、うつ病及び抗不安薬関連障害の薬物療法で相乗作用があることが認められた（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニン及びノルエピネフリンの両方のデュアル再取込み阻害剤、例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファキシンは、現在、うつ病及び抗不安薬関連障害の処置用に販売されている（Millinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニン及びノルエピネフリンのデュアル再取込み阻害剤は、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、多食及び過食）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）の潜在的処置、並びに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷及び出血による神経損傷に関連する病状の処置も提供する。セロトニン及びノルエピネフリンのデュアル再取込み阻害剤は、尿管の障害及び疾患状態、並びに疼痛及び炎症の潜在的処置も提供する。

より近年になり、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの再取込みを阻害する「トリプル再取込み」阻害剤（「薬効範囲の広い抗うつ剤」）が、うつ及び他のＣＮＳ適応症の処置に有用であることが認識された（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44: 1360-1367; Skolnick et al., Eur. J. Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。

モノアミン再取込み阻害剤は、疼痛の処置にも使用される。セロトニンは、末梢神経系での疼痛過程において役割を有すること、並びに炎症及び神経損傷での末梢性感作及び痛覚過敏に寄与することが見いだされた（Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤であるデュロキセチンは、動物モデルでの疼痛処置に効果的であることが示された（Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004), 311, 576-584）。

したがって、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、並びに／又はセロトニン、ノルエピネフリン及び／もしくはドーパミンのデュアル再取込み阻害剤、又はノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンのトリプル再取込み阻害剤として効果的な化合物、並びにうつ病、抗不安薬関連障害、尿生殖器障害、疼痛障害、及び他の障害の処置におけるそのような化合物の製造及び使用方法が求められている。

本発明は、これらの要望を満たす。

本願は、式Ｉ：

（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ^１は、Ｎ（Ｒ^ａ’）又はＳであり；
Ｑ^２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
Ｑ^３は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、又は低級アルキルであり；
Ｒ^ａ’は、Ｈ、低級アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｒ^ｂ’又はＲ^ｂ''であり；
各Ｒ^ｂ’は、独立して、１個以上のＲ^ｃで場合により置換された、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルであり；
各Ｒ^ｂ''は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）であり；
各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｄ又はＲ^ｅであり；
Ｒ^ｄは、Ｈであり；
Ｒ^ｅは、１個以上のＲ^ｅ’で場合により置換された、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルであり；
各Ｒ^ｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）である）で示される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｒは０であり、ｍは０であり、Ｑ^１はＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’はＨであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ｑ^１はＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’はＨであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｒは０であり、ｍは０であり、Ｑ^１はＳであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ｑ^１はＳであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^３はハロゲンである。

特定の実施態様において、Ｒ^３はハロゲンである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は−ＣＮである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は−ＣＮである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級アルコキシである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級アルコキシである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級ハロアルコキシである。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級ハロアルコキシである。

特定の実施態様において、Ｒ^３はシクロアルキル−アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^３はシクロアルキル−アルキルである。

本願は、式II：

（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ^１は、Ｎ（Ｒ^ａ’）又はＳであり；
Ｑ^２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
Ｑ^３は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、又は低級アルキルであり；
Ｒ^ａ’は、Ｈ、低級アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｒ^ｂ’又はＲ^ｂ''であり；
各Ｒ^ｂ’は、独立して、１個以上のＲ^ｃで場合により置換された、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルであり；
各Ｒ^ｂ''は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）であり；
各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｄ又はＲ^ｅであり；
Ｒ^ｄは、Ｈであり；
Ｒ^ｅは、１個以上のＲ^ｅ’で場合により置換された、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルであり；
各Ｒ^ｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
Ｒ^１は、Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ａは、Ｈであり；
Ｒ^１ｂは、１個以上のＲ^１ｂ’で場合により置換された、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ベンジル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール、ナフタレニルであり；
各Ｒ^１ｂ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）である）で示される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。

特定の実施態様において、Ｒ^３は低級アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｍは０であり、Ｑ^１はＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’はＨであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂはＨであり、ｍは０であり、Ｑ^１はＳであり、Ｑ^２はＣＨであり、そしてＱ^３はＣＨである。

特定の実施態様において、Ｒ^１はシクロアルキル−アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^１はシクロアルキル−アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキル−アルキルである。

特定の実施態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキル−アルキルである。

本願は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

一態様において、本願は、本明細書に記載された化合物の任意の一種及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。

一態様において、本願は、本明細書に記載された化合物の任意の一種の薬学的に効果的な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患を処置する方法を提供する。

一態様において、本願は、本明細書に記載された化合物の任意の一種の薬学的に効果的な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、不安、うつ、又はその両方を処置する方法を提供する。

他に断りがなければ、本願（明細書及び特許請求の範囲を含む）で用いられる以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が、他に明確に示されない限りは、複数の対象を含むことに留意しなければならない。

「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。

「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、炭素原子を１〜１２個有する一価直鎖状又は分枝状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子が１〜６個の直鎖状又は分枝状アルキル基、即ち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを指す。アルキル基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。

「アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の二価直鎖状飽和炭化水素基、又は炭素原子が３〜６個の二価分枝状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されたアルコキシである）で示される部分を意味する。アルコキシアルキル基の例としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。

「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。

「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。

「アルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ^ｂ−ＳＯ_２−Ｒ^ａ（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲ^ｂは、本明細書で定義されたアルキレンである）で示される部分を意味する。アルキルスルホニルアルキル基の例としては、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが挙げられる。

「アルキルスルファニルアルキル」は、式−Ｒ^ｂ−Ｓ−Ｒ^ａ（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲ^ｂは、本明細書で定義されたアルキレンである）で示される部分を意味する。

「アルキルスルホニルオキシ」は、式Ｒ^ａ−ＳＯ_２−Ｏ−（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。

「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。つまりアミノは、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そして他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は、両方ともアルキルである）を包含する。

「アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される基を意味する。

「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を退ける又は予防する化合物を指す。

「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、非限定的に、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラディニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられる。好ましいアリールとしては、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたナフチルが挙げられる。

「アリールオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアリール部分である）で示される部分を意味する。

交換可能に用いうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−Ｒ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたアルキレン基であり、そしてＲ^ｂは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。

「アラルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアラルキル部分である）で示される部分を意味する。

「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、シアノ又はニトリルである）で示される部分を意味する。

「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、置換基１個以上で場合により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分不飽和誘導体を含む）が挙げられる。

交換可能に用いうる「シクロアルキルオキシ」及び「シクロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシとしては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で示される部分を意味する。

「アルキルシクロアルキルアルキル」は、式：

（式中、ｎは、１〜４であり、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルとしては、２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチル及び３−（１−メチル−シクロプロピル）−メチルなどが挙げられる。

