ES2648987T3 - Metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida - Google Patents

Metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida Download PDF

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Abstract

Un compuesto aislado de Fórmula II**Fórmula** o una sal, estereoisómero, solvato o hidrato del mismo, en forma amorfa o cristalina.

Description

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DESCRIPCION
Metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida.
Campo tecnico
La invencion se refiere a metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida y sus usos.
Antecedentes de la invencion
En la patente de EE.UU. N.° 5.856.529 se describe (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]- propanamida, un espedfico y potente agonista de los receptores de melatonina MT1R y MT2R en el nucleo supraquiasmatico (NSQ). Se cree que la implicacion de los receptores MT1R y MT2R por melatonina regula los ritmos circadianos, incluido el ciclo sueno/vigilia. La (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]- propanamida es bien tolerada y muestra una potente actividad cronobiotica en modelos preclmicos de desplazamiento de la fase aguda y reinsercion cronica.
Rajaratnam y col. (The Lancet, 2009, 373(9662), 482-491) se refiere a estudios de fase II y fase III del agonista de melatonina tasimelteon (VEC-162) para el tratamiento del insomnio transitorio asociado con sueno desplazado y tiempo de vigilia. Venkatramanujan y col. (Progres in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2011, 35(4), 913-923) es un artfculo de revision que analiza el uso de agonistas de melatonina para el tratamiento del insomnio primario y el insomnio asociado a depresion.
El documento WO98/25606 A1 se refiere a derivados de benzodioxido, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano y benzodioxano, y sus usos como agentes melatonergicos.
Vachharajani y col. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 92(4), 760-772) se refiere a farmacocinetica preclmica y a BMS-214778, un agonista del receptor de la melatonina.
Hardeland (Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2009, 5(1), 341-354) es un artfculo de revision que analiza las ventajas de la melatonina de liberacion prolongada y el agonista sintetico melatonergico.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida, procedimientos para su uso, y composiciones que contienen los metabolitos. Los metabolitos incluyen un analogo de acido fenol-carboxflico (M9) y un analogo de hidroxipropil-fenol (M11). Cada uno se forma en seres humanos despues de la administracion oral de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida.
Aspectos de la invencion incluyen compuestos aislados de Formulas II y III, que incluyen sales, solvatos, e hidratos de los mismos, en forma amorfa o cristalina. Por "aislado" se entiende que los compuestos se han aislado de plasma humano o se han obtenido sinteticamente.
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Aunque se representa en el presente documento la configuracion R-trans, la invencion comprende, sin embargo, estereoisomeros de la misma, es decir, R-cis, S-trans, y S-cis.
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Otro aspecto de la invencion incluye una composicion farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos anteriores y un portador farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto mas de la invencion incluye los compuestos de la invencion para su uso en un procedimiento de
tratamiento o prevencion de un trastorno del sueno en un individuo, comprendiendo el procedimiento: administrar
directamente al individuo una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos anteriores. Por "directamente" se entiende que el compuesto no se entrega indirectamente tal como mediante la administracion de (1R-trans)-N-[[2- (2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida.
Otro aspecto mas de la invencion incluye los compuestos de la invencion para su uso en un procedimiento de
tratamiento o prevencion de un trastorno del ritmo circadiano o un trastorno con un componente circadiano en un
individuo, comprendiendo el procedimiento: administrar directamente al individuo una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos anteriores.
Los aspectos ilustrativos de la presente invencion estan disenados para resolver los problemas descritos en el presente documento.
Estas y otras caractensticas de la presente invencion se entenderan mas facilmente a partir de la siguiente descripcion detallada de los diversos aspectos de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Como se ha senalado anteriormente, la invencion se refiere a metabolitos humanos aislados de (1R-trans)-N-[[2- (2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida y sus usos. A continuacion, la Formula I, muestra la estructura de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida, a veces denominada tasimelteon en el presente documento.
