JP5959083B2 - （１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝物 - Google Patents

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、本明細書に組み込まれる２０１２年５月１８日出願の同時係属米国特許仮出願第６１／６４９，２２０号の利益を主張する。
本発明は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝物及びその使用に関する。
視交叉上核（ＳＣＮ）におけるＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒメラトニン受容体の特異的及び強力な作動薬である（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、参照により本明細書に完全に記載されるのと同等に組み込まれる、米国特許第５，８５６，５２９号において説明されている。メラトニンによるＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒ受容体の作動は、睡眠／覚醒周期を含むサーカディアンリズムを制御すると考えられている。（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］−プロパンアミドは、十分耐容性があり、急性位相変化及び慢性再同調の前臨床モデルにおいて、強力な時間生物学的活性を示す。
本発明は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝物、その使用方法、及びその代謝物を含有する組成物を提供する。代謝物は、フェノール−カルボン酸類似体（Ｍ９）及びヒドロキシプロピル−フェノール類似体（Ｍ１１）を含む。それぞれ、ヒトにおいて（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの経口投与後に形成される。
本発明の態様は、その塩、溶媒和物、及び水和物を含む、非晶質又は結晶形態の式ＩＩ及びＩＩＩの単離された化合物を含む。「単離された」とは、化合物がヒト血漿から単離された、又は合成的に得られたことを意味する。
Figure 0005959083
本明細書においてＲ−ｔｒａｎｓ立体配置で示されているが、本発明はその立体異性体、すなわちＲ−ｃｉｓ、Ｓ−ｔｒａｎｓ、及びＳ−ｃｉｓを含む。さらに、本発明は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物のプロドラッグ（例えばそのような化合物のエステルを含む）、並びに個人における睡眠障害を治療又は予防するのに有効な量でのそのプロドラッグの個人への投与を含む。
本発明の別の態様は、上記化合物の少なくとも１種と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
本発明のさらに別の態様は、個人における睡眠障害を治療又は予防する方法であって、上記化合物の少なくとも１種の有効量を個人に直接投与するステップを含む、治療又は予防する方法を含む。「直接」とは、例えば（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの投与により、化合物が間接的に送達されないことを意味する。
本発明のさらに別の態様は、個人におけるサーカディアンリズム障害又はサーカディアン成分に関する障害を治療又は予防する方法であって、上記化合物の少なくとも１種の有効量を個人に直接投与するステップを含む、治療又は予防する方法を含む。
本発明の例示的態様は、本明細書に記載の問題、及び当業者により発見可能な議論されていない他の問題を解決するために設計される。
本発明のこれらの、及び他の特徴は、本発明の様々な態様の以下の詳細な説明から、より容易に理解される。
上述のように、本発明は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの単離されたヒト代謝物及びその使用に関する。以下の式Ｉは、本明細書において時折タシメルテオン（Ｔａｓｉｍｅｌｔｅｏｎ）と称される（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの構造を示す。
Figure 0005959083
この説明に束縛されないが、ヒトにおいて、タシメルテオンは、直接Ｍ９及びＭ１１に代謝されると思われる。Ｍ１１は、さらにＭ９に代謝されると思われる。
酸化脱アルキル化によって、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドのフラン環の開環が起こり、代謝物Ｍ１１が生じ、その構造は以下の式ＩＩに示される。
Figure 0005959083
さらなる酸化によって、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドのフェノール−カルボン酸誘導体である代謝物Ｍ９が生じ、その構造は、以下の式ＩＩＩに示される。Ｍ９代謝物は、Ｍ１１代謝物から形成され得る。
Figure 0005959083
本発明は、式ＩＩ及びＩＩＩの単離された化合物、それらの塩、エステル、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、立体異性体、非晶質及び結晶形態、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び医薬組成物の使用方法を含む。したがって、式ＩＩ又はＩＩＩへの言及は、その塩、エステル、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、立体異性体、非晶質、及び結晶形態を含む。
１４Ｃ−放射性標識（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドが、１００μＣｉ／１００ｍｇの用量で健常男性対象に投与された。次いで、投与後に所定の時間間隔で血漿、尿、及び糞便試料を対象から回収した（血漿の場合０．５時間、１時間、２時間、８時間、及び２４時間、尿の場合０〜６時間、６〜１２時間、１２〜２４時間、及び２４〜７２時間、糞便の場合０〜２４時間、２４〜４８時間、及び４８〜１２０時間）。血漿及び糞便試料をメタノール抽出に供し、タンパク質を除去した。ＨＰＬＣラジオクロマトグラフィーの前に、全ての試料を遠心分離して固体を除去した。各分画における放射能を、パッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（登録商標）ＮＸＴ（商標）マイクロプレートシンチレーション及び発光カウンター技術により測定した。選択された尿、血漿、及び糞便抽出物を、放射能モニターと連結したＬＣ／ＭＳにより分析した。
対象の血漿、尿、及び糞便中の（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド並びにＭ９及びＭ１１代謝物の存在割合を、以下の表１に示す。
Figure 0005959083
観察され得るように、Ｍ９代謝物は、主要な循環代謝物であり、全血漿放射能のほぼ２０％を占める。未変化のタシメルテオン（約８％）及び代謝物Ｍ１１（約３．５％）もまた、血漿試料において検出された。（残りの血漿放射能は、示されていない他の代謝物において見られた。）
未変化のタシメルテオンも代謝物Ｍ１１も、０〜７２時間尿試料中には見られなかった。投与用量の放射能のほぼ３０％を占める代謝物Ｍ９は、主要な尿代謝物に相当する。未変化のタシメルテオン及び代謝物Ｍ９のみが糞便試料中に見られたが、両方とも少量の糞便代謝物に相当する。全糞便代謝物は、投与用量の放射能の１％未満を占めた。
また、Ｍ９及びＭ１１代謝物は、合成することもできる。特に、Ｍ１１代謝物は、タシメルテオンから合成することができ、Ｍ９代謝物は、Ｍ１１代謝物から合成することができる。Ｍ１１及びＭ９代謝物の生成のための合成経路を、それぞれ以下の式１及び２に示す。