交換可能に用いうる「シクロアルキルアルキルオキシ」及び「シクロアルキルアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルアルキルオキシとしては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどが挙げられる。

「ヘテロアルキル」は、分枝状Ｃ_４〜Ｃ_７−アルキルを含み、水素原子１、２又は３個が置換基に置き換えられた、本明細書で定義されたアルキル基を意味し、その置換基は、独立して、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが０であれば、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であれば、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）からなる群から選択され、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介していることを理解する。代表的な例としては、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環ヘテロ原子を１、２又は３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子が５〜１２個の単環、二環又は三環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあることを理解する。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、非限定的に、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられる。

交換可能に用いうる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、基−Ｒ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたアルキレン基であり、そしてＲ^ｂは、本明細書で定義されたヘテロアリール基である）を意味する。

交換可能に用いうる用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。

「ハロアルキル」は、水素原子１個以上が、同一又は異なるハロゲンに置き換えられた、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）などが挙げられる。

「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたハロアルキル部分である）で示される部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例としては、非限定的に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの部分集合を指し、詳細にはヒドロキシ基１個以上、好ましくは１、２又は３個で置換された、本明細書で定義されたアルキル部分を指すが、但し、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を担持しないことが前提となる。代表的な例としては、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。

「ヘテロシクロアミノ」は、環原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子が、アルキレン基を形成している飽和環を意味する。

「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を１、２、３又は４個組入れた、環１〜３個からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、非限定的に、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。好ましいヘテロシクリルとしては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルが挙げられる。

「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル、例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル、２，３−ジヒドロインドリル、例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インダゾリル、例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェニル、例えば、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを含む）又は「ヘテロシクリル」に関連して用いられる場合、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたチオフェニル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｉ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｉ、又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｆ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０〜２であり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、及びＲ^ｈは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そして各Ｒ^ｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである）から選択される置換基１〜４個、好ましくは置換基１又は２個で場合により置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関する特定の好ましい選択的置換基としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが挙げられる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。

「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに関連する意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換しうる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、非限定的に、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。

「モジュレイター」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、非限定的に、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。

「選択的」又は「場合により」は、次に記載される事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要はなく、記述が、その事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。

「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、一緒に記載された反応の条件下で不活性であること、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを意味する。本発明の反応に用いられる溶媒は、反することが記載されない限り、不活性溶媒である。

「薬学的に許容しうる」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも、他の面でも望ましくないものを含まない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、そして獣医学的及びヒトの薬学的使用に許容しうることを包含する。

化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成された酸付加塩、又は有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）で形成された酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）で置換されるか、又は有機もしくは無機塩基と配位すると形成される塩、
が挙げられる。許容しうる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。

好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。

薬学的に許容しうる塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を包含することを理解しなければならない。

「保護基」は、合成化学に従来通り関連する意味において、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断することにより、別の非保護反応部位で化学反応を選択的に実行しうるような基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体中に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断する保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に用いられ、合成手順の際に窒素原子を望ましくない反応から防御するような有機基を指す。例示的な窒素保護基としては、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられる。当業者は、除去を容易にするための基、及び後の反応に耐える能力のある基を選択する方法を知っているであろう。

「溶媒和物」は、理論量又は非理論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕らえる傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水１分子以上と物質１分子との組合わせにより形成され、そこでは水が分子状態をＨ₂Ｏとして保持されるが、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。

「対象」は、ほ乳類及び非ほ乳類を意味する。ほ乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、サル類）；畜産動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）；ペット（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；げっ歯類をはじめとする実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモット）などのほ乳類の任意の種類を意味する。非ほ乳類の例としては、非限定的に、トリなどが挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢及び性別を示さない。

セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「疾患状態」としては、うつ病及び抗不安薬関連障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、多食及び「過食」）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、並びに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷及び出血による神経損傷に関連する病状、並びに尿管の障害及び疾患状態の処置が挙げられる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「疾患状態」は、対象における炎症状態も含む。本発明の化合物は、関節炎、例えば非限定的に、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、並びに他の関節炎状態を処置するのに有用となろう。

本明細書で用いられる「うつ」は、非限定的に、大うつ病、長期抑圧、治療抵抗性うつ病、気分変調、抑うつ気分の精神状態（悲哀感、絶望、不快感、「ブルー」、憂うつ、自尊心が低い、罪悪感、自責感、対人接触の回避を特徴とする）、並びに摂食障害及び睡眠障害などの身体症状を含む。

本明細書で用いられる「不安」は、非限定的に、非現実的、想像的、又は過大な危険又は傷害の予知への精神生理的な応答に関連する喜ばしくない、又は望ましくない感情状態、及び身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、振せん、衰弱及び疲労、切迫した危機感、無気力、心配及び緊張感）を含む。

「尿管の症状」と交換可能に用いられる「尿管の障害」又は「尿路疾患」は、尿管内の病理変化を意味する。尿管障害の例としては、非限定的に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症（pelvic-hypersensitivity）、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられる。

「尿管の症状」と交換可能に用いられる「尿管に関連する疾患状態」又は「尿管疾患状態」又は「尿路疾患」は、尿管の病理変化、又は膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全により、尿の貯蔵又は排泄が障害を起すことを意味する。尿管の症状としては、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口閉塞、出口不全、及び骨盤過敏症が挙げられる。

「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」は、非限定的に、切迫感、頻尿、膀胱容量の変化、尿失禁、尿意閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などを症状発現する変化を含む。

「出口閉塞」は、非限定的に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、尿流速低下、排尿開始困難、切迫感、恥骨上疼痛などを含む。

「出口不全」は、非限定的に、尿道の過剰運動性、内因性尿道括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁などを含む。

「骨盤過敏症」は、非限定的に、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などを含む。

「疼痛」は、特定の神経末端を刺激することによる幾分か局所的な不快、苦痛又は苦悶の感覚を意味する。疼痛には多くの種類、例えば非限定的に、電撃痛、幻肢痛、刺激痛（shooting pains）、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経症などが存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置の目的は、処置対象が受ける疼痛の重症度を軽減することである。

「神経因性疼痛」は、末梢神経系の機能障害及び／又は病理変化、並びに非炎症性病変による疼痛を意味する。神経因性疼痛の例としては、非限定的に、熱的又は機械的痛覚過敏、熱的又は機械的アロディニア、糖尿病痛、絞扼痛などが挙げられる。

「治療上効果的な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されると、疾患状態のそのような処置を実行するのに十分となる化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、従事する医療又は獣医担当者の判断、並びに他の因子に応じて変動する。

用語「先に定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、変化するものを指す場合、その変化するものの広義に加え、（もしあるならば）好ましい定義、より好ましい定義、及び最も好ましい定義を参照により組入れる。