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En seres humanos y sin pretender estar obligado a esta explicacion, parece que Tasimelteon se metaboliza directamente a M9 y a M11. M11 parece metabolizarse ademas a M9.
La desalquilacion oxidativa da como resultado la apertura del anillo furano de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4- benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida para producir metabolito M11, cuya estructura se muestra a continuacion en la Formula II.
imagen4
La oxidacion adicional produce el metabolito M9, un derivado de acido fenol-carboxflico de (1R-trans)-N-[[2-(2,3- dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida, cuya estructura se muestra a continuacion en la Formula III. El metabolito M9 se puede formar a partir del metabolito M11.
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La presente invencion incluye los compuestos aislados en las Formulas II y III, sales, solvatos, hidratos, enantiomeros, estereoisomeros, formas amorfas y cristalinas de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos y composiciones farmaceuticas. Como tales, las referencias a compuestos de Formula II o III incluyen sal, solvato, hidrato, enantiomero, estereoisomero y formas amorfas y cristalinas de los mismos.
A sujetos varones sanos se administro (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil] metil]propanamida radiomarcado con 14C en dosis de 100 pCi/100 mg. Despues, se recogieron muestras de plasma, orina y de materia fecal de los sujetos a intervalos de tiempo predeterminados despues de la administracion (0,5 h, 1 h, 2 h, 8 h y 24 h para el plasma; 0-6 h, 6-12 h, 12-24 h y 24-72 h para la orina; y 0-24 h, 24-48 h y 48-120 h para las heces). Las muestras de plasma y materia fecal se sometieron a extraccion con metanol para retirar las protemas. Todas las muestras se centrifugaron para retirar los solidos antes de la radiocromatograffa HPLC. La radioactividad en cada fraccion se determino mediante la tecnologfa de contador de centelleo y luminiscencia en microplacas Packard TopCount® NXT®. Los extractos de orina, plasma y materia fecal seleccionados se analizaron por CL/EM, junto con un monitor de radioactividad.
La presencia proporcional de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida y los metabolitos M9 y m11 en plasma, orina y heces de los sujetos se muestra a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1 - Tasimelteon y metabolitos seleccionados en plasma, orina y heces
Compuesto
Plasma (% de ABC) Orina (0-72 h) (% de la dosis) Heces (0-120 h) (% de la dosis) Excrementos totales (% de la dosis)
Tasimelteon
8,22 no detectado 0,04 0,04
M9
19,79 29,69 0,85 30,54
M11
3,56 no detectado no detectado no detectado
Como puede verse, el metabolito M9 es un metabolito circulante mayoritario que representa casi el 20 % de la radioactividad de plasma total. Tasimelteon sin modificar (aproximadamente 8%) y metabolito M11 (aproximadamente 3,5 %) tambien se detectaron en las muestras de plasma (la radioactividad de plasma restante se encontro en otros metabolitos, que no se muestran).
Ni tasimelteon sin modificar ni metabolito M11 se encontraron en las muestras de orina de 0-72 h. Metabolito M9, que comprende casi el 30 % de la radioactividad de la dosis administrada, representa un importante metabolito de la orina. Solo tasimelteon sin modificar y metabolito M9 se encontraron en las muestras fecales representando, ambos, metabolitos fecales minoritarios. Todos los metabolitos fecales representaron menos del 1 % de la radioactividad de la dosis administrada.
Los metabolitos M9 y M11 tambien pueden ser sintetizados. Espedficamente, el metabolito M11 se puede sintetizar a partir de tasimelteon y el metabolito M9 puede sintetizarse a partir del metabolito M11. Las vfas de smtesis para la produccion de los metabolitos M11 y M9 se muestran a continuacion en las Ecuaciones 1 y 2, respectivamente.