Figure 0005959083
本発明による組成物は、通常は経口投与されるが、他の投与経路、例えば非経口、静脈内、筋肉内、口腔内、ドロップ剤、経皮、経粘膜投与等も使用できる。また、制御放出形態、例えばデポー形態を含む持続、パルス、又は遅延放出形態も使用できる。例示的な形態は、タシメルテオンに関して国際公開第２００３０３７３３７号パンフレット及び国際公開第２００４００６８８６号パンフレットに開示されているものを含み、本明細書に組み込まれる。本発明による経口単位剤形は、典型的には、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの間の式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含有する。
「有効量」とは、この語句が本明細書において使用される場合、単独であるか、又は補助物質と組み合わされるかに関わらず、所望の予防的又は治療的効果を生成するのに十分な量を含む。そのような有効量は、例えば、治療されている障害又は症状の重症度、組成物が投与される個人、組成物自体、及びその投与経路に依存して変動する。一般に、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の用量は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。そのような用量は、１つ又は複数の単位剤形内にあることができる。
実際に投与される式ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物の量（複数可）を含む投薬プロトコルは、例えば治療される状態、選択された投与経路（複数可）、年齢、体重、及び化合物（複数種可）が投与される個人の反応、並びに個人の症状（複数可）の重症度を含む関連した状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
式ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、通常、標準的及び従来的な技術を使用して、固体又は液体の薬学的に許容される担体と併せて、並びに任意選択的に、薬学的に許容されるアジュバント及び賦形剤と併せて、その（又は１つの）必須活性成分として少なくとも１種のそのような化合物を含む医薬組成物として投与される。
本発明の実践において有用な医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内及び静脈内を含む）、経皮、経気管支又は経鼻投与に好適な剤形を含む。したがって、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化されてもよく、粉末若しくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、又はトローチ剤若しくはドロップ剤の形態であってもよい。固体担体は、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、所望により、従来の技術によりフィルムコーティングされてもよい。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用の滅菌ビヒクル、水性若しくは非水性懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物であってもよい。液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、並びに香味剤及び／又は着色剤を含有してもよい。非経口投与の場合、ビヒクルは通常、少なくとも主に滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等が使用されてもよい。また、注射用懸濁液が使用されてもよく、この場合、従来の懸濁剤が使用され得る。また、従来の保存料、緩衝剤等が非経口剤形に添加されてもよい。経口投薬製剤としての式Ｉの化合物の投与が特に有用である。医薬組成物は、適切な量の式ＩＩ又はＩＩＩの化合物を含有する所望の調製物に適切な従来の技術により調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５を参照されたい。
本発明における使用のための医薬組成物の作製において、活性成分（複数種可）は、通常、担体と混合されるか、又は担体で希釈されるか、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であることができる担体内に封入される。担体が希釈剤として機能する場合、担体は、ビヒクル、賦形剤、又は活性成分の媒体として働く固体、半固体又は液体材料であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、若しくは液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤、及び滅菌包装粉末の形態であることができる。
好適な担体及び希釈剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱物油を含む。製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤を含み得る。本発明の組成物は、患者への投与後に活性成分の迅速、持続的又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。
本発明の化合物は、サーカディアンリズム障害及び／又はサーカディアン成分に関する障害、睡眠障害、並びにメラトニン作動薬が適応される任意の他の障害の治療又は予防に使用され得る。そのようなサーカディアンリズム障害及び／又は根本となるサーカディアン成分に関する障害は、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）、全般性不安障害、大鬱病性障害、季節性情動障害、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病、アンジェルマン症候群、双極性障害、統合失調症、自閉症、癲癇、片頭痛、夜間高血圧、肥満及び／又は２型糖尿病、腫瘍、並びにテストステロン欠乏症を含む。治療又は予防され得る睡眠障害は、例えば、不眠症、不十分な全睡眠時間（急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠及びノンＲＥＭ（ＮＲＥＭ）睡眠段階１、２、３、又は４）、低い睡眠効率（睡眠効率＝（（睡眠時間／睡眠機会）＊１００）、入眠後覚醒（ＷＡＳＯ；持続的睡眠に入った後に覚醒する時間（分）、又は持続的睡眠から「明かりが点く」までの覚醒時間の割合として測定される）、並びに持続的睡眠までの潜時（ＬＰＳ；「明かりが消えた」時から持続的睡眠の開始までの間の時間）の延長を含む。
本発明の様々な態様の上述の説明は、例示及び説明のために示された。網羅的であること、又は本発明を開示された厳密な形態に限定することは意図されず、多くの修正及び変形が可能であることは明らかである。当業者には明らかとなり得るそのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (2)

  1. 非晶質又は結晶形態の、式ＩＩ
    Figure 0005959083
    の単離された化合物、又はその塩、立体異性体、溶媒和物若しくは水和物。
  2. 非晶質又は結晶形態の、式ＩＩＩ
    Figure 0005959083
    の単離された化合物、又はその塩、立体異性体、溶媒和物若しくは水和物。
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