疾患状態の「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に暴露された可能性、もしくはかかりやすくなっている可能性があるが、疾患状態の兆候を経験していない対象もしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと
（ii）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること、又は
（iii）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させること、を含む。

化学反応を参照する場合の用語「処理」、「接触」及び「反応」は、適切な条件下で試薬を２種以上添加又は混合して、必要となる生成物及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。必要となる生成物及び／又は所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加される２種の試薬の混合から直接得られるとは限らないこと、即ち、混合物中で生成される中間体が１種以上存在し得て、それが最終的に、必要となる生成物及び／又は所望の生成物を形成させることを理解すべきである。

一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の作成のためのAUTONOM（商標） v.4.0, Beilstein Institutコンピューターシステムに基づいている。本明細書に示された化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作製した。本明細書内の構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上で見られる未記載の空原子価は、水素原子の存在を示している。

キラル炭素が化学構造内に存在する場合、そのキラル炭素に関連する立体異性体の全てがその構造に包含され、その結果、特定の鏡像異性体が包含されるものとする。

本明細書で確認された特許及び発行物は全て、その全体が本明細書に参考として援用される。

本発明の方法による代表的化合物を、表１に示す。

本発明の化合物は、以下に図示及び記載される例示的合成反応スキームに示される様々な方法により製造することができる。

これらの化合物の製造に用いられる出発原料及び試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手するか、又は参考資料、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes1-40に示された手順に従って、当業者に知られる方法により製造する。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成しうる方法の幾つかの例示であり、これらの合成反応スキームの様々な改良が可能であり、それらは、本願に含まれる開示を参照すれば当業者に示唆される。

合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望なら従来の技術（例えば非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）を用いて単離及び精製することができる。そのような材料は、物理学的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。

本明細書に記載された反応は、反することが記載されない限りは、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧での不活性雰囲気下で実施する。

本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドーパミン神経伝達に関連する疾患又は病状の処置に使用可能である。そのような疾患及び病状としては、うつ病及び抗不安薬関連障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、多食及び「過食」）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、並びに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷及び出血による神経損傷に関連する病状の処置が挙げられる。

本発明の化合物は、尿管の障害及び疾患状態、例えば、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症の処置にも使用可能である。

本発明の化合物は、インビボにおいて抗炎症性及び／又は鎮痛性も有し、したがって、様々な原因による疼痛状態に関連する疾患状態、例えば非限定的に、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血障害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後傷害（骨折及び運動傷害を含む）、及び機能性腸疾患（例えば、過敏性腸症候群）に関連する疼痛の処置において有用性を見出すと期待される。

本発明の化合物は、関節炎、例えば非限定的に、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、並びに他の関節炎状態を処置するのにも有用である。

本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又はその各異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。

一般に本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤での許容される投与様式により、治療上効果的な量投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、用いられる化合物の能力、投与経路及び形態、投与に関する適応症、担当する医療従事者の嗜好、及び経験など多数の因子により、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度に経験がなくとも、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患に関する本発明の化合物の治療上効果的な量を確認することが可能であろう。

本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下など）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内など）投与に適したものを含む医薬配合剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与してもよい。投与の好ましい手法は、一般に、苦痛の度合いにより調整しうる、従来の日用量レジメンを用いた経口である。

本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤１種以上と共に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。その医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分を含むか、又はそれを含まずに、従来の割合の従来の成分で構成されていてもよく、単位用量形態は、用いられる予定の日用量範囲に比例した、適切な効果的量の有効成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用では固形（例えば、錠剤又は充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合剤、液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）、エリキシル、もしくは充填カプセルとして；又は経直腸もしくは経膣投与用では坐剤の形態で；又は非経口用では滅菌注射可能溶液の形態で用いてもよい。したがって、錠剤あたりに有効成分を約１ミリグラム含む配合剤、より広範には約０．０１〜約１００ミリグラム含む配合剤が、適切な代表的単位用量形態である。

本発明の化合物は、様々な経口投与用量形態で配合してもよい。該医薬組成物及び投与形態は、有効成分として、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固形形態調製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は一般に、微粒子有効成分を含む混合物である微粒子固体である。錠剤では、有効成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮する。粉末及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体としては、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語「調製」は、活性化合物と担体としての封入材との配合により、担体を含む又は含まない有効成分が担体に取り囲まれて、それと会合しているカプセルを提供することを包含するものとする。同様にカシェ及びロゼンジも包含する。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ及びロゼンジは、固体形態として経口投与に適する場合がある。

経口投与に適した他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液をはじめとする液状調製剤、又は使用前に短時間で液状調製剤に変換されることになる固形調製剤が挙げられる。エマルジョンは、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）で調製されてもよく、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）を含んでいてもよい。水溶液は、有効成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液は、微粒子有効成分を粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製することができる。固形調製剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられ、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。

本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば注射、例えば大量瞬時注入又は連続注入により）配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量注入液中に単位用量形態で存在してもよく、又は添加した防腐剤と共に多回投与容器中に存在してもよい。該組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）であってもよい。油性又は非水性担体、希釈液、溶媒又は賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。あるいは該有効成分は、滅菌固体の無菌分離又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態で、使用前に適切な賦形剤（例えば、滅菌のパイロジェンフリー水）で再生してもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮貼付薬として表皮への局所投与用に配合してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤を配合していてもよい。ローションは、水性又は油性基剤を配合していてもよく、一般に、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も１種以上含む。口内の局所投与に適した配合剤としては、着香した基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含むロゼンジ；不活性の基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア）に有効成分を含む香錠；及び適切な液状担体に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。

本発明の化合物は、坐剤として投与されるように配合してもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、有効成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注いで放冷し固化させる。

本発明の化合物は、経膣投与用に配合してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又は噴霧剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られる担体を含む。

表題の化合物は、経鼻投与用に配合してもよい。溶液又は懸濁液を、従来の手段で（例えば、点滴注入器、ピペット又は噴霧器を用いて）鼻腔に直接適用する。該配合剤は、単回投与又は多回投与の形態で提供してもよい。点滴注入器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定量の溶液又は懸濁液を患者が投与することにより実行してもよい。噴霧器の場合、例えば、定量噴霧ポンプを用いて実行してもよい。

本発明の化合物は、特に呼吸管及び鼻腔内投与でのエアロゾル投与用に配合してもよい。該化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒度を有する。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば、超微粉砕により得てもよい。有効成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、又は他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便には界面活性剤、例えば、レシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは有効成分を、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の該化合物の粉末混合物）の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器によって投与することができるゼラチン又はブリスタパックの、例えば、カプセル又はカートリッジの単位用量形態で存在してもよい。

所望なら、配合剤は、有効成分の徐放性又は放出制御性投与用に適合する腸溶性コーティングを用いて製造してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮薬又は皮下薬送達システム中に配合してもよい。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が困難な場合に有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。該当する化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混合してもよい。徐放性送達システムを、手術又は注射により皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に該化合物を封入している。