Ecuacion 1
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Tasimeiteon
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Las composiciones segun la invencion se administran generalmente por v^a oral, aunque tambien se pueden usar otras vfas de administracion, p.ej., parenteral, intravenosa, intramuscular, bucal, en grageas, transdermica, transmucosa, etc. Tambien se pueden usar formas de liberacion controlada, p.ej., sostenida, pulsatil o retardada, incluidas formas de liberacion prolongada. Formas ilustrativas incluyen las divulgadas en los documentos WO2003037337 y WO2004006886, con respecto a tasimelteon. Las formas de dosificacion unitaria orales segun la invencion contienen normalmente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg de compuestos de Formulas II y III.
Una "cantidad eficaz", como se usa esta frase en el presente documento, comprende una cantidad suficiente para producir un efecto profilactico o terapeutico deseado, tanto si se administra sola o en combinacion con un complemento. Dicha cantidad eficaz variara dependiendo, por ejemplo, de la gravedad del trastorno o el smtoma que se esta tratando, el individuo a quien se administra la composicion, la composicion misma y su via de administracion. En general, la dosis de los compuestos de formulas II y III estaran en el intervalo de aproximadamente 1 mg/dfa a aproximadamente 500 mg/dfa, p.ej., aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 100 mg/ dfa. Dichas dosificaciones pueden estar en una o mas formas de dosificacion unitaria.
Se entendera que el protocolo de dosificacion, incluida la cantidad o cantidades de los compuestos de formulas II y/o III realmente administradas, sera determinado por un medico ante las circunstancias relevantes, que incluyen, por ejemplo, la afeccion a tratar, la via o vfas de administracion elegidas, la edad, el peso y la respuesta del individuo a quien se administra el compuesto o compuestos y la gravedad del smtoma o smtomas del individuo.
Normalmente, los compuestos de Formulas II o III se administraran como una composicion farmaceutica que comprende como principio activo esencial o uno de los principios activos esenciales al menos un compuesto de este tipo asociado con un portador solido o lfquido farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmaceuticamente aceptables que emplean tecnicas estandares y convencionales.
Las composiciones farmaceuticas utiles en la practica de esta invencion incluyen formas de dosificacion adecuadas para la administracion oral, parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intradermica e intravenosa), transdermica, bronquial o nasal. Asf, si se usa un portador solido, la preparacion puede comprimirse y situarse en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o granulos, o en forma de un trocisco o una gragea. El portador solido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes en la fabricacion de comprimidos, disgregantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, el comprimido puede ser recubierto con una pelmula por tecnicas convencionales. Si se emplea un portador lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, una emulsion, una capsula de gelatina blanda, un vehmulo esteril para inyeccion, una suspension lfquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitucion con agua u otro vehmulo adecuado antes de su uso. Las preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehmulo no acuoso (incluidos aceites comestibles), conservantes, asf como agentes saborizantes y/o colorantes. Para la administracion parenteral, normalmente un vehmulo comprendera agua esteril, al menos en gran parte, aunque tambien se pueden usar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Tambien se pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspension convencionales. Tambien se pueden anadir agentes conservantes y tampon convencionales y similares a las formas de dosificacion parenteral.
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Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar por tecnicas convencionales adecuadas para la preparacion deseada que contengan cantidades adecuadas de los compuestos de Formulas II o III. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17a edicion, 1985.
En la fabricacion de composiciones farmaceuticas para su uso en la invencion, el principio o principios activos, normalmente se mezclaran con un portador o seran diluidos por un portador, o seran contenidos dentro de un portador que puede estar en forma de una capsula, un saquito, un papel u otro envase. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o lfquido que actua como un vehfculo, excipiente o medio para el principio activo. Asf, la composicion puede estar en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, grageas, saquitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio lfquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos esteriles envasados.
