KR20150005691A - (1ｒ-트랜스)-ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 - Google Patents

(1ｒ-트랜스)-ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 Download PDF

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디팍 파드케
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반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 분리된 대사 산물, 이들의 사용 방법, 이 대사산물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

(1Ｒ-트랜스)-Ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 {METABOLITES OF (1R-TRANS)-N-[[2-(2,3-DIHYDRO-4-BENZOFURANYL)CYCLOPROPYL]METHYL]PROPANAMIDE}
본 출원은 2012년 5월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 61/649,220의 우선권을 주장하고, 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 및 이들의 사용에 관한 것이다.
미국 특허 제5,856,529호에는, 시교차상핵(SCN) 내에서 MT1R 및 MT2R 멜라토닌 수용체인, 특정한 및 잠재적인 작동제로서 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드가 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다. 멜라토닌에 의한 MT1R 및 MT2R 수용체의 결합이 하루 주기 리듬(수면/각성 사이클 포함)을 조정하는 것으로 생각된다. (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드는 우수한 내성을 갖는 것으로, 급성 상전이 및 만성 재동반 배출(chronic re-entrainment)의 전임상모델로 잠재적인 시간조절 약물의 활성을 입증한다.
본 발명은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 및 이들의 사용 방법, 및 대사 산물을 함유하는 조성물을 제공한다. 대사 산물은 페놀-카르복실산 유사체(M9) 및 하이드록시프로필-페놀 유사체(M11)을 포함한다. 각각은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 경구 투여 후 인체에서 형성된다.
본 발명의 측면은 식 II 및 III의 분리된 화합물(그 염, 용매화물, 및 수화물, 비정질 또는 결정질 형태를 포함)을 포함한다. "분리된"이란 화합물이 인체 혈장으로부터 분리되거나 합성적으로 유도되는 것을 의미한다.
Figure pct00001
식 II(M11)
Figure pct00002
식 III(M9)
R-트랜스 구성으로 본원에서 기재되지만, 그럼에도 불구하고 본 발명은 그 입체이성질체, 즉 R-시스, S-트랜스 및 S-시스를 포함한다. 또한, 본 발명은 식 II 및 III의 화합물(예를 들면, 이러한 화합물의 에스테르를 포함)의 프로드러그, 및 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유효량을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물의 적어도 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 수면 장애에 걸린 개인을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는 것으로, 상기 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 개인에게 직접 투여하는 단계를 포함한다. "직접"이란, 화합물은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 투여하는 것과 같이 간접적으로 전달되지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 하루 주기 리듬 장애 또는 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애에 걸린 개인을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함하는 것으로, 상기 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 개인에게 직접 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 문제, 및 검토되지 않은 당업자에 의해 발견될 수 있는 다른 문제를 해결하는 것으로 디자인된다.
본 발명의 이러한 특징은 본 발명의 다양한 측면의 하기 상세한 설명으로부터 용이하게 이해될 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 분리된 인간 대사 산물 및 이들의 사용에 관한 것이다. 하기 식I은 경우에 따라 타시멜테온이라고 칭하는 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 구조를 표시한다.
Figure pct00003
식I
인체에서 이러한 설명으로 한정되지 않지만, 타세멜테온은 M9 및 M11로 직접 대사되는 것을 알 수 있다. M11은 M9로 더 대사되는 것을 알 수 있다.
산화성 디알킬화에 의해, (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 푸란환이 개환되어 대사 산물 M11을 생성하고, 그 구조는 하기 식 II로 나타낸다.
Figure pct00004
식 II(M11)
추가의 산화에 의해 대사 산물 M9인, (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 페놀 카르복실산 유도체가 생성되고, 그 구조는 하기 식 III으로 표시된다. M9 대사 산물은 M11 대사 산물로부터 형성될 수 있다.
Figure pct00005
식 III(M9)
본 발명은 식 II 및 III의 분리된 화합물, 및 그 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 비정질 및 결정질 형태를 포함하고, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 약학적 조성물의 사용방법을 포함한다. 식 II 또는 식 III의 화합물로는 그 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 비정질, 및 결정질 형태를 포함한다.
14C-방사성 표지된 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드는 100 μCi / 100 mg 투여량으로 건강한 수컷 대상체에게 투여했다. 투여(혈장에 대해 0.5h, 1h, 2h, 8h, 및 24h; 뇨에 대해 0-6h, 6-12h, 12-24h, 및 24-72h; 및 대변에 대해 0-24h, 24-48h, 및 48-120h) 후, 대상체로부터 소정 시간 간격마다 혈장, 뇨, 및 대변 샘플을 수집했다. 혈장 및 대변 시료에는 메탄올 추출을 수행하여 단백질을 제거한다. 모든 시료들은 원심분리해서 HPLC 라디오 크로마토그래피 전에 고체를 제거했다. 각 분획에서 방사능은 Packard TopCount®NXTTM Microplate Scintillation and Luminescence Counter technology에 의해 결정되었다. 선택된 뇨, 혈장 및 대변 추출물은 방사능 모니터가 결합된 LC/MS로 분석했다.