該医薬調製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該調製剤は、適切な量の有効成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された調製剤であってもよく、その包装は、別々の量の調製剤を含み、例えば、小包装の錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であってもよい。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数で包装された形態中に含まれていてもよい。

他の適切な医薬担体及びそれらの配合剤は、E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合剤を、以下に記載する。

実施例

以下の製造及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解及び実践できるように示されている。それらは、本発明の範囲を限定するものととらえるのではなく、単にその例示及び代表ととらえるべきである。

キラル炭素が、化学構造内に存在する場合、そのキラル炭素に関連する立体異性体の全てがその構造に包含され、その結果、特定の鏡像異性体が包含されるものとする。

以下の略語が、実施例で用いられる場合がある。

略語
ＡＣＥ−Ｃｌ クロロギ酸α−クロロエチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｎ ベンジル
（ＢＯＣ）_２Ｏ 二炭酸ジ−tert−ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン（酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１λ^＊５^＊−ヨーダ−２−オキサ−インダン−１−イルエステル）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＦＢＳＦ ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＨＳ テトラブチルアンモニウム水素スルファート
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＩ ヨードトリメチルシラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＦ テトラメチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＳ トリメチルシリル
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸

調製１． ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。この調製に記載されている合成手順を、スキームＡに示した方法にしたがって実施した。

氷酢酸（１．３mL、２２．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．７３ｇ、３１．７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中の５−アミノインドール（３ｇ、２２．７mmol）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５２ｇ、２２．７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を４時間、室温で撹拌した；次に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００mL）の水溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黒色の泡状物として４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．９ｇ（９６％収率）を得た；この物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。

同様の方法で、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（９６％収率）；４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５％収率）；３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１％収率）；７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（調製２に記載のとおり調製した）を使用して、４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（定量的収率）；４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（褐色の泡状物、９７％収率）；４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（赤色の固体、９７％収率）；５−アミノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（調製４に記載のとおり調製した）を使用して、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（オフホワイトの泡状物、１４％収率）；５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド（調製５に記載のとおり調製した）を使用して、４−（２−カルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の固体、２４％収率）；３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。

調製２． ７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミン。この調製に記載されている合成手順を、スキームＢに示した方法にしたがって実施した。

Ｐｄ／Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａ触媒）（１９２mg）を、室温で、ＥｔＯＨ（１５mL）中の７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Synthesis 2004, 4, 610-618）（７６５mg、３．９mmol）の溶液に加えて、反応混合物を水素雰囲気下（１atm.）、３時間撹拌した。次に、触媒をセライトパッド上で濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、暗色の油状物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミン６４８mg（６０％収率）を得た。

調製３． ３−ブロモメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド。この調製に記載されている合成手順を、スキームＣに示した方法にしたがって実施した。

調製１． ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。この調製に記載されている合成手順を、スキームＡに示した方法にしたがって実施した。

Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９３ｇ、１０．８５mmol）及びベンゾイルペルオキシド（２０mg）を、ＣＣｌ_４（１５mL）中の３−Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ９１／０９８３８に記載のとおり調製した）（１．８ｇ、９．０５mmol）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を４時間加熱還流した；次に、それを室温に冷却して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）及びベンゾイルペルオキシド（３０mg）の第２のアリコートを加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド１．１４ｇ（４６％収率）を得た。

調製４． ５−アミノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。この調製に記載されている合成手順を、スキームＤに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。トリエチルアミン（３．１mL、２２．２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２６mg、１．８５mmol）を、０℃で、ＤＣＭ（３０mL）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１８．５mmol）の溶液に加え、次に、二炭酸ジ−tert−ブチル（４．３ｇ、１９．７mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温め、それを一晩撹拌し、次に、それを水の添加によりクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた；粗残留物をシリカパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．７７ｇ（９８％収率）を得た。

工程２． ５−アミノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。Ｐｄ／Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａ触媒）（１．５ｇ）を、室温で、ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．７７ｇ）の懸濁液に加えて、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）、６時間撹拌した。次に、触媒をセライトパッド上で濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、白色の粉末として５−アミノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．１５ｇ（９８％収率）を得た。

調製５． ５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル及び５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド。この調製に記載されている合成手順を、スキームＥに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド及び５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル。トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１２．７mL、２５．３mmol）の溶液を、０℃、窒素雰囲気で、ベンゼン（２５mL）中のＮＨ_４Ｃｌ（１．３５ｇ、２５．３mmol）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を室温に温め、それを１．５時間撹拌し、次に、ベンゼン（４５mL）中の（５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、８．４mmol）（Synthetic Communications 1991, 21 (7), 959-964）の懸濁液を加えて、得られた混合物を還流で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（２０mL）、続けてＥｔＯＡｃ（１００mL）の添加によりクエンチした；得られた混合物を１０分間撹拌して、次に、それをセライトパッドに通して濾過した。フィルターケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１、１００mL）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、赤色の固体として５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル３５５mg及び黄色の固体として５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド１７５mgを得た。

工程２． ５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル。ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンの混合物（１／１、３０mL）中の５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１５３mg）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２０mg）の懸濁液を、パール装置中、水素雰囲気（５５ＰＳＩ）で、２時間振とうした。次に、触媒をセライトパッド上で濾別して、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル７３mg（５６％収率）を得た。

工程３． ５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド。ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンの混合物（１／１、３０mL）中の５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド（１７０mg）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３４mg）の懸濁液を、パール装置中、水素雰囲気（５５ＰＳＩ）で、２時間振とうした。次に、触媒をセライトパッド上で濾別して、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、さらに精製することなく黄色の固体として５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド１６４mgを得た。

実施例１． この実施例に記載されている合成手順を、スキームＦに示した方法にしたがって実施した。

アルキル又はアリールブロミド（０．１２７mmol）を、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、０．０６３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、０．１２７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で、１６時間加熱した；次に、それを冷却して、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１．０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１mL）を加えて、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した；次に、それを減圧下で蒸発させて、残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂｅｘ ＳＢ−フェニルカラム上、水＋１％ ＴＦＡ（v/v）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）、５分でＡ／Ｂ ９０／１０〜１０／９０、７分でＡ／Ｂ １０／９０、７．５分でＡ／Ｂ ４０／６０、７．７５分でＡ／Ｂ ９０／１０、８．５分でＡ／Ｂ ９０／１０、１mL／分）により精製した。