Algunos ejemplos de portadores y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metil- y propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invencion pueden formularse para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento o en la prevencion de trastornos del ritmo circadiano y/o trastornos con un componente circadiano, trastornos del sueno y cualquier otro trastorno para el que esta indicado un agonista de melatonina. Dichos trastornos del ritmo circadiano y/o trastornos con un componente circadiano subyacente incluyen, desfase horario, trastorno del sueno en el trabajador a turnos (TSTT), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Angelman, trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, migrana, hipertension nocturna, obesidad y/o diabetes tipo 2 e insuficiencia de testosterona. Los trastornos del sueno que pueden ser tratados o evitados incluyen, por ejemplo, insomnio, escaso tiempo total del sueno (sueno de movimientos oculares rapidos (MOR) mas las etapas 1, 2, 3 o 4 de sueno no MOR (NMOR)), escasa eficiencia del sueno (eficiencia del sueno = ((tiempo dormido/oportunidad de dormir) * 100), despertar despues del inicio del sueno (WASO; medido en minutos despierto despues de caer en el sueno persistente o la fraccion de tiempo despierto desde el sueno persistente hasta “luces encendidas”) y latencia prolongada hasta sueno persistente (LPS; tiempo entre "luces apagadas" y el inicio del sueno persistente).
La descripcion anterior de los diversos aspectos de la invencion se ha presentado con fines de ilustracion y descripcion.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto aislado de Formula II
    imagen1
    o una sal, estereoisomero, solvato o hidrato del mismo, en forma amorfa o cristalina.
    5
  2. 2. Un compuesto aislado de Formula III
    imagen2
    o una sal, estereoisomero, solvato o hidrato del mismo en forma amorfa o cristalina.
    10
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende:
    al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de Formula II, un compuesto de Formula III, y sales, estereoisomeros, solvatos e hidratos del mismo, en forma amorfa o cristalina
    imagen3
    imagen4
    y un portador farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 3 en formas de dosificacion unitaria, en donde dichas formas de dosificacion 15 unitaria comprenden al menos un compuesto en una cantidad terapeuticamente eficaz para el tratamiento o
    prevencion de al menos uno de los siguientes: trastorno del ritmo circadiano, trastorno con un componente circadiano o trastorno del sueno.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 4, en donde la cantidad es eficaz para el tratamiento de un trastorno del sueno seleccionado del grupo que consiste en: insomnio, escaso tiempo total del sueno, despertar despues del inicio
    20 del sueno (WASO), escasa eficiencia del sueno y latencia prolongada hasta sueno persistente (LPS).
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 4, en donde la cantidad es eficaz para el tratamiento de un trastorno del ritmo circadiano o un trastorno con un componente circadiano seleccionados del grupo que consiste en: desfase horario, trastorno del sueno en el trabajador a turnos (TSTT), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno depresivo mayor,
    trastorno afectivo estacional, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Angelman, trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, migrana, hipertension nocturna, obesidad y/o diabetes tipo 2 e insuficiencia de testosterona.
  7. 7. Un compuesto de Formula II y/o un compuesto de Formula III
    5
    imagen5
    imagen6
    para su uso en el tratamiento o prevencion de al menos uno de los siguientes: trastorno del sueno, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Angelman, trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, 10 epilepsia, migrana, hipertension nocturna, obesidad, diabetes tipo 2 o insuficiencia de testosterona en un individuo.
  8. 8. El compuesto de uso de la reivindicacion 7, en donde el trastorno del sueno se selecciona del grupo que consiste en: insomnio, escaso tiempo total del sueno, despertar despues del inicio del sueno (WASO), escasa eficiencia del sueno y latencia prolongada hasta sueno persistente (LPS).
  9. 9. Un compuesto de Formula II y/o un compuesto de Formula III,
    15
    imagen7
    imagen8
    para su uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno del ritmo circadiano o un trastorno con un componente circadiano en un individuo.
  10. 10. El compuesto de uso de la reivindicacion 9, en donde el trastorno del ritmo circadiano o el trastorno con un 20 componente circadiano se selecciona del grupo que consiste en: desfase horario, trastorno del sueno en el trabajador a turnos (TSTT), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Angelman, trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, migrana, hipertension nocturna, obesidad y/o diabetes tipo 2 e insuficiencia de testosterona.
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