대상체의 혈장, 뇨 및 대변에서 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드 및 M9 및 M11 대사 산물의 적당한 비율은 하기 표1에 표시된다.
화합물 혈장 (%AUC) 뇨 (0-72h) (%dose) 대변 (0-120h) (%dose) 총 추출물 (%dose)
타시멜테온 8.22 검출되지 않음 0.04 0.04
M9 19.79 29.69 0.85 30.54
M11 3.56 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
알 수 있듯이, M9 대사 산물은 전체 혈장 방사능의 거의 20%를 차지하는 주요 순환 대사 산물이다. 전환되지 않는 타시멜테온 (약 8%) 및 대사 산물 M11(약 3.5%)은 혈장 시료에서 검출되었다. (남아있는 혈장 방사능은 다른 대사 산물에서 발견되었고, 이는 표시되지 않음).
전환되지 않는 타시멜테온 또는 대사 산물 M11은, 0 내지 72 시간 후, 뇨 샘플에서 발견되지 않았다. 투여량의 방사능의 거의 30%를 포함하는 대사 산물 M9는 주요 뇨 대사 산물을 나타낸다. 전환되지 않는 타시멜테온 및 대사 산물 M9은 소수의 대변 대사 산물을 나타내는 대변 샘플에서 발견되었다. 모든 대변 대사 산물은 투여량의 방사능의 1% 미만을 차지했다.
M9 및 M11 대사 산물도 합성되었다. 구체적으로, M11 대사 산물은 타시멜테온으로부터 합성될 수 있고, M9 대사 산물은 M11 대사 산물로부터 합성될 수 있다. M11 및 M9 대사 산물의 생성을 위한 합성 경로는 각각 하기 식 1 및 2에서 표시된다.
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 경구 투여되지만, 다른 투여경로, 예를 들면, 비경구, 정맥내, 근육내, 구강, 로젠지, 경피, 경점막, 등이 사용될 수도 있다. 조절된 방출 형태, 예를 들면, 지속성, 맥동성 또는 지연성 형태(데포 형태 포함)이 사용될 수 있다. 타시멜테온에 대한 예시의 형태는, 국제공개공보 제2003037337호 및 제2004006886호에 기재된 것을 포함하고 본원에 포함된다. 본 발명에 따른 경구 유닛 투여 형태는 식 II 및 식 III의 화합물 약 5 mg 내지 약 100 mg을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이 "유효량"은 단독으로 또는 부가물과 함께 이든지 간에 소망의 예방 또는 치료 효과를 제공하는 데에 충분한 양을 포함한다. 이러한 유효량은 예를 들면, 치료될 장애 또는 증상의 심각도, 조성물이 투여될 개인, 조성물 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 식 II 및 III의 화합물의 투여량은 약 1 mg/day 내지 약 500 mg/day, 예를 들면, 약 10 mg/day 내지 약 100 mg/day의 범위 내일 것이다. 이러한 투여량은 하나 이상의 유닛 투여 형태일 수 있다.
실제로 투여되는 식 II 및/또는 식 III의 화합물의 양을 포함하는 투여 프로토콜은 예를 들면, 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 조성물이 투여될 개인의 연령, 체중 및 반응, 개인 징후의 심각도를 포함하는 상대적인 환경에 비추어 의사에 의해서 결정되는 것으로 이해될 것이다.
식 II 및 식 III의 화합물은, 일반적으로 필수 활성 성분으로서 적어도 하나의 식 II 및 식 III의 화합물, 고체 또는 액체 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 표준 및 종래의 기술을 사용하는, 약학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 투여될 것이다.
본 발명을 수행하는 데에 유용한 약학적 조성물은 경구, 비경구(피하, 근육내, 피내 및 정맥내를 포함), 경피, 기관지, 또는 코 투여에 대한 적당한 투여 형태를 포함한다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 조제물은 정제로 형성될 수 있고, 단단한 젤라틴 캡슐 내에 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지의 형태로 배치될 수 있다. 고체 담체는 결합제, 충진제, 정제 윤활제, 붕해제, 습윤제 등과 같은 종래의 부형제를 함유할 수 있다. 필요에 따라, 정제는 종래의 방법에 의해서 코팅된 필름일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 조제물은 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 멸균 비히클, 수성 또는 비수성 액체 현택액의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클과 재구성을 위한 건조물일 수 있다. 액체 조제물은 종래의 첨가제, 예를 들면, 현탁제, 유화제, 습윤제, 비수성 비히클(식용오일 포함), 보존제, 및 향료 및/또는 착색제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대해, 비히클은 일반적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함하지만, 멸균 용액, 글루코오스 용액 등이 이용될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 사용될 수 있으며, 이 경우 종래의 현탁제가 사용될 수 있다. 종래의 보존제, 완충제 등은 또한 비경구 투여 형태로 첨가될 수 있다. 특히 유용한 것은 경구 투여 형태의 식 I의 화합물의 투여이다. 약학적 조성물은 식 II 또는 III의 화합물의 적당량을 함유하는 소망의 제제에 적합한 종래의 기술에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985을 참조한다.