上記に記載された手順を利用して、以下の化合物を調製した：（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；（２−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；（４−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；（２−クロロ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；２−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；４−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び（１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２． ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＧに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＤＭＦ（２．０mL）中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、６．３４mmol）、臭化ベンジル（１．５mL、１２．７mmol）、トリエチルアミン（１．７７mL、１２．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（７７．５mg、０．６３４mmol）を、密閉管中、１００℃で、１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、さらに精製することなく４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．５７ｇ（９３％収率）を得た。
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７３％収率）；４−［（３−シアノ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５８％収率）；４−［ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−シアノ−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（明褐色の泡状物）；及び４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６％収率）。

工程２． ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン トリフルオロアセタート。トリフルオロ酢酸（４．５５mL、５９mmol）を、室温で、ＤＣＭ（１５０mL）中の４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、５．９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート１．６９ｇ（９４％収率）、ＭＳ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

同様に、上記に記載された手順と適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：ベンジル−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート（６３％収率）、ＭＳ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート（９４％収率）、ＭＳ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンジル−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート（９２％収率）、ＭＳ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；（３−フルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル、ＭＳ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミン（８９％収率）、ＭＳ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｎ−（３−クロロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミドを使用して、Ｎ−（３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−ブロモメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（調製３に記載のとおり調製した）を使用して、３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（調製１に記載のとおり調製した）を使用して、３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋；塩酸塩を生成するためにＥｔ_２Ｏ中のＨＣｌを使用して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋；４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ベンゾニトリルトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｎ−｛３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドトリフルオロアセタート、白色の粉末、ＭＳ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミン、無色の泡状物、ＭＳ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；５−［（３−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、黄色の泡状物、ＭＳ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋；５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、黄色の固体、ＭＳ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル、黄色の泡状物、（１００当量のＴＦＡを使用した）、ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン、ＭＳ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート、ＭＳ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−３−イル−アミン、ＭＳ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ならびに、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ分取カラム（３０mm×２５０mm、１０ミクロ粒径）、１／１ ヘキサン／エタノール＋０．１％ ＤＥＡ、１７mL／分、実行時間３０分）により分離した２つの対応している鏡像異性体：エナンチオマーＡ：・_Ｄ＝＋２°（ｃ＝０．２５０ｇ／１００mL、ＭｅＯＨ）；及びエナンチオマーＢ：・_Ｄ＝−３°（ｃ＝０．２５０ｇ／１００mL、ＭｅＯＨ）。

実施例３． ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＨに示した方法にしたがって実施した。

ＴＨＦ（５．０mL）中の４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２６５mmol）及び水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０６mL）の混合物を、窒素雰囲気下で加熱して、還流した。２．５時間後、反応混合物を冷却して、Ｎａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏの添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過して、無機塩をＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン５４．３mg（６４％収率）、ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

実施例４． ５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルトリフルオロアセタート。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＩに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ４−［ベンジル−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。塩化オキサル（３１・Ｌ、０．３６３mmol）を、０℃で、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン中のＤＭＦ（３０・Ｌ、０．３８１mmol）の撹拌溶液に加えて、得られた混合物を１５分間撹拌した。次に、１，２−ジクロロエタン中の４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１７３mmol）の溶液を滴下して、反応混合物を４５分間撹拌した。次に、ＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、１０mL）を加えて、得られた混合物を３０分間撹拌した；次に、それをＥｔＯＡｃ（１０mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の泡状物として４−［ベンジル−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６２mg（８４％収率）を得て、それをさらに精製することなく使用した。

工程２． ５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルトリフルオロアセタート。ＴＨＦ中の４−［ベンジル−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６２mg、０．１４３mmol）を含有する密閉可能な管に、アンモニアの溶液（ｉ−ＰｒＯＨ中２Ｍ、１．１mL、２．１５mmol）、続けてＭｇＳＯ_４（２５９mg、２．１５mmol）を加えた。１５分間撹拌後、ＭｎＯ_２（１８７mg、２．１５mmol）を加えて、反応混合物を密閉して１６時間撹拌した；次に、それをＤＣＭで希釈して、セライトパッド上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた；残留物をＤＣＭ（３mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（０．２２mL、２．８６mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に、それを減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製して、５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルトリフルオロアセタート１２mg（２工程収率２６％）、ＭＳ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

実施例５． ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＪに示した方法にしたがって実施した。

ＮａＨ（鉱油中６０％、３０mg、０．７４mmol）を、ＤＭＦ（１．０mL）中の４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌して、次にヨウ化メチル（０．０６mL、０．９３mmol）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌して、次にそれをＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で２回抽出した；合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の泡状物を得た。この残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（０．２９mL、３．７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した；次に、それを減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート１１５mg（９７％収率）、ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

同様に、適切な出発物質を使用して：（３−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（１７％収率）、ＭＳ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋；（３−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン、ＭＳ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び（３−メトキシ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（４６％収率）、ＭＳ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
を調製した。

実施例６． （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＪに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ４−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＮａＯＨの水溶液（５０％、８mL）を、０℃で、トルエン（８mL）中の４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．４７mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１２６mg、０．３７１mmol）の溶液に加えた；次に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．４７mL、３．７mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めて、それを３時間撹拌した；次に、それを水（２０mL）の添加によりクエンチした。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で２回抽出した；合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１５ｇ（８５％収率）を得た。

工程２． （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート。トリフルオロ酢酸（０．７８mL、１０．１mmol）を、室温で、ＤＣＭ（２０mL）中の４−［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５０mg、１．０１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカプラグ上の濾過により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミントリフルオロアセタート２４８mg（５５％収率）、ＭＳ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

実施例７． ５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミド。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＫに示した方法にしたがって実施した。

工程１． ５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。トリエチルアミン（０．１８mL、１．２７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８mg、０．１０６mmol）を、０℃で４−［ベンジル−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３０mg、１．０６mmol）の溶液に加えて、続けて、それらにジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２４３．４mg、１．１１mmol）の添加をした。反応混合物を室温に温めて、それを一晩撹拌した；次に、それを水の添加によりクエンチした。有機層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した；合わせた有機抽出物を、シリカプラグに通して濾過し、蒸発させて、オフホワイトの泡状物として５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４８１mg（９０％収率）を得た。

工程２． ５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−２−スルファモイル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．５１mL、１．０１mmol）を、−７８℃、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１５mL）中の５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４８０mg、０．９５mmol）の溶液に加えて、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、ガス状ＳＯ_２を、反応混合物に通して２０分間バブリングして、得られた混合物を１時間−７８℃で、そして１時間室温で撹拌した。得られた赤色の溶液を減圧下で蒸発させ、黄色の泡状物を得て、それをＤＣＭ（２０mL）に溶解した。次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３５mg、１．０１mmol）を０℃で加えて、得られた混合物を１時間撹拌して、−１８℃で２日間保存した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物をＴＨＦ（２０mL）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却して、ガス状乾燥アンモニアを、それに２０分間通してバブリングした。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製して、５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−２−スルファモイル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８６mgを得た。

工程３． ５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミド。５−［ベンジル−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−２−スルファモイル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg）を、５分間、熱線銃を用いて減圧下で加熱し、その間に、ガス発生が観察された。冷却した混合物の試料を分析して、単一ＢＯＣ基の脱保護が生じることが示された。次に、その物質をＤＣＭに溶解して、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０／７０）の混合物＋０．５％ ＮＨ_４ＯＨに溶解して、それをシリカプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Agilent Technologies Zorbax ＳＢ−フェニルカラム（長さ１００mmにより２１．２mm内径、７ミクロン粒径）、水（０．１％ ＴＦＡを加えた）／アセトニトリル ９０／１０勾配〜５／９５を１０分かけて２０mL／分流速）に通して精製して、５−（ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミド、ＭＳ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

実施例８． ３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミドトリフルオロアセタート。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＬに示した方法にしたがって実施した。

水（０．２mL）中のＮａＯＨ（５４mg、１．３５mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０mL）中の４−［（３−シアノ−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg、０．２７mmol）（実施例２工程１に記載のとおり調製した）の溶液に加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−［（３−カルバモイル−ベンジル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この物質をＤＣＭ（５mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に、それを減圧下で蒸発させて、残留物をＮＨ_４ＯＨの水溶液の添加により塩基性化した。粗物質を最初にフラッシュクロマトグラフィーにより、次に分取ＨＰＬＣ（Agilent Technologies Zorbax ＳＢ−フェニルカラム（長さ１００mmにより２１．２mm内径、７ミクロン粒径）、水（０．１％ ＴＦＡを加えた）／アセトニトリル ７５／２５勾配〜５／９５を１０分かけて２０mL／分流速）に通して精製して、所望の３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミドトリフルオロアセタート、ＭＳ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ベンズアミド、ＭＳ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸トリフルオロアセタート、灰色の粉末、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９． （３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノールトリフルオロアセタート。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＮに示した方法にしたがって実施した。

水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ、０．２４mL、０．２４mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（２mL）中の４−［ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−カルボキシ−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５mg、０．１２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌して、次に、それを水、ＭｅＯＨ（１滴）及びＫＯＨの水溶液（１５％、２滴）の添加によりクエンチした。得られた混合物を１５分間撹拌して、それをセライトパッド上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗残留物を分取ＴＬＣ（６／４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油状物として４−［ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２０mgを得た。この物質をＤＣＭ（２mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏで粉砕して、灰色の粉末として３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノールトリフルオロアセタート３mgを得た。

実施例１０． （３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール。この実施例に記載されている合成手順を、スキームＯに示した方法にしたがって実施した。

トリフルオロ酢酸（０．５mL）を、ＤＣＭ（２．０mL）中の４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、０．４５３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解して、次にＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの混合物（９．５／０．５）を加えた。得られた混合物を、セライト及びシリカパッドに通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ（５．０mL）に溶解して、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８１mL、１．８１mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、次に、それをＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏ．の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、（３−｛［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノール１３．２mg（９％収率）、ＭＳ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

配合

実施例１１

様々な経路で送達させる医薬調製剤を、以下の表に示すとおり配合させた。表で用いた「有効成分」又は「活性化合物」は、式Ｉ〜IIで示される化合物の１種以上を意味する。

成分を混合し、カプセルにそれぞれ約１００mg含むように分配した。カプセル１個は、ほぼ日用量の総量であった。

成分を混合して、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。その後、配合剤を乾燥させて錠剤（有効成分を約２０mg含む）を適切な打錠機で形成させた。

成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させた。

有効成分を、注射用水の一部に溶解した。その後、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、溶液を等張にした。溶液を残りの注射用水を用いて重量を調整し、０．２ミクロン・メンブランフィルターでろ過して、滅菌条件下で包装した。

成分を一緒に融解してスチームバス上で混合し、総重量２．５ｇを含むように金型に注いだ。

水以外の成分全てを混合して、撹拌しながら約６０℃に加熱した。その後、激しく撹拌しがら十分な量の約６０℃の水を添加して成分を乳化させ、その後、水を約１００ｇにするのに十分な量添加した。

鼻孔スプレー配合剤
活性化合物を０．０２５〜０．５％含む水性懸濁剤の数種を、鼻孔スプレー配合剤として製造した。配合剤は、場合により、不活性成分を、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含む。塩酸を添加してpHを調整してもよい。通常は配合剤を動作あたり約５０〜１００μl送達する鼻孔スプレー用調量ポンプによって、鼻孔スプレー配合剤を送達してもよい。通常の投与スケジュールは、４〜１２時間ごとにスプレー２〜４回である。

実施例１２．シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いたヒトセロトニントランスポータ（ｈＳＥＲＴ）アゴニストのスクリーニング

この実施例のスクリーニングアッセイを用いて、ｈＳＥＲＴトランスポータでのリガンドのアフィニティを、［^３Ｈ］−シタロプラムと競合させて測定した。

シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、放射性リガンドをビーズシンチラントに非常に接近させて、発光を刺激することにより実行する。このアッセイでは、受容体を含む膜をＳＰＡビーズと予め結合させて、トランスポータへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントと離れているため、シグナルを発生しなかった（エネルギー輸送の欠如）。

組換えｈＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭ）で保持し、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間かけて培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。

５０mM Ｔｒｉｓ（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブから調製した（細胞総数７．５×１０^９個）。細胞を、Polytronを用いて均質化させた（設定培地で４秒間破砕）。その後、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、次に上清を除去して廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。１秒間遠心分離した後、ペレットを再度均質化させて、アッセイ時に測定される最終容量にした。代表的には、膜の一部を分取して３mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し、−８０℃で貯蔵した。

シンチレーション近接アッセイでＩＣ_５０／Ｋｉを決定するために、５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、希釈系列プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000により１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、ホールログ／ハーフログ希釈）に希釈した。その後、試験化合物を入れ（２０μl/ウェル）、［^３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μl／ウェル添加した。PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．７mgを用いて、膜とビーズを１０μg：０．７mgの比で調製し、ウェルに添加した。膜／ビーズ混合物１３０μlを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、その後、Packard TopCount LCSにより、一般的なシンチレーション近接アッセイのカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグランドの減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指示薬（Quench Indicator）：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。

試験した各化合物について、％阻害率を計算した［（最大濃度での１分あたりの化合物カウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を利用し、Activity Base/Xlfitでの対話型非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（ＩＣ_５０）を決定した。

（式中、max＝全ての結合、min＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、ｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法により決定し、その後、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に換算した。

上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポータへのアフィニティを有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、（３−フルオロベンジル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミンは、約９．５のｐＫｉを示した。