본 발명에 사용되는 약학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 그 외의 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함될 것이다. 담체가 희석제로서 기능하는 경우, 담체는 비히클, 부형제 또는 활성 성분의 매체로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카세, 엘릭서제, 현탁제, 유화제, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매체로서), 예를 들면, 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주입 용액 및 멸균 패키지 분말을 10중량% 이하 함유하는 연고제의 형태일 수 있다.
적당한 담체 및 희석제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래가간트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미료 또는 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 속효성, 지속성, 또는 지연성 방출을 제공하기 위해서 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하루 주기 리듬 장애 및/또는 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애, 수면 장애, 및 멜라토닌 작용제를 나타낸 임의의 그 외의 장애를 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 하루 주기 리듬 장애 및/또는 내재된 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애는 시차증, 교대 근무자의 수면 장애(SWSD), 일반적인 불안 장애, 주요 우울 장애, 계절성 정서 장애, 결핍 과잉 행동 장애, 알츠하이머 질병, 안젤만 증후군, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 간질, 편두통, 야간 고혈압, 비만 및/또는 타입 2 당뇨, 종양학, 및 테토스테론 결핍증을 포함한다. 치료 또는 예방될 수 있는 수면 장애는, 예를 들면, 불면증, 부족한 전체 수면 시간(빠른 눈의 이동(REM) 수면 플러스 비 REM(NREM) 수면 단계 1,2,3, 또는 4), 부족한 수면 효율(수면 효율((잠드는 시간 /잠들 확률) * 100), 잠든 후 깨는 시간(WASO, 지속적 수면에 들지 못한 후 깨는 시간(분) 또는 조명을 켤 때까지 지속적 수면으로부터 깨는 시간 분율), 및 잠들기까지 걸리는 시간 (LPS; 조명 오프와 지속적 수면 개시 사이의 시간)을 포함한다.
본 발명의 다양한 측면의 상기 설명은 예시 및 설명 목적으로 나타냈다. 본 발명은 개시된 정확한 형태로 한정하거나 제한하는 것은 아니며, 명백하게 다양한 변경 및 변화가 가능하다. 당업자에게 명백한 이러한 변경 및 변화는 수반하는 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. 비정질 또는 결정질 형태의, 식 II의 분리된 화합물, 또는 그 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00008
    식 II
  2. 비정질 또는 결정질 형태의, 식 III의 분리된 화합물 또는 그 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00009
    식 III
  3. 비정질 또는 결정질 형태의, 식 II의 화합물, 식 III의 화합물, 및 그 염, 입체이성질체, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및
    Figure pct00010
    식 II
    Figure pct00011
    식 III
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    1 내지 4회의 단일 투여 형태는 하루 주기 리듬 장애, 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애 또는 수면 장애 중 적어도 하나의 치료 또는 예방을 위하여 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 단일 투여 형태인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 양은 불면증, 부족한 전체 수면 시간, 잠든 후 깨는 시간(WASO), 부족한 수면 효율, 및 잠들기까지 걸리는 시간 (LPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애를 치료하는 데에 효과적인, 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 양은 시차증, 교대 근무자의 수면 장애(SWSD), 일반적인 불안 장애, 주요 우울 장애, 계절성 정서 장애, 결핍 과잉 행동 장애, 알츠하이머 질병, 안젤만 증후군, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 간질, 편두통, 야간 고혈압, 비만 및/또는 타입 2 당뇨, 종양학, 및 테토스테론 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하루 주기 리듬 장애 또는 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애를 치료하는 데에 효과적인, 조성물.
  7. 수면 장애, 일반적인 불안 장애, 주요 우울 장애, 계절성 정서 장애, 결핍 과잉 행동 장애, 알츠하이머 질병, 안젤만 증후군, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 간질, 편두통, 야간 고혈압, 비만 및/또는 타입 2 당뇨, 종양학, 또는 테토스테론 결핍증 중 적어도 하나에 걸린 개인을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    식 II의 화합물 및 식 III의 화합물의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    Figure pct00012
    식 II
    Figure pct00013
    식 III
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수면 장애는, 불면증, 부족한 전체 수면 시간, 잠든 후 깨는 시간(WASO), 부족한 수면 효율, 및 잠들기까지 걸리는 시간 (LPS)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 하루 주기 리듬 장애 또는 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애에 걸린 개인을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    식 II의 화합물 및 식 III의 화합물의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    Figure pct00014
    식 II
    Figure pct00015
    식 III
  10. 제9항에 있어서,
    상기 하루 주기 리듬 장애 또는 하루 주기 컴포넌트를 포함하는 장애는 시차증, 교대 근무자의 수면 장애(SWSD), 일반적인 불안 장애, 주요 우울 장애, 계절성 정서 장애, 결핍 과잉 행동 장애, 알츠하이머 질병, 안젤만 증후군, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 간질, 편두통, 야간 고혈압, 비만 및/또는 타입 2 당뇨, 종양학, 및 테토스테론 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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