実施例１３．シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いたヒトノルエピネフリントランスポータ（ｈＮＥＴ）で活性の化合物のスクリーニング

このアッセイを用いて、ｈＮＥＴトランスポータでのリガンドのアフィニティを、［^３Ｈ］−ニソキセチンと競合させて測定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体を含む膜をＳＰＡビーズと予め結合させて、トランスポータへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合の放射性リガンドは、シグナルを発生しなかった。

組換えｈＮＥＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ ＃２）（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭ）で保持し、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間かけて培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。

５０mMＴｒｉｓ（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜を、単一キューブから調製した（細胞総数７．５×１０^９個）。細胞を、Polytronを用いて均質化させた（設定培地で４秒間破砕）。その後、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、次に上清を除去して廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。１秒間遠心分離した後、ペレットを再度均質化させて、アッセイ時に測定される最終容量にした。代表的には、膜の一部を分取して３〜６mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し、−８０℃で貯蔵した。

シンチレーション近接アッセイでＩＣ_５０／Ｋｉを決定するために、［^３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham Ｃａｔ＃ ＴＲＫ９４２又はPerkin Elmer Ｃａｔ＃ＮＥＴ１０８４、比活性：７０〜８７Ci/mmol、原液濃度：１．２２×１０^−５Ｍ、最終濃度：８．２５×１０^−９Ｍ）及び５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、希釈系列プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000により１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、ホールログ／ハーフログ希釈）に希釈した。その後、試験化合物を入れ（２０μl/ウェル）、放射性リガンドを５０μl／ウェル添加した。PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．７mgを用いて、膜とビーズを１０μg：０．７mgの比で調製し、ウェルに添加した。膜／ビーズ混合物１３０μlを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間静置し、その後、Packard TopCount LCSで、一般的なＳＰＡのカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグランドの減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指示薬：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。

％阻害率を試験した各化合物について計算した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を利用し、Activity Base/Xlfitでの対話型非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（ＩＣ_５０）を決定した。

（式中、max＝全ての結合量、min＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、ｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法により決定し、その後、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に換算した。

上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポータへのアフィニティを有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルアミンは、約８．８のｐＫｉを示した。

実施例１４．シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いたヒトドーパミントランスポータで活性の化合物のスクリーニング

このアッセイを用いて、ドーパミントランスポータでのリガンドのアフィニティを、［^３Ｈ］−バノキセリンと競合させて測定した。

組換えｈＤＡＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭ）で保持し、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。実験の４時間前に、白色不透明のCell-Takコート９６穴プレートに約３０，０００個／ウェル（ＰＢＳ中）の細胞を播種することにより、細胞を播種した。ELx405プレートウォッシャを用いて、細胞プレートから余分な緩衝液を吸引した。

シンチレーション近接アッセイでＩＣ_５０／Ｋｉを決定するために、［^３Ｈ］−バノキセリン（ＧＢＲ１２９０９）放射性リガンド（比活性：約５９Ci/mmol、原液濃度：４００nM）、及び５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000により１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、ホールログ／ハーフログ希釈）に希釈した。混合物を室温で３０分間静置し、その後、Packard TopCount LCSで、一般的なＳＰＡのカウントプロトコル設定でカウントした（カウント時間（分）：０．４０、バックグランドの減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指示薬：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。

％阻害率を試験した各化合物について計算した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を利用し、Activity Base/Xlfitでの対話型非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（ＩＣ_５０）を決定した。

（式中、max＝全ての結合量、min＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、ｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法により決定し、その後、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に換算した。

上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトドーパミントランスポータへのアフィニティを有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、３−{［（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル}−ベンゼンスルホンアミドは、約８．０のｐＫｉを示した。

実施例１５．ホルマリン疼痛アッセイ

雄Sprague Dawleyラット（１８０〜２２０ｇ）を、個別のPlexiglasシリンダに入れて、３０分間、試験環境に順化させた。賦形剤、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を、５ml/kg皮下投与した。投与１５分後に、ホルマリン（５０μl中に５％）を、２６ゲージ注射針を使用して、右後肢の足底表面に注入した。直ちにラットを、観察チャンバに戻した。チャンバの周りに設置された鏡により、ホルマリン注射した肢が隠れずに観察することができた。観察者盲検により、自動行動タイマを用いて、各動物の侵害防御的（nociphensive）挙動の期間を記録した。後肢のリッキング及びシェーキング／リフティングを、別々に５分間ずつ２回（5min bin）、合計６０分間記録した。０〜５分目のリッキング又はシェーキングに費やした秒数の合計を早期相とし、後期相は１５〜４０分目にリッキング又はシェーキングに費やした秒数の合計とした。血漿試料を採取した。

実施例１６．結腸疼痛アッセイ
成体雄Sprague Dawleyラット（３５０〜４２５ｇ、Harlan、インディアナ州インディアナポリス）を、動物飼育施設においてケージごとに１〜２匹ずつ収容した。ラットにペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）を腹腔内注射して、深麻酔にかけた。筋電図（ＥＭＧ）記録のために、外腹斜筋に電極を取り付け、固定した。その後のアクセスのために、電極リードを皮下に通し、うなじのところで外部に露出させた。手術後は、ラットを個別に収容し、４〜５日間回復させた後、試験を行った。

可撓性チューブの周りに結び付けた７〜８cm長の可撓性ラテックスバルーンを圧力で制御して膨張させることにより、下行結腸及び直腸を膨満させた。バルーンに滑剤を塗り、肛門から結腸に挿入して、バルーンカテーテルを尾の基部に貼付することにより固定した。ソレノイドゲートを定圧空気溜めに開放することにより、結腸直腸膨満（ＣＲＤ）を実行した。圧力制御装置により、結腸内圧を制御し、そして連続的にモニタリングした。内臓運動応答（ＶＭＲ）（腹部及び後肢の筋系の収縮）として、応答を定量した。外腹斜筋系の収縮により生じたＥＭＧ活性を、Spike2ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量した。各膨満試験は、６０秒間継続して行い、ＥＭＧ活性は、膨満前２０秒間（基線）、膨満時２０秒間、及び膨満後２０秒間定量した。膨満時に記録された、基線を超えたカウント総数の増加を、応答と定義した。任意の処置前の意識のある鎮静されていないラットにおいて、ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg，２０秒間、４分間隔）への安定した基線応答を得た。

最初に、急性内臓痛覚のモデル、及び約６cmの深さに挿入したガバージュ針により結腸に点滴したザイモサン（１mL、２５mg/mL）での結腸内処置により生じた結腸過敏症のモデルにおいて、結腸膨満への応答に対する影響に関して、化合物を評価した。実験群は、それぞれラット８匹で構成させた。

急性内臓痛覚：急性内臓痛覚に対する薬物の影響を試験するために、基線応答を確定した後で、薬物、賦形剤又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３種の投薬のうちの１種を投与し、次の６０〜９０分間に膨満への応答を追跡した。

内臓過敏性：ザイモサンでの結腸内処置の後の薬物又は賦形剤の影響を試験するために、基線応答を確定した後、結腸内処置を施した。薬物試験の４時間前に、膨満への応答を評価して、過敏性の存在を確定した。ザイモサン処置ラットでは、薬物、賦形剤又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３種の投薬のうちの１種の投与を、ザイモサン処置の４時間後に実施し、次の６０〜９０分間に膨満への応答を追跡した。

実施例１７．坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷を有するラットにおける冷感アロディニア

冷感アロディニアに対する本発明の化合物の影響を、ラットの神経因性疼痛の慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて測定し、冷感アロディニアは、金属板の床で深さ１．５〜２．０cm及び温度３〜４℃の水を含む冷水浴で測定した（Gogas, K. R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。

具体的には、ＣＣＩラットに麻酔をかけ、坐骨神経の三分岐を定めて、結さつ糸（４−０又は５−０クロミックガット）４本を三分岐のそばの坐骨神経の周りに円周方向に配置させた。その後、ラットを手術から回復させた。手術後４〜７日目に、最初、動物を個別に冷水浴に入れて、１分間に損傷した肢のリフト回数の合計を記録することにより、ラットの冷感によるアロディニアを評価した。損傷した肢は、水の外へリフティングされる。ロコモーション又は体位直しに関係する肢のリフティングは、記録しなかった。手術後４〜７日目に１分あたり５回以上のリフティングを示したラットを、冷感アロディニアを示したと判断し、次の試験に用いた。急性試験では、賦形剤、対照化合物又は本発明の化合物を、試験の３０分前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。冷感アロディニアに対する本発明の化合物の反復投与の影響を、以下のレジメンの最後の経口投与後１４、２０又は３８時間目に測定した：賦形剤、対照又は本発明の化合物を約１２時間間隔で（１日２回）７日間経口（ｐ．ｏ．）投与。

本発明を、その具体的な実施態様を参照して記載したが、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり、そして均等物への交換が可能であることを、当業者は理解しなければならない。加えて、多くの改良を施すことで、個々の状況、材料、対象の組成物、方法、方法ステップ又はステップを、本発明の目的の趣旨及び範囲に適応させることができる。そのような改良は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (28)

1. 式Ｉ：
   

   

   
   （式中、
   ｍは、０又は１であり；
   Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
   Ｑ^１は、Ｎ（Ｒ^ａ’）又はＳであり；
   Ｑ^２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
   Ｑ^３は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
   Ｒ^ａは、Ｈ、又は低級アルキルであり；
   Ｒ^ａ’は、Ｈ、低級アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり；
   各Ｒ^ｂは、独立して、Ｒ^ｂ’又はＲ^ｂ''であり；
   各Ｒ^ｂ’は、独立して、１個以上のＲ^ｃで場合により置換された、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルであり；
   各Ｒ^ｂ''は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）であり；
   各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｄ又はＲ^ｅであり；
   Ｒ^ｄは、Ｈであり；
   Ｒ^ｅは、１個以上のＲ^ｅ’で場合により置換された、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルであり；
   各Ｒ^ｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
   Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
   ｒは、０、１、２、又は３であり；そして
   Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）である）で示される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩。
2. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｒが０であり、ｍが０であり、Ｑ^１がＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’がＨであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｒが１であり、ｍが０であり、Ｑ^１がＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’がＨであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｒが０であり、ｍが０であり、Ｑ^１がＳであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｒが１であり、ｍが０であり、Ｑ^１がＳであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１記載の化合物。
6. Ｒ^３が低級アルキルである、請求項３記載の化合物。
7. Ｒ^３が低級アルキルである、請求項５記載の化合物。
8. Ｒ^３がハロゲンである、請求項３記載の化合物。
9. Ｒ^３がハロゲンである、請求項５記載の化合物。
10. Ｒ^３が−ＣＮである、請求項３記載の化合物。
11. Ｒ^３が−ＣＮである、請求項５記載の化合物。
12. Ｒ^３が低級アルコキシである、請求項３記載の化合物。
13. Ｒ^３が低級アルコキシである、請求項５記載の化合物。
14. Ｒ^３が低級ハロアルコキシである、請求項３記載の化合物。
15. Ｒ^３が低級ハロアルコキシである、請求項５記載の化合物。
16. Ｒ^３がシクロアルキル−アルキルである、請求項３記載の化合物。
17. Ｒ^３がシクロアルキル−アルキルである、請求項５記載の化合物。
18. 式II：
    

    

    
    （式中、
    ｍは、０又は１であり；
    Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
    Ｑ^１は、Ｎ（Ｒ^ａ’）又はＳであり；
    Ｑ^２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
    Ｑ^３は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ^ｂ）、又はＮであり；
    Ｒ^ａは、Ｈ、又は低級アルキルであり；
    Ｒ^ａ’は、Ｈ、低級アルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり；
    各Ｒ^ｂは、独立して、Ｒ^ｂ’又はＲ^ｂ''であり；
    各Ｒ^ｂ’は、独立して、１個以上のＲ^ｃで場合により置換された、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルであり；
    各Ｒ^ｂ''は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）であり；
    各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｄ又はＲ^ｅであり；
    Ｒ^ｄは、Ｈであり；
    Ｒ^ｅは、１個以上のＲ^ｅ’で場合により置換された、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルであり；
    各Ｒ^ｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
    Ｒ^１は、Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂであり；
    Ｒ^１ａは、Ｈであり；
    Ｒ^１ｂは、１個以上のＲ^１ｂ’で場合により置換された、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ベンジル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール、ナフタレニルであり；
    各Ｒ^１ｂ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
    Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
    ｒは、０、１、２、又は３であり；そして
    Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）である）で示される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩。
19. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｍが０であり、Ｑ^１がＮ（Ｒ^ａ’）であり、Ｒ^ａ’がＨであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１８記載の化合物。
20. Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^２ｂがＨであり、ｍが０であり、Ｑ^１がＳであり、Ｑ^２がＣＨであり、そしてＱ^３がＣＨである、請求項１８記載の化合物。
21. Ｒ^１がシクロアルキル−アルキルである、請求項１９記載の化合物。
22. Ｒ^１がシクロアルキル−アルキルである、請求項２０記載の化合物。
23. Ｒ^１がヘテロシクロアルキル−アルキルである、請求項１９記載の化合物。
24. Ｒ^１がヘテロシクロアルキル−アルキルである、請求項２０記載の化合物。
25. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    からなる群から選択される化合物。
26. 請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
27. 請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の薬学的に効果的な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患を処置する方法。
28. 請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の薬学的に効果的な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、不安、うつ、又はその両方を処置する